A diabeteses gastroparesis funkcionális és patológiai alapjai, a kezelés lehetőségei

Összefoglaló közlemény

Semmelweis Egyetem, I. Belgyógyászati Klinika, Budapest,1 Fejér Megyei Szent György Egyetemi Oktatókórház, I. Belgyógyászati Osztály, Székesfehérvár,2 Szegedi Tudományegyetem, I. Belgyógyászati Klinika, Szeged3

A diabeteses gastroparesis funkcionális és patológiai alapjai, a kezelés lehetőségei Horváth Viktor dr.,(1) Izbéki Ferenc dr.,(2) Várkonyi Tamás dr.,(3) Kempler Péter dr.(1) Összefoglalás A tápcsatorna motilitásának szabályozásában a simaizom, a neurális elemek (extrinsic és intrinsic idegek), a hormonális komponensek, illetve a Cajal-féle interstitialis sejtek (ICC) játsszák a legfontosabb szerepet. Valamennyi sejt- és szövettípus összehangolt működése szükséges ahhoz, hogy a táplálék továbbítása a tápcsatornában szükség szerinti ütemű legyen. A gastroparesis – a gyomorürülés kóros mértékű lelassulása – valamennyi, a motilitás szabályozásában részt vevő szöveti elem károsodása következtében létrejöhet. A hosszú ideje fennálló diabetes mellitus egyik jól ismert szövődménye a gyomorürülés lassulása, amely ritkán vezet életet is veszélyeztető állapothoz, azonban az életminőség romlásában, a vércukorszint szélsőséges ingadozásában, a gyógyszerek és tápanyagok elhúzódó felszívódásában jelentős szerepet játszhat. Közleményünkben áttekintjük a diabeteses gastroparesis klinikai jellemzőit és összefoglaljuk a cukorbetegség miatt a gyomor motilitásában bekövetkező organikus és funkcionális elváltozásokat. Végül a diabeteses gastroparesis kezelésében jelenleg elérhető terápiás lehetőségeket ismertetjük, megemlítve a jövőben remélhetőleg rendelkezésre álló kezelési formákat is. ■ Kulcsszavak: diabetes mellitus, gastroparesis, Cajal-féle interstitialis sejtek, tápcsatornai idegek

The functional and pathological background, and the possibilities of treatment of diabetic gastroparesis Summary: Regulation of gastrointestinal motility mainly involves smooth muscle, neural (extrinsic and intrinsic) and hormonal elements and the interstitial cells of Cajal (ICC). An orchestrated function of all these components are recquired for the proper propulsive movement of the food in the gastrointestinal tract. Gastroparesis – the pathological slow down of gastric emptying – is result of the damage of all tissue elements involved in the regulation of motility. Gastroparesis is one of the well known complications of long standing diabetes mellitus and although it is rarely a life threatening complication, it has deteriorating effect on the quality of life, leads to unpredictable oscillation of blood glucose level and increasing the absorption time of medicines and nutrients. In this review we describe the clinical characteristics of diabetic gastroparesis and summarise the organic and functional motility abnormalities caused by this complication. Finally the recently available and the future therapeutic approaches are reviewed. ■ Keywords: diabetes mellitus, gastroparesis, interstitial cells of Cajal, neural elements








































21 (№2) 73–84. 2013. június

Rövidítések ADRA1D: alfa-1-adrenerg receptor gén (alpha-1-adrenergic receptor gene); AGE: korai glikációs végtermék (advanced glycation end products); CCK: kolecisztokinin (cholecystokinin); CYP2D6: citokróm P450 2D6 (cytochrom P450

73











































XXI. évfolyam 2. szám

Horváth Viktor

2D6); FDA: Food and Drug Administration; GCSI: Gastroparesis Cardinal Symptom Index; GIP: glukózdependens inzulinotróp hormon (gastric inhibitory peptide); GLP-1: glukagonszerű peptid-1 (glukagon like peptide-1); ICC: Cajal-féle interstitialis sejtek (interstitial cells of Cajal); IGF-1: inzulinszerű növekedési faktor-1 (insulin like growth factor-1); KCNH2: feszültségfüggő káliumcsatorna (potassium voltage-gated channel, subfamily H [eag-related], member 2); NK-1 receptor: neurokinin-1-receptor; nNOS: neuronális nitrogén-monoxid-szintáz (nitric oxide synthase); NOD: non-obese diabetic; NO: nitrogén-monoxid; OEP: Országos Egészségbiztosítási Pénztár (National Health Insurance Fund Administration); PAGI-QOL: Patient Assessment of Upper Gastrointestinal Disorders Quality of Life; PEJ: percutan endoscopos jejunostoma (percutaneous endoscopic jejunostoma); SCF: őssejtfaktor (stem cell factor); VIP: vazoaktív intestinalis polipeptid (vazoactive intestinal polypeptide); 5-HT-receptor: 5-hidroxi-triptamin-receptor (5-hydroxy triptamin receptor); 99mTc: metastabil technécum-99-es izomer (metastable nuclear isomer of technetium 99)

WiSFVDWRUQD V]iMUHJ XWiQ N|YHWNH]ę V]DNDV]DLED NHUOę pWHO |VV]HNHYHUpVpKH] LOOHWYH WRYiEEtWiViKR] DODSYHWęHQ QpJ\IpOH V]|YHWLHOHP²DVLPDL]RPD]H[WULQVLFpVLQWULQVLF neuronok, a Cajal-féle interstitialis sejtek (ICC), YDODPLQWKRUPRQiOLVNRPSRQHQVHN²PHJIHOHOęHQ NRRUGLQiOW HJ\WWPħN|GpVH V]NVpJHV %iUPHO\ elem károsodása (azaz a neuromuscularis egyensúly felbomlása) a tápanyag-továbbító, illetve -keYHUę IXQNFLy NiURVRGiViKR] YH]HW $] HJ\HV HOHmek érintettségi foka határozza meg azt, hogy az DGRWW IXQNFLy URPOiVD PLO\HQ PpUWpNħ $ WiSFVDWRUQD IHOVę V]DNDV]iQ HOKHO\H]NHGę J\RPRU V]Hrepe a táplálék feldolgozása szempontjából küO|QOHJHV KLV]HQ D] RGD NHUOę pWHOW EHIRJDGMD DNNRPPRGiFLy  WiUROMD LOOHWYH HPpV]WKHWę PpUHWħYp DSUtWMD PDMG WRYiEEtWMD $ IRO\DPDW VRN szempontból rendkívül összetett és az afferens és effektor szöveti elemek épségét egyaránt igényli.

