Adviesrapport Psychostimulantia en Rijgeschiktheid

Adviesrapport Psychostimulantia en Rijgeschiktheid

Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie



3

Adviesrapport Psychostimulantia en Rijgeschiktheid Inleiding In het advies “Eisen rijgeschiktheid: enkele aanbevelingen” van de Gezondheidsraad van 20 november 2014 adviseert de Gezondheidsraad nader onderzoek te doen naar rijgeschiktheid bij off label gebruik van psychostimulantia. Naar aanleiding hiervan heeft het ministerie van Infrastructuur en Milieu de KNMP verzocht dit onderzoek uit te voeren, in het bijzonder voor modafinil en methylfenidaat. Overeenkomstig de KNMP offerte ‘Adviesrapport psychostimulantia en rijgeschiktheid’ (d.d. 4 juni 2015, kenmerk 15.008/RL/JK), bestaat dit onderzoek uit twee delen: 1. Het opstellen van rijgeschiktheidsadviezen voor psychostimulantia op basis van literatuur 2. Het uitzoeken van het off label-gebruik van psychostimulantia volgens de vigerende Nederlandse richtlijnen m.b.t. de geestelijke gezondheidszorg en neurologische aandoeningen.

Aanbeveling Volgens de Regeling Eisen Geschiktheid paragraaf 10.4 kan iemand alleen rijgeschikt worden verklaard als psychostimulantia bij de in de regeling genoemde indicaties worden toegepast, zoals ADHD bij volwassenen, narcolepsie en pathologische hypersomnolentie. Op dit moment geldt er rijongeschiktheid bij off-label gebruik van psychostimulantia die niet in paragraaf 10.4 is genoemd. Uit de gegevens van dit rapport blijkt dat psychostimulantia de rijvaardigheid kunnen verbeteren bij een aantal off-label indicaties. Daarom is rijongeschiktheid bij deze off-label indicaties onterecht. De KNMP adviseert de Regeling Eisen Geschiktheid aan te passen, zodat personen die psychostimulantia off label gebruiken voor indicaties waarbij verkeersdeelname relevant is, waarvan het off label gebruik in de vigerende Nederlandse richtlijnen of in wetenschappelijke literatuur is beschreven en waarvoor voldoende onderbouwing beschikbaar is, kunnen deelnemen aan het verkeer. Wij adviseren om voor off-labelindicaties waarvoor onvoldoende of geen onderbouwing beschikbaar is aanvullend onderzoek uit te laten voeren.

4


Werkwijze In het kader van de landelijke campagne ‘Rij veilig met medicijnen’ die de ministeries van VWS en Verkeer en Waterstaat in oktober 2008 zijn gestart, heeft de KNMP in opdracht van beide ministeries een Nederlandse standaard met adviezen over Verkeersdeelname en geneesmiddelgebruik ontwikkeld. De adviezen zijn opgesteld in overleg met deskundigen en gebaseerd op de internationale lijst van de International Council on Alcohol, Drugs & Traffic Safety (ICADTS), het rapport van het Belgisch Instituut voor de Verkeersveiligheid (BIVV) en op originele literatuur. Deze gegevens zijn verwerkt in een zogenoemde ‘risicoanalyse’. De risicoanalyses voor de psychostimulantia methylfenidaat, amfetamine, dexamfetamine, atomoxetine en modafinil bevatten geen gegevens over off label-gebruik en rijgeschiktheid. Voor dit onderzoek is aanvullend literatuuronderzoek gedaan naar: 1. wetenschappelijke studies over psychostimulantia en verkeersdeelname 2. off label gebruik bij psychostimulantia in vigerende Nederlandse richtlijnen.

Adviezen psychostimulantia en verkeersdeelname Met behulp van de zoekmachine Pubmed is per psychostimulans naar publicaties gezocht met de zoektermen ‘driving AND (naam geneesmiddel)’. Op basis van de samenvatting van het onderzoek zijn de publicaties geselecteerd die betrekking hebben op het geneesmiddel en verkeersdeelname. Publicaties die zijn uitgevoerd met een standaard rijtest op de weg of een simulator rijtest zijn opgenomen in de adviezen. In aanvulling daarop zijn de gegevens van het Europese project Driving under the Influence of Drugs, Alcohol and Medicines (DRUID) en productinformatie van de fabrikant (SPC) verwerkt. Off label-gebruik van psychostimulantia Voor het uitzoeken van de off-label indicaties (niet geregistreerde indicaties) voor psychostimulantia is de volgende zoekprocedure gehanteerd met nadruk op de Nederlandse richtlijnen m.b.t. de geestelijke gezondheidszorg en neurologische aandoeningen. 1. In eerste instantie is gezocht in de richtlijnen vermeld op de website van het CBO: www.diliguide.nl/richtlijnen/professionals/. 2. In het Informatorium Medicamentorum1 zijn relevante off-labelindicaties opgenomen die niet worden genoemd in de richtlijnen op de CBO-website. Deze indicaties zijn ook meegenomen in de adviezen. Een voorbeeld hiervan is een off label indicatie van methylfenidaat bij persisterende sufheid door opio den die afkomstig is uit de Pallialine Richtlijn Pijn 2010. 3. In rijvaardigheidsstudies met psychostimulantia worden off-label indicaties genoemd die niet in de richtlijnen op de CBO-website zijn terug te vinden. Daarom is aanvullend naar richtlijnen gezocht op de NVvP-website (Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie): www.nvvp.net/website/richtlijnen/overzicht-richtlijnen. Een voorbeeld hiervan is de Richtlijn Autismespectrumstoornissen bij volwassenen 2013, waarin het off-label gebruik van methylfenidaat staat beschreven bij autismespectrumstoornis. 1

Naslagwerk geneesmiddelen

5

4. Als laatste is in Google gezocht naar off-labelindicaties die niet in bovengenoemde searches naar voren kwamen. Een voorbeeld hiervan is de Britse richtlijn NICE Attention deficit hyperactivity disorder: Diagnosis and management of ADHD in children, young people and adults 2008, waarin het off-label gebruik van methylfenidaat, dexamfetamine en atomoxetine staat beschreven bij ADHD bij volwassenen.

Resultaten 1. Adviezen psychostimulantia en verkeersdeelname In bijlage 1-5 treft u de risicoanalyses van de vijf psychostimulantia aan.

Modafinil (bijlage 1) Aan de risicoanalyse van modafinil zijn referenties 1-4 en 8 toegevoegd. Uit recente studies van Philip P et al. en Chapman JL et al. (ref.3-4) is gebleken dat modafinil de rijvaardigheid verbetert bij patiënten met narcolepsie (= geregistreerde indicatie), idiopathische hypersomnie en bij milde tot matige OSAS (obstructief slaapapneu syndroom). Uit oudere studies van Williams SC et al. en Gurtman CG et al. (ref.5-6) is eveneens gebleken dat modafinil de rijvaardigheid bij patiënten met OSAS verbetert. Bij gezonde vrijwilligers met een slaaptekort die werden behandeld met modafinil verbeterde de rijvaardigheid wat betreft de lane drifting (= de afwijking betreffende het binnen de lijn blijven rijden), maar was er minder effect op de handhaving van de vereiste snelheid. Gurtman CG et al. noemt als nadeel dat modafinil bij gezonde vrijwilligers met een slaaptekort mogelijk overmoedigheid kan induceren wat kan leiden tot een hoger risicovol gedrag. Philip P et al. noemt dat modafinil bij patiënten met narcolepsie en idiopathische hypersomnie een lager risico op ongelukken geeft dan bij onbehandelde patiënten. Patiënten hebben ten gevolge van hun aandoening echter een hoger risico op ongelukken dan gezonde vrijwilligers. In het SPC wordt genoemd dat bij patiënten die abnormaal slaperig zijn de mate van alertheid niet naar normaal niveau terugkeert. Methylfenidaat (bijlage 2) Aan de risicoanalyse van methylfenidaat zijn referenties 3-6 en 9 toegevoegd. Uit de studies van Gobbo MA et al en Verster JC et al. (ref.6-8) is gebleken dat methylfenidaat de rijvaardigheid verbetert bij volwassenen met ADHD. Dexamfetamine (bijlage 3) Aan de risicoanalyse van dexamfetamine zijn referenties 3-8 toegevoegd. Uit de studie van Biederman J et al. (ref.6) is gebleken dat lisdexamfetamine mogelijk de risico’s tijdens het autorijden, zoals het aantal ongelukken en aanrijdingen vermindert bij jongvolwassenen (18-26 jaar) met ADHD. Lisdexamfetamine is overigens niet in Nederland in de handel. Deze stof is een prodrug van dexamfetamine. Dit betekent dat lisamfetamine in het lichaam volledig wordt omgezet in de werkzame stof dexamfetamine. Daarom zijn bij dexamfetamine vergelijkbare resultaten te verwachten.

