O v e r z i c h tsa r tike l en
Artesunaat: middel van eerste keuze voor de behandeling van ernstige malaria Artesunate: drug of choice for the treatment of severe malaria
Auteur
P.A. Kager
Trefwoorden
artesunaat, ernstige malaria, kinine
Key words
artesunate, quinine, severe malaria
Samenvatting
Artesunaat is het middel van keuze voor de behandeling van ernstige malaria. Ook bij de behandeling van de patiënt met malaria die braakt, komt artesunaat als eerste in aanmerking. Artesunaat toonde een relatieve sterftereductie van 34% vergeleken met kinine in onderzoek bij volwassenen met een ernstige Plasmodium falciparum-infectie. Artesunaat kent minder bijwerkingen dan kinine en is minder toxisch. Een vergelijkend onderzoek van artesunaat en kinine bij kinderen met ernstige malaria is gestart. Er is nog geen intraveneus artesunaatpreparaat beschikbaar dat voldoet aan de in de geïndustrialiseerde wereld gebruikelijke criteria van ‘Good Manufacturing Practice’. Intraveneus artesunaat is niet geregistreerd, maar wel beschikbaar, en kan met toestemming van de patiënt worden voorgeschreven.
Summary
Artesunate is the drug of choice for the treatment of severe malaria in adults. It is first choice for the vomiting malaria patient too. Artesunate has proven to reduce mortality in patients with severe malaria by 34% (relative reduction) as compared to quinine. Artesunate has less adverse effects and less toxicity than quinine. A study comparing artesunate and quinine in children with severe malaria has started. There is no artesunate available that is produced according to the standards applied in the industrialized world (Good Manufacturing Practice). Artesunate is not registered in the Netherlands, but is available and can be prescribed with permission of the patient.
(Tijdschr Infect 2009;4:143-7)
Inleiding
Voor de behandeling van ernstige malaria zijn in Nederland kinine en sinds enige tijd artesunaat voor intraveneuze toediening beschikbaar. Artesunaat is bewezen effectiever dan kinine bij de behandeling van volwassenen met ernstige malaria (relatieve sterftereductie 34%).1 Het middel wordt in de Verenigde Staten, in Groot-Brittannië en door het Europese surveillancenetwerk voor reizigersgeneeskunde, TropNetEurop, aanbevolen voor de behandeling van ernstige malaria.2-4 Artesunaat is het hemisuccinaatderivaat van artemisinine.
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
Artemisinine
Artemisinine, een traditioneel Chinees middel, wordt sinds de jaren 70 van de vorige eeuw toegepast bij malaria. Artemisininepreparaten tonen tevens activiteit tegen andere protozoaire infecties (leishmaniasis, trypanosomiasis), tegen trematode infecties (schistosomiasis, clonorchiasis, fascioliasis) en hebben anti-inflammatoire en angiogeneseremmende eigenschappen.5-9 Artemisinine, afkomstig uit de plant Artemisia annua, is niet oplosbaar in water en olie en kan alleen in perorale vorm worden toegediend (zie Figuur 1 op pagina 144). De
vol.
4
nr.