A

Fiziológiás körülmények közt az alacsony tápanyagtartalmú IRO\DGpNRNSOYt] UOpVpQHNWHPHHOVęVRUEDQDEHYLWWYROXPHQ PHQQ\LVpJpWęO LOOHWYH D IXQGXV Q\RPiVSXPSD ÅSUHVsure pump”) funkciójától függ, de általánosságban elmondKDWy KRJ\ D QDJ\REE YROXPHQħ IRO\DGpN H[SRQHQFLiOLVDQ gyorsabban ürül, mint a kisebb. Az alacsony kalóriatartalmú szilárd ételek (pl. kenyér) 20-30 percet töltenek a gyomorEDQ PLN|]EHQ D IRO\DPDWRV SHUFHQNpQW  DONDORPPDO MHOHQWNH]ęGLVWDOLVLUiQ\EDWDUWyNRQWUDNFLyNiOWDODNRQWUDKiOW pV FVDNQHP ]iUW S\ORUXVQDN WN|]ę WiSOiOpN IRNR]DWRVDQ DSUyEE D NpVęEEL HPpV]WpVL IRO\DPDW HQ]LPHL V]iPiUD KR]]iIpUKHWęEE PpUHWħ GDUDERNNi DODNXO iW (]]HO V]HPEHQ KD D J\RPRUEDNHUOęIRO\pNRQ\YDJ\V]LOiUGWiSOiOpNK\SHUWRQLiV savas vegyhatású vagy nutriensekben gazdag, akkor a gyomorUOpV HJ\pUWHOPħHQ ODVVDEEi YiOLN DPLQHN KiWWHUpEHQ D YpNRQ\EpONH]GHWLV]DNDV]iQHOKHO\H]NHGęR]PRpVNHPRUHFHS-

74

torok révén a gyomorra kifejtett neurohormonális gátló hatás iOO0DJDV]VtUWDUWDOP~WiSOiOpNDSUR[LPDOLVJ\RPRUUHOD[iFLyMiWpVDGLVWDOLVJ\RPRUNRQWUDNFLyLQDNHUęWHOMHVJ\HQJOpVpW HUHGPpQ\H]L H]iOWDO D J\RPRUUOpV HJ\LN OHJHUęVHEE LQKLbitora. További kémiai és mechanikus szabályozó mechanizmusok is szerepet játszanak a gyomorürülés bonyolult koorGLQiOiViEDQ HQQHN DODSMiQ pUWKHWę KRJ\ D IRO\DPDW SRQWRV OH]DMOiViKR] V]iPRV IXQNFLy PHJIHOHOę |VV]KDQJMD LOOHWYH D funkciókat végrehajtó szöveti elemek épsége szükséges.

A gyomorból a szilárd ételek nem mechanikus okok következtében kialakuló lassú ürülését gastroparesisnek nevezzük.1 Hátterében az esetek mintegy 30%-ában hosszú ideje fennálló diabetes mellitus igazolható; a diabetes okozta gastroparesis egyike a cukorbetegség legrégebben leírt szöYęGPpQ\HLQHNKappadókiai Areateus már Krisztus HOęWW EDQ D GLDEHWHVW D J\RPRU EHWHJVpJpQHN WDUWRWWD (J\pE RNDL N|]W HOęIRUGXOKDW LVFKDHPLD N|WęV]|YHWL EHWHJVpJ 3DUNLQVRQNyU VHEpV]L EHavatkozás vagy gyógyszer-mellékhatás (pl. verapamil); az esetek több mint egyharmadában azonEDQ QHP VLNHUO HWLROyJLDL WpQ\H]ęW LJD]ROQL1 A YH]HWę WQHWHN EHWHJHQNpQW LJHQ YiOWR]yN OHKHWnek, de valamennyi esetben krónikus, gyakran YLVV]DWpUę MHOOHJJHO IRUGXOQDN HOę2 /HJIęEE Wnete a gyomorégés, puffadás, korai teltségérzés, hasi diszkomfort, illetve hányinger és hányás. Az pULQWHWW FXNRUEHWHJHN PLQWHJ\ iEDQ D JDVWURSDUHVLV HOVę MHOH D] iOODQGy YiOWR]y LQWHQ]LWiV~ hányinger, 80%-uk számol be puffadásról és csuSiQ XN SDQDV]NRGLN NRUDL WHOWVpJpU]pVUęO1 A diabeteses betegek populációjában jelenlegi isPHUHWHLQN V]HULQW ²EDQ DODNXO NL JDVWURSDresis, bár korábbi tanulmányok ennél lényegesen QDJ\REE DUiQ\EDQ MHOH]WpN H]HQ V]|YęGPpQ\ HOę-

A diabeteses gastroparesis funkcionális és patológiai alapjai

fordulási gyakoriságát.2 A különbség hátterében UpV]EHQ D] DGDWJ\ħMWpV PHWRGROyJLDL HOWpUpVHL iOOhatnak. Általánosságban elmondható azonban, hogy a diabeteses gastroparesis gyakrabban forGXO HOę HOKt]RWWDNEDQ QęNEHQ WRYiEEi RO\DQ EHWHJHNHQ DNLNEHQ HJ\pE GLDEHWHVHV V]|YęGPpQ\HN is jelen vannak, valamint rossz glykaemiás kontroll HVHWpQ0LQGD]RQiOWDOHJ\pUWHOPħ|VV]HIJJpVWD] emelkedett HbA1c-szint, illetve a gastroparesis kialakulása, illetve súlyossága között ez idáig nem sikerült kimutatni.3 A diabeteses gastroparesis egyik PDUNiQV MHOOHP]ęMH KRJ\ VRN HVHWEHQ D WQHWHN jellege, súlyossága nem mutat összefüggést a gyomor lassulásának mértékével, így csupán a beteg SDQDV]DL DODSMiQ H] D V]|YęGPpQ\ VRN HVHWEHQ QHP LVPHUKHWę IHO $ J\RPRUUOpV PpUpVH VRrán kapott normális érték sem zárja ki, hogy a panaszok a gyomormotilitás zavarából származnak, meglassult motilitáshoz pedig nem mindig társulnak tünetek. Említésre méltó az a tény is, hogy gyakran a gastrointestinalis panaszoktól mentes betegeken a diabeteses gastroparesis egyetOHQ PDQLIHV]WiFLyMD D QHP PHJIHOHOę JO\NDHPLiV NRQWUROOPtJPiVHVHWHNEHQHQQHNHOOHQNH]ęMHWDpasztalható, azaz manifeszt tünetek jelenléte eseWpQ VHP V]NVpJV]HUħHQ DODNXO NL URPOy V]pQKLGrát-anyagcsere. Igazolást nyert az is, hogy lassult gyomorürülés kialakulása esetén 1-es vagy inzuOLQWHUiSLiEDQ UpV]HVOę HV WtSXV~ GLDEHWHV PHOOLWXVEDQ V]HQYHGę EHWHJHNEHQ HOVęVRUEDQ D NRUDL postprandialis hypoglykaemia esélye növekszik. Noha a lassú gyomorürülés hosszabb ideje fennálOyGLDEHWHVPHOOLWXVEDQULWNiQpOHWHWYHV]pO\H]WHWę V]|YęGPpQ\ pV D KDOiOR]iVW VHP Q|YHOL D IHQWLHNHW ÀJ\HOHPEH YpYH D]RQEDQ DODWWRPRV NRFNi]Dtot jelent elektrolitegyensúly-zavar vagy súlyos hyper-/hypoglykaemia kialakulása szempontjából, s a klinikai diabetológiai gyakorlatban a vércukorszint-beállítás nehezítettsége miatt joggal érdemel NHOOęÀJ\HOPHW/DELOLVDQ\DJFVHUHKHO\]HWħFXNRUbetegek esetében, esetleg „brittle diabetes” diagQy]LViQDNNLPRQGiViWPHJHOę]ęHQPLQGHQNpSSHQ JRQGROQLNHOODJ\RPRUPħN|GpV]DYDUiUDPLQWSRWHQFLiOLV HWLROyJLDL WpQ\H]ęUH $ IHQWLHNEęO N|YHWkezik, hogy a HbA1c alacsony és magas értéke egyDUiQWHOęIRUGXOKDWJDVWURSDUHVLVEHQ Mint a medicinában ismert funkcionális eltérések többségéEHQ D JDVWURSDUHVLV EiUPHO\ HUHGHWħ  V~O\RVViJiQDN IHOPp-