6


Uit de studies van Hjälmdahl M et al. en Silber BY et al. (ref.5 en 7) is gebleken dat dexamfetamine bij gezonde vrijwilligers de rijvaardigheid zowel verbetert als verslechtert. Uit een recente studie van Hjälmdahl M et al. werd na inname van een lage dosis dexamfetamine (10 mg) bij 3 van de 5 rijvaardigheidsindicatoren een significante verbetering waargenomen. Deze positieve effecten werden niet bij een hogere dosis (40 mg) gezien. Bij gezonde vrijwilligers met een slaaptekort werd een verslechtering van de rijvaardigheid waargenomen na inname van dexamfetamine. Dit suggereert dat toediening van dexamfetamine de vermindering van de rijvaardigheid als gevolg van vermoeidheid door slaaptekort niet compenseert. Uit een oudere studie van Silber BY et al. is gebleken dat een hogere dosis dexamfetamine (0,42 mg/kg = 29,4 mg bij 70 kg) de rijvaardigheid overdag vermindert bij gezonde vrijwilligers.

Atomoxetine (bijlage 4) Aan de risicoanalyse van atomoxetine zijn referenties 1-3 en 6 toegevoegd. Uit een recente studie van Sobanski E et al. (ref.3) is gebleken dat atomoxetine de rijvaardigheid verbetert bij volwassenen met ADHD. Deze studie is uitgevoerd met een gestandaardiseerde observatie van het rijgedrag op de weg. In oudere studies van Barkley RA et al. en Kay GG et al. (ref.4-5) was geen verbetering van de rijvaardigheid aangetoond bij volwassenen met ADHD. Deze studies zijn uitgevoerd met een simulatorrijtest. Daarom zijn de studieresultaten van Sobanski E et al. niet direct te vergelijken met die van Barkley RA et al en Kay GG et al. Studies met een standaard rijtest op de weg hebben de voorkeur, omdat de voorspelling m.b.t. de rijprestaties hoger is dan van een rijsimulator. Amfetamine (bijlage 5) Aan de risicoanalyse van amfetamine zijn referenties 2 en 3 toegevoegd. Uit een studie van Gobbo MA et al. (ref.3) is gebleken dat een product met een combinatie van amfetamine en dexamfetamine overdag de rijvaardigheid verbetert, maar ’s avonds de rijvaardigheid verslechtert. Het product amfetamine/dexamfetamine is niet in Nederland in de handel. Het is niet duidelijk of de resultaten uit deze studie ook voor alleen amfetamine gelden. Er zijn geen rijvaardigheidsstudies met alleen amfetamine gedaan. In Nederland is amfetamine alleen verkrijgbaar als grondstof. Er zijn geen handelsproducten beschikbaar. 2. Off label-gebruik van psychostimulantia

CBO-richtlijnen Voor het off label-gebruik van de psychostimulantia modafinil, methylfenidaat, dexamfetamine, atomoxetine en amfetamine zijn 30 richtlijnen op de website van het CBO geraadpleegd m.b.t. de geestelijke gezondheidszorg en neurologische aandoeningen. Hierbij is in 3 richtlijnen relevante informatie over off label-gebruik van psychostimulantia gevonden, namelijk in de Richtlijn Multipele Sclerose 2010, Richtlijn Behandeling van neuropsychiatrische gevolgen van niet-aangeboren hersenletsel 2007 en de Richtlijn Chronisch Vermoeidheidssyndroom 2013.

7

NVvP-richtlijnen Op de NVvP-website zijn 15 richtlijnen geraadpleegd. Hiervan is in 3 richtlijnen relevante informatie over off label-gebruik van psychostimulantia gevonden, namelijk in de Richtlijn Diagnostiek en behandeling van autismespectrumstoornissen bij volwassenen 2013, Richtlijn Delier volwassenen en ouderen 2014 en de Richtlijn Schizofrenie 2012. Diverse websites Aanvullend zijn 4 richtlijnen geraadpleegd op verschillende websites. De volgende 2 richtlijnen bevatten relevante informatie over off label-gebruik, namelijk de Richtlijn Pijn 2010 (www.pallialine.nl) en de Britse richtlijn van NICE over Attention deficit hyperactivity disorder: Diagnosis and management of ADHD in children, young people and adults 2008 (www.psychiatrienet.nl/categories/4061). De Richtlijn Behandeling Slaapstoornissen 2011 (www.erasmusmc. nl/47445/674532/2253326/Slaapstoornissen) en de Richtlijn Diagnostiek en behandeling van het obstructieve slaapapneusyndroom bij volwassenen 2009 (www.nvalt.nl/service/ richtlijnen/richtlijnen/richtlijnen9/osas) gaven geen informatie over off-label gebruik. In onderstaande tabel staan de resultaten weergegeven van de gevonden off label indicaties per psychostimulans in de op dit moment vigerende richtlijnen in Nederland:

Naam psychostimulans Modafinil

8

Niet geregistreerde indicaties

Richtlijnen niet geregistreerde indicaties

Multipele Sclerose (ter verbetering van aandacht en vermindering van vermoeidheid)

Richtlijn Multipele Sclerose 2012

Schizofrenie (als additivum bij een antipsychoticum)

Richtlijn Schizofrenie 2012

Idiopathische hypersomnie Obstructief slaapapneusyndroom (OSAS)

Geen richtlijn Geen richtlijn


Methylfenidaat

ADHD bij volwassenen

Autismespectrumstoornis (in combinatie met klinisch relevante onoplettendheid en/of hyperactiviteit en/of impulsiviteit of ADHD als co-morbiditeit) Multipele Sclerose (ter verbetering van aandacht) Hypoactief delier in de palliatieve setting Chronisch vermoeidheidssyndroom (ter verbetering vermoeidheid en concentratie) Apathie t.g.v. niet-aangeboren hersenletsel Persisterende sufheid door opioïden

Dexamfetamine

Atomoxetine

Amfetamine

Britse richtlijn NICE Attention deficit hyperactivity disorder: Diagnosis and management of ADHD in children, young people and adults 2008* Richtlijn diagnostiek en behandeling van autismespectrumstoornissen bij volwassenen 2013

Richtlijn Multipele Sclerose 2012 Richtlijn Delier bij volwassenen en ouderen 2014 Richtlijn Chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS) 2013 Richtlijn Behandeling van neuropsychiatrische gevolgen van nietaangeboren hersenletsel 2007 Richtlijn Pijn 2010

Depressie in de palliatieve fase, als alternatief voor andere antidepressiva (TCA’s of SSRI’s) of ter Richtlijn Pijn 2010 overbrugging van de periode tot het antidepressivum begint te werken ADHD bij volwassenen Britse richtlijn NICE Attention deficit hyperactivity disorder: Diagnosis and management of ADHD in children, young people and adults 2008* Chronisch vermoeidheidssyndroom (ter verbetering vermoeidheid en concentratie)

Richtlijn Chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS) 2013

Narcolepsie ADHD bij volwassenen

Geen richtlijn Britse richtlijn NICE Attention deficit hyperactivity disorder: Diagnosis and management of ADHD in children, young people and adults 2008* Richtlijn Multipele Sclerose 2012

Multipele Sclerose (ter verbetering van aandacht) Narcolepsie ADHD

Geen richtlijn Geen richtlijn 9

Toelichting tabel: *Momenteel is er geen Nederlandse richtlijn beschikbaar bij ADHD bij volwassenen. Naar verwachting zal eind september 2015 de Richtlijn ADHD bij volwassenen Fase I van de NVvP verschijnen. Blauw gemarkeerde off-label indicaties: genoemd in rijvaardigheidsstudies met psychostimulantia, maar niet in de vigerende richtlijnen of het Informatorium Medicamentorum. Rood gemarkeerde off-label indicaties: genoemd in het Informatorium Medicamentorum, maar niet in de vigerende richtlijnen. Niet genoemde off-label indicatie: vermoeidheid als gevolg van slapeloosheid (modafinil en dexamfetamine).

Conclusie In het algemeen kan worden geconcludeerd dat psychostimulantia de rijvaardigheid verbeteren bij een aantal off-label indicaties. De conclusie per psychostimulans is:

Modafinil Modafinil verbetert de rijvaardigheid bij patiënten met narcolepsie (geregistreerde indicatie), idiopathische hypersomnie en het obstructief slaapapneusyndroom (OSAS). Kanttekening hierbij is dat bij deze groep patiënten die abnormaal slaperig zijn de mate van alertheid niet naar normaal niveau terugkeert. Over de invloed van off-label gebruik van modafinil bij Multipele Sclerose (ter verbetering van aandacht en vermindering van vermoeidheid) en schizofrenie (als additivum bij een antipsychoticum) op de rijvaardigheid zijn geen gegevens uit onderzoek bekend. Modafinil verbetert de rijvaardigheid slechts gedeeltelijk bij gezonde vrijwilligers met slaaptekort t.g.v. slapeloosheid. Het kan bij deze groep risicovol gedrag verhogen als gevolg van overmoedigheid. Daarom is modafinil niet geschikt ter verbetering van de rijvaardigheid bij slapeloosheid. Methylfenidaat Methylfenidaat verbetert de rijvaardigheid bij patiënten met ADHD. Over het off-label gebruik van methylfenidaat bij autismespectrumstoornis, chronisch vermoeidheidssyndroom (ter verbetering van vermoeidheid en concentratie) en Multipele Sclerose (ter verbetering van aandacht) en de invloed op de rijvaardigheid zijn geen gegevens uit onderzoek bekend. Dit geldt ook voor off-label gebruik bij hypoactief delier in de palliatieve setting, apathie ten gevolge van niet-aangeboren hersenletsel, persisterende sufheid door opioïden en depressie in de palliatieve fase. Het is echter aannemelijk dat bij deze indicaties niet of nauwelijks sprake zal zijn van rijgeschiktheid. Dexamfetamine Dexamfetamine verbetert de rijvaardigheid bij patiënten met ADHD. Bij gezonde vrijwilligers met slaaptekort t.g.v. slapeloosheid verbetert (lis)dexamfetamine de rijvaardigheid niet. Daarom is dexamfetamine niet geschikt ter verbetering van de rijvaardigheid die is verslechterd als gevolg van slapeloosheid. 10


Over het off-label gebruik van dexamfetamine bij narcolepsie en chronisch vermoeidheidssyndroom (ter verbetering van vermoeidheid en concentratie) en de invloed op de rijvaardigheid zijn geen gegevens uit onderzoek bekend.