4 - 2009
143
O v e r z i c h tsa r tike l en
derivaten artemether en arte-ether (=artemotil) zijn oplosbaar in olie en geschikt voor intramusculaire toediening, terwijl het in water oplosbare artesunaat per os, intraveneus en intramusculair, en in suppositoria kan worden toegediend. Ook artemether is beschikbaar in de vorm van tabletten/capsules en suppositoria. De derivaten zijn veel krachtiger werkzaam dan het moederproduct. Dihydroartemisinine is niet oplosbaar in water en olie en alleen beschikbaar voor toediening per os. Farmacologische eigenschappen De artemisininederivaten zijn de snelst werkzame en krachtigste antimalariamiddelen waarover wij beschikken. Zij reduceren het aantal parasieten per aseksuele cyclus (‘parasite reduction ratio’; PRR) met een factor 10.000. Ter vergelijking: de PRR van kinine is 100. Zij zijn werkzaam tegen vrijwel alle aseksuele vormen van de parasiet in het bloed, vanaf de jonge ringvorm tot en met de schizont. Tevens hebben ze een zekere mate van invloed op gametocyten, maar ze werken niet in op de pre-erytrocytaire stadia in de lever, ook niet op de hypnozoïeten van P. vivax en P. ovale. Het werkingsmechanisme is nog niet opgehelderd. Door het brede en zeer snelle werkingsspectrum kunnen artemisininepreparaten eenmaal daags worden toegediend. Zij worden snel opgenomen, bereiken piekspiegels binnen 1 à 2 uur en hebben een korte eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 1 uur, zowel bij gezonde vrijwilligers als bij patiënten met malaria.10 Artemisinine wordt voornamelijk door CYP2B6 omgezet in inactieve metabolieten, terwijl artemether, artemotil en artesunaat snel worden omgezet in dihydroartemisinine, dat wordt geglucuroneerd tot inactieve metabolieten. Door inductie van enzymen die betrokken zijn bij de metabolisering, verhogen artemisininepreparaten hun eigen klaring. De dosering hoeft niet te worden aangepast bij een verminderde nier- en leverfunctie en er zijn geen interacties met andere middelen bekend. Toxiciteit Artemisininepreparaten worden goed verdragen en hebben weinig bijwerkingen. Er treedt een tijdelijke onderdrukking van de erytropoëse op zonder klinische betekenis. Overgevoeligheidsreacties zijn beschreven; mogelijk komen deze voor bij 1 op 3.000 behandelingen.11 Bij proefdieren werd aantasting van hersenstamnuclei die betrokken zijn bij het gehoor en het evenwicht, beschreven. Deze bijzondere vorm van neurotoxiciteit werd gezien na toediening
144
vol.
4
nr.
4 - 2009
CH3 H3C
O O O O
CH3 R
R R R R R
=O - OH - OCH3 - OC2H5 - O2C(CH2)2CO2Na
artemisinine dihydroartemisinine artemether arte-ether (artemotil) artesunaat
Figuur 1. Artemisinine en derivaten.
van de in olie oplosbare derivaten artemether en artemotil, meestal bij hoge doseringen gedurende lange tijd, doseringen die ongebruikelijk zijn bij de behandeling van malaria.12 Klinisch en neurofysiologisch onderzoek en beperkt neuropathologisch onderzoek hebben geen aanwijzingen gegeven voor neurotoxiciteit bij de mens.10,13 Langdurig gebruik van artemisininepreparaten voor profylactische doeleinden en lange kuren met hoge doses intramusculair toegediende artemether worden ontraden.10 Zwangerschap Bij proefdieren kan resorptie van de foetus optreden bij artemisininetoediening vroeg in de zwangerschap. Oorzaak is een tijdelijke onderdrukking van de erytropoëse door depletie van foetale erytroblasten.14 Of artemisininepreparaten teratogeen zijn bij de mens, is niet vastgesteld. Gebruik tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap lijkt veilig, maar deze middelen worden niet aanbevolen tijdens het eerste trimester, behalve bij ernstige malaria. In dat geval kan het levensreddende vermogen voor de moeder zwaarder wegen dan het mogelijke risico voor de foetus.15,16 Gevoeligheid en resistentie In 2005 werden de eerste veldisolaten met verminderde artemisininegevoeligheid door puntmutaties gemeld uit Frans Guyana.17 In 2007 en 2008 werd artemisinineresistentie gemeld in Cambodja, in het grensgebied met Thailand.18,19 Er was sprake van tragere klaring van parasieten en hogere percentages falen van de behandeling met artesunaat-meflo-
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
quine en artemether-lumefantrine dan gebruikelijk, terwijl in-vitrotesten een verminderde gevoeligheid voor artemisininederivaten en het begeleidende middel toonden. Artemisinine monotherapie, onjuiste dosering en slechte kwaliteit van geneesmiddelen werden als (mede-)oorzaak genoemd.18,19 Omdat artemisininepreparaten de belangrijkste middelen zijn ter controle van malaria, vooral in combinatietherapie, die in toenemende mate wereldwijd wordt toegepast10, wordt met alle middelen geprobeerd dit resistentieprobleem in te dammen en de resistente parasieten uit te roeien.