Összefoglaló közlemény

UpVpUHLVLJ\HNH]QHNNO|QE|]ęSRQWUHQGV]HUHNHWNLDODNtWDQL Ezek közül az Egyesült Államokban legelterjedtebb a GastroSDUHVLV&DUGLQDO6\PSWRP,QGH[*&6,  illetve ennek napi összehasonlítást alkalmazó változata (GCSI-DD), valamint a Patient Assessment of Upper Gastrointestinal Disorders Quality of Life (PAGI-QOL)6NpUGętY7RYiEELYL]VJiODWRNV]Nségesek azonban annak eldöntésére, hogy vajon ezek a kérGętYHN VHJtWVpJHW Q\~MWKDWQDNH D WHUiSLD PHJYiODV]WiViEDQ YDODPLQWDEHWHJVpJOHIRO\iViQDNHOęMHO]pVpEHQ

Motilitási eltérések diabeteses gastroparesisben Mind az 1-es, mind a 2-es típusú diabeteses beteJHN PLQWHJ\ D SDQDV]NRGLN YDODPLO\HQ IHOVę gastrointestinalis tünetre. A tünetek hátterében heterogén motilitászavar áll, amely számos eltérést, így lassult vagy gyorsult gyomorürülést foglalhat magában.7 Gyorsult gyomorürülés általában olyan, relatíve rövid ideje (<2 év) fennálló 2-es WtSXV~GLDEHWHVPHOOLWXVEDQV]HQYHGęEHWHJHNEHQ pV]OHOKHWę DNLN HVHWpEHQ DXWRQyP QHXURSDWKLD jelei nem mutathatóak ki.8 A 2-es típusú diabeWHV SURJUHVV]LyMiQDN LVPHUHWpEHQ IHOYHWęGLN DQQDNOHKHWęVpJHKRJ\DJ\RPRUUOpVL]DYDUPiUD SUDHGLDEHWHVVWiGLXPiEDQHONH]GęGLNHQQHNLJDzolása további vizsgálatokat igényel. Gyorsult gyomorürülés azonban hosszú ideje fennálló 1-es tíSXV~ GLDEHWHV PHOOLWXVEDQ LV HOęIRUGXOKDW 1RKD humán vizsgálatokban ez idáig nem sikerült kiPXWDWQL KRJ\ D J\RUVXOW J\RPRUUOpV D NpVęEbiekben lassú gyomorürüléshez vezet-e, esetleg stagnál vagy normalizálódik, állatkísérletes vizsgálatokban szubterápiás dózisban alkalmazott inzulin az esetek egy részében képes volt a gyorsult gyomorürülés normalizálására. A gyorsult gyoPRUUOpVMHOHQWęVpJHD]pWNH]pVWN|YHWęHQJ\RUsan kialakuló hyperglykaemiában áll, ugyanakkor D]LVHONpS]HOKHWęKRJ\DPHJODVVXOWJ\RPRUUOpVHJ\IDMWDHOę]HWHVVWiGLXPiWLVMHOHQWL$GLDEHteses gastroparesis a gyomorürülés meglassulását jelenti mind a szilárd, mind a folyékony táplálék vonatkozásában. Egyes adatok szerint hosszú ideje fennálló 2-es típusú diabetes mellitusban a EHWHJHN ²iEDQ HV WtSXV~ FXNRUEHWHJségben pedig a betegek mintegy 30%-ában észOHOKHWę ODVV~ J\RPRUUOpV (J\  ODVV~ J\RPRUUOpVEHQV]HQYHGę EHWHJDQ\DJiWIHOGROJR]y

75











































XXI. évfolyam 2. szám

tanulmány alapján az 1-es típusú diabeteses betegekhez viszonyítva a 2-es típusú diabeteses beWHJHN LGęVHEEHN YROWDN QDJ\REE WHVWW|PHJLQGH[szel rendelkeztek, intenzívebb hányingerre, korai teltségérzésre és gyakori székszorulásra panaszkodtak. A meglassult gyomorürülés hátterében számos funkcionális eltérés állhat, így a gyomor megváltozott ritmusos elektromos aktivitása (tachygastria vagy bradygastria), az interdigesztív PLRHOHNWURPRV NRPSOH[ ,,,DV Ii]LViQDN KLiQ\D a fundus és az antrum csökkent tónusa, az antrum és a duodenum kontraktilitásának (amplitúdó és frekvencia) csökkenése, az antroduodenalis koordináció romlása, illetve a visceralis percepció károsodása.10 A krónikus és a heveny hyperglyNDHPLD D]RQEDQ NO|QE|]ęNpSSHQ KDW D J\RPRU motilitására. Az akut vércukorszint-emelkedés önmagában is hat a gyoPRU ULWPXVRV PħN|GpVpUH tJ\ DQQDN UOpVpUH LV (JpV]VpJHV HPEHUHNHQ D MHOHQWęV K\SHUJO\NDHPLD D SUR[LPDOLV J\RPRU UHOD[iFLyMiW D J\RPRU DXWRQyP IUHNYHQFLiMiQDN LOOHWYH az antrum nyomáshullámának („pressure wave”) csökkenését, valamint a pylorus fázisos tónusának növekedését váltja NL $ K\SHUJO\NDHPLD HOVęVRUEDQ D]RNEDQ D] HV WtSXV~ GLabeteses betegekben, akikben a diabeteses autonóm neuropathia már jelen van, fokozza a gyomor elektromos aktivitását (tachygastria). Ezzel szemben a hyperglykaemia a tápcsatornai ritmusgenerátor funkciójú interstitialis Cajal-sejtekre kiIHMWHWW HJ\pUWHOPħ NiURVtWy KDWiViW QHP VLNHUOW NLPXWDWQL VęW D K\SHUJO\NDHPLD in vitro körülmények közt a normoglykaemiás kontrollhoz képest önmagában az ICC túlélését seJtWHWWH HOę EiU D IXQNFLRQiOLV DNWLYLWiV PHJWDUWiViEDQ QHP játszott szerepet.11 A helyzet bonyolultságát, illetve többváltozós hátterét mutatja, hogy egy vizsgálat szerint a postpranGLDOLVYpUFXNRUV]LQWQRUPiOLVWDUWRPiQ\EDQW|UWpQęYiOWR]iVD LVV]LJQLÀNiQVPpUWpNEHQODVVtWMDDJ\RPRUUOpVWPLQGHJpV]ségesekben, mind autonóm neuropathiától mentes 1-es típusú diabeteses betegekben.3 A hyperglykaemiával ellentétben a hypoglykaemia a gyomorürülés gyorsulásához vezet szilárd és folyékony gyomortartalom esetén egyaránt, még azokban az esetekben is, ahol korábban lassult gyomorürülést észleltek. További vizsgálatok szükségesek azonban annak meghatározására, hogy van-e különbség az abszolút és a relatív hypoglykaemia között a gyomorürülést gyorsító hatás vonatkozásában. Az eddig rendelNH]pVUHiOOyDGDWRNEyOLVHJ\pUWHOPħKRJ\DJDVWURLQWHVWLQXP motilitási funkciói a glykaemiás státus változására relatíve röYLGLGęLQWHUYDOOXPRQEHOONpSHVHNUHDJiOQL

