A tüdőrák egyénre szabott kezeléselehetőségek, korlátok Ostoros Gyula Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet Budapest 2013. 03. 08.
TÜDŐRÁK A VILÁGON • • • •
24,6 millió daganatos beteg él világszerte 10,9 millió új esetet fedeznek fel évente 6,7 millió ember hal meg emiatt A tüdőrák a leggyakoribb rosszindulatú daganat • 1,35 millió új tüdőrákos beteg (12%) • 1,18 millió haláleset (18%)
60
Rate per 100.000 female population
Rate per 100.000 male population
Leukamia Stomach Colon & Rectum Esophagus Liver Bladder Pancreas Prostate Lung
40
20
1930 1940
1950
1960
Year
1970
1980
1990
Leukamia Stomach Colon & Rectum Uterus Liver Ovary Pancreas Brest Lung
60
40
20
1930 1940
1950
1960
1970
Year
1980
1990
Az utóbbi húsz évben A tüdőrák incidenciája 44 %-al nőtt a férfiak és 76 %-ban a nők között.
ÉLETKOR EMELKEDÉSE DAGANATOSR IZIKÓ NÖVEKEDÉSE
Tüdőrák (NSCLC) Több, mint fele 65 év felett Egyharmada
70 év felett Yanick (2000) USA
Néhány évvel ezelőtt: Terápia Kissejtes tüdőrák
Nem kissejtes tüdőrák
Manapság: Terápia Kissejtes tüdőrák
Nem kissejtes tüdőrák, mint önálló entitás nem létezik
Célzott kezelés
Gazdaszervezet
Tumor
ütem fékezése
Növekedés megállítása
A személyre szabott kezelés – Klinikai és molekulárbiológiai jellemzőket tekintve minden beteg egyedülálló – A kezelés, mely egyik beteg számára hatékony, esetleg hatástalan egy másik beteg esetében – A célzott, személyre szabott kezelés javíthatja a hatékonyságot
Célzott terápia: rapid lefolyású betegségből krónikus betegség? Kezelés sikertelensége Halál Citotoxikus kezelés
Tumorválasz
Folyamatos tumorgátlás
Célzott kezelés
Megnövekedett túlélés
Célzott terápia fejlesztési lehetőségei: Premalignus
Lokalizált tumor
S (RT)
S, sebészet; RT, radioterápia; CT, chemoterápia
Lokálisan kiterjedt
CT + RT
Előrehaladott
CT
Nem kissejtes tüdőrák kezelése Személyre szabott kezelés
Biomarkerek segítségével a betegség prognózisát, illetőleg a kezelés effektivitását mérhetjük.
Új célpontok
Új célpontok és az erre ható új vegyületek a terápiás eredményeket javítják.
Új kombinációk
A célzott terápiás lehetőségek egymással, illetőleg a citotoxikus kemoterápiával való kombinációja
CITOTOXIKUS CÉLZOTT • Nem szelektív • DNS sérülés • Irreverzibilis • Időszakos • Toxikus
Szelektív Jelátvitel gátlás Reverzibilis Huzamos alkalmazás alkalmazás Kevéssé toxikus
CITOTOXIKUS A legmagasabb dózis alkalmazása, mely tolerálható
CÉLZOTT
Nem szükséges a legmagasabb tolerálható dózist alkalmazni
Célzott kezelés
• a rezisztenciát okozó génhibák kizárása • az aktiváló gének megtalálása, azok lecsendesítése HATÉKONYSÁG NÖVELÉSE
Érújdonképzés gátlás Növekedési faktor receptor gátlás Vascular disrupting agents Mátrix metalloproteináz gátlók Protein kináz C gátlók Apoptózis indukció