Atomoxetine Atomoxetine verbetert de rijvaardigheid bij patiënten met ADHD. Amfetamine Er kan geen uitspraak worden gedaan over amfetamine en de invloed op de rijvaardigheid. Over het off-label gebruik van amfetamine bij multipele sclerose (ter verbetering van aandacht), narcolepsie en ADHD en de invloed op de rijvaardigheid zijn geen gegevens uit onderzoek bekend. Aangezien amfetamine alleen als grondstof en niet als handelsproduct verkrijgbaar is, zal in de praktijk alleen in uitzonderingssituaties sprake zijn van vragen over rijgeschiktheid bij dit middel.

Aanbeveling Volgens de Regeling Eisen Geschiktheid paragraaf 10.4 kan iemand alleen rijgeschikt worden verklaard als psychostimulantia bij de in de regeling genoemde indicaties worden toegepast, zoals ADHD bij volwassenen, narcolepsie en pathologische hypersomnolentie. Op dit moment geldt er rijongeschiktheid bij off-label gebruik van psychostimulantia die niet in paragraaf 10.4 is genoemd. Uit de gegevens van dit rapport blijkt dat psychostimulantia de rijvaardigheid kunnen verbeteren bij een aantal off-label indicaties. Daarom is rijongeschiktheid bij deze off-label indicaties onterecht. De KNMP adviseert de Regeling Eisen Geschiktheid aan te passen, zodat personen die psychostimulantia off label gebruiken voor indicaties waarbij verkeersdeelname relevant is, waarvan het off label gebruik in de vigerende Nederlandse richtlijnen of in wetenschappelijke literatuur is beschreven en waarvoor voldoende onderbouwing beschikbaar is, kunnen deelnemen aan het verkeer. Wij adviseren om voor off-labelindicaties waarvoor onvoldoende of geen onderbouwing beschikbaar is aanvullend onderzoek uit te laten voeren.

11

12


Bijlagen

13


3017

Verkeersdeelname: modafinil-cat.I

CPAP = Continuous Positive Airway Pressure; DRUID = Driving under the Influence of Drugs, Alcohol and Medicines, ESS = Epworth Sleepiness Scale; FOSQ = Functional Outcomes of Sleep Questionaire; ILC = Inappropriate Line Crossings; MWT = Maintenance of Wakefullness test, OSAS = obstructief slaapapneu syndroom; PSG = polysomnografie, PVT = Psychomotor Vigilance Task; SDLP = standaarddeviatie van de laterale positie Bron ref. 1 DRUID: Classification of medicinal drugs and driving: Co-ordination and synthesis report. 2011. ref. 2 DRUID: Establishment of framework for classification/categoris ation and labelling of medicinal drugs and driving annex 13: N06B-Psychostimulant Medicines Fact sheet Modafinil 2009.

Effect Categorie II: Matige invloed op de rijvaardigheid.

Opmerkingen

Informatie voor de patiënt: • Informeer de patiënt over het effect van het geneesmiddel op de reactietijd en dat het geneesmiddel bijwerkingen kan veroorzaken die de rijvaardigheid kunnen beïnvloeden (bijv. duizeligheid, sufheid, slaperigheid, wazig zien, etc.) • Adviseer de patiënt de eerste paar weken niet te gaan autorijden of tot het volgende bezoek en tevens voorzichtig te zijn in andere situaties (bijv. het bedienen van machines en werken op grote hoogten). • Adviseer de patiënt alcohol of andere psychoactieve substanties te vermijden tijdens de behandeling. • Adviseer de patiënt bij kortdurend gebruik de eerste 24 uur na inname niet te gaan autorijden, omdat de rijvaardigheid dan verminderd is. ref. 3 In deze gerandomiseerde, crossover, dubbelblinde Conclusie van de auteur(s): Philip P et al. Modafinil placebo gecontroleerde studie werd bij patiënten Deze studie toont aan dat modafinil improves real driving de rijvaardigheid verbetert bij met hypersomnie (n=14) en met narcolepsie performance in (n=13) het effect van modafinil 400 mg per dag op patiënten met narcolepsie en patients with idiopatische hypersomnie. de rijvaardigheid en de objectieve slaperigheid hypersomnia: a Modafinil gaf een substantiële onderzocht. De controlegroep (n=14) bestond uit randomized doublevermindering in het aantal ILC’s en gezonde vrijwilligers. De patiënten kregen blind placebovan de SDLP bij patiënten met gedurende 5 dagen modafinil of placebo controlled crossover narcolepsie en idiopatische toegediend. Modafinil werd om 8 uur ’s ochtends clinical trial. Sleep hypersomnie. Modafinil verbetert toegediend (2x100 mg) en om 12.30 u (2x100 mg). 2014;1:483-7. daarnaast bij deze patiënten Dag 1 t/m 3 kregen alle patiënten modafinil of Bijwerkingen met een mogelijke invloed op de rijvaardigheid: Hoofdpijn (frequentie >10%), duizeligheid, somnolentie, paresthesie, wazig zien, nervositeit, slapeloosheid, angst, depressie, abnormaal denken en verwardheid (frequentie 1-10%).


ref. 4 Chapman JL et al. Modafinil improves daytime sleepiness in patients with mild to moderate obstructive sleep apnoea not using standard treatments: a randomized placebo1

placebo. Aan het einde van dag 3 werd er ’s nachts een PSG uitgevoerd. Op dag 4 1 ondergingen de patiënten een MWT van 4x 40 minuten, om de mate van objectieve slaperigheid (slaaplatentie) te bepalen. ’s Nachts ondergingen e zij een 2 PSG. Op dag 5 werd een standaardrijtest op de weg uitgevoerd tussen 14-16 uur ’s middags. Er werd geen verschil gezien in het gemiddelde aantal slaaplatenties gemeten met de MWT tussen patiënten met narcolepsie of idiopatische hypersomnie. Patiënten met narcolepsie of idiopatische hypersomnie die werden behandeld met modafinil hadden een langere gemiddelde slaaplatentie vergeleken met placebo. De gemiddelde slaaplatentie bij patiënten die werden behandeld met modafinil of placebo verschilden niet tussen de 4 MWT’s. Patiënten met narcolepsie of idiopatische hypersomnie die werden behandeld met placebo hadden gemiddeld een kortere slaaplatentie dan de controlegroep. Patiënten met narcolepsie of idiopatische hypersomnie die werden behandeld met modafinil hadden gemiddeld een kortere slaaplatentie dan de controlegroep. Er werd geen verschil in SDLP gevonden tussen patiënten met narcolepsie of idiopatische hypersomnie. Bij patiënten met narcolepsie of idiopatische hypersomnie die werden behandeld met modafinil, was de SDLP kleiner dan wanneer zij werden behandeld met placebo. De patiënten hadden een grotere SDLP tijdens de tweede sessie vergeleken met de eerste sessie. 2 Het aantal ILC’s verschilde niet tussen patiënten met narcolepsie of idiopatische hypersomnie. Patiënten met narcolepsie of idiopatische hypersomnie die werden behandeld met modafinil maakten minder ILC’s dan met placebo. Patiënten met narcolepsie of idiopatische hypersomnie die werden behandeld met placebo maakten meer ILC’s dan de controlegroep. Ook als zij werden behandeld met modafinil maakten zij meer ILC’s dan de controlegroep. In deze gerandomiseerde dubbelblinde cross-over studie werden onbehandelde mannen (n=32) met het obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) behandeld met modafinil 200 mg/dag of placebo gedurende 2 weken. Er werden verschillende tests uitgevoerd voor de start en aan het eind van de behandelperiode. De primaire uitkomst, extreme slaperigheid overdag (Epworth Sleepiness Scale (ESS) >10) verbeterde bij patiënten met OSAS (n=29) a.g.v.

significant het gemiddelde aantal slaaplatenties gemeten met de MWT, echter deze verbetering komt niet tot het niveau van de controlegroep. Patiënten met narcolepsie en idiopatische hypersomnie behandeld met modafinil hebben een lager risico op ongelukken dan onbehandelde patiënten, maar een hoger risico dan de controle groep.