76

Horváth Viktor

$ GLDEHWHVEHQ PHJÀJ\HOKHWę NUyQLNXVDQ PHJemelkedett vércukorszint a fentebb felsorolt motilitási eltérések bármelyikét okozhatja. UgyanakNRUIRQWRVÀJ\HOHPEHYHQQLKRJ\DFXNRUEHWHJVpJ nem csupán emelkedett vércukorértékben, hanem abszolút vagy relatív inzulinhiányban is megnyilYiQXO (QQHN MHOHQWęVpJpUH KtYMiN IHO D ÀJ\HOPHW azok az állatkísérletes vizsgálatok, amelyekben in vitro körülmények között sikerült igazolni az abszolút inzulinhiány simaizomszövetet és az ICC hálózatot károsító hatását.11 Ezekben a vizsgálatokban azonban a gyomorürülést in vivo körülmények közt nem mérték. Ennek hátterében ugyancsak a gyomormotilitást koordináló folyamatok bonyolultsága, így az in vivo vizsgálatok megtervezésének komplikált volta állt. Általánosságban igaz, hogy a szilárd ételek ürülésének diabetes mellitusban észlelt lassulása gyakoribb, mint a folyékony táplálékoké, ami arra utal, hogy a szilárd pWHOHN WRYiEEKDODGiViW HOVęVRUEDQ EHIRO\iVROy Iizisos antrumkontrakciók károsodásának mértéke kifejezettebb, mint a fundusnak a folyadékürülést HOVęVRUEDQ EHIRO\iVROy Q\RPiVSXPSDIXQNFLyMinak megváltozása,12QRKDXWyEELLVMHOHQWęVHWLROygiai szerepet játszik.13 A szilárd ételek ürülési zavarának ugyancsak fontos jele a distalis gyomor HJ\V]HUħ XOWUDKDQJRV YL]VJiODWWDO LV NLPXWDWKDtó dilatációja, amely az antrum hipomotilitásának HJ\pUWHOPħMHOH$FV|NNHQWVLPDL]RPNRQWUDNFLyN részben simaizom-myopathiát,11,13 részben pedig QHP PHJIHOHOę HOHNWURPRV SDFHPDNHUDNWLYLWiVW LV MHOHQWKHWQHN XJ\DQDNNRU D QHP PHJIHOHOęHQ NRordinált elektromechanikus kapcsolás is szerepet játszhat a gyomorürülés lassulásában és a panaszok kialakulásában. Nem elhanyagolható, hogy D J\RPRU SHUFHQNpQW  DONDORPPDO PHJMHOHQę lassú hullámait, amelyek az ICC elektromos pacemakeraktivitásának következtében alakulnak ki, V]iPRVKDWiVMHOHQWęVHQPyGRVtWKDWMDSOV]LPSDtikus-paraszimpatikus egyensúly, étkezés, gyógyszerek stb.), amelyek összessége rontja a perisztalzis hatékonyságát. A panaszok és az észlelt motilitási eltérések diszkrepanciájának egyik lehetséges magyarázata a diabeteses autonóm neuropathia okozta visceURVHQVRURV IXQNFLy]DYDU DPHO\ HOVęVRUEDQ D J\RPRUEpO UHQGV]HUW EHLGHJ]ę DIIHUHQV pU]ę LGHJHN GLV]WHQ]LyW MHO]ę IXQNFLyMiQDN NiURVRGiVD PLDWW M|QOpWUH(QQHNPHJIHOHOęHQHVWtSXV~GLDEHWHV

A diabeteses gastroparesis funkcionális és patológiai alapjai

PHOOLWXVEDQEL]RQ\tWRWWDSUR[LPDOLVJ\RPRUIRNRzott szenzitivitása következtében kialakuló fokozott hányinger, teltségérzés és epigastrialis fájdalom.12