Bevacizumab: rekombináns humán VEGF-A ellenes monoklonális antitest •Tumor proliferáció gátlás •/VEGFR2 – VEGF-A/ •Endothel proliferáció gátlás
ECOG 4599 (PC) Paclitaxel 200mg/m2 carboplatin AUC = 6 (3 hetente) x 6 ciklus Beválasztási kritériumok Nem-planocellularis NSCLC Nincs haemoptysis Nincs CNS metasztázis
Keresztezés a bevacizumabbal nem lehetséges
(PCB) PC x 6 ciklus + bevacizumab (15mg/kg 3 hetente) progresszióig ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group ; CNS = central nervous system AUC =– görbe alatti terület - area under the curve
Progresszió mentes túlélés 6 hónap 12 hónap
1.0
Valószínűség
0.8 0.6
PC
32.6%
6.4%
PCB
55.0%
14.6%
HR=0.62 (0.53, 0.72) p<0.0001
Medians: 4.5, 6.4
0.4 0.2 0
0
6
12
18
24
Hónapok HR = hazard ratio
30
36
Teljes túlélés 1.0
Valószínűség
0.8 0.6
12 hónap
24 hónap
PC
43.7%
16.9%
PCB
51.9%
22.1%
Medians: 10.2 12.5
0.4
HR=0.77 (0.65, 0.93) p=0.007
0.2 0
0
6
12
18
24
Hónapok
30
36
Probability of OS
Avastin és nem-kissejtes tüdőrák Következtetések • Adenocarcinomában – A túlélést 14.2 hónapra kitolja – 31%-al csökkenti a halálozás valószínűségét
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
CP (n=302)
HR (95% CI)
0.69 (0.67–0.92)
Median túlélés (hónapok)
10.3 0 6 Hónapok
Bevacizumab 15mg/kg + CP (n=300)
10.3
14.2
14.2 12
18
24
30
36
42
48
Sandler, et al. JTO 2008; 3 (Suppl 4): S283 (Abs. 133)
PointBreak: Vizsgálati terv Indukciós fázis 3 hetente, 4 ciklus
Fenntartó fázis 3 hetente, PD-ig
Beválasztás: - Kezeletlen beteg - PS 0/1 - IIIB-IV stádiumú nemlaphám NSCLC - Stabil, kezelt agyi áttét
Pemetrexed (folsav & vitamin B12 )
R
+ Carboplatin + Bevacizumab
Pemetrexed (folsav & vitamin B12 )
+
Bevacizumab
1:1
Kizárás: - Perifériás neuropátia > Gr 1 - Kontrollálatlan pleuralis effusio
450 beteg karonként
Paclitaxel + Carboplatin + Bevacizumab
Bevacizumab
Patei et al.: A Randomized, Open-Label, Phase III, Superiority Study of Pemetrexed(Pem) + Carboplatin(Cb) + Bevacizumab(Bev) Followed by Maintenance Pem + Bev versus Paclitaxel (Pac)+Cb+Bev Followed by Maintenance Bev in Patients with Stage IIIB or IV Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer (NS-NSCLC)
PointBreak: túlélés a randomizációtól Pac+Cb+Bev
13.4
12.6
OS medián (hónap)
1.0
HR (95% CI); P érték Túlélési arány(%) 1-éves 2-éves
0.9 0.8
Survival Probability
Pem+Cb+Bev
0.7
1.00 (0.86, 1.16); P=0.949 52.7 24.4
54.1 21.2
0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
Time from Induction (Months) Censoring rate for Pem+Cb+Bev was 27.8%; for Pac+Cb+Bev was 27.2%
30
33
36
39
PointBreak: Kaplan-Meier (KM) PFS a randomizációtól (ITT) Pac+Cb+Bev
6.0
5.6
PFS medián (hónap)
1.0
HR (95% CI); P érték TTPD (hónap) HR (95% CI); P érték ORR (%) G4 PFS* medián (hónap) HR (95% CI); P érték
0.9 0.8
Survival Probability
Pem+Cb+Bev
0.7 0.6 0.5 0.4
