Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 22 No. 3 September - Desember 2014 : 126-131
Kadar Soluble Human Leukocyte Antigen-G (sHLA-G), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) dan Soluble Fms-Like Tyrosine Kinase-1 (sFlt-1) pada Preeklampsia Sri Sulistyowati, Andi Roswendi, Henny Kartika, Supriyadi Hari Respati Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret RSUD Dr. Moewardi, Surakarta ABSTRAK Preeklampsia dapat disebabkan oleh adanya maladaptasi immun antara janin dan ibu. Kadar sHLA-G yang rendah dapat mempengaruhi ketidakseimbangan faktor proangiogenik VEGF dan antiangiogenik sFlt-1. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan kadar sHLA-G, VEGF dan sFlt-1 pada preeklampsia dan kehamilan normal secara observasional menggunakan metode potong lintang. Penelitian dilakukan di bagian Obstetri dan Ginekologi RSUD Dr. Moewardi Surakarta dan laboratorium Prodia dari bulan April – Juni 2014. Tiga puluh (30) sampel yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dibagi menjadi 2 kelompok yaitu 15 pasien preeklampsia berat dan 15 pasien hamil normal. Semua sampel dilakukan pemeriksaan kadar sHLA-G, VEGF dan sFlt-1 dengan metode ELISA. Data dianalisis menggunakan uji t. Rerata kadar sHLA-G pada preeklampsia (52,72 ± 37,09 unit/ml) dan hamil normal (76,72 ± 32 unit/ml) dengan nilai p = 0,03, kadar VEGF pada preeklampsia (9,53 ± 1,02 ng/ml) dan hamil normal (17,41 ± 8,05 ng/ml) dengan nilai p = 0,00 dan kadar sFlt-1 pada preeklampsia (4308,02 + 2718,05 ng/ml) dan pada hamil normal (2302,07 ± 1767,05 ng/ml) dengan nilai p = 0,02. Simpulan, pada preeklampsia kadar sHLA-G dan VEGF lebih rendah, kadar sFlt-1 lebih tinggi dibandingkan dengan kehamilan normal. (MOG 2014;22:126-131) Kata kunci: sHLA-G, VEGF, sFlt-1, preeklampsia
ABSTRACT Preeclampsia can cause immune maladaptation between fetus and mother. Low level of sHLA-G can effect inbalance proangiogenic factor VEGF and antiangiogenic sFlt-1. This research aim to know difference between serum level of sHLA-G, VEGF and sFlt-1 in preeclampsia and normal pregnancy with observational and cross-sectional method. The research was conducted at the Obstetric and Gynecology Departement of Dr. Moewardi Hospital Surakarta and Prodia laboratory from April to June 2014. Thirty (30) samples whos inclusion and exclusion criteria divided into two groups. There were 15 sample serum on preeclampsia and 15 sample serum from normal pregnancy. All sample were tested for sHLA-G, VEGF and sFlt-1 using ELISA. The data were analyzed by using t-test. The mean of serum level sHLA-G on the preeclampsia was (52,72 ± 37,09 unit/ml) and on the normal pregnancy was (76,72 ± 32 unit/ml) (p = 0,03), VEGF on the preeclampsia was (9,53 ± 1,02 ng/ml) and on the normal pregnancy (17,41 ± 8,05 ng/ml) (p = 0,00) and serum level sFlt-1 on the preeclampsia was (4308,02 + 2718,05 ng/ml) and on the normal pregnancy was (2302,07 ± 1767,05 ng/ml) (p = 0,00). In conclusion, in preeclampsia serum level of sHLA-G and VEGF are lower and sFlt-1 is higher than in normal pregnancy. (MOG 2014;22:126-131) Keywords: sHLA-G, VEGF, sFlt-1, preeclampsia Correspondence: Sri Sulistyowati, Divisi Fetomaternal, Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret, RSUD Dr. Moewardi, Jl. Kol. Sutarto 132 Surakarta. phone : 08122968215, email:
[email protected]
PENDAHULUAN