Celluláris szintű, illetve szövettani elváltozások diabeteses gastroparesisben A diabetes mellitus okozta gastrointestinalis maQLIHV]WiFLyN PRUIROyJLDL KiWWHUpW HJ\HOęUH QHP LVPHUMN SRQWRVDQ QRKD D] XWyEEL LGęEHQ V]iPRV ~M PHJÀJ\HOpVW N|]|OWHN D WpPiEDQ $ FXkorbetegség patomechanizmusából adódóan mind a hyperglykaemia, mind az abszolút vagy relatív inzulinhiány szerepet játszik a szöveti eltérések kiDODNXOiViEDQ $ GLDEHWHV NUyQLNXV V]|YęGPpQ\HLW iOWDOiEDQDK\SHUJO\NDHPLDRNR]WDIRNR]RWWR[LGDtív stressznek, a korai glikációs végtermékek (advanced glycation end products; AGE) megnöveNHGHWW PpUWpNħ NpS]ęGpVpQHN D SURWHLQNLQi]& és a nukleáris faktor kappa-B fehérjék károsoGRWW PħN|GpVpQHN YDODPLQW D SRO\RO DQ\DJFVHreút patológiás aktiválódásának tulajdonítják. Valamennyi itt felsorolt elváltozás a megnövekedett glukóz-„terhelés” miatt fokozódó mitokondriáOLVV]XSHUR[LGDNWLYLWiVVDOOHKHW|VV]HIJJpVEHQ$ QLWURJpQPRQR[LG12 V]LQWMpQHNDIRNR]RWWR[Ldatív stressz következtében kialakuló csökkenése együtt jár az ICC-protekcióban ugyancsak jelenWęV V]HUHSHW MiWV]y V]pQPRQR[LG LOOHWYH D] HQQHN V]LQWp]LVpW LUiQ\tWy KHPR[LJHQi] DNWLYLWiVinak csökkenésével. (]HQ IRO\DPDW MHOHQWęVpJpUH KtYMiNIHODÀJ\HOPHWD]RND12'HJHUHNEHQYpJzett vizsgálatok, amelyek azt igazolták, hogy a diDEHWHVHVJDVWURSDUHVLVQHPIHMOęG|WWNLD]RNEDQD] iOODWRNEDQDKRODKHPR[LJHQi]V]LQWMHDNRQWUROlénál magasabb volt. A gyomor diabetes miatt kialakuló szövettani elváltozásainak vizsgálata humán mintákban is lehetséges. Egy közelmúltban közölt tanulmányban diabeteses betegek antrumából származó, az antUXPIDO WHOMHV YDVWDJViJiW iWpUę V]|YHWWDQL PLQWikat vizsgáltak; kontrollként nem cukorbeteg szePpO\HN PħWpWL H[FLVLyYDO HOWiYROtWRWW V]|YHWPLQWiL V]ROJiOWDNGLDEHWHVHVEHWHJEęO|VV]HVHQHVHWEHQ WDOiOWDN HQ\KH IRN~ O\PSKRF\WDLQÀOWUiFLyW D P\HQWHULFXV SOH[XVEDQ D NRQWUROO PLQWiNEDQ KDsonló eltérés nem volt, idiopathiás gastroparesis-

Összefoglaló közlemény

EHQ SHGLJ  HVHWEęO PLQG|VV]H HJ\EHQ LJD]ROWiN ugyanezen eltérést. A kontrollhoz képest szigniÀNiQV PpUWpNħ FV|NNHQpV YROW pV]OHOKHWę D] DQWrumfalban található idegi elemek és az ICC számában; a különbség az idiopathiás és a diabeteses JDVWURSDUHVLVEHQ QHP YROW VWDWLV]WLNDLODJ MHOHQWęV .O|QE|]ęPpUWpNħP\HOLQYHV]WpVWXJ\DQFVDNLJD]ROWDN D GLDEHWHVHV EHWHJHNEęO V]iUPD]y PLQWiN vagus idegein. Egy másik vizsgálatban nem a gyoPRU WHOMHV iWPHWV]HWpEęO KDQHP FVDN D PXFRViból származó biopsziás mintákon elemezték az LGHJLHOHPHNNiURVRGiViQDNHOęIRUGXOiViW16 Noha a vizsgálat kis betegszámú mintán történt, az eredmények alapján a mucosából származó biopszia PHJEt]KDWyPyGRQMHO]LHOęUHDGLDEHWHVHVEHQNLalakuló enteralis neuronkárosodást. Egy nagyobb YROXPHQħ |VV]HVHQ  LGLRSDWKLiV pV GLDEHWHVHV JDVWURSDUHVLVEHQ V]HQYHGę EHWHJ  DQ\DJiW IHOGROgozó vizsgálatban17 az esetek 83%-ában volt kimutatható valamiféle hisztológiai eltérés. A leggyakoribb elváltozás az ICC károsodása vagy sérülése YROWGHMHOHQWęVV]iP~PLQWiEDQPDFURSKDJLQÀOWráció és az idegrostok károsodása is kimutatható YROW8J\DQFVDNMHOOHP]ęYROWDGLDEHWHVHVJDVWURSDUHVLVEHQ V]HQYHGę EHWHJHNEęO V]iUPD]y PLQWiN PLQWHJ\iEDQDQHXURQiOLVHUHGHWħ12V]LQ tázra (nNOS) pozitív neuronok számának csökkeQpVHD]LVPHUHWOHQHUHGHWħJDVWURSDUHVLVEHQSHGLJ HQQpO W|EE HVHWEHQ   YROW LJD]ROKDWy KDVRQló eltérés. Elektronmikroszkópos vizsgálatokkal MHOHQWęV PpUWpNħ N|WęV]|YHWIHOV]DSRURGiV GHUOW NL YDODPHQQ\L JDVWURSDUHVLVHV EHWHJEęO V]iUPDzó mintában. A közölt irodalmi adatok többsége IHOKtYMD D ÀJ\HOPHW D &DMDOVHMWHN pULQWHWWVpJpQHN központi szerepére a diabeteses gastroparesis kialakulásásban. Az ICC károsodása összetett folyamat. A hyperglykaemia in vitro körülmények közt önmagában nem káros az ICC-re;11 az ennek hátterében álló mechanizmusok nem tisztázottak, D]RQEDQ D] ,&& IRNR]RWW R[LGDWtY VWUHVV] HOOHQL YpGHOPH IHOWpWHOH]KHWęHQV]HUHSHWMiWV]LNHEEHQ$],&&NLIHMH]HWWHQpUzékeny az inzulin hiányára, annak ellenére, hogy ezek a sejtek nem rendelkeznek inzulinreceptorral, valamint a hozzá QDJ\PpUWpNEHQ KDVRQOy LQ]XOLQV]HUħ Q|YHNHGpVL IDNWRUUHceptorral sem.18 $] pV]OHOW MHOHQWęV IRN~ LQ]XOLQpU]pNHQ\VpJ hátterében az áll, hogy a gyomor sejtes elemei közül legnagyobb számban a simaizomsejtek rendelkeznek inzulin- (vagy IGF-1-) receptorral, amelyek az ICC növekedéséhez és fenn-

77











































XXI. évfolyam 2. szám

PDUDGiViKR] QpONO|]KHWHWOHQ ęVVHMWIDNWRUW 6&) VWHP FHOO factor) termelik. Az inzulinhiány következtében kialakuló simaizom-atrophia az ICC morfológiai és funkcionális károsoGiViW YRQMD PDJD XWiQ D NDSFVRODWRW SHGLJ D] ęVVHMWIDNWRU hiánya magyarázza.11,18 Az ICC-károsodás pontos mechanizmusának felderítésében még számos kérdés tisztázásra szoUXO9L]VJiODWRNDODSMiQIHOYHWęGLNKRJ\D]LQ]XOLQKLiQ\PLDWW D]pUHWW,&&PHOOHWWD]HOęDODNRNSURJHQLWRURNLVYLV]RQ\ODJ gyorsan károsodnak, ezért az inzulinterápia kései bevezetése mellett az ICC-hálózat regenerációja ugyancsak nagyon nehezen indul meg.