0.83 (0.71, 0.96); P=0.012 7.0 6.0 0.79 (0.67, 0.94); P=0.006 34.1 33.0 4.3
3.0
0.74 (0.64, 0.86); P<0.001
0.3 0.2 0.1 0.0 0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
Time from Induction (Months) Censoring rate for Pem+Cb+Bev was 26.9%; for Pac+Cb+Bev was 23.3%
*Exploratory analysis
33
36
PointBreak: Következtetések ¨ A vizsgálat elsődleges végpontja nem teljesült: 13.4 hónap (Pem+Cb+Bev , majd Pem+Bev) vs 12.6 hónap (Pac+Cb+Bev majd Bev) (HR 1.00, P=0.949). A Pac+Cb+Bev , majd Bev monoterápiával elért hatékonysági eredmények a korábban publikáltaknak felelnek meg2 . A Pem+Cb+Bev , majd Pem+Bev fenntartó kezeléssel szignifikánsan hosszabb medián PFS volt elérhető: 6.0 vs 5.6 hónap (HR 0.83, P=0.012) ¨ A fenntartó populáció előre tervezett feltáró, non-komparatív analízise szerint a Pem+Cb+Bev majd Pem+Bev vs Pac+Cb+Bev, majd Bev kezeléssel 17.7 és 15.7 hónapos OS és PFS of 8.6 és 6.9 hónapos PFS volt elérhető. ¨ Bár a toxicitási profil eltérő, mindkét kezelés tolerálható
2 Sandler
et al. NEJM 2006
Költségek:
Saijo Cancer Treatment Rev. 2012
Növekedési faktor gátlás Aktivált receptor Tumor növ. receptora
Kötő hely
Sejt fal
Belső receptor
Jelátvitel
Szaporodás
Túlélés
Tumor növekedés Áttét képzés
Migráció
Molekuláris célpontok
Saijo Cancer Treatment Rev. 2012
Lung Cancer Mutation Consortium
Mutációk előfordulási aránya
M G Kris Presented at the ASCO Annual Meeting 2011, June 3–7, Chicago, IL
KRAS és EGFR mutációk gyakorisága a magyar populációban Klasszikus EGFR mutációk gyakorisága EGFR 19. exon mutáció 5,5%
EGFR 21. exon mutáció 3,5%
Összes EGFR vizsgálat
EGFR 19 és EGFR 21 exon mutáció: 9%
KRAS mutáció: 30 %
KRAS aktiváló mutációk gyakorisága
n=2250
Dr. Kovalszky Ilona, SOTE I. Pathológiai Intézet Dr. Méhes Gábor, DEOEC Pathológiai Intézet Dr. Peták István, KPS Molekuláris Diagnosztikai Központ Dr. Sükösd Farkas, Szegedi Tudományegyetem Dr. Szőke János, Országos Onkológiai Intázet Dr. Tímár József, SOTE II. Pathológiai Intézet
KRAS aktiváló mutáció 29,5%
Összes KRAS vizsgálat n=5482
SOTE II. Pathologiai Intézet adatai:
EGFR mutáns: 15 % Nem klasszikus: 5 %
Dr. Tímár József, SOTE II. Pathológiai Intézet
LUX-Lung 3 vizsgálat: Randomizált, fázis III vizsgálat mely az afatinib versus pemetrexed és ciszplatin kezelés első vonalbeli hatékonyságát vizsgálaja előrehaladott stádiumú pulmonalis adenokarcinoma esetén EGFR-aktiváló mutációval. A vizsgálat célja: Az afatinib hatékonyságának és biztonságosságának összevetése a pemetrexed/cisplatin kombinációval mutáció pozitív adenocarcinomás beegek esetén
Napi afatinib 40mg (n=230)
•Stage IIIB/IV •PS 0–1 •Chemotherapy-naïve
R
(n=345)
Elsődleges végpont: •PFS
Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatin 75 mg/m2 21 naponként, max. 6 ciklusban
Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr.LBA7500)