Ernstige malaria is malaria door Plasmodium falciparum met een parasitemie-index van 5% of meer, of met welke parasitemie-index dan ook samen met een complicatie zoals coma, shock, ernstige anemie, ernstige stoornis van de functie van de longen, de nieren of de lever.20 Ook bij een P. vivax-infectie wordt sinds een aantal jaren ernstige malaria beschreven.21
De auteurs concludeerden dat artesunaat de standaardtherapie behoort te worden voor ernstige malaria bij volwassenen.1 Onderzoek bij kinderen met ernstige malaria, waarin vooral centra in Afrika participeren, is van start gegaan. Artesunaat is instabiel in oplossing. Het wordt geleverd in ampullen met 60 mg poeder dat wordt opgelost in 1 ml 5% natriumbicarbonaat. Deze oplossing wordt gemengd met 5 ml 5% glucose, waarna het als bolus wordt ingespoten. In genoemde internationale studie werd 2,4 mg artesunaat per kg lichaamsgewicht toegediend op het moment van opname, 12 en 24 uur daarna, en vervolgens eenmaal per 24 uur totdat orale therapie kon worden gegeven. De orale therapie bestond uit 2 mg per kg eenmaal daags tot een totale kuur van 7 dagen, een cumulatieve dosis van 17-18 mg/kg. Artesunaat is veel eenvoudiger toe te dienen dan kinine en is gebruiksvriendelijker voor zowel de verpleegkundige als de patiënt. Wanneer de patiënt kan eten en drinken, kan worden overgegaan op orale therapie, in Nederland atovaquon-proguanil of artemether-lumefantrine gedurende 3 dagen.
De behandeling van ernstige malaria: artesunaat is het middel van keuze Vergelijkend onderzoek van intramusculair toegediende artemether en kinine bij kinderen en volwassenen met ernstige malaria toonde geen verschil in sterfte.22-24 Artemether bleek langzaam en op onbetrouwbare wijze vrij te komen uit het oliedepot in de spieren, waardoor bij een deel van de patiënten subtherapeutische spiegels ontstonden.25,26 Daarmee bleek het geen goed middel voor de behandeling van ernstige malaria. Artesunaat kan intraveneus worden toegediend. Ook na intramusculaire toediening is er snelle en betrouwbare absorptie met piekconcentraties binnen 1 uur.26 Artesunaat en de belangrijkste actieve metaboliet dihydroartemisinine zijn in in-vitroonderzoek respectievelijk 2,9 en 4,0 maal zo krachtig als artemether.27 In een kleine (n=113) studie in Thailand werd een verschil in sterfte gevonden tussen behandeling met intraveneus artesunaat (12%) en intraveneus kinine (22%).28 Vervolgens toonde een groot internationaal onderzoek in ZuidoostAzië bij volwassen patiënten met ernstige malaria de superioriteit van artesunaat: 107 van 730 patiënten in de artesunaatgroep (15%) stierven en 164 van 731 patiënten in de kininegroep (22%), een statistisch significante reductie van de sterfte (absolute reductie 7%, relatieve reductie 34%).
De behandeling van ernstige malaria: kinine Kinine is een effectief antimalariamiddel dat tijdens de gehele zwangerschap kan worden toegediend. De therapeutische breedte is nauw. Intraveneuze toediening vereist goede controle: QRS-verbreding en hartritmestoornissen kunnen optreden, snelle intraveneuze toediening kan leiden tot ernstige hypotensie en bolusinjecties kunnen blindheid en doofheid veroorzaken. Hyperinsulinemische hypoglykemie is een complicatie van intraveneuze kininetoediening en treedt vooral op bij kinderen en zwangeren. Deze complicatie is niet gerelateerd aan snelle toediening en toxische spiegels. Kinine kan intramusculair worden toegediend, maar dit is pijnlijk. Het kan steriele abcessen en, bij een verkeerde techniek, beschadiging van de nervus ischiadicus veroorzaken. De dosering is 20 mg/kg (maximaal 1.600 mg) iv in 4 uur, daarna 10 mg/kg (maximaal 600 mg) in 4 uur, 3x per 24 uur, gedurende maximaal 7 dagen. Aanbevolen wordt de intraveneuze toediening te staken zodra de patiënt kan eten en drinken en dan een volledige kuur met een effectief oraal middel te geven. In Nederland is dat een driedaagse kuur met atovaquon-proguanil of met artemether-lumefantrine. Vrijwel elke patiënt krijgt na 3 à 4 dagen therapie met kinine last van ‘cinchonisme’: duizeligheid, verminderd gehoor, pijn in de oren en accommodatiestoornissen. Dit is een tijdelijk effect dat ophoudt binnen 48 uur na staken van de toediening.
Ernstige malaria
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
vol.
4
nr.
4 - 2009
145
O v e r z i c h tsa r tike l en
Aanwijzingen voor de praktijk 1. In Nederland is artesunaat voor intraveneuze toediening verkrijgbaar bij de firma Artecef. Het middel is niet geregistreerd, maar met bewustheidsverklaring beschikbaar. De patiënt dient uitleg te krijgen en toestemming te verlenen; schriftelijke toestemming is niet per se vereist, maar lijkt wel verstandig. 2. Artesunaat is het snelst werkzame en effectiefste middel voor de behandeling van ernstige malaria (ook voor de behandeling van de patiënt met malaria die braakt). 3. Artesunaat is eenvoudig toe te dienen; controles zijn niet vereist. De dosering is 2,4 mg/kg intraveneus, als bolus toe te dienen op tijdstip 0, na 12 en 24 uur en vervolgens elke 24 uur, zo nodig tot een cumulatieve dosis van 17-18 mg/kg, maximale duur 7 dagen. 4. Het verdient aanbeveling dat elk Nederlands ziekenhuis voldoende artesunaat in huis heeft voor de behandeling van ten minste 1 volwassen patiënt gedurende 24 uur (3 doses à 2,4 mg/kg, bijvoorbeeld 10 ampullen van 60 mg).
Geen artesunaat beschikbaar dat wordt vervaardigd volgens criteria van ‘Good Manufacturing Practice’
Er is geen artesunaat beschikbaar dat volgens ‘Good Manufacturing Practice’ (GMP)-criteria is geproduceerd. Voor de grote studies wordt artesunaat betrokken van 1 Chinese firma, de Guilin Pharmaceutical Factory te Guangxi, China. Dit product wordt ook in de Verenigde Staten en Europa geïmporteerd. In de Europese Unie heeft artesunaat de status van Weesgeneesmiddel verkregen. In Groot-Brittannië en door TropNetEurop wordt artesunaat als eerstelijnstherapie aanbevolen voor ernstige malaria bij reizigers.3,4 In Noorwegen werd recentelijk succesvolle behandeling van patiënten met ernstige malaria beschreven.29
Conclusie
Intraveneus artesunaat is bij volwassenen het middel van keuze voor de behandeling van ernstige malaria. Onderzoek bij kinderen is gestart.
Referenties 1. South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group. Artesunate versus quinine for the treatment of severe falciparum malaria: a randomised trial. Lancet 2005;366:717-25. 2. Rosenthal PJ. Artesunate for the treatment of severe falciparum malaria. N Engl J Med 2008;358:1829-36. 3. Lalloo DG, Somgadoa D, Pasvol G, Chiodini PL, Whitty CJ,
146
vol.
4
nr.
4 - 2009
Beeching NJ, et al. UK malaria treatment guidelines. J Infect 2007;54:111-21. 4. Jelinek T. Intravenous artesunate recommended for patients with severe malaria: position statement from TropNetEurop. Euro Surveill 2005;10:E051124.5. 5. Mishina YV, Krishna S, Haynes RK, Mead JC. Artemisinins inhibit Trypanosoma cruzi and Trypanosoma brucei rhodesiense in vitro growth. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:1852-4. 6. Keiser J, Utzinger J. Artemisinins and synthetic trioxolanes in the treatment of helminth infections. Curr Opin Infect Dis 2007;20:605-12. 7. Caffrey CR. Chemotherapy of schistosomiasis: present and future. Curr Opin Chem Biol 2007;11:433-9. 8. Xu H, He Y, Yang X, Liang L, Zhan Z, Ya Y, et al. Anti-malarial agent artesunate inhibits TNF-α-induced production of proinflammatory cytokines via inhibition of NF-κB and PI3 kinase/ Akt signal pathway in human rheumatoid arthritis fibroblastlike synoviocytes. Rheumatology 2007;46:920-6. 9. Nakase I, Lai H, Singh NP, Sasaki T. Anticancer properties of artemisinin derivatives and their targeted delivery by transferrin conjugation. Int J Pharmaceutics 2008;354:28-33. 10. White NJ. Qinghaosu (Artemisinin): the price of success. Science 2008;320:330-4. 11. Leonardi E, Gilvary G, White NJ, Nosten F. Severe allergic reactions to oral artesunate: a report of two cases. Trans R Soc Trop Med Hyg 2001;95:182-3. 12. Brewer TG, Grate SJ, Peggins JO, Weina P, Petras JM, Levine BS, et al. Fatal neurotoxicity due to arteether and artemether. Am J Trop Med Hyg 1994;51:251-9. 13. Hien TT, Turner GD, Mai NT, Phu NH, Bethell D, Blakemore WF, et al. Neuropathological assessment of artemether-treated severe malaria. Lancet 2003;362:295-6.
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
14. White TE, Bushdid PB, Ritter S, Laffan SB, Clark RL. Artesunate-induced depletion of embryonic erythroblasts precedes embryolethality and teratogenicity in vivo. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2006;77:413-29. 15. World Health Organization. The treatment of malaria. WHO. Geneve, Zwitserland. 2006. 16. World Health Organization. Assessment of the safety of artemisinin compounds in pregnancy. WHO. Geneve, Zwitserland. 2007. 17. Jambou R, Legrand E, Niang M, Khim N, Lim P, Volney B, et al. Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to in-vitro artemether and point mutations of the SERCA-type PfATPase6. Lancet 2005;366:1960-3. 18. Anonymous. Resistance to artemisinin derivatives along the Thai-Cambodian border. Weekly Epid Rec 2007;82:360. 19. Wongsrichanalai C, Meshnick SR. Declining artesunatemefloquine efficacy against falciparum malaria on the Cambodian-Thailand border. Emerg Infect Dis 2008;14:716-9. 20. World Health Organization. Severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 2000;94 Suppl 1:1-90. 21. Tjitra E, Anstey N, Sugiarto P, Warikar N, Kenangalem E, Karyana M, et al. Multi-drug resistant Plasmodium vivax associated with severe and fatal malaria: a prospective study in Papua, Indonesia. Plos Med 2008;5:e128. 22. Tran TH, Day NP, Nguyen HP, Nguyen TH, Tran TH, Pham PL, et al. A controlled trial of artemether or quinine in Vietnamese adults with severe falciparum malaria. N Engl J Med 1996;335:76-83. 23. Van Hensbroek MB, Onyiorah E, Jaffar S, Schneider G, Palmer A, Frenkel J, et al. A trial of artemether or quinine in children with cerebral malaria. N Engl J Med 1996;335:69-75. 24. Artemether-Quinine Meta-analysis Study Group. A metaanalysis using individual patient data of trials comparing artemether with quinine in the treatment of severe falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 2001;95:76-83. 25. Murphy SA, Mberu E, Muhia D, English M, Crawley J, Waruiru C, et al. The disposition of intramuscular artemether in children with cerebral malaria: a preliminary study. Trans R Soc Trop Med Hyg 1997;91:331-4. 26. Hien TT, Davis TM, Chuong LV, Ilett KF, Sinh DX, Phu NH, et
t i j d s c h r i f t
v o o r
i n f e c t i e z i e k t e n
al. Comparative pharmacokinetics of intramuscular artesunate and artemether in patients with severe falciparum malaria. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4234-9. 27. Ilett KF, Batty KT, Powell SM, Binh TQ, Thu le TA, Phuong HL, et al. The pharmacokinetic properties of intramuscular artesunate and rectal dihydroartemisinin in uncomplicated falciparum malaria. Br J Clin Pharmacol 2002;53:23-30. 28. Newton PN, Angus BJ, Chierakul W, Dondorp A, Ruangveerayuth R, Silamut K, et al. Randomized comparison of artesunate and quinine in the treatment of severe falciparum malaria. Clin Infect Dis 2003;37:7-16. 29. Mørch K, Strand Ø, Dunlop O, Berg Å, Langeland N, Leiva RA, et al. Severe malaria and artesunate treatment, Norway. Emerg Infect Dis 2008;14:1816-7.
Ontvangen 3 april 2009, geaccepteerd 13 juli 2009.
Correspondentieadres Dhr. prof. dr. P.A. Kager, emeritus hoogleraar Tropische geneeskunde Academisch Medisch Centrum Tropencentrum A-01 Postbus 22660 1100 DD Amsterdam E-mailadres:
[email protected] Belangenconflict/financiële ondersteuning: Artecef steunde het onderwijsprogramma in Beira, Mozambique van de afdeling Infectieziekten, tropische geneeskunde en AIDS en het Centre for Poverty related Communicable Diseases (AMC) middels een bijdrage in malariaprofylaxe. Hiervan maakte auteur gebruik.
vol.
4
nr.
4 - 2009
147