A neuropathia jelentősége a gastroparesis kialakulásában Az autonóm idegrendszer károsodásának szerepe a lassult gyomorürülés kialakulásában A gyomor motoros, sensoros és secretoros funkciói az enteralis intrinsic idegrendszer és az auWRQyP QHXURQRN V]RURV |VV]HKDQJROW PħN|Gpse nélkül zavart szenvednek.21 A parasympathicus idegrendszer vagalis rostjai, valamint a sympathicus idegrendszer mesenterialis pályái biztosítják a J\RPRU H[WULQVLF EHLGHJ]pVpW $ SDUDV\PSDWKLFXV LQQHUYiFLy H[FLWDWRURV pV LQKLELWRURV KDWiVW HJ\aránt kifejthet a gyomor motilitására, míg a sympathicus szabályozás általában gátló hatású, kivéYH D] DOVy RHVRSKDJXVVSKLQFWHUW DKRO VHUNHQWę effektust eredményez.22 A gastrointestinalis autonóm neuropathia kifejezés tehát nagyon kompOH[NyUpOHWWDQLIRO\DPDWQDNWHNLQWHQGęDPHO\NO|QE|]ę LGHJVHMWWtSXVRN RUJDQLNXV pV IXQNFLRQiOLV LQNRRUGLQiOWViJiQDN HUHGęMHNpQW M|Q OpWUH $ &Djal-féle interstitialis sejtek és az autonóm idegsejtek számának csökkenése, valamint az inhibitoros neurotranszmisszió gyengülése, illetve a nitroJpQPRQR[LG V]LQWMpQHN LQWUDQHXURQiOLV FV|NNHQpVHIRQWRVVHMWV]LQWħV]HUHSHWMiWV]LNDQHXURSDWKLiV HPpV]WęV]HUYL V]|YęGPpQ\HN OpWUHM|WWpEHQ13 A parasympathicus hatás kiesése kísérletes körülmények között vagy atropinkezelés után jól dokumentált módon a stimulált savszekréció csökkenéséhez, illetve gyomorürülési zavarhoz vezet. Diabeteses gastroparesisben humán körülmények között is igazolták, hogy áletetésre mind a stimulált gyomorsavszekréció, mind a pancreas polipeptidelválasztása kisebb mértékben következik be,

78

Horváth Viktor

mint a kontrollszemélyekben.23 A peptid és a gyoPRUVDY pWNH]pVL LQJHUUH EHN|YHWNH]ę FV|NNHQW HOYiODV]WiVDDYDJXVPħN|GpVpQHN]DYDUiWLJD]ROMDD diabeteses gastropathia létrejöttében. Az abdominalis parasympathicus hatás gyengülése szerepet játszhat az akut hyperglykaemia okozta gyomorülés-lassulás kialakulásában is, mivel ismert, hogy a magas vércukorszint is csökkenti a pancreaspoOLSHSWLG VWLPXOXVUD EHN|YHWNH]ę V]HNUpFLyMiW $ FDUGLRYDVFXODULVSDUDV\PSDWKLFXVDXWRQyPPħN|dést is rontja az aktuális hyperglykaemia fellépése, amit nem cukorbeteg személyekben is igazoltak. Évek óta tisztázatlan kérdés azonban a gyomor pULQWHWWVpJpW LOOHWęHQ KRJ\ D] DXWRQyP QHXURSDWKLDVRUiQOpWUHM|YęSDUDV\PSDWKLFXVNiURVRGiV milyen mértékben azonos a cholinerg antagonizmus következményeivel. Abban az esetben is változhat ugyanis a gyomor ürülése, ha az autonóm neuropathia során a vegetatív rendszer egyensúO\D PHJERPOLN V tJ\ D VHUNHQWę KDWiVRN J\HQJlése mellett a gátló hatások relatív dominanciája alakul ki. 7|EE NOLQLNDL PHJÀJ\HOpV LJD]ROWD hogy az autonóm neuropathia progressziója során a parasympathicus rendszer hamarabb károsodik, mint a sympathicus, ami azzal a következménnyel MiUKDW KRJ\ D J\RPRUPRWLOLWiVW VHUNHQWę KDWisú parasympathicus innerváció háttérbe szorulása PHOOHWW D JiWOy V\PSDWKLFXV KDWiV D À]LROyJLiVQiO nagyobb mértékben érvényesül. A sympathicus funkció károsodása esetén a sphincterekre kifejWHWWVHUNHQWęKDWiVPDUDGHOLOOHWYHYLVFHUDOLVUHIOH[HN YDODPLQW V]iPRV IRO\DPDW KiQ\LQJHU Kinyás, hasi fájdalom) regulációjának zavara jöhet létre, amelyeknek klinikai következményei lehetQHN D J\RPRUPħN|GpV V]HPSRQWMiEyO LV (J\HOęre klinikai vizsgálatokból részleteiben még nem tisztázott, hogy a diabeteses autonóm neuropatKLD VRUiQ OpWUHM|Yę SDUDV\PSDWKLFXV pVYDJ\ V\P SDWKLFXV PħN|GpVURPOiV SRQWRVDQ PLO\HQ PRWLOLtási következményekkel jár. Az efferens hatások mellett az autonóm idegrendszer afferens funkciójának integritása is lényeges az intakt gyomorürülés megvalósulásához. Mint azt korábban említettük, kóros afferentációt eredményez a diabeteses QHXURSDWKLiEDQHOęIRUGXOyYLVFHUDOLVK\SHUVHQVLWLYLWDV LV DPHO\ D] pOHWPLQęVpJHW URQWy V~O\RV Wnetek kialakulásának forrása lehet. Néhány vizsgálatban diabeteses autonóm neuropathiához társuló központi idegrendszeri manifesztációt ta-