Progresszió mentes túlélés valószínűsége
Eredmények. PFS 100
PFS event, n (%)
80
Afatinib n=230
Cisplatin/ pemetrexed n=115
152 (66)
69 (60)
11.1
6.9
Mean PFS (months)
0.58 (0.43–0.78) p=0.0004
Hazard ratio (95% confidence interval)
60
Afatinib
47%
40
Cisplatin/pemetrexed 20
22% 0 0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
Progresszió mentes túlélés hónapokban
Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)
Eredmények az ismert mutációk (Del19/L858R) függvényében. Progresszió mentes túlélés. (n=308) Progresszió mentes túlélés valószínűsége
1.0
Afatinib n=204
Cis/pem n=104
PFS event, n (%) 130 (64)
0.8
Median PFS (months)
13.6
Hazard ratio (95% confidence interval)
0.6
61 (59) 6.9
0.47 (0.34–0.65) p<0.0001
51% 0.4
0.2
21%
0.0 0 Betegek rizikója Afatinib 204 Cis/Pem 104
3
6
9 12 15 18 Progresszió mentes túlélésl (hónap)
169 62
143 35
115 17
75 9
49 6
30 2
21 10 2
24
27
3 0
0 0
Yang et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500)
Az EGFR TKI vegyületek hatékonysága ritka EGFR mutációk esetén 301 beteg EGFR mutáció
PFS (hó)
58,8 % exon 19 34,6 % L858 (klasszikus)
12,1
7,6 % complex (ritka +klasszikus)
7,6
6,6 % ritka
2,1
Bhumsuk Keam et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7566)
Lux Lung 3 hatékonyság ritka mutációk esetén
PFS: 6,7 és 19,2 hónap között
Lux Lung 3 hatékonyság ázsiai vs. kaukázusi
EGFR és KRAS mutációk közös előfordulása
KRAS vizsgálatok mennyisége N=5482
Dr. Kovalszky Ilona, SOTE I. Pathológiai Intézet Dr. Méhes Gábor, DEOEC Pathológiai Intézet Dr. Peták István, KPS Molekuláris Diagnosztikai Központ Dr. Sükösd Farkas, Szegedi Tudományegyetem Dr. Szőke János, Országos Onkológiai Intázet Dr. Tímár József, SOTE II. Pathológiai Intézet
Mindkét vizsgálatot elvégezték N=2112 EGFR vizsgálatok mennyisége N= 2250
Mindkét génre mutáns betegek 1,15%
Laphámsejtes tüdőrák genetikai háttere /USA – Memorial-Sloan adatok/. – Prospektív vizsgálat. – 72 laphámsejtes carcinoma. – Stage IV: 76%; nő, 33%; életkor 67 (range: 44–88) – 63 %-ban találtak driver mutációt.
Paik et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7505)
Laphámsejtes carcinoma Target
37%
FGFR1 amplification 25%
PTEN mutation 17%
DDDR2 DDR2 KRAS0% mutation D KRAS mutation 2% PIK3CA R PI3CA mutation 8% 2
PTEN loss, complete 11%
N
Frequency
95% CI
FGFR1 amplification
13/52
25%
15–38%
PTEN mutation 17%
3/18
17%
5–37%
PTEN loss, complete
3/27
11%
3–26%
PIK3CA mutation
4/52
8%
2–17%
KRAS mutation
1/52
2%
1–9%
DDR2 mutation
0/18
0%
0–15%
Paik et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7505)
Konklúzió • A laphámsejtes carcinoma genetikai hátere a
tüdődaganatok egy meghatározott molekuláris alcsoportját képviseli, melynek heterogenitása alapján megfelelő target ismeretében potenciálisan alkalmas különböző célzott terápiák sikeres alkalmazására.