meninggal dan pada tahun 2013 yaitu 12 orang dari 21 ibu hamil yang meninggal.3,4
Preeklampsia merupakan sindrom obstetri yang mempengaruhi 5 - 10% wanita hamil dan masih menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas maternal maupun perinatal di negara berkembang. 1 Di Indonesia angka kejadian preeklampsia 3 - 10%. Di RSUD Dr. Moewardi Surakarta kematian ibu hamil yang disebabkan oleh preeklampsia yaitu 25 ibu hamil dari 37 ibu hamil yang meninggal pada tahun 2008.2 Pada tahun 2012 angka kematian ibu hamil oleh karena preeklampsia 19 orang dari 30 ibu hamil yang
Sampai saat ini etiologi preeklampsia masih belum diketahui sehingga langkah pencegahan dan alat skrining kurang optimal, perawatan diarahkan pada manajemen manifestasi klinis dan persalinan tetap menjadi terapi definitif.5 Salah satu teori etiologi preeklampsia adalah maladaptasi imun yaitu interaksi imun yang abnormal antara ibu dan janin. 6 Pada kehamilan normal fetus yang merupakan jaringan semialograf (membawa antigen ayah) tidak ditolak oleh 126
Sulistyowati et al. : Kadar sHLA-G, VEGF dan sFlt-1 pada Preeklampsia
ibu. Hal ini disebabkan adanya mekanisme toleransi respon imun ibu baik lokal (antara trofoblas dengan sel imun ibu di desidua pada awal kehamilan) maupun respon imun sistemik (antara sel imun ibu dalam sirkulasi/ sistemik dengan trofoblas).7,8 Toleransi sistem imun ibu terjadi karena trofoblas tidak mengekpresikan Major Histocompatibility Complex (MHC) kelas 1a (klasik) yaitu HLA-A dan HLA-B maupun molekul MHC kelas 2 yang keduanya mempunyai sifat menolak terhadap benda asing, tetapi trofoblas mengekspresikan MHC klas 1b yaitu HLA-G, HLA-E, HLA-F dan sedikit HLA-C. Selain itu terdapat sel Natural Killer (NK) uterus di desidua yang mengekspresikan reseptor yang dapat mengenali molekul HLA kelas 1b sehingga trofoblas tidak mengalami lisis yang dipicu oleh sel NK.9,10 Kadar HLA-G yang cukup diperlukan agar sel trofoblas menginvasi desidua dan sistem vaskular maternal yang dibutuhkan untuk mempertahankan suplai darah yang adekuat selama kehamilan. Bila kadar HLA-G menurun atau tidak cukup, maka kemampuan trofoblas akan berkurang dan dihalangi untuk menginvasi uterus (dianggap sebagai non-self). Pada saat yang sama sel NK maternal akan menghancurkan trofoblas yang kekurangan HLA-G ini. Tanpa invasi trofoblas yang tepat, maka arteri maternal tidak akan dibentuk ulang sehingga aliran utero plasenter menurun dan terjadi hipoksia/iskemi plasenta yang berakibat ketidak seimbangan faktor proangiogenik Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Placental Growth Factor (PlGF), Tissue Growth Factor β-1 (TGFβ-1) dan anti angiogenik Soluble fms-like tyrosinekinase-1 (sFlt1) dan Soluble Endoglin (sEng) yang berakibat terjadinya disfungsi endotel yang dikenal sebagai preeklampsia.11,12
dengan menetralisir protein proangiogenik VEGF dan faktor pertumbuhan plasenta PLGF dengan cara menghambat interaksi dengan reseptornya. Soluble fmslike tyrosinekinase-1 serum yang tinggi dan faktor pertumbuhan plasenta serum bebas serta faktor pertumbuhan endotelial vaskuler bebas yang rendah telah ditemukan pada preeklampsia. Abnormalitas protein angiogenik tidak hanya muncul saat preeklampsia klinis tetapi juga mendahului gejala klinis beberapa minggu sebelumnya sehingga dapat dijadikan alat diagnosis dan skrining pada preeklampsia. Soluble fms-like tyrosinekinase-1 merupakan inhibitor