A diabeteses gastroparesis funkcionális és patológiai alapjai

láltak, ami közvetett módon a centrális visceralis V]DEiO\R]iV IRQWRVViJiW LV IHOYHWL D J\RPRUPħN|dés regulálásában. A hosszú diabetestartam etioOyJLDLV]HUHSHIęNpQWDPLFURYDVFXODULVV]|YęGPpnyek esetében széles körben bizonyított, azonban DGLDEHWHVH[SR]tFLyKDWiVDDQHXURSDWKLiVHUHGHWħ J\RPRUUOpVUHQHPHJ\pUWHOPħ1HPUpJLEHQN|]|OW DGDWRN V]HULQW D Q|YHNYę EHWHJVpJWDUWDPPDO az autonóm neuropathia és a lassult gyomorürüOpV SURJUHVV]LyMD NO|QEVpJHW PXWDW  pYHV N|vetés során az autonóm funkció romlása mellett a gyomormotilitás változatlan maradt.26 A gyomor PħN|GpV]DYDUiW RNR]y QHXURSDWKLD HPEHUEHQ N|]YHWOHQO QHP PpUKHWę H]pUW D NOLQLNDL YL]VJilatokban a cardiovascularis autonóm funkció vagy DSHULIpULiVQHXURSDWKLDMyOPpUKHWęSDUDPpWHUHLW YHWLN|VV]HDJ\RPRUPħN|GpVWMHOOHP]ęDGDWRNNDO illetve a gyomorürüléssel összefüggésbe hozható tünetekkel. A vizsgálatok egy részében találtak összefüggést a neuropathia, illetve a gyomorürülés között. A sugárfogó anyagot tartalmazó markert radiológiai vizsgálattal követve vizsgált gyomorürülés és a parasympathicus autonóm tónus által UHJXOiOW PpO\ OpJ]pVUH EHN|YHWNH]ę V]tYIUHNYHQcia-variabilitás értékei együtt változtak 2-es típusú diabeteses betegekben.27 A leginkább standardnak tekintett, izotóppal mért gyomorülés elnyújtottsága pedig 1-es típusú diabeteses betegekben korrelált a cardiovascularis autonóm funkciót jellem]ę UHÁH[WHV]WHN NyURV pUWpNpYHO W|EE YL]VJiODWEDQ is.27,28 Számos klinikai vizsgálat ismert, amely nem igazolt statisztikai összefüggést az autonóm funkció és a gyomorürülés között, aminek oka többek N|]|WWDNRPSOH[LGHJUHQGV]HULPħN|GpVNRUOiWRzott vizsgálhatósága, a választott vizsgáló módszerek heterogenitása, illetve a neuropathia mellett a WRYiEELHWLROyJLDLWpQ\H]ęNGRPLQDQFLiMDHJ\DUiQW lehetett.

A nitrogén-monoxid-szintáz károsodásának szerepe a gastroparesis létrejöttében $ QLWURJpQPRQR[LGV]LQWi]UD SR]LWtY QHXURQRN D tápcsatornai motilitás inhibitoros funkcióinak szabályozásában játszanak fontos szerepet, így dönWęHQ EHIRO\iVROMiN SO D VSKLQFWHUHN UHOD[iFLyMiW30 Számos, a tápcsatornai motilitást befolyásoló lokális (pl. Hirschsprung-betegség) vagy szisztémás (pl. ischaemia, diabetes mellitus) kórképben kimutat-

Összefoglaló közlemény

KDWyDQHXURQiOLVHUHGHWħQLWURJpQPRQR[LGV]LQWjének csökkenése és az ezzel együtt járó motilitási zavarok megjelenése. Állatkísérletes modellekben kimutatható, hogy a neuronális nitrogén-monR[LGV]LQWi] Q126  JiWOiVD D J\RPRUUOpV ODVsulásához vezet, míg humán vizsgálatokban igazolKDWyKRJ\D]HQGRJpQQLWURJpQPRQR[LGJiWROMDD gyomorürülést.30 Állatmodellekben ugyancsak bizonyítást nyert, hogy diabetes mellitus következtében csökken az nNOS-pozitív neuronok száma, ilOHWYHH]]HOSiUKX]DPRVDQDS\ORUXVUHOD[iFLyMDpV az antrum tónusának szabályozása is zavart szenYHG ,VPHUWWp YiOW D] LV KRJ\ D PHJIHOHOę LGęEHQ megkezdett inzulinkezelés képes visszaállítani az Q126SR]LWtY QHXURQRN À]LROyJLiV MHOHQOpWpW pV funkcióját.31 $ M|YęUH YRQDWNR]yDQ SRWHQFLiOLV WHUiSLiV OHKHWęVpJHW MHOHQW D V]|YHWUHJHQHUiFLy HOęVHJtWpVH ęVVHMWHNNHO (UUH YRQDWNR]yDQ EL]WDWyN azok az eredmények, amelyekben nNOS knock out egerek pylorusába transzplantált neuronális ęVVHMWHNLQWHJUiOyGiViWN|YHWęHQMDYXOyS\ORUXVUHOD[iFLy pV IRO\pNRQ\ WiSOiOpNUOpV YROW NLPXWDWható.32

Az enteralis hormonok szerepe a diabeteses gastroparesis kialakulásában 1RKD D] HQWHUDOLV KRUPRQRN À]LROyJLiV V]HUHSpnek tisztázására szerteágazó vizsgálatok folynak, a diabetes mellitus által az enteralis hormonok hatásmechanizmusában kifejtett változások, illetve ezek motilitásra gyakorolt hatása még korántsem tisztázott. A gyomorürülést stimuláló (pl. gasztrin, acetilkolin, szerotonin, motilin, P-anyag), illetve az D]W JiWOy SO QLWURJpQPRQR[LG 9,3 &&. *,3 szekretin, GLP-1) hormonok hatását mind a glikáció (hormonok vagy receptoraik), mind a célszervek károsodása befolyásolhatja. A témában fellelKHWę LURGDOPL DGDWRN VRN HVHWEHQ HOOHQWPRQGyN $] XWyEEL LGęEHQ HJ\LN OHJLQNiEE WDQXOPiQ\Rzott enteralis hormon, a GLP-1 szintjének csökkenésére és emelkedésére vonatkozóan is találhatók adatok.33 Szerteágazó hatásai miatt a ghrelin szintén a vizsgálatok frekventált alanya. KísérleWHNLJD]ROMiNKRJ\²EiUIDMVSHFLÀNXVDQ²DJKUHOLQ HOęVHJtWL D] DQWUXP pV D S\ORUXV N|]WL NRRUGLnációt, így a gyomorürülés ütemét javítani képes. Egy 12 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban a 6 órás ghrelininfúzió gyorsította a gyomorürülés

79











































XXI. évfolyam 2. szám

ütemét. A ghrelinreceptorok az enteralis idegeken, illetve az afferens vagusneuronokon helyezkednek el, legnagyobb mennyiségben az antrum és a duodenum neuronjaiban, distalis irányban haODGYD FV|NNHQę PHQQ\LVpJEHQ 0LQGH]HN DODSMiQ IHOWpWHOH]KHWęKRJ\DJKUHOLQDYDJXVUHQGV]HUWEHIRO\iVROYDIHMWLNLKDWiViWDPLWPHJHUęVtWD]DWpQ\ is, hogy sebészi vagotomia vagy igazolt diabeteses neuropathia mellett kialakult lassult gyomorürülést a ghrelin javítani képes. A neuropathia és az HQWHUDOLVSHSWLGHN|VV]HIJJpVpUHKtYMDIHODÀJ\HOmet az a vizsgálat is, amelyben állatkísérletes modellekben igazolható volt a hátsó gyöki sensoros ganglionokban GLP-1-receptorok jelenléte. KimuWDWWiND]WLVKRJ\D*/3DJRQLVWDH[HQGLQLQzulinnal kombinálva (önmagában nem) képes a GLDEHWHVHV QHXURSDWKLD RNR]WD SDWRÀ]LROyJLDL HOváltozások korrekciójára. A kérdés összetettségét jelzi az a tény, hogy az enteralis hormonok közül D*/3DSHSWLG<<pVDJDV]WULQHOęVHJtWLDEpWDVHMWHN W~OpOpVpW DPL LQGLUHNW PyGRQ HOęQ\|VHQ befolyásolhatja a gastrointestinalis funkciót is.36 A kérdéskör további tárgyalása meghaladja a jelen N|]OHPpQ\ NHUHWHLW GH D] ~M WHUiSLiV OHKHWęVpJHN tJpUHWHPLDWWIHOWpWOHQOÀJ\HOPHWpUGHPHO