Govindan et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7006 Paik et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7505) )
Előrehaladott stádium Célzott kezelés
OPTIMAL vizsgálat: l Chemonaive
Erlotinib 150mg/day
l Stage IIIB/IV NSCLC l EGFR Act Mut+ (exon 19 deletion or exon 21 L858R mutation)
R
l ECOG PS 0–2 l (n=165) Elsőleges végpont: • Progresszió mentes túlélés(PFS) Másodlagos végpontok: • Overall survival (OS), objective response rate (ORR), time to disease progression, duration of response, safety, HRQoL (FACT-L, LCSS), exploratory biomarker analyses
1:1 Gemcitabine (1,000 mg/m2 d1,8) Carboplatin (AUC5 d1) q3w, up to 4 cycles Stratification factors • Mutation type • Histology • Smoking status
Act Mut+ = activating mutations; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status HRQoL = health-related quality of life; FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung; LCSS = lung cancer symptom scale
OPTIMAL – A Tarceva közel megháromszorozta a progressziómentes túlélést 9,1 hónap 1.0
Tarceva (n=82) Gemcitabin/carboplatin (n=72)
PFS valószínűség
0.8
HR=0,16 (0,10–0,26) Log-rank p<0,0001
0.6
0.4
0.2
4,6
0 0
13,7 5
10
15 Hónapok
20
25
30
OPTIMAL: OS a crossover csoportok szerint Az előre meghatározott elemzés megerősíti, hogy a cross over a két karon kiegyenlíti a OS-t a Tarceva karon mutatkozó nagy PFS előny mellett is
1.0
OS valószínűsége
0.8
n
Events Median n (%) (hónapok)
Tarceva kar 2. vonalban kemoterápiát kapó beteg
50
25 (50)
30.39
25.10–NR
Gem/carbo kar 2. vonalban EGFR TKI-t kapó beteg
46
23 (50)
31.47
27.17–NR
0.6
0.4
95% CI
0.2 Log-rank p=0.7955 HR (95%CI): 1.08 (0.61–1.91)
0 0 Betegek rizikója
5
10
15
20 Idő (hónapok)
Tarceva kar 2. vonalban kemoterápiát kapó beteg
50
48
42
36
Gem/carbo kar 2. vonalban EGFR TKI-t kapó beteg
46
43
40
34
25
30
35
40
32
17
3
0
31 14 3 0 Zhou C et al. J Clin Oncol 2012;30 Abs. 7520
OPTIMAL: OS (GC karon) a post-study EGFR TKI adása alapján elemezve 1.0
n
EGFR TKI kezelést 51 25 (49) kapott EGFR TKI kezelést 21 17 (81) nem kapott
0.8 OS valószínűsége
Events n (%)
0.6
Median (months) 31.4 11.7
95% CI 27.50– NR 7.26–22.83
p<0.0001 Azon betegek, akik csak kemoterápiát kaptak (különböző terápiás vonalakban) sokkal rövidebb OS –t értek el, mint akik EGFR TKI kezelésben részesültek. Az EGFR TKI adása alapvető fontosságú a kezelés során.
0.4
0.2
11.7
31.4
0 0
5
10
15
20 25 Idő (hónapok)
30
35
40
Zhou C et al. J Clin Oncol 2012;30 Abs. 7520
Tanulságok: Del19 vagy L858R mutáció esetén a betegeknek mindenképpen kapniuk kell EGFRTKI terápiát (lehet első vagy második generációs szer) A teljes túlélésben a vizsgálatok alapján a cross over kezelések miatt nincs különbség, de akikik másod- vagy többed vonalban kapnak EGFRTKI gátlót kb. 30 %-ban eleshetnek egy igen hatékony kezeléstől
BR.21 PS (0/1 vs 2/3) Válasz megelőző kezelésre (CR/PR:SD:PD) Megelőző CT-k (1 vs 2) Megelőző platina bázisú kezelés (igen vs nem)
R A N D O M I S E *
Erlotinib 150mg naponta
Placebo ‘150mg’ naponta
PS = performance status; CR = complete response PR = partial response SD = stable disease; PD = progressive disease; *2:1 randomisation
RAS - az EGFR jelátviteli útvonal egyik legfontosabb láncszeme EGF
KRAS mutáció EGFR
EGFRTKI
KRAS mutáció hatása: • EGFR-től független jelátviteli útvonal aktiváció • EGFRTK-val nem gátolható a daganat növekedés
RAS BRAF MEK
ERK
sejtmag proliferáció
MOTIVATE – a vizsgálat felépítése
• Nyílt, • multicentrikus, • beavatkozással nem járó vizsgálat
• Stádium IIIB/IV • Legalább egy megelőző kezelés • adenocarcinoma • KRAS vad
erlotinib 150 mg /nap
PD
Elsődleges végpont l
• KRAS mutáció vizsgálata: real-time PCR • Pozitív esetek: DNS szekvenálással megerősítve
PFS
Másodlagos végpont l l l
OS Válaszarány Biztonságosság
Progressziómentes túlélés medián PFS= 3,3 hónap (95%CI 2,87-3,66)
Medián OS: 14,4 hónap (95%CI 9,84-18,96) 1,0
0,8
0,8
OS valószínűsége
PFS valószínűsége
1,0
0,6
0,4
0,6
0,4
0,2
0,2
14,4
3,3 0,0
0,0 0
10
20
30
Hónapok
40
50
0
10
20
30
Hónapok
40
50
Tarcevával elérhető PFS különböző biomarker-profilban
BR211 (teljes NSCLC)
TAILOR2 (EGFR neg)
MOTIVATE3 (KRAS neg, EGFR neg)
MOTIVATE3 (EGFR klassz. neg EGFR alt. poz)
MOTIVATE3 (KRAS neg)
MOTIVATE3 (EGFR klassz, vagy alt. poz)
MOTIVATE3 (EGFR klassz. poz)
EGFR klassz: EGFR klasszikus (exon 19 microdel, exon 21 L858R mutáció) EGFR alt: EGFR alternatív (nem klasszikus) mutáció
1 Sandler NEJM 2005 2 Garassino et al. ASCO2012 3 Nem publikált adatok
*A vizsgálatok eltérő betegpopulációkon történtek, ezért az eredmények közvetlenül nem összehasonlíthatók
ALK gátlás
Crizotinib (PF-02341066) Alk és c-Met gátló, mely orálisan alkalmazható.
Crizotinib a fúziós protein ATP kötőhelyén
Permanens proliferáció és az apoptózis gátlása
Crizotinib Csendesített fúziós protein
ALK gátlás PROFILE 1005 – Fázis 2 (Konfirmáló vizsgálat)
Beválogatási kritériumok: •ALK+ NSCLC központi labor által igazolva •ECOG PS: 0–3 •≥1 kemoterápia •Stabil/kontrollált agyi metasztázis engedélyezett •Nem beválogatható fázis 3-ba (PROFILE 1007)
Kezelés Crizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Folyamatos napi adagolás N=400 (tervezett)
Elsődleges végpontok: ORR, biztonság, Tolerabilitás Másodlagos végpont: OS, TTR, DR, DCR, PK, biomarkerek, PRO/HRQoL (EORTC QLQ30-C30 and LC-13)
Riely Rielyetetal., al.,IASLC IASLC2011; 2011;Abs Abs #O31.05
ALK gátlás PROFILE 10011
Median time to response: 8 wk ORR: 61%
PFS: 10 hónap
PROFILE 10052
ORR: 59,8%
PFS: 8,1 hónap
1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501 2. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05
PROFILE 1007 A vizsgálat felépítése: Endpoints
Bevonási kritériumok: ● ALK+ by central FISH testinga ● Stage IIIB/IV NSCLC ● 1 prior chemotherapy (platinum-based) ● ECOG PS 0−2 ● Értékelhető léziók ● Agyi áttét megengedett
R A N D O M I Z Eb
N=318
Crizotinib 250 mg BID PO, 21-day cycle (n=159)
Pemetrexed 500 mg/m2 or Docetaxel 75 mg/m2 IV, day 1, 21-day cycle (n=159)
● Primary – PFS (RECIST 1.1), independent radiology review) ● Secondary – ORR, DCR, – OS – Safety – Patient reported outcomes (EORTC QLQ-C30, LC13)
CROSSOVER TO CRIZOTINIB ON PROFILE 1005 a
ALK status determined using standard ALK break-apart FISH assay bStratification factors: ECOG PS (0/1 vs 2), brain metastases (present/absent), and prior EGFR TKI (yes/no)
PROFILE 1007: NCT00932893
Betegek jellemzői: Crizotinib (n=173)
Chemotherapy (n=174)
51 (22−81)
49 (24−85)
Age, years
Median (range)
Sex, n (%)
Male Female
75 (43) 98 (57)
78 (45) 96 (55)
Race, n (%)
Caucasian Asian Other
90 (52) 79 (46) 4 (2)
91 (52) 78 (45) 5 (3)
Never smoker Ex-smoker Current smoker
108 (62) 59 (34) 5 (3)
111 (64) 54 (31) 9 (5)
b
Adenocarcinoma Non-adenocarcinoma
164 (95) 5 (3)
164 (94) 7 (4)
ECOG PS, n (%)
a
0 1 2
72 (42) 84 (49) 16 (9)
65 (37) 95 (55) 14 (8)
Brain metastases, n (%)
Present Absent
60 (35) 113 (65)
60 (35) 114 (66)
a
Smoking, n (%)
Histology, n (%)
a
Data missing for crizotinib (n=1); bdata missing for 7 patients (crizotinib, n=4; chemotherapy, n=3)
PFS (független értékelés) Probability of survival without progression (%)
100 Events, n (%)
80
Crizotinib (n=173)
Chemotherapy (n=174)
100 (58)
127 (73)
7.7
3.0
Median, mo HR (95% CI)
60
0.49 (0.37 to 0.64)
P
<0.0001
40 20 0 0
5
10
15
20
25
2 1
0 0
Time (months) No. at risk Crizotinib Chemotherapy
173 174
93 49
38 15
11 4
Interim Analysis teljes túlélés (OS) 100
Events, n (%)
Crizotinib (n=173)
Chemotherapya (n=174)
49 (28)
47 (27)
20.3
22.8
Probability of survival (%)
Median, mo HR (95% CI)
80
1.02 (0.68 to 1.54)b
P
0.5394
60 40 20 0 0
No. at risk Crizotinib Chemotherapy a
5
10
15
20
25
30
11 10
1 0
0
Time (months) 173 174
129 129
83 84
37 34
111 patients crossed over to crizotinib outside PROFILE 1007 adjusted for crossover using rank-preserving structural failure time method: 0.83 (0.36 to 1.35)
bHR
ALK gátlás 29 PROFILE 1014
Beválogatási kritérium: •ALK-positive IIIB/IV NSCLC •Nincs megelőző kezelés
R A N D O M I Z E
Crizotinib 250 mg p.o. b.i.d. Folyamatos adagolás
N=167
Crossover on PD
Pemetrexed/Cisplatin vagy Pemetrexed/Carboplatin Day 1, q21d
N=167 Elsődleges végpontok: PFS* Másodlagos végpontok: OS, ORR*, DR, safety, QoL *Based on RECIST v 1.1 and confirmed by independent radiology review ClinicalTrials.gov ID: NCT01154140
Célzott kezelés: • Eltérő toxicitási profil • Eltérő a terápiás vonalak megitélése • Progresszió értékelése (RECIST ?)
Mikor hagyjuk abba a célzott kezelést ?
+ 50%
- 90%
partial response
progressive disease
RECIST szerinti progresszió, de mit tegyünk?
Mikor hagyjuk abba a célzott kezelést ? EGFR-TKI
EGFRTKI
*Progressive disease
PD*
PD*
•platina bázisú kemoterápia Reindukció vagy EGFRTKI •második gen. EGFR-TKI (?) vagy •platina bázisú kemoterápia + EGFRTKI tovább
Az első generációs EGFRTKI kezelés során kialakult szerzett rezisztencia A primer és a szerzett rezisztencia áttőrése
EGFR amp
Nem ismert 30 %
T790
•T 790 mutáció esetén is hatékony vegyületek • C-Met gátlók
49 % !! PIK3CA (5%)
Transzformáció 14 %
MET amp (5%)
Sequist, Sci. Transl. Med 2011.
ALK kinase inhibitor kezelés során kialakult rezisztencia vizsgálata ALK pozitív betegeknél • A vizsgálat felépítése: – Crizotinib kezelés során progressziót mutató 30 beteg esetén 19-nél történt rebiopszia. 15 betegnél történt sikeres molkuláris diagnosztika. – Eredmények: • ALK dominant (50%): ALK kinase domain mutations (31%) és ALK fusion gene copy number gain (19%) • ALK non-dominant (50%) – EGFR vagy KRAS activating mutation – Ismeretlen (19%): non-mutated EGFR, HER2, KIT.
Doebele et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7504)
ALK inhibítor kezelésre kialakult rezisztencia ALK Non-Dominant
ALK Dominant Doebele et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7504)
Köszönöm a figyelmet !