endogen VEGF yang akan meningkat sebelum onset preeclampsia.12 Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbedaan kadar sHLA-G, VEGF dan sFlt-1 pada preeklampsia dan hamil normal. BAHAN DAN METODE Penelitian dilaksanakan dibagian obstetri dan ginekologi RSUD Dr. Moewardi Surakarta mulai April – Juni 2014. Pemeriksaan kadar serum HLA-G, VEGF dan sFlt-1 digunakan metode Enzyme-Linked Immunoassay (ELISA) di laboratorium Prodia. Jenis penelitian adalah observasional analitik (eksplanatori) memakai rancang bangun potong lintang. Penelitian dilakukan pada ibu hamil dengan preeklampsia berat dan ibu hamil normal untuk menganalisis kadar sHLA-G, VEGF dan sFlt-1. Besar sampel untuk uji hipotesis ditentukan berdasar replikasi dari Murti.13 Berdasarkan rumus tersebut, besar sampel untuk tiap kelompok 15 orang. Kriteria inklusi yaitu primigravida, usia ibu dibawah 35 tahun yang memenuhi kriteria preeklampsia berat dan hamil normal, yang tidak mengidap diabetes melitus, kelainan ginjal, kelainan jantung, hipertensi kronik, infeksi kronik, merokok dan anemia. Kriteria eksklusi yaitu kehamilan kembar, kematian janin dalam rahim, ibu hamil dengan ketuban pecah dini, infeksi intra uteri dan janin dengan kelainan kongenital. Kriteria drop out yaitu pasien yang tidak bersedia meneruskan penelitian dan pasien yang meninggal saat berlangsungnya penelitian. Sampel dibagi menjadi 2 kelompok yaitu kelompok kasus adalah kehamilan dengan preeklampsia berat dan kelompok kontrol yaitu kehamilan normal. Pada kedua kelompok penelitian ini dilakukan pemeriksaan sHLA-G, VEGF dan sFlt-1 pada serumnya dengan menggunakan metode ELISA. Pemeriksaan kadar sHLA-G menggunakan antibodi primer yaitu reagen The RD 194070100R human sHLAG, VEGF menggunakan reagen Human VEGF (Immunoassay Quantikine(R) DVE00), dan sFlt-1 menggunakan reagen Human Soluble VEGF R1/Flt-1 (Immunoassay Quantikine(R DRV 100). Metode ELISA adalah suatu
HLA-G dapat dibedakan menjadi HLA-G yang terikat membran (membrane bound HLA-G) dan isoform HLA-G terlarut (soluble HLA-G/ sHLA-G). Isoform sHLA-G bersirkulasi dalam darah maternal yang tidak hanya terdapat pada permukaan sel tetapi juga dalam serum maternal serta dalam cairan amnion.1 Vascular Endothelial Growth Factor merupakan faktor proangiogenik dan mitogenik yang kuat untuk sel endotel dan mempunyai peran yang penting sebagai vasodilator, diproduksi oleh plasenta yang akan meningkat karena adanya hipoksia plasenta. Pada preeklampsia kadar VEGF diikat oleh sFlt-1 yang tinggi sehingga kadar VEGF bebas yang beredar dalam sirkulasi menjadi rendah/berkurang.12 Vascular Endothelial Growth Factor mengerahkan efeknya melalui 2 reseptor VEGFR-1 dan VEGFR-2 yang juga dikenal sebagai FMS-Like Tyrosine Kinase-1 (Flt-1) dan kinase domain region (FLK/ KDR). Soluble fms-like tyrosinekinase-1 merupakan protein antiangiogenik endogen yang dihasilkan oleh plasenta dan bekerja 127
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 22 No. 3 September - Desember 2014 : 126-131
tekhnik biokimia yang terutama digunakan dalam bidang imunologi untuk mendeteksi kehadiran antibodi atau antigen dalam suatu sampel. Kadar HLA-G, VEGF dan sFlt-1 ditunjukkan dengan angka nominal pada pemeriksaan ELISA. Rerata dosis minimal yang dapat terdeteksi: HLA-G: 3 unit/ml, VEGF: 9,0 pg/mL, dan sFlt-1: 3,5 pg/mL. Analisis hasil dilakukan uji t dengan nilai kepercayaan 95%.
lebih rendah pada preeklampsia (9,5267 ± 1,019 pg/ml), dibanding dengan hamil normal (17,4133 ± 8,05436 pg/ml) dengan nilai p = 0,00 (p<0,05), sedangkan distribusi rerata kadar sFlt-1 pada preeklampsia lebih tinggi (4308,02 ± 2718,05) dibanding dengan hamil normal (2302,07 ± 1767,05) dengan nilai p = 0,02 (p<0,05). Hal ini dapat dilihat pada Tabel 3. Preeklampsia dikaitkan dengan dangkalnya invasi trofoblas ke dalam arteria spiralis maternal. Telah terbukti bahwa invasi trofoblas dipengaruhi oleh respon imun maternal dan berbagai sitokin yang disekresikannya. Human Leukocyte Antigen-G diduga memainkan peran penting dalam perlindungan trofoblas dari respon imun maternal. Dalam kehamilan fetus memodulasi aktifitas sistim imun maternal sehingga tidak mengalami penolakan dari maternal yang diduga kemungkinan karena adanya plasenta sebagai barrier serta adanya perubahan imunomudulasi. Kegagalan imunomodulasi maternal dapat menjadi penyebab beberapa komplikasi kehamilan diantaranya preeklampsia.14
HASIL DAN PEMBAHASAN Analisis statistik mengunakan uji normalitas Kolmogorov-Smirnov terhadap variabel penelitian umur ibu, umur kehamilan, paritas, tekanan darah sistole, tekanan darah diastole, kadar hemoglobin, ureum, kreatinin, SGOT, dan SGPT rerata sampel subjek penelitian pada kelompok preeklampsia dan kelompok hamil normal didapatkan perbedaan yang tidak bermakna (p>0,05) sehingga semua sampel terbukti homogen. Hal ini dapat dilihat pada Tabel 1. Hasil uji beda rerata kelompok preeklampsia dan hamil normal tidak terdapat perbedaan yang signifikan untuk variabel umur kehamilan, paritas, kadar hemoglobin, ureum, kreatinin, SGOT dan SGPT (p>0,05) tetapi terdapat perbedaan yang signifikan untuk variabel umur ibu, tekanan sistolik dan tekanan diastolik (nilai p<0,05). Hal ini dapat dilihat pada Tabel 2. Hasil distribusi rerata sHLA-G tampak lebih rendah pada preeklampsia (52,72 ± 37,09 unit/mL) dibanding-kan dengan hamil normal (76,72 ± 32,18 unit/ml) dengan p = 0,03 (p<0.05). Distribusi rerata kadar VEGF tampak
Molekul sHLA-G dikeluarkan oleh sel trofoblas endovaskuler yang menginvasi arteri spiralis, hal ini menjelaskan keberadaannya pada sirkulasi darah maternal. Antigen HLA-G dapat memainkan peran imunosupresif spesifik selama kehamilan. 15 Meskipun mekanisme sistim imun HLA-G ini belum jelas penelitian menunjukkan bahwa HLA-G penting untuk induksi toleransi lokal pada pertemuan sisi maternal dan fetal (fetomaternal face).16
Tabel 1. Sebaran data subjek penelitian Variabel Umur ibu (tahun) Umur kehamilan (minggu) Paritas Tekanan darah Sistole (mmHg) Tekanan darah diastole (mmHg) Haemoglobin (gr/dl) Ureum (mg/dl) Kreatinin (mg/dl) SGOT (U/I) SGPT (U/I)
N
Min
Max
Rerata
SD
30 30 30 30 30 30 30 30 30
22,00 37,00 1,00 110,00 70,00 9,80 20,00 0,20 10,00
41,00 40,00 4,00 190,00 100,00 12,50 51,00 0,90 34,00
33,06 38,36 1,93 150,66 82,33 10,91 32,46 0,58 23,03
5,58 1,06 0,86 33,49 10,40 0,60 7,37 0,19 6,35
30
10,00
36,00
18,60
6,41
128
Sulistyowati et al. : Kadar sHLA-G, VEGF dan sFlt-1 pada Preeklampsia