Conclusie van de auteur(s): Modafinil verbetert significant de rijvaardigheid, de subjectieve slaperigheid overdag, en reactietijden bij patiënten met milde tot matige OSAS vergeleken met placebo.

Onderzoek waarbij tijdens de waak en slaap gedurende 4 perioden de hersenactiviteit, oogbewegingen en hartslag wordt gemeten. De patiënt moet op vaste tijden, gedurende 40 minuten op bed gaan liggen. Vervolgens wordt geregistreerd of hij in slaap valt en hoe snel. Na 40 minuten wordt de patiënt gewekt. 2 Het aantal keren dat er over de linker of rechter lijn van de snelweg wordt gereden.


controlled crossover trial. Thorax 2014;69(3):274-9.

inname van modafinil t.o.v. placebo. 66% van de patiënten hadden een genormaliseerde ESS score (<10) na behandeling met modafinil vergeleken met placebo (33%). De rijvaardigheid was verbeterd na behandeling met modafinil, gemeten met de simulatorrijtest (AusEd). De reactietijd gemeten met de PVT was verbeterd na behandeling met modafinil. De totale FOSQ score gaf een verbetering a.g.v. modafinil. Dit effect was echter niet statistisch significant. ref. 5 Gerandomiseerde enkelblinde cross-over studie bij Gurtman CG et al. 16 gezonde vrijwilligers. Proefpersonen bleven Effects of modafinil on twee keer een nacht op waarbij zij 300 mg simulator driving and modafinil of placebo kregen. Twee uur na inname self-asessment of werd de invloed op de rijvaardigheid bepaald met driving following sleep behulp van een rijsimulatortest, een zelfevaluatie deprivation. Hum op deze test en een subjectieve alertheidtest. De Psychopharmacol rijvaardigheid werd gemeten met zowel 2008;23:681-92. monotonous als divided attention driving tasks. 3 Modafinil verminderde lane drifting op zowel de rechte gedeelten als gedeelten met bochten in de weg bij zowel de monotonous attention track als de divided attention track vergeleken met placebo. Modafinil had minder effect op het handhaven van de vereiste snelheid. Modafinil had geen effect op de reactiesnelheid van de divided attention task. De reactietijd verbeterde eerst wel en verminderde daarna tijdens de taak. Er was geen significant verschil tussen modafinil en placebo betreffende het totale aantal off road incidenten en de individuen die hierbij betrokken warentijdens de monotonous driving task. Er was geen significant verschil betreffende het totale aantal individuen die betrokken waren bij off road incidenten die tijdens de divided attention task plaatsvonden. Er was echter wel een significante vermindering van het aantal off road incidenten a.g.v. modafinilgebruik tijdens de divided attention task. Modafinil verbeterde de subjectieve beoordelingen over de rijvaardigheid. Ook verbeterde de subjectieve slaperigheid en de daaraan gerelateerde alertheid. Het gebruik kan daarmee echter ook resulteren in overmoedigheid wat betreft rijvaardigheid bij korte afstanden. ref. 6 Gerandomiseerde dubbelblinde Williams SC et al. placebogecontroleerde cross-overstudie bij 21 Modafinil effects during mannelijke patiënten met het OSAS die CPAP acute continuous gebruiken. positive airway Deze patiënten werden gedurende 3 nachten in pressure withdrawal: a een kliniek opgenomen. De 1e nacht werden zij randomized crossover behandeld met CPAP (baseline). De 2e en 3e nacht double-blind placebo- werden zij niet behandeld met CPAP. controlled trial. Am J 3

De afwijking betreffende het binnen de lijn blijven rijden.

Conclusie auteurs: Deze studie toont aan dat er zowel positieve als negatieve kanten zijn aan het gebruik van modafinil door slaperige bestuurders. Behandeling met modafinil verbeterde gedeeltelijk de rijvaardigheid tijdens een periode van slaaptekort. Zo verminderde modafinil duidelijk lane drifting, maar had minder effect op de handhaving van de vereiste snelheid. Echter induceert modafinil in sommige omstandigheden mogelijk overmoedigheid, wat kan leiden tot een hoger risicovol gedrag of acceptatie van risico’s.

Conclusie auteurs: Modafinil voorkomt achteruitgang van de rijvaardigheid, neurocognitieve prestaties en de subjectieve slaperigheid bij patiënten met OSAS die kortdurend CPAP staken. Dit ondersteunt de kortdurende behandeling met modafinil ter


Respir Crit Care Med 2010;181:825-31.

ref. 7 Williams SC et al. The effect of modafinil following acute CPAP withdrawal: a preliminary study. Sleep Breath 2008;12:359-64.

ref. 8 SPC Modiodal 05-112014.

De ochtend na nacht 2 en 3 kregen zij 200 mg modafinil of placebo toegediend. De effecten op de rijvaardigheid werden een half uur na inname van modafinil gemeten m.b.v. rijsimulatortesten (elke 2 uur) met gelijktijdig ‘divided attention subtasks’. Effecten op de neurocognitie en subjectieve alertheid werden gemeten m.b.v. resp. een PVT en een vragenlijst. Modafinil verbeterde de rijvaardigheid, de PVT en de subjectieve slaperigheid. In deze placebogecontroleerde dubbelblinde crossoverstudie werd het effect van modafinil op de neurologische gedragsprestaties onderzocht bij patiënten met het OSAS (n=12) waarbij 4 behandeling CPAP acuut werd gestaakt. Slaap-waakactiviteit werd bepaald op vier achtereenvolgende dagen met CPAP en een nacht zonder CPAP. De ochtend na de CPAPonthouding kregen de patiënten 200 mg modafinil of placebo. Twee uur na inname ondergingen de patiënten een rijsimulatortest, inclusief een ‘divided attention task’ en een ‘Critical Flicker Fusion Test’ (CFF). De subjectieve slaperigheid werd bepaald met een vragenlijst. Na een wash out periode van 14 dagen werd het protocol herhaald. Modafinil verbeterde de rijvaardigheid en CFF test niet de ochtend na de CPAP-onthouding, maar verbeterde wel de subjectieve slaperigheid vergeleken met placebo. Patiënten die modafinil gebruiken en abnormaal slaperig zijn, moet worden verteld dat hun mate van alertheid mogelijk niet naar normaal terugkeert. Patiënten met extreme slaperigheid, waaronder gebruikers van modafinil, moeten frequent worden herbeoordeeld op hun mate van slaperigheid, waar gepast moet hen worden geadviseerd niet te rijden en om andere mogelijk gevaarlijke activiteiten te vermijden. Ongewenste effecten zoals wazig zien of duizeligheid kunnen ook de rijvaardigheid beïnvloeden.

voorkoming van verminderd functioneren overdag bij patiënten met OSAS die een acute onderbreking van CPAP nodig hebben. N.B.: Deze studie is een vervolg op ref. 7.

Conclusie auteurs: Toediening van modafinil de ochtend na acute CPAP-onthouding had geen invloed op de neurologische gedragsprestaties waaronder de rijvaardigheid en CFF vergeleken met placebo, maar verbeterde wel de subjectieve slaperigheid. Het is mogelijk dat modafinil patiënten een vals gevoel van veiligheid in deze situatie geeft. Deze gegevens ondersteunen het gebruik van modafinil bij het handhaven van het dagelijks functioneren van patiënten met het OSAS die acuut worden onthouden van CPAP dan ook niet. * De meest gemelde bijwerking is hoofdpijn, waarvan ongeveer 21% van de patiënten last heeft. Deze is meestal licht of matig, dosisafhankelijk en verdwijnt binnen een paar uur.

Bijwerkingen met een mogelijke invloed op de rijvaardigheid: Hoofdpijn* (frequentie >10%), zenuwachtigheid, slapeloosheid, angst, depressie, abnormaal denken, verwarring, prikkelbaarheid, duizeligheid, slaperigheid, paresthesie, wazig zien, asthenie (frequentie 1-10%), slaapstoornis, emotionele labiliteit, vijandigheid, depersonalisatie, persoonlijkheidsstoornis, agitatie, agressie, zelfmoordgedachten, psychomotorische hyperactiviteit, dyskinesie, hypertonie, hyperkinesie, amnesie, migraine, tremoren, vertigo, hyperesthesie, incoördinatie, 4

Dit is een vorm van ondersteuning van de ademhaling bij mensen met longproblemen, maar ook wel bij mensen die lijden aan slaapapneu. Letterlijk betekent het 'voortdurend positieve druk in de ademwegen'.


bewegingsstoornis, afwijkingen in gezichtsveld (frequentie 0,1-1%), hallucinaties, manie, psychose (frequentie 0,01-0,1%), waanbeelden (niet bekend). Opmerkingen: DRUID classificatiesysteem: • Categorie 0: geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid. • Categorie I: weinig invloed op de rijvaardigheid. • Categorie II: matige invloed op de rijvaardigheid. • Categorie III: ernstige invloed op de rijvaardigheid. KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum heeft modafinil ingedeeld in categorie I op basis van de gegevens uit literatuurstudies en informatie uit het SPC en wijkt hierbij af van de DRUID classificatie.

Beslissing KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum

Contra-indicatie Ja

Actie Ja

Categorie I

Datum 15-07-2015


Verkeersdeelname: methylfenidaat –cat.I ADHD = Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder; BIVV = Belgisch Instituut voor de Verkeersveiligheid, DRUID = Driving under the Influence of Drugs, Alcohol and Medicines, ICADTS = International Council on Alcohol, Drugs & Traffic Safety, IR = immediate-release, MGA = met gereguleerde afgifte, OROS = osmotic-controlled oral system Bron ref. 1 ICADTS: Drug-list. 2007. Summary Report: Categorization system for medicinal drugs affecting driving performance. 2007. ref. 2 BIVV: Brochure en literatuurstudie: Invloed van geneesmiddelen op de rijvaardigheid. 1999.

Effect Categorie I: Geen of weinig negatieve invloed op de rijvaardigheid. Dit is vergelijkbaar met een alcoholconcentratie van < 0,5 g/l (< 0.5‰).

Opmerkingen Geldt voor de normale therapeutische dosering voor volwassenen bij de hoofdindicatie.

Methylfenidaat neemt de subjectieve vermindering van de waakzaamheid die met de tijd optreedt weg. Het verbetert de reactiesnelheid en de motorische prestaties. Methylfenidaat heeft geen ongewenste effecten op de geheugenprestaties. Het BIVV deelt methylfenidaat in categorie I in.

Categorie I (BIVV): Geneesmiddelen waarvan een negatieve invloed op de rijvaardigheid onwaarschijnlijk is.

narcolepsie: Bij personen die lijden aan narcolepsie vermindert methylfenidaat de slaperigheid en verbetert het de scores van een cognitieve test. Deze patiënten bereiken echter, zelfs bij doses van 60 mg, niet een equivalent prestatieniveau als gezonde personen.

ref. 3 DRUID: Classification of medicinal drugs and driving: Co-ordination and synthesis report. 2011. ref. 4 DRUID: Establishment of framework for classification/categoris ation and labelling of medicinal drugs and driving annex 13: N06B-Psychostimulant Medicines Fact sheet Methylphenidate 2009.

Algemeen advies bij categorie I: Eerste 2-3 dagen extra waakzaam zijn tijdens het autorijden. Aanbevelingen bij centrale stimulantia: Gedragswijzigingen zouden aanleiding kunnen geven tot onaangepast rijgedrag of tot het nemen van ondoordachte risico’s. Het is belangrijk patiënten te wijzen op de potentiële effecten.

Categorie II: Matige invloed op de rijvaardigheid.

Bijwerkingen met een mogelijke invloed op de rijvaardigheid: Slapeloosheid, nervositeit, hoofdpijn (frequentie >10%), agressie, agitatie, angst, depressie, geїrriteerdheid, abnormaal gedrag, duizeligheid, dyskinesie, psychomotorische activiteit, somnolentie (frequentie 1-10%).

Informatie voor de patiënt: • Informeer de patiënt over het effect van het geneesmiddel op de reactietijd en dat het geneesmiddel bijwerkingen kan veroorzaken die de rijvaardigheid kunnen beïnvloeden (bijv. duizeligheid, sufheid, slaperigheid, wazig zien). • Adviseer de patiënt de eerste paar weken niet te gaan autorijden of tot het volgende bezoek en tevens voorzichtig te zijn in andere situaties (bijv. het bedienen van machines en werken op grote hoogten). • Adviseer de patiënt alcohol


ref. 5 Verster JC et al. Methylphenidate significantly reduces lapses of attention during on-road highway driving in patients with ADHD. J Clin Psychopharmacol 2014;34(5):633-6.

In deze studie zijn de resultaten van de studie van Verster JC et al uit 2008 (ref. 7) opnieuw geanalyseerd op het aantal ‘lapses’ bij ADHD patiënten die zijn behandeld met methylfenidaat of placebo. Lapses zijn periodes van verlies van aandacht die vaak voorkomen bij onbehandelde ADHD patiënten en is in deze studie gedefinieerd al een verandering van de laterale positie van >100 cm van tenminste 8 seconden. De data werden geanalyseerd voor het aantal lapses en de duur van iedere lapse. Uit deze studie is gebleken dat het autorijden significant verbetert wanneer patiënten werden behandeld met methylfenidaat vergeleken met placebo. Zowel de vermindering in de SDLP als het aantal lapses bevestigen deze significante verbetering. Dit wordt tevens ondersteund door de subjectieve bepalingen van de waargenomen rijprestatie. ref. 6 In deze review is de effectiviteit van Gobbo MA et al. psychostimulantia, zoals methylfenidaat (in diverse Influence of stimulant formuleringen) en niet psychostimulantia op de and non-stimulant drug rijvaardigheid bij ADHD patiënten onderzocht. treatment on driving Hiervoor zijn 15 gerandomiseerde gecontroleerde performance in studies geïncludeerd. In deze studies zijn patients with attention verschillende methoden gebruikt om de deficit hyperactivity rijvaardigheid te testen, zoals rijsimulatoren en disorder: a systematic rijtests met verschillende routes en scenario’s. review. Eur In het algemeen verbeterde de rijvaardigheid bij Neuropsychopharmac ADHD patiënten a.g.v. psychostimulantiagebruik. ol 2014;24:1425-43. Methylfenidaat-OROS (39-144 mg/dag) verbeterde de rijprestaties vergeleken met 1 amfetamine/dexamfetamine MGA (30-50 mg/dag) en placebo. Ondanks dat methylfenidaat-OROS en methylfenidaat IR (10-120 mg/dag) dezelfde verbeteringen hadden gedurende de dag, was methylfenidaat IR ’s avonds minder effectief. 2 Methylfenidaat transdermaal (10-30 mg/dag) liet in 1 studie een positief effect zien, maar de therapietrouw varieerde nogal. ref. 7 In deze gerandomiseerde studie bij 18 volwassenen Verster et al. met ADHD, is m.b.v. een standaardrijtest op de weg Methylphenidate het effect van methylfenidaat (10-30 mg) op de significantly improves rijvaardigheid 1,5 uur na inname en vergeleken met driving performance of placebo. adults with attentionBij methylfenidaat was de rijvaardigheid 1,5 uur na 1 2

Amfetamine/dexamfetamine MGA is niet in Nederland in de handel. Methylfenidaat transdermaal is niet in Nederland in de handel.

of andere psychoactieve substanties te vermijden tijdens de behandeling. • Adviseer de patiënt bij kortdurend gebruik de eerste 24 uur na inname niet te gaan autorijden, omdat de rijvaardigheid dan verminderd is. Conclusie van de auteur(s): Methylfenidaat verbetert significant de rijvaardigheid bij patiënten met ADHD door een significante vermindering van het aantal lapses.

Conclusie van de auteur(s): In de bestaande gerandomiseerde studies is aangetoond dat de rijprestaties van ADHD patiënten verbeteren a.g.v. een behandeling met psychostimulantia in therapeutische doses, en in het bijzonder de rijprestaties van tieners en jongvolwassenen.

Conclusie van de auteur(s): Bij volwassenen met ADHD, die een positieve respons hebben op methylfenidaat, is de rijvaardigheid significant verbeterd vergeleken met placebo.


deficit hyperactivity inname significant verbeterd vergeleken met disorder: a randomized placebo. De SDLP voor methylfenidaat en placebo crossover trial. J was resp. 18,8 en 21,1 cm.(De ∆SDLP is 2,3 cm) Psychopharm 2008;22:230-7. ref. 8 SPC Ritalin 27-102014 e.a.*.

ref. 9 SPC Concerta 13-022013.

Methylfenidaat kan duizeligheid, slaperigheid, visusstoornissen, inclusief problemen met de accommodatie, diplopie en wazig zien veroorzaken. Het kan een matige invloed op de rijvaardigheid en op het gebruik van machines hebben. De patiënt moet worden gewaarschuwd voor deze mogelijke bijwerkingen en moet het advies krijgen dat wanneer deze bijwerkingen zich voordoen hij mogelijk gevaarlijke activiteiten moet vermijden, zoals het besturen van voertuigen en het bedienen van machines. Bijwerkingen met een mogelijke invloed op de rijvaardigheid: Hoofdpijn, slapeloosheid, nervositeit (frequentie >10%), duizeligheid, dyskinesie, psychomotorische hyperactiviteit, overmatige slaperigheid (somnolentie), affectlabiliteit, agressie, agitatie, angst, depressie, prikkelbaarheid, abnormaal gedrag (frequentie 1-10%), vermoeidheid, sedatie, tremor, psychotische stoornissen, auditieve, visuele en tactiele hallucinaties, boosheid, suïcidale ideatie, stemmingsverandering, stemmingswisselingen, rusteloosheid, hypervigilantie, slaapstoornis (frequentie 0,1-1%), manie, desoriëntatie (frequentie 0,01-0,1%), convulsies, choreoathetotische bewegingen, reversibel ischemisch neurologisch gebrek, neuroleptisch maligne syndroom, zelfmoordpoging (inclusief geslaagde zelfmoord), depressieve stemming van voorbijgaande aard, abnormale gedachten, apathie, overconcentratie (frequentie 0,001-0,01%), grand mal convulsies, migraine, waanvoorstellingen, gedachtestoornissen, verwardheid, verslaving (frequentie onbekend). Methylfenidaat kan duizeligheid, slaperigheid, visusstoornissen, inclusief problemen met de accommodatie, diplopie en wazig zien veroorzaken. Het kan een matige invloed op de rijvaardigheid en op het gebruik van machines hebben. De patiënt moet worden gewaarschuwd voor deze mogelijke bijwerkingen en moet het advies krijgen dat wanneer deze bijwerkingen zich voordoen hij mogelijk gevaarlijke activiteiten moet vermijden, zoals het besturen van voertuigen en het bedienen van machines. Bijwerkingen met een mogelijke invloed op de rijvaardigheid: Slapeloosheid, nervositeit, hoofdpijn (frequentie>10%), affectlabiliteit, agressie, agitatie,

De meest voor de hand liggende verklaring voor de verbetering van de rijvaardigheid is het directe positieve effect van methylfenidaat op de focusing attention en de sustaining alertness tijdens de rijtest.


angst, depressie, prikkelbaarheid, abnormaal gedrag, stemmingswisselingen, initiële insomnia, zwaarmoedige stemming, depressie, paniekaanval, duizeligheid, dyskinesie, psychomotorische hyperactiviteit, overmatige slaperigheid (somnolentie), paresthesie, spanningshoofdpijn, accommodatiestoornis, vertigo, vermoeidheid, prikkelbaarheid, zich zenuwachtig voelen, asthenie (frequentie 1-10%), psychotische stoornissen, auditieve, visuele en tactiele hallucinatie, boosheid, suïcidale ideatie, stemmingsverandering, rusteloosheid, hypervigilantie, slaapstoornis, sedatie, tremor, lethargie, wazig zien (frequentie 0,1-1%), manie, desoriëntatie, verwardheid, problemen met de visuele accommodatie, verstoord zicht, diplopie (frequentie 0,01-0,1%), zelfmoordpoging (inclusief geslaagde zelfmoord), depressieve stemming van voorbijgaande aard, abnormale gedachten, apathie, overconcentratie, convulsie, choreoathetotische bewegingen, reversibel ischemisch neurologisch gebrek, Neuroleptisch maligne syndroom (frequentie 0,0010,01%), waanvoorstellingen, gedachtestoornissen, verslaving, grand mal convulsie, migraine, mydriase (frequentie onbekend). *SPC Medikinet 11-12-2013, SPC Medikinet CR 11-12-2013, SPC Equasym 14-05-2010, SPC Equasym XL 03-102011. Opmerkingen: DRUID classificatiesysteem: • Categorie 0: geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid. • Categorie I: weinig invloed op de rijvaardigheid. • Categorie II: matige invloed op de rijvaardigheid. • Categorie III: ernstige invloed op de rijvaardigheid. ICADTS classificatiesysteem: • Categorie I: geen of weinig negatieve invloed op de rijvaardigheid. • Categorie II: licht tot matig negatieve invloed op de rijvaardigheid. • Categorie III: ernstige of potentieel gevaarlijke invloed op de rijvaardigheid. KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum heeft methylfenidaat ingedeeld in categorie I op basis van de gegevens uit literatuurstudies. Dit is in overeenstemming met de ICADTS categorie-indeling.


Contra-indicatie Ja

Actie Ja

Categorie I

Datum 15-07-2015


Verkeersdeelname: dexamfetamine - cat.II ADHD = Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, BIVV = Belgisch Instituut voor de Verkeersveiligheid, DRUID = Driving under the Influence of Drugs, Alcohol and Medicines, ICADTS = International Council on Alcohol, Drugs & Traffic Safety, SDLP = standaarddeviatie van de laterale positie Bron ref. 1 ICADTS: Drug-list. 2007. Summary Report: Categorization system for medicinal drugs affecting driving performance. 2007. ref. 2 BIVV: Brochure en literatuurstudie: Invloed van geneesmiddelen op de rijvaardigheid. 1999.

Effect Categorie II: Licht tot matig negatieve invloed op de rijvaardigheid. Dit is vergelijkbaar met een alcoholconcentratie van 0.5-0.8 g/l (0.5-0.8‰).

Opmerkingen Geldt voor de normale therapeutische dosering voor volwassenen bij de hoofdindicatie.

Doses van 5-20 mg hebben geen negatieve invloed op de prestaties. De inname van dexamfetamine veroorzaakt subjectief gezien een verminderd gevoel van vermoeidheid, verhoogde waakzaamheid en belangstelling die gepaard kan gaan met extase of euforie. Deze gedragseffecten impliceren voorzichtigheid bij het besturen van een voertuig. Het BIVV deelt dexamfetamine in categorie II.1 in.

Categorie II.1 (BIVV): Geneesmiddelen die, op basis van experimentele gegevens, waarschijnlijk een lichte negatieve invloed op de rijvaardigheid kunnen veroorzaken. Algemeen advies bij categorie II: Aanraden om geen wagen te besturen gedurende de eerste dagen of tot patiënt zich bewust is van de effecten van het middel. Algemeen advies bij centrale stimulantia: Gedragswijzigingen zouden aanleiding kunnen geven tot onaangepast rijgedrag of tot het nemen van ondoordachte risico’s. Het is belangrijk patiënten te wijzen op de potentiële effecten.

ref. 3 DRUID: Classification of medicinal drugs and driving: Co-ordination and synthesis report. 2011. ref. 4 DRUID: Establishment of framework for classification/categoris ation and labelling of medicinal drugs and driving annex 13: N06BPsychostimulants medicines Fact sheet Dexamfetamine 2011.

Categorie II: Matige invloed op de rijvaardigheid.

Informatie voor de patiënt: Bijwerkingen met een mogelijke invloed op de • Informeer de patiënt over rijvaardigheid: het effect van het ataxie, choreoathetose, concentratiestoornissen, geneesmiddel op de convulsies, duizeligheid, dyskinesie, vermoeidheid, reactietijd en dat het hoofdpijn, intracraniële bloeding, maligne geneesmiddel bijwerkingen neurolepticasyndroom, beroerte, tremor, agressief kan veroorzaken die de gedrag, angst, verwardheid, delirium, depressie, rijvaardigheid kunnen dysforie, hallucinaties, verminderd cognitieve beïnvloeden (bijv. prestaties, insomnie, geїrriteerdheid, nervositeit, duizeligheid, sufheid, obsessief-compulsief gedrag, paniekaanvallen, slaperigheid, wazig zien, paranoia, psychose, psychotische reacties, etc.). rusteloosheid, tics, mydriasis, verminderd gezichtsvermogen, dood als gevolg van een • Adviseer de patiënt de cardiovasculaire collaps (frequentie 1-10%, >10%). eerste paar weken niet te gaan autorijden of tot het


ref. 5 Hjälmdahl M et al. Effects of damphetamine on simulated driving performance before and after sleep deprivation. Psychopharmacology (Berl) 2012;222:40111.

volgende bezoek en tevens voorzichtig te zijn in andere situaties (bijv. het bedienen van machines en werken op grote hoogten). • Adviseer de patiënt alcohol of andere psychoactieve substanties te vermijden tijdens de behandeling. • Adviseer de patiënt bij kortdurend gebruik de eerste 24 uur na inname niet te gaan autorijden, omdat de rijvaardigheid dan verminderd is. Conclusie van de auteur(s): In deze studie (dubbelblind, placebo Er werden slechts enkele gecontroleerd) met gezonde vrijwilligers (n=18) significante resultaten gezien. Deze werd het effect van 10 en 40 mg dexamfetamine lieten zowel een verbetering als een op de rijvaardigheid gemeten met behulp van een verslechtering van de rijvaardigheid simulatorrijtest. Daarnaast werd onderzocht of er zien. De studieresultaten een verband was tussen dexamfetaminegebruik en suggereren dat toediening van slaapdeprivatie. dexamfetamine de vermindering van Iedere vrijwilliger onderging 3 rijtesten met de rijvaardigheid als gevolg van dexamfetamine 10, 40 mg en placebo in een vermoeidheid niet compenseert. De periode van 3 weken. Er werden per rijtest 3 positieve effecten van rijsessies uitgevoerd: laat in de middag (2 uur na dexamfetamine 10 mg werden niet inname en alert), ’s nachts (7 uur na inname en teruggezien na het verhogen van de slaapdeprivatie) en ’s ochtends (12 uur na inname dosering tot 40 mg. en slaapdeprivatie). De deelnemers voelden zich alerter na inname van een dosis dexamfetamine dan na placebo. Het effect was sterker bij een hogere dosis. Er was echter geen bewijs dat dexamfetamine kon voorkomen dat de deelnemers ’s nachts niet slaperig werden. De resultaten uit de rijtest waren minder duidelijk. Bij 10 van de secundaire rijvaardigheidsindicatoren was geen significant effect van de dosis te zien. De laagste dosering dexamfetamine verbeterde 3 van de 5 primaire rijvaardigheidsindicatoren significant (crossing car reaction time, coherence and delay from a car-following event). De resultaten voor de hoge dosering waren minder duidelijk. Het belangrijkste effect werd gevonden voor 4 van de primaire indicatoren en 3 van de secundaire indicatoren m.b.t. de slaapdeprivatie. Er werd in het algemeen een verslechtering in de rijvaardigheid gezien (SDLP en delay), wanneer de slaapdeprivatiecondities werden vergeleken met de alerte conditie. Echter, er werd ook een verbetering van de rijvaardigheid gezien m.b.t. crossing-car reaction time.


ref. 6 Biederman J et al. The effects of lisdexamfetamine dimesilate on the driving performance of young adults with ADHD: A randomized, double-blind, placebocontrolled study using a validated driving simulator paradigm. J Psychiatr Res 2012;46(4):484-91.

ref. 7 Silber BY et al. The effects of dexamphetamine on simulated driving performance. Psychopharmacology 2005;179:536-43.

ref. 8 SPC Tentin 10-022015.