Diagnózis Kassander PiU EDQ PHJiOODStWRWWD KRJ\ D gastroparesist gyakrabban nem ismerik fel, mint ahányszor sikerrel diagnosztizálják,37 mivel a tünetek sok esetben nem típusosak. A diabeteses gastroparesis diagnosztikájában a standard eljárás a J\RPRUUOpVV]FLQWLJUiÀiVYL]VJiODWDXJ\DQDNNRU D]XOWUDKDQJRVWHFKQLNDIHMOęGpVpYHOHJ\UHLQNiEE OHKHWęVpJQ\tOLNHQQHNKDV]QiODWiUDLV$IXQNFLRQiOLV WHV]WHN HOęWW HQGRVFRSRV YL]VJiODWWDO NL NHOO zárni a gyomorürülést mechanikusan akadályozó RUJDQLNXV HOYiOWR]iV OHKHWęVpJpW $ NOLQLNDL J\Dkorlatban hazánkban a panaszok megjelenésekor D EHWHJHN W|EEVpJH UXWLQV]HUħHQ iWHVLN IHOVę WiScsatornai endoscopos vizsgálaton, ami a gyomorban talált ételmaradék vagy a vizsgálat során nem pV]OHOKHWęJ\RPRUSHULV]WDOWLNDDODSMiQPiUIHOYHWheti a gyomorürülés károsodottságát. $ J\RPRUUOpV V]FLQWLJUiÀiV YL]VJiODWiQDN standardizálása sok vitát váltott ki, hiszen az HJ\pENpQW LV MHOHQWęV YDULDELOLWiVW PXWDWy J\Rmorürülés vizsgálatához – illetve a normálértékek

80

Horváth Viktor

PHJKDWiUR]iViKR] ² V]iPRV WpQ\H]ę YiOWR]DWODQságát kell biztosítani, mint pl. a beteg testhelyzete, D]pWHOHOęNpV]tWpVHpVWtSXVDV]LOiUGpVIRO\pNRQ\ |VV]HWHYęN DUiQ\D pWHO R]PRODULWiVD VWE  D IHOYpWHOHNIUHNYHQFLiMDpVLGęWDUWDPD)RQWRVIHODGDW DPHJIHOHOęN|UOPpQ\HNEL]WRVtWiVDPLYHODJ\RPRUUOpVWDEHWHJSV]LFKpViOODSRWDLVHUęVHQEHfolyásolhatja. A napi gyakorlatban a gyomorürülés WHPpWDP7FNpQNROORLGGDOMHO]HWWWRMiVWWDUWDOmazó tesztétel elfogyasztása után követjük; ennek VRUiQDEHWHJHWKDQ\DWWIHNYęWHVWKHO\]HWEHQYL]Vgáljuk, percenkénti képrögzítés mellett. A leképe]pV LQGtWiVDNRU OpQ\HJHV D PHJIHOHOę WHUOHW NLMHlölése is, amihez a gyakorlott vizsgáló tapasztalata hasznos segítséget nyújthat. Fontos, hogy a beteg D YL]VJiODWRW PHJHOę]ęHQ  yUiYDO PLQGHQ RO\DQ gyógyszer szedését felfüggessze, amely a gyomor motilitását bármilyen mértékben befolyásolhatja H]HN pUWHOHPV]HUħHQ D SURNLQHWLNXPRN GH LGHtartoznak az altatószerek, az antikolinerg készítmények, illetve az inkretintengelyen ható szerek is). Mint fentebb említettük, a vércukorszint önmagában képes a gyomorürülés befolyásolására, így lényeges, hogy a beteg vércukra a vizsgálatot PHJHOę]ęHQ pV DODWWD V]ħN WDUWRPiQ\EDQ DMiQOiVRNV]HULQW²PPROON|]|WW OHJ\HQ$V]FLQWLJUiÀiV YL]VJiODW |VV]HVHQ ² yUiQ iW WDUW LQ]XOLQnal kezelt cukorbetegség vagy hypoglykaemizáló szer szedése esetén szoros obszerváció mellett a YpUFXNRUV]LQWHOOHQęU]pVpQHNV]NVpJHVVpJHLVV]yba jöhet. A gastroparesis diagnózisa akkor állítható fel, ha 2 órával a tesztreggeli elfogyasztása után mért aktivitás több mint 60%-a még a gyomor réJLyEDQ PpUKHWę LOOHWYH KD D MHO]HWW J\RPRUWDUWDORPyUDXWiQPpJPLQGLJPHJKDODGMDDRW

A gyomorürülés ultrahangos vizsgálata A gyomorürülés megítélésében egyre nagyobb szerepet kap az ultrahangos diagnosztika, amely QRQLQYD]tY ROFVy V]pOHV N|UEHQ KR]]iIpUKHWę EL]WRQViJRVpVtJ\W|EEV]|ULVPpWHOKHWęLV$]XOWUDV]RQRJUiÀDDJ\RPRUIDOV]HUNH]HWpQW~OPHJPXtatja az étel intragastricus eloszlását, valamint alkalmazása révén mennyiségileg meghatározható a gyomor akkommodációja, az antrumkontrakciók száma, a transpyloricus áramlás és a gyomorürülés sebessége. A gyomorürülés kétdimenziós ultrahangvizsgálatáról számos tanulmány bebi-

A diabeteses gastroparesis funkcionális és patológiai alapjai

]RQ\tWRWWD KRJ\ D J\RPRUUOpVL IpOLGęN PpUpVL eredményei jó korrelációt mutatnak az izotópos módszerrel mért értékekkel, és szenzitivitása, speFLÀFLWiVD LV N|]HO iOO DKKR]38 A háromdimenziós WHFKQLND UpYpQ D J\RPRUWpUIRJDW LGęEHQL YiOWR]isa pontosabban meghatározható, ezáltal még jobb D J\RPRUUOpV VFLQWLJUiÀiV pUWpNHLYHO D NRUUHOició. A háromdimenziós ultrahangos technika értékét cukorbetegek gyomorürülésének vizsgálatