Antihistaminica en autorijden

A l l e r g i e

Antihistaminica en autorijden

Trefwoorden - antihistaminica

Samenvatting

- rijvaardigheid

Geneesmiddelen kunnen sedatie veroorzaken en de rijvaardigheid van de gebruiker beïnvloeden.

- dosering

Dat de eerste generatie antihistaminica dat doen is bekend. Epidemiologische studies laten zien

- gewenning - alcohol

dat ongevalrisico’s stijgen bij gebruik van dergelijke middelen. De effecten van de tweede gene-

- sekseverschillen

ratie middelen zijn minder duidelijk. Resultaten van experimentele studies die gebruik maken van een rijvaardigheidstest in het normale verkeer laten zien dat de tweede generatie middelen veelal geen effect hebben bij therapeutische doseringen, maar wel bij dubbele doseringen. Daarbij lijken vrouwen gevoeliger voor deze effecten op rijvaardigheid dan mannen. De grootte van de gevonden effecten van tweede generatie antihistaminica zijn echter kleiner of vergelijkbaar met die van alcohol bij bloed-alcoholconcentraties van 0,5 promille. (Ned Tijdschr Allergie 2004;5:174-178)

Auteur

Inleiding

A. Vermeeren

Behalve alcohol en drugs, kunnen ook geneesmiddelen de rijvaardigheid nadelig beïnvloeden. Sommige geneesmiddelen kunnen door hun therapeutische activiteit of bijwerkingen, sedatie veroorzaken en de rijvaardigheid aanzienlijk verminderen. De meeste van deze middelen behoren tot de groep van de psychofarmaca, zoals benzodiazepines en antidepressiva, maar ook antihistaminica vallen hieronder. De overheid overweegt maatregelen te nemen om rijden onder invloed van bepaalde geneesmiddelen expliciet strafbaar te stellen. Uit een brief van minister Peijs van Verkeer en Waterstaat aan de kamer (oktober 2003) blijkt dat adviescommissies een wetsvoorstel van deze strekking positief hebben ontvangen. Het voorstel is echter kritisch beoordeeld op het punt van handhaafbaarheid, vanwege het ontbreken van een goed werkende speekseltest om het gebruik van verboden stoffen aan te tonen. In afwachting van een adequate test, wordt het wetsvoorstel daarom voorlopig niet verder in procedure gebracht. In navolging van initiatieven in België, Duitsland, Frankrijk en Spanje, is het advies van de minister om in de tussen tijd, artsen en apothekers te

174

OKTOBER-NOVEMBER 2004 - NR.5

informeren over de voordelen die zijn verbonden aan het voorschrijven, respectievelijk afleveren, van relatief rijveilige geneesmiddelen in plaats van rijgevaarlijke geneesmiddelen. Artsen en apothekers kunnen een essentiële rol spelen inzake de preventie van het rijden onder invloed van geneesmiddelen. Als een arts de keus heeft tussen twee geneesmiddelen met dezelfde therapeutische eigenschappen, kan hij het middel kiezen dat de rijvaardigheid het minst beïnvloedt. Apothekers kunnen bij aflevering meer gerichte informatie geven over de rijvaardigheidsbeïnvloeding door een geneesmiddel. Dit artikel gaat in op de rol van antihistaminica in het verkeer. Daarvoor zal eerst de problematiek van rijgevaarlijke geneesmiddelen, waaronder antihistaminica, worden belicht aan de hand van epidemiologisch onderzoek. Vervolgens wordt ingegaan op experimenteel onderzoek waaruit blijkt dat ook tweede generatie antihistaminica effecten op rijvaardigheid kunnen hebben. De relevantie en ernst van deze effecten wordt belicht door de grootte van de effecten van antihistaminica te vergelijken met die van de wettelijke hoeveelheid bloed-alcoholconcentratie.

A l l e r g i e

AANWIJZINGEN

VOOR DE PRAKTIJK

1. Bij gebruik van eerste generatie antihistaminica moet autogebruik gedurende de eerste drie dagen van behandeling worden afgeraden, omdat de effecten op rijvaardigheid groter zijn dan die van alcohol bij een bloed-alcoholconcentratie van 0,5 promille. 2. Bij gebruik van eerste generatie antihistaminica treed gewenning op voor de effecten op rijvaardigheid, maar die is na 4 of 5 dagen nog niet compleet. 3. De tweede generatie antihistaminica desloratadine, ebastine, fexofenadine, levocetirizine, loratadine en terfenadine beïnvloeden in therapeutische doseringen de rijvaardigheid niet. 4. Wanneer tweede generatie antihistaminica in dubbele doseringen worden gebruikt, kunnen ze de rijvaardigheid beïnvloeden, zij het in mindere mate dan alcohol bij een BAC van 0,5 promille. 5. Vrouwen lijken gevoeliger voor de sederende effecten van eerste en tweede generatie antihistaminica dan mannen.