1

In deze studie (gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallel design) werd de 1 invloed van lisdexamfetamine op de rijvaardigheid gemeten met een gevalideerde rijsimulator bij jong volwassenen (18-26 jaar, n=61) met ADHD. De personen ondergingen eerst een rijsimulatortest. Daarna werden zij gedurende 6 weken behandeld met lisdexamfetamine of placebo. Lisdexamfetamine werd getitreerd van 30 e e mg in de 1 week, 50 mg in de 2 week tot een e maximum van 70 mg in de 3 week. Na 6 weken e ondergingen de personen een 2 rijsimulatortest. Er werd een verband gezien tussen lisdexamfetaminegebruik en een verminderd aantal ongelukken, significante snellere reactietijden en lager aantal aanrijdingen tijdens het gesimuleerde autorijden versus placebo. In deze studie (dubbelblind, placebo gecontroleerd) werd de invloed van dexamfetamine 0,42 mg/kg op de rijvaardigheid gemeten met een rijsimulator bij 20 gezonde vrijwilligers. De simulatorrijtest bestond uit 4 taken: ‘free way traffic driving’ en ‘city traffic driving’, zowel gesimuleerd voor rijcondities overdag als ’s nachts. Bloed en speekselmonsters werden vlak voor en 120 en 170 minuten na de rijsimulatortaken afgenomen. De gemiddelde concentratie dexamfetamine 120 minuten na inname in bloed en speeksel was respectievelijk 83 en 236 ng/ml en 170 minuten na inname respectievelijk 98 en 242 ng/ml. Er werd een afname van de rijvaardigheid overdag waargenomen na inname van dexamfetamine. Dit uitte zich voornamelijk in een toename van ‘incorrect signalling’, ‘failing to stop at a red traffic light’ en ‘slow reaction times’. Na dexamfetaminegebruik werd er een verminderde gezichtsscherpte waargenomen van het linkeroog, maar niet van het rechteroog. Er werd geen verband gevonden met de verminderde rijvaardigheid overdag. Er werd geen afname van de rijvaardigheid ’s nachts waargenomen. Wel werd er een trend gezien naar een verminderde reactietijd bij dexamfetaminegebruik. Dexamfetamine kan duizeligheid, slaperigheid en gezichtsstoornissen veroorzaken, met inbegrip van moeilijke accommodatie, diplopie en wazig zien. Het heeft mogelijk een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten op deze mogelijke effecten worden gewezen, en hen moet worden geadviseerd potentieel gevaarlijke activiteiten zoals autorijden of bedienen van apparatuur te vermijden als ze die effecten ondervinden.

Een produg van dexamfetamine en niet in Nederland in de handel. Bron: Micromedex 2015.

Conclusie van de auteur(s): De resultaten suggereren dat lisdexamfetamine mogelijk de risico’s tijdens het autorijden vermindert bij jongvolwassenen met ADHD.

Conclusie van de auteurs: Dexamfetamine 0,42 mg/kg vermindert de gesimuleerde rijvaardigheid overdag. Het is echter niet duidelijk of dit ook optreedt onder de nachtelijke rijcondities. Er was bewijs wat suggereert dat dexamfetamine invloed heeft op ‘signalling’ en ‘traffic light adherence’. Ook reden de bestuurders significant langzamer tijdens de gesimuleerde ‘free way traffic driving’. Deze resultaten zijn overeenkomend met de effecten zoals perceptuele vernauwing of tunnelvisie, waarbij het perifere gezichtsvermogen wordt verminderd a.g.v. dexamfetaminegebruik. Echter blijft deze interpretatie hypothetisch.


Bijwerkingen met een mogelijke invloed op de rijvaardigheid: Slapeloosheid, nervositeit (frequentie >10%), afwijkend gedrag, agressie, opwinding, angst, depressie, prikkelbaarheid, vertigo, dyskinesie, hoofdpijn, hyperactiviteit (frequentie 1-10%), vermoeidheid, problemen met visuele accommodatie, wazig zien, mydriasis (frequentie 0,1-0,01%), hallucinaties, psychose/psychotische reacties, suїcidaal gedrag (incl. geslaagde suїcide), tics, verslechtering van bestaande tics, convulsies, chorea-achtige bewegingen, oogaandoeningen (frequentie <0,01%), verwardheid, afhankelijkheid, dysforie, emotionele labiliteit, euforie, gestoorde cognitieve testprestatie, nachtelijke angst, obsessiefcompulsief gedrag, paniekaanvallen, paranoia, rusteloosheid, ataxie, duizeligheid, concentratieproblemen, hyperreflexie, tremor (frequentie onbekend). In zeldzame gevallen werd het neuroleptisch maligne syndroom waargenomen. Opmerkingen: DRUID classificatiesysteem: • Categorie 0: geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid. • Categorie I: weinig invloed op de rijvaardigheid. • Categorie II: matige invloed op de rijvaardigheid. • Categorie III: ernstige invloed op de rijvaardigheid. ICADTS classificatiesysteem: • Categorie I: geen of weinig negatieve invloed op de rijvaardigheid. • Categorie II: licht tot matig negatieve invloed op de rijvaardigheid. • Categorie III: ernstige of potentieel gevaarlijke invloed op de rijvaardigheid.


Contra-indicatie Ja

Actie Ja

Categorie II

Datum 15-07-2015


Verkeersdeelname: atomoxetine - cat.I DRUID = Driving under the Influence of Drugs, Alcohol and Medicines, SDOB = gestandaardiseerde observatie van het rijgedrag Bron ref. 1 DRUID: Classification of medicinal drugs and driving: Co-ordination and synthesis report. 2011. ref. 2 DRUID: Establishment of framework for classification/categoris ation and labelling of medicinal drugs and driving annex 13: N06B-Psychostimulant medicines Fact sheet Atomoxetine 2009.

Effect Categorie I: Weinig invloed op de rijvaardigheid.

Opmerkingen

Bijwerkingen met een mogelijke invloed op de rijvaardigheid: Hoofdpijn, somnolentie (frequentie >10%), prikkelbaarheid, slapeloosheid, slaapstoornissen, duizeligheid, vermoeidheid, lethargie (frequentie 110%).

ref. 3 Sobanski E et al. Driving performance in adults with ADHD: results from a randomized, waiting list controlled trial with atomoxetine. Eur Psychiatry 2013;28(6):379-85.

Studie (parallel group design) waarbij het effect van een 12 weken durende behandeling met atomoxetine op de rijvaardigheid werd onderzocht bij volwassenen met ADHD. Eén groep werd behandeld met atomoxetine (n=22) en één groep niet (n=21). De rijvaardigheid werd gemeten met 1 een SDBO , een aan rijvaardigheid gerelateerde neuropsychologische testbatterij en subjectieve metingen van de rijvaardigheid. De gemiddelde dosis atomoxetine was 71,6 mg. De gemiddelde interventieperiode was 11,9 weken. Bij 60,1% van de patiënten die 12 weken werden behandeld met atomoxetine waren de ADHD symptomen verminderd met 30% of meer. Bij de

Informatie voor de patiënt: • Informeer de patiënt over het effect van het geneesmiddel op de reactietijd en dat het geneesmiddel bijwerkingen kan veroorzaken die de rijvaardigheid kunnen beïnvloeden (bijv. duizeligheid, sufheid, slaperigheid, wazig zien, etc.). • Adviseer de patiënt niet te gaan autorijden als hij/zij bijwerkingen ervaart die de rijvaardigheid kunnen beïnvloeden. • Adviseer de patiënt niet te gaan autorijden zolang de bijwerkingen aanhouden. • Adviseer de patiënt geen alcohol of andere psychoactieve stoffen te gebruiken tijdens de behandeling. Conclusie van de auteur(s): Deze studie toont het eerste bewijs dat behandeling met atomoxetine de rijvaardigheid verbetert in het verkeer met een SDBO bij volwassenen met ADHD.

1

een gestandaardiseerde observatie van het rijgedrag, waarbij de deelnemers doordeweeks gedurende 45 minuten een vastgelegde route reden gedurende spitsuur in een stad en omgeving met meer dan 100.000 inwoners. Op 64 van te voren bepaalde locaties beoordeelt een verkeerspsycholoog de rijprestaties in de categorieën orientation, attention, risk-related self-control, driver skills. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een gestandaardiseerd observatieformulier waarop het rijgedrag (bijv. het passeren van een dikke lijn) wordt genoteerd.


ref. 4 Barkley RA et al. A Pilot Study of the Effects of Atomoxetine on Driving Performance in Adults With ADHD. J Atten Disord 2007;10:30616.

ref. 5 Kay GG et al. Simulated Driving Changes in Young Adults With ADHD Receiving Mixed Amphetamine Salts Extended Relsease and Atomoxetine. J Attend Disord 2009;12:316-28

controle groep was dit bij 0% van de patiënten het geval. Bij de groep die werd behandeld met atomoxetine werd in 3 van de 4 rijvaardigheidscategorieën (attention, risk-related self-control, driver skills) een vermindering van de rijfouten waargenomen. Het aantal rijfouten bleef stabiel in de controle groep. Er werden geen effecten van atomoxetine op de gemiddelde groepsprestaties in de aan rijvaardigheid gerelateerde neuropsychologische tests waargenomen. Het totaal aantal zelf gerapporteerde kritieke verkeerssituaties verminderde van 12,0 tot 6,8 per week in de atomoxetinegroep. In de controlegroep bleef deze stabiel. De coping strategieën met stressvolle verkeerssituaties was in beide groepen niet veranderd. Within-subject-study (pilotstudie) bij 18 patiënten met ADHD die werden behandeld met atomoxetine 0,6 mg/kg/dag gedurende 1 week, opgebouwd naar 1,2 mg/kg/dag in de 3 opeenvolgende weken of placebo gedurende 4 weken. Volgorde van atomoxetine-placebo was blind voor patiënten en rij-examinator. De effecten op rijvaardigheid werden gemeten m.b.v. verschillende vragenlijsten (zowel ingevuld door patiënten zelf als door anderen) en een rijsimulatortest. Resultaten: significante verbetering rijvaardigheid volgens de door de patiënten ingevulde vragenlijsten. De simulatortest gaf volgens de examinator zowel significante verbetering na placebo als na atomoxetine, maar tussen beide werd geen significant verschil gevonden. Er waren geen significante verschillen betreffende gemiddelde snelheid, variatie in snelheid, gebruik van richtingaanwijzers en variatie in stuurgebruik. Tussen placebo en atomoxetine werden geen significante verschillen gevonden betreffende het totaal aantal botsingen en de gemiddelde reactiesnelheid wanneer plotseling remmen nodig was, er waren wel verschillen tussen baseline en placebo en baseline en atomoxetine. Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde crossoverstudie (pilotstudie) bij 16 ADHD-patiënten. Patiënten kregen afwisselend 3 weken placebo en 3 weken (totaal dus 6 weken) atomoxetine of andersom, met in de 3 weken atomoxetine in week 1 40 mg en in week 2+3 80 mg. Aan het eind van week 3 en week 6 werd een rijsimultatortest afgenomen. Er waren geen significante verschillen op de rijvaardigheid tussen atomoxetine en placebo. 12.5% van de patiënten had last van slaperigheid als bijwerking van atomoxetine.

Conclusie van de auteur(s): Gemengde resultaten van atomoxetine op de rijvaardigheid. Patiënten vonden zelf dat zij beter functioneerden, anderen bevestigden dit niet. Ook de simulatortest bevestigde dit niet. Veder onderzoek is nodig.

Conclusie van de auteur(s): Atomoxetine verbetert de rijvaardigheid bij ADHD-patiënten niet.


ref. 6 SPC Strattera 06-052015.

Er zijn beperkte gegevens over de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Atomoxetine heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Atomoxetine is bij pediatrische patiënten en volwassen patiënten in verband gebracht met toegenomen frequenties van vermoeidheid, slaperigheid en duizeligheid in vergelijking met placebo. Patiënten dient te worden geadviseerd om voorzichtig te zijn bij het autorijden of het bedienen van gevaarlijke machines totdat zij met redelijke zekerheid weten dat hun prestatie niet wordt beïnvloed door atomoxetine. Bijwerkingen met een mogelijke invloed op de rijvaardigheid: slapeloosheid, hoofdpijn (frequentie >10%), agitatie, slaapstoornis, depressie en depressieve stemming, tics, angst, duizeligheid, slaperigheid (inclusief sedatie), tremor, vermoeidheid, asthenie, lethargie, zich zenuwachtig voelen, geїrriteerdheid (frequentie 1-10%), suїcidaal gedrag, agressie, vijandigheid en emotionele labiliteit, rusteloosheid, migraine, syncope, wazig zicht (frequentie 0,1-1%), psychose (inclusief hallucinaties), toevallen (frequentie 0,01-0,1%).

In klinische studies bij volwassenen met ADHD hadden de volgende systeem/orgaanklassen de hoogste frequentie bijwerkingen gedurende de behandeling met atomoxetine: maagdarmstelsel- en zenuwstelsel en psychische stoornissen. De vaakst gerapporteerde bijwerkingen (≥ 5%) m.b.t. de rijvaardigheid waren slapeloosheid (11,3%) en hoofdpijn (16,3%). De meerderheid van deze bijwerkingen waren licht tot matig ernstig. De bijwerkingen m.b.t. de rijvaardigheid die het vaakst als ernstig werden gemeld, waren slapeloosheid, vermoeidheid en hoofdpijn.

Opmerkingen: DRUID classificatiesysteem: • Categorie 0: geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid. • Categorie I: weinig invloed op de rijvaardigheid. • Categorie II: matige invloed op de rijvaardigheid. • Categorie III: ernstige invloed op de rijvaardigheid. Beslissing KNMP Geneesmiddel Informatie Centrum

Contra-indicatie Ja

Actie Ja

Categorie I

Datum 15-07-2015


Verkeersdeelname: amfetamine - cat.II DRUID = Driving under the Influence of Drugs, Alcohol and Medicines, ICADTS = International Council on Alcohol, Drugs & Traffic Safety Bron Effect Opmerkingen ref. 1 Geldt voor de normale Categorie II: ICADTS: therapeutische dosering voor Licht tot matig negatieve invloed op de Drug-list. 2007. volwassenen bij de hoofdindicatie. rijvaardigheid. Summary Report: Dit is vergelijkbaar met een alcoholconcentratie Categorization system van 0.5-0.8 g/l (0.5-0.8‰). for medicinal drugs affecting driving performance. 2007. ref. 2 Niet geëvalueerd. DRUID: Er is geen categorie-indeling gemaakt, omdat dit Classification of geneesmiddel in de meeste Europese landen, medicinal drugs and inclusief Engeland en Ierland, niet verkrijgbaar is. driving: Co-ordination and synthesis report. 2011. ref. 3 Gobbo MA et al. Influence of stimulant and non-stimulant drug treatment on driving performance in patients with attention deficit hyperactivity disorder: a systematic review. Eur Neuropsychopharmac ol 2014;24:1425-43.

In deze review is de effectiviteit van psychostimulantia, zoals gemengde 1 amfetaminezouten en niet psychostimulantia op de rijvaardigheid bij ADHD patiënten onderzocht. Hiervoor zijn 15 gerandomiseerde gecontroleerde studies geïncludeerd. In deze studies zijn verschillende methoden gebruikt om de rijvaardigheid te testen, zoals rijsimulatoren en rijtests met verschillende routes en scenario’s. In het algemeen verbeterde de rijvaardigheid bij ADHD patiënten a.g.v. psychostimulantiagebruik. De gemengde amfetaminezouten verbeterden de rijprestaties overdag, maar ’s avonds verslechterde de rijprestaties.

Conclusie van de auteur(s): In de bestaande gerandomiseerde studies is aangetoond dat de rijprestaties van ADHD patiënten verbeteren a.g.v. een behandeling met psychostimulantia in therapeutische doses, en in het bijzonder de rijprestaties van tieners en jongvolwassenen. Amfetaminezouten verbeteren de rijvaardigheid overdag, maar verliezen hun effectiviteit wat leidt tot een verslechtering van de rijvaardigheid in de avond.

Opmerkingen: DRUID classificatiesysteem: • Categorie 0: geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid. • Categorie I: weinig invloed op de rijvaardigheid. • Categorie II: matige invloed op de rijvaardigheid. • Categorie III: ernstige invloed op de rijvaardigheid. ICADTS classificatiesysteem: • Categorie I: geen of weinig negatieve invloed op de rijvaardigheid. • Categorie II: licht tot matig negatieve invloed op de rijvaardigheid. • Categorie III: ernstige of potentieel gevaarlijke invloed op de rijvaardigheid.


1

Contra-indicatie Ja

Actie Ja

dexamfetamine/amfetamine preparaat. Bron: Micromedex 2015.

Categorie II

Datum 15-07-2015

12

De KNMP is de beroeps- en brancheorganisatie voor apothekers. Wij behartigen de belangen van leden, de branche en de farmacie in het algemeen.

Adviesrapport Psychostimulantia en Rijgeschiktheid

Recommend Documents