Tabel 2. Uji beda rerata pada kelompok preeklampsia dan hamil normal Variabel Umur ibu (tahun) Umur kehamilan (minggu) Paritas Haemoglobin (gr/dl) Ureum (mg/dl) Kreatinin (mg/dl) SGOT (U/I) SGPT (U/I) Tekanan darah sistole (mmHg) Tekanan darah diastole (mmHg)
Kelompok PEB Normal PEB Normal PEB Normal PEB Normal PEB Normal PEB Normal PEB Normal PEB Normal PEB Normal PEB Normal
N 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15
Mean 29,13 37,00 38,27 38,47 1,87 2,00 10,82 11,00 31,80 33,13 0,58 0,58 23,33 22,73 16,47 20,73 183,00 118,33 87,33 77,33
SD 4,06 3,87 1,100 1,060 0,99 0,75 0,49 0,70 6,60 8,24 0,13 0,23 4,57 7,91 4,91 7,16 4,551 7,94 10,99 7,03
Nilai p 0,00*) 0,61 0,68 0,40 0,62 0,92 0,80 0,06 0,00*) 0,00*)
*) Nilai signifikansi p<0,05
Tabel 3. Kadar sHLA-G, VEGF dan sFlt-1 pada preeklampsia dan hamil normal Kadar Serum sHLA-G (unit/ml) VEGF (ng/ml) sFlt-1 (ng/ml) *Signifikan p<0,05
Preeklampsia (n: 15) 52,72 ± 37,09 9,53 ± 1,02 4308,02 ± 2718,05
Selain di plasenta HLA-G dapat diproses melalui splicing alternatif dan/ atau pembelahan proteotik sebagai protein terlarut dalam sirkulasi. Sirkulasi protein HLA-G juga tampaknya memiliki efek penting pada respon imunitas.17 Maternal HLA-G genotipe secara signifikan berhubungan dengan risiko preeklampsia pada wanita Afrika-Amerika dan dapat diprediksi pada tingkat sirkulasi sHLA-G selama kehamilan.18 Pada penelitian ini hasil uji perbandingan kadar sHLA-G serum antara preeklampsia berat dengan kehamilan normal diperoleh hasil distribusi rerata sHLA-G lebih rendah pada preeklampsia (52,72 ± 37.09 unit/mL), dibandingkan dengan hamil normal (76,72 ± 32,18 unit/mL) dengan nilai p = 0,03 (<0,05). Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Yie et al, yang mengamati kecenderungan penurunan kadar molekul sHLA-G dalam serum selama
Normal (n: 15) 76,72 ± 32 17,41 ± 8,05 2302,07 ± 1767,05
p 0,03* 0,00* 0,02*
trimester tiga, pada wanita dengan gejala preeklampsia berat.17 Penelitian yang dilakukan oleh Hackmon et al, dan Rizzo juga mendapatkan kadar molekul sHLA-G secara signifikan lebih rendah pada pasien dengan preeklampsia berat.19,20 Penelitian oleh Dorota juga mendapatkan konsentrasi sHLA-G dalam serum wanita preeklampsia secara signifikan lebih rendah dibanding dengan hamil fisiologis trimester tiga. 1 Berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh Marzena, yang menemukan kadar sHLA-G dalam darah ibu hamil preeklampsia berat lebih tinggi dibanding ibu hamil normal.21 Begitu juga penelitian yang dilakukan oleh Steinborn, yang mendapatkan peningkatan kadar sHLAG pada preeklampsia dengan sindrom HELLP. 15 Perbedaan hasil penelitian ini mungkin disebabkan karena jenis sel yang berbeda dan mungkin merupakan reaksi yang berlebihan terhadap antigen alogenik janin. 129
Majalah Obstetri & Ginekologi, Vol. 22 No. 3 September - Desember 2014 : 126-131
Kadar HLA-G yang tinggi pada preeklampsia dengan sindroma HELLP juga mungkin karena reaksi inflamasi dari janin yang mengakibatkan peningkatan pelepasan sHLA-G dari fetal ke dalam sirkulasi maternal.
Kadar sFlt-1 ditemukan lebih tinggi pada kelompok preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal menjelaskan peranan sFlt-1 pada preeklampsia. sFlt-1 berperan di dalam menghambat interaksi VEGF dengan sel endothel, mengakibatkan tidak adanya sinyal kepada endothel untuk membentuk neovaskularisasi yang menyebabkan terjadinya kegagalan pembentukan sirkulasi uteroplasental yang semakin berat. Peningkatan sFlt-1 selama preeklampsia diasosiasikan dengan menurunnya VEGF bebas didalam darah sehingga menciptakan kondisi anti angiogenik dan karakteristik hipertensi serta proteinuri yang terlihat pada sindrom maternal preeklampsia.
Preeklampsia dideskripsikan sebagai proses dua tahap. Tahap pertama yang asimptomatik (plasental) ditandai oleh plasentasi yang abnormal, diikuti oleh elaborasi beberapa faktor larut tertentu yang memasuki sirkulasi maternal dan menyebabkan berkembangnya disfungsi endotel secara luas. Tahap kedua (maternal) dicirikan terutama oleh hipertensi dan proteinuri yang merupakan gambaran klinis yang dikenal sebagai sindroma maternal. Baru-baru ini terdapat hipotesis bahwa ketidakseimbangan pada sirkulasi faktor angiogenik diduga memainkan peran patogenik pada preeklampsia.12 Pada tahap pertama terjadi penurunan VEGF yang akan menimbulkan gangguan endothel-ialisasi dan invasi dari arteri spiralis menuju miometrium, menimbulkan peningkatan resistensi vaskuler yang akan diikuti pada tahap kedua, dimana terjadi iskhemia pada plasenta, menimbulkan stress oksidatif pada plasenta dan pelepasan protein seperti sFLt-1, prostaglandin, dan sitokin. Kedua hal tersebut sinergis dalam memperberat preeklampsia.22 Verugeese juga menunjukkan dalam penelitiannya adanya peningkatan kadar sFlt-1 dan penurunan kadar VEGF pada preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal. Pada penelitiannya juga ditemukan penurunan PlGF yang bekerja sinergis dalam mempotensiasi efek VEGF dalam proses plasentasi. 23
Penelitian sebelumnya, oleh Shakil mendapatkan hasil yang sama dengan penelitian ini yaitu rasio relatif VEGF dan sFlt-1 menurun 53% pada preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal, dimana terdapat hubungan yang berlawanan antara kadar VEGF dan sFlt-1.24 Soluble Fms-Like Tyrosine Kinase-1 pada preeklampsia memiliki aktivitas antiangiogenik yang dapat mengikat semua VEGF, sehingga kadar VEGF menurun pada preeklampsia dan kadar sFlt meningkat. Begitu juga penelitian yang dilakukan oleh Krysiak, yang menyatakan terdapat peningkatan sFlt-1 pada preeklampsia, sehingga menyebabkan terjadinya penurunan dari kadar VEGF pada preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal. 25 Selain mempengaruhi faktor antiangiogenik pada serum, sFlt-1 juga mempertahankan aktivasi neutrofil pada preeklampsia, sehingga menurunkan kadar VEGF, dimana neutrofil berpengaruh pada patofisiologi preeklampsia. Young Kim juga mendapatkan kadar sFlt-1 meningkat secara signifikan pada preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal dan kadar VEGF lebih rendah dibandingkan dengan kehamilan normal.26 Kadar sFlt-1 yang tinggi akan berdampak pada penurunan VEGF yang bersifat angiogenik.
Pada penelitian ini kadar VEGF pada kelompok preeklampsia adalah 9,5267 ± 1,019 pg/mL, dan kelompok kehamilan normal 17,4133 ± 8,054 pg/mL dengan nilai p = 0,001. Kadar VEGF secara signifikan lebih rendah pada kelompok preeklampsia dibandingkan dengan kehamilan normal. Kadar sFlt-1 pada preeklampsia 4308,02 ± 2718,15 pg/mL dan kehamilan normal didapatkan sebesar 2302,07 ± 1767,05 pg/mL dengan nilai p = 0,02. Kadar sFlt-1 secara signifikan lebih tinggi pada kelompok preeklampsia dibandingkan dengan normal.
SIMPULAN Pada preeklampsia kadar sHLA-G dan VEGF lebih rendah sedangkan kadar sFlt-1 lebih tinggi dibandingkan dengan kehamilan normal.
Penurunan kadar VEGF sesuai dengan teori dari patogenesis preeklampsia, dimana terjadi penurunan kadar VEGF yang menyebabkan terjadinya neovaskularisasi saat plasentasi. Hal ini mengakibatkan kegagalan terbentuknya sirkulasi uteroplasental yang normal. Kegagalan ini menunjukkan terjadinya infark pada plasenta, arteriosklerosis, invasi sitotrofoblas yang dangkal, dan remodelling yang tidak memadai pada arteri spiralis uterus. Pada kehamilan normal kadar VEGF lebih tinggi sehingga proses plasentasi berjalan normal, invasi trofoblast dan pembentukan sirkulasi uteroplasental menjadi normal.
DAFTAR PUSTAKA 1.
2. 130
Darmochwal KD, Kolarz B, Rolinski J, Leszczynska GB, Oleszczuk J. The concentrations of soluble HLA-G protein are elevated during mid gestation and decreased in pre-eclampsia. Folia Histochem Cytobiol. 2012;50(2):286-91. Sulistyowati S, Abadi A, Hood J, Soetjipto S. The influence of low HLA-G protein expression on
Sulistyowati et al. : Kadar sHLA-G, VEGF dan sFlt-1 pada Preeklampsia
3. 4. 5.
6.
7. 8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
HSP-70 and VCAM-1 profile in preeclampsia. Indonesian journal of Obstetrics and Gynecology. 2010;34(4):185-190. Data obstetric bagian obgin RSUD Dr. Moewardi Surakarta. 2012. Data obstetric bagian obgin RSUD Dr. Moewardi Surakarta. 2013. Bell MJ. A Historical Overview of PreeclampsiaEclampsia. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 2010; 39(5):510-8. Cecati M, Giannubilo SR, Emanuelli M, Tranquilli AL, Saccucci F. HLA-G and pregnancy adverse outcomes. Med Hypotheses. 2011;76(6):782-4. Gill Mor. Imunology of Implantation. Imunology of Pregnancy. USA: New York; 2006. Weiss G, Goldsmith LT, Taylor RN, Bellet D, Taylor HS. Inflammation in reproductive disorders. Reprod Sci. 2009;16(2):216-29. Verlohren S, Muller DN, Luft FC, Dechend R. Immunology in hypertension, preeclampsia, and target-organ damage. Hypertension. 2009;54(3): 439-43. Serrano NC. Immunology and genetic of preeclampsia. Clin Dev Immunol. 2006;13(24):197-201. Agarwal I, Karumanchi SA. Preeclampsia and the Anti-Angiogenic State. Pregnancy Hypertens. 2011;1(1):17-21. Lam C, Lim KH, Karumanchi SA. Circulating angiogenic factors in the pathogenesis and prediction of preeclampsia. Hypertension. 2005;46(5): 1077-85. Murti B. Desain dan ukuran sampel untuk penelitian kuantitatif dan kualitatif di orang kesehatan. Edisi ke-2. Yogyakarta: Gajah Mada University Press; 2010. h.108‒21. Saito S, Shiozaki A, Nakashima A, Sakai M, Sasaki Y. The role of the immune system in preeclampsia. Mol Aspects Med. 2007;28(2):192-209. Steinborn A, Varkonyi T, Scharf A, Bahlmann F, Klee A, Sohn C. Early detection of decreased soluble HLA-G levels in the maternal circulation predicts the occurrence of preeclampsia and intrauterine growth retardation during further course of pregnancy. Am J Reprod Immunol. 2007;57(4):277-86. Alegre E, Díaz-Lagares A, Lemaoult J, LópezMoratalla N, Carosella ED, González A. Maternal antigen presenting cells are a source of plasmatic HLA-G during pregnancy: longitudinal study during pregnancy. Hum Immunol. 2007;68(8):6617.
17. Yie SM, Taylor RN, Librach C. Low plasma HLAG protein concentrations in early gestation indicate the development of preeclampsia later in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2005;193(1):2048. 18. Loisel DA, Billstrand C, Murray K, Patterson K, Chaiworapongsa T, Romero R, Ober C. The maternal HLA-G 1597DC null mutation is associated with increased risk of preeclampsia and reduced HLA-G expression during pregnancy in African-American women. Molecular Human Reproduction. 2013;19(3):144–152. 19. Hackmon R, Koifman A, Hyodo H, Glickman H, Sheiner E, Geraghty DE. Reduced third-trimester levels of soluble human leukocyte antigen G protein in severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2007;197(3):255. 20. Rizzo R, Stignani M, Amoudruz P, Nilsson C, Melchiorri L, Baricordi O, Sverremark-Ekström E. Allergic women have reduced sHLA-G plasma levels at delivery. Am J Reprod Immunol. 2009;61(5):368-76. 21. Laskowska M, Oleszczuk J. Serum soluble Human Leukocyte Antigen-G in pregnancies complicated by severe preeclampsia. Perinatal Medicine. 2011;17(3):147-152. 22. Chen Y. Novel Angiogenic Factors for Predicting Preeklampsia: sFlt-1, PIGF, and Soluble Endoglin. The Open Clinical Chemistry Journal. 2009;2:1-6. 23. Varughese B, Bhatla N, Kumar R, Dwivedi SN, Dhingra R. Circulating angiogenic factors in pregnancies complicated by pre-eclampsia. Natl Med J India. 2010;23(2):77-81. 24. Ahmad S, Ahmed A. Elevated placental soluble Vascular Endothelial Growth Factor receptor-1 inhibits angiogenesis in preeclampsia. Circ Res. 2004;95(9):884-91. 25. Krysiak O, Bretschneider A, Zhong E, Webb J, Hopp H, Verlohren S, Fuhr N, Lanowska M, Nonnenmacher A, Vetter R, Jankowski J, Paul M, Schonfelder G. Soluble Vascular Endothelial Growth Factor receptor-1 (sFLT-1) mediates downregulation of FLT-1 and prevents activated neutrophils from women with preeclampsia from additional migration by VEGF. Circ Res. 2005;97(12):1253-61. 26. Kim SY, Ryu HM, Yang JH, Kim MY, Han JY, Kim JO et al. Increased sFlt-1 to PlGF ratio in women who subsequently develop preeclampsia. J Korean Med Sci. 2007;22(5):873-7.
131