Verkeersongevallen ten gevolge van geneesmiddelgebruik Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat gebruik van psychoactieve geneesmiddelen een twee- tot vijfmaal hoger ongevalrisico met zich meebrengt. In 1995 schatte de Europese Unie dat ongeveer 10% van de bevolking een voertuig bestuurde onder invloed van een geneesmiddel dat op enigerlei wijze de rijvaardigheid kon verminderen.1 Daarop werd geconcludeerd dat in het Europese verkeer jaarlijks zo’n 4.500 mensen de dood vinden en 135.000 gewond raken door het gebruik van psychoactieve geneesmiddelen. De totale kosten hiervan, materiële schade en directe medisch hulp, werden geschat op 6,3 miljard ECU per jaar. In vergelijking met het aantal studies naar de ongevalrisico’s bij gebruik van benzodiazepines en antidepressiva, zijn er weinig epidemiologische studies waarin aandacht is besteed aan gebruik van antihistaminica. Ray en collega’s en Leveille en collega’s onderzochten automobilisten van 65 jaar en ouder die betrokken waren geraakt bij een verkeersongeval.2,3 Zij vonden 1,2 tot 2,0 maal verhoogde risico’s onder gebruikers van sederende antihistaminica, maar deze verhogingen waren niet significant. Gilmore en collega’s onderzochten bedrijfsongevallen bij mensen van 18 jaar en ouder en vonden wel significant verhoogde risico’s onder gebruikers van antihistaminica: open wonden en kneuzingen kwamen 1,5 keer vaker voor en brandwonden 3,1 keer vaker.4 Een verklaring voor het verschil met de eerste twee studies kan de leeftijd van de onderzochte groep zijn. Uit studies

naar de ongevalrisico’s bij gebruik van benzodiazepines is immers gebleken dat risico’s onder jongeren (25 tot 65 jarigen) sterker stijgen ten gevolge van geneesmiddelgebruik, dan onder ouderen. De risico’s die onder ouderen worden gevonden kunnen daarom onderschattingen zijn. Bovendien zijn ouderen niet representatief voor gebruikers van antihistaminica die veelal jonger zijn dan 65 jaar. De risico’s zijn echter niet hetzelfde voor alle middelen. Uit experimenteel gedragsonderzoek blijkt dat er grote verschillen bestaan tussen middelen binnen therapeutische klassen, met betrekking tot hun effect op rijvaardigheid. De effecten van sommige middelen op prestatie in rijvaardigheidstests zijn niet te onderscheiden van placebo, terwijl andere middelen effecten hebben die qua ernst groter zijn dan die van een wettelijk toegestane hoeveelheid alcohol.5-8

Mechanisme van sederende effecten van antihistaminica Bij antihistaminica worden deze verschillen in beïnvloeding van rijvaardigheid ten gevolge van sederende effecten vaak gelijkgesteld met de classificatie van een middel als een ‘eerste of tweede generatie’ middel. Eerste generatie middelen passeren relatief gemakkelijk de bloed-hersenbarrière en kunnen zo in het centrale zenuwstelsel H1receptoren blokkeren, wat sedatie veroorzaakt. Daarnaast blokkeert een aantal middelen ook nog adrenerge, cholinerge of serotonerge receptoren, wat voor additionele sedatie zorgt. Tweede genera-

Nederlands Tijdschrift voor Allergie

175

A l l e r g i e

Figuur 1. Auto waarin rijvaardigheidstest wordt uitgevoerd.

tie antihistaminica passeren minder gemakkelijk de bloed-hersenbarrière en ze zijn selectiever voor H1-receptoren. In vergelijking met de oudere middelen veroorzaken zij dan ook veel minder sedatie. Dat heeft er toe geleid dat de tweede generatie antihistaminica vaak ‘niet-sederende’ antihistaminica worden genoemd. Deze benaming lijkt echter niet helemaal terecht, omdat veel van deze middelen wel degelijk prestatie verminderende effecten laten zien bij hogere doseringen en blijkbaar wel de bloed-hersenbarriere kunnen passeren.9 De vraag is wat de relevantie van deze effecten is voor de rijvaardigheid van de patiënt. De effecten op rijvaardigheid van alle in Nederland verkrijgbare ‘niet-sederende’ antihistaminica (acrivastine (Semprex®), cetirizine (Zyrtec®), desloratadine (Aerius®), ebastine (Kestine®), fexofenadine (Telfast®), levocetirizine (Xyzal®), loratadine (Allerfree®, Claritine®), mizolastine (Mizollen®) en terfenadine (Triludan®), en enkele klassieke antihistaminica (clemastine (Tavegil®), dexchloorfeniramine (Polaramine®), difenhydramine en triprolidine) zijn onderzocht met behulp van dezelfde in Nederland ontwikkelde rijvaardigheidstest in 16 gekruiste, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies met gezonde vrijwilligers.

De rijvaardigheidstest De rijvaardigheidstest houdt in dat proefpersonen een uur lang in een speciale auto (zie figuur 1) in het normale verkeer op de snelweg rijden onder begeleiding van een rij-instructeur.10 Hun opdracht is zo recht mogelijk te rijden met een constante snelheid van 95 km per uur. Tijdens de testrit wordt continu de positie van de auto ten opzichte van de wegbelijning geregistreerd. Uit deze ‘laterale positie’ data wordt na afloop de zogenaamde ‘Standaard Deviatie van de Laterale

176

OKTOBER-NOVEMBER 2004 - NR.5

Positie’ (SDLP) berekend. Deze maat geeft aan hoe sterk de proefpersoon met de auto van links naar rechts over de weg 'slingert'. Hoe minder alert de bestuurder is, hoe meer hij of zij gaat slingeren. Ook alcohol zorgt voor een toename van de slingering. Louwerens en collega’s hebben de effecten van verschillende bloed-alcoholconcentraties (BAC) op de prestatie in de rijtest gemeten en berekend wat de gemiddelde toename in slingering bij 0,5, 0,8 en 1,0 promille alcohol.11 De grootte van een effect van een geneesmiddel kan zo worden vergeleken met die van de wettelijk toegestane hoeveelheid alcohol. Als het effect van een geneesmiddel niet significant te onderscheiden is van een placebo is aannemelijk dat het middel de kans op verkeersongevallen niet in belangrijke mate verhoogt. Als een middel een significant, meetbaar effect heeft, maar minder sterk dan 0,5 promille alcohol, zal het voor de meeste patiënten onder normale omstandigheden een ‘rijveilig’ middel zijn. Het geeft echter tevens aan dat het niet helemaal vrij van sedatieve effecten is en dat het in individuele gevallen, bijvoorbeeld bij gevoelige patiënten of bij gebruik van hogere doseringen, de rijvaardigheid wel belangrijk kan verminderen. Een waarschuwing daarvoor zal nodig zijn. Wanneer de effecten groter zijn dan die van 0,5 promille alcohol moet het rijden onder invloed van dat middel worden afgeraden.

Effecten van eerste generatie antihistaminica O’Hanlon en Ramaekers hebben de resultaten van de eerste 9 studies samengevat.6 Zij rapporteren dat de acute effecten van clemastine (2 mg), difenhydramine (50 mg), en triprolidine (5 mg of 10 mg gereguleerde afgifte), in alle studies, behalve 1, gemiddeld vergelijkbaar zijn met die van alcohol bij een BAC tussen 0,5 en 0,8 promille. Er is sprake van gewenning, want na 4 dagen gebruik daalden deze effecten tot onder die van 0,5 promille alcohol, maar waren nog steeds significant. Recente studies bevestigden de effecten van clemastine (2 mg 2dd) en difenhydramine (50 mg 1dd).12-14 De effecten van dexchloorfeniramine op rijvaardigheid zijn alleen onderzocht voor formuleringen met gereguleerde afgifte.15,16 Dexchloorfeniramine Repetab (6 mg 2dd) had na de eerste dosis effecten die bijna vergelijkbaar waren met die van 0,5 promille alcohol, maar deze waren na een week verdwenen. Deze effecten waren milder dan verwacht op basis van studies met tabletten. Dit komt overeen met de bevindingen bij triprolidine dat gereguleerd afgifte minder sedatie veroorzaakt.

A l l e r g i e

Effecten van tweede generatie antihistaminica Resultaten van rijvaardigheidsstudies met terfenadine, loratadine, ebastine, acrivastine en mizolastine zijn samengevat door O’Hanlon en Ramaekers.6 Zij concluderen dat therapeutische doseringen van terfenadine (60 mg 2dd), loratadine (10 mg 1dd) en ebastine (10 mg 1dd), na enkele of herhaalde toediening geen nadelige effecten hebben op rijvaardigheid. Bij hogere doseringen bleken deze middelen de rijvaardigheid echter wel te kunnen beïnvloeden. Ebastine (30 mg 1dd) deed dat al na de eerste dosering en terfenadine (120 mg 2dd) en loratadine (20 mg 1dd) na 4 dagen herhaalde toediening. De effecten waren echter wel kleiner dan die van 0,5 promille alcohol. Acrivastine (8 mg) en mizolastine (10 mg) bleken de rijvaardigheid ook al na de eerste therapeutische dosering te kunnen verminderen, maar ook in mindere mate dan 0,5 promille alcohol. Vrouwen bleken daarbij gevoeliger voor de effecten van acrivastine dan mannen. Cetirizine’s effecten op de prestatie in de rijtest zijn onderzocht in vijf studies, echter alleen voor de therapeutische dosis van 10 mg 1dd. Er zijn geen effecten gemeten tot 3 uur na inname, maar wel 3 tot 4 uur na inname.15-19 Daarbij bleken vrouwen gevoeliger voor de effecten van cetirizine dan mannen.19 De gevonden effecten waren gemiddeld echter allemaal kleiner dan, of vergelijkbaar met, die van 0,5 promille alcohol. Fexofenadine is onderzocht in doseringen van 120 mg 1dd, 60 mg 2dd, 240 mg 1dd en 120 mg 2dd. Geen van deze doseringen had nadelige effecten op rijvaardigheid. Het was opvallend dat na 4 dagen herhaalde behandeling met 120 mg 2dd een lichte verbetering van de rijvaardigheid werd gevonden.12 Tot slot zijn ook de meest recent geregistreerde antihistaminica desloratadine en levocetirizine onderzocht, maar alleen in hun therapeutische dosering, voor beide 5 mg 1dd. Geen van beide had in deze dosering nadelige effecten op rijvaardigheid.13,14 De effecten van hogere doseringen op prestatie in de rijtest zijn niet onderzocht, dus valt niet uit te sluiten dat deze de rijvaardigheid zouden kunnen beïnvloeden.

Conclusie Eerste generatie antihistaminica hebben de eerste dag of dagen effecten op de rijvaardigheid die groter zijn dan die van 0,5 promille alcohol. Er treed gewenning op, maar die is na 4 of 5 dagen nog niet compleet. De eerste drie dagen moet autorijden bij gebruik van deze middelen worden afgera-

den. Na 4 of 5 dagen zullen de effecten voor de meeste patiënten minimaal zijn, maar gevoelige patiënten kunnen nog steeds last hebben van sederende effecten. Veel tweede generatie antihistaminica (desloratadine, ebastine, fexofenadine, levocetirizine, loratadine en terfenadine) hebben in therapeutische doseringen geen sederende effecten, maar bij hogere doseringen wel. Het is aan te raden hier rekening mee te houden alvorens de dosis te verhogen, bijvoorbeeld wanneer het therapeutische effect onvoldoende is. Acrivastine, cetirizine en mizolastine kunnen ook in therapeutische doseringen de rijvaardigheid beïnvloeden, vooral bij vrouwen. Een geringer lichaamsgewicht zou een reden kunnen zijn waarom de effecten groter zijn bij vrouwen. Echter, de lage correlaties tussen effecten en lichaamsgewicht wijzen hier niet op.19,20 De significante effecten die zijn gevonden voor tweede generatie antihistaminica zijn klein, minder dan die van 0,5 promille alcohol. De meeste patiënten zullen er dus geen last van hebben. Toch is het verstandig er in individuele gevallen op bedacht te zijn dat sedatie wel kan optreden bij deze middelen. De resultaten geven in ieder geval aan dat ook tweede generatie antihistaminica de bloed-hersenbarriere kunnen passeren.9 Indien mogelijk dienen artsen bij het voorschrijven van antihistaminica rekening te houden met het autogebruik van de patiënten en voor een ‘rijveilig’ middel te kiezen.

Referenties 1. De Gier JJ. Drugs other than alcohol and driving in the European Union. Report IHP 95-54. Institute for Human Psychopharmacology, Maastricht University, Maastricht 1995. 2. Ray WA, Thapa PB, Shorr RI. Medications and the older driver. Clin Geriatr Med 1993;9:413-38. 3. Leveille SG, Buchner DM, Koepsell TD, McCloskey LW, Wolf ME, Wagner EH. Psychoactive medications and injurious motor vehicle collisions involving older drivers. Epidemiol 1994;5:591-8. 4. Gilmore TM, Alexander BH, Mueller BA, Rivara FP. Occupational injuries and medication use. Am J Industrial Med 1996;30:234-9. 5. O'Hanlon JF, Vermeeren A, Uiterwijk MM, van Veggel LM, Swijgman HF. Anxiolytics' effects on the actual driving performance of patients and healthy volunteers in a standardized test: an integration of three studies. Neuropsychobiol 1995;31:81-8. 6. O'Hanlon JF, Ramaekers JG. Antihistamine effects on actual driving performance in a standard test: a summary of Dutch experience, 1989-94, Allergy 1995;50:234-42. 7. Ramaekers JG. Antidepressants and driver impairment:

Nederlands Tijdschrift voor Allergie

177

A l l e r g i e

empirical evidence from a standard on-the-road test. J Clin Psychiatry 2003;64:20-9. 8. Vermeeren A. Residual effects of hypnotics: epidemiology and clinical implications. CNS Drugs 2004;18:297-328. 9. Ramaekers JG, Vermeeren A. All antihistamines cross blood-brain barrier. BMJ 2000;321:572. 10. O'Hanlon JF. Driving performance under the influence of drugs: rationale for, and application of, a new test. Br J Clin Pharmacol 1984;121-9. 11. Louwerens JW, Gloerich ABM, De Vries G, Brookhuis KA, O’Hanlon JF. The relationship between drivers' blood alcohol concentration (BAC) and actual driving performance during high speed travel. In: Noordzij PC, Roszbach R (eds) International Congres on Alcohol, Drugs and Traffic Safety , T86. Exerpta Medica, Amsterdam, 1987;183-6. 12. Vermeeren A, O'Hanlon JF. Fexofenadine's effects, alone and with alcohol, on actual driving and psychomotor performance. J Allergy Clin Immunol 1998;3:306-11. 13. Verster JC, de Weert AM, Bijtjes SIR, Aarab M, van Oosterwijck AWWA, Eijken EJE, et al. Driving ability after acute and sub-chronic administration of levocetirizine and diphenhydramine: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Psychopharmacol 2003;169:84-90. 14. Vuurman EFPM, Rikken GH, Muntjewerff ND, De Halleux F, Ramaekers JG. Effects of desloratadine, diphenhydramine,

and placebo on driving performance and psychometric measurements. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:307-13. 15. Theunissen E, Vermeeren A, Van Oers A, Van Maris I, Ramaekers JG. A dose ranging study of mequitazine effects on actual driving, memory and psychomotor performance as compared to chlorpheniramine, cetirizine and placebo. Clin Exp Allergy 2004;34:250-8. 16. Theunissen E, Vermeeren A, Ramaekers JG. Subchronic effects of mildly sedative antihistamines on actual driving and cognition. Submitted. 17. Volkerts ER, Van Willigenburg AP, Van Laar MW, Maes RA. Does cetirizine belong to the new generation of antihistamines? An investigation into its acute and subchronic effects on highway driving, psychometric test performance and daytime sleepiness, Hum Psychopharmacol Clin Exp 1992;7:227-38. 18. Ramaekers JG, Uiterwijk MM, O'Hanlon JF. Effects of loratadine and cetirizine on actual driving and psychometric test performance, and EEG during driving, Eur J Clin Pharmacol 1992;42:363-9. 19. Vermeeren A, Ramaekers JG, O'Hanlon JF. Effects of emedastine and cetirizine, alone and with alcohol, on actual driving of males and females. J Psychopharmacol 2002;16:57-64. 20. Vermeeren A. Hypnotics and antihistamines: effects on cognitive functions and driving performance. Proefschrift Maastricht Neuropsych Publishers 2003.

Correspondentieadres auteur: Dr. A. Vermeeren, Universitair Docent Universiteit Maastricht Faculteit der Psychologie Experimentele Psychofarmacologie Unit, Instituut Hersenen en Gedrag Postbus 616 6200 MD Maastricht Tel: 043-3881952 Fax: 043-3884125 E-mail: [email protected] Financiële vergoeding: geen. Belangenconflict: geen.

178

OKTOBER-NOVEMBER 2004 - NR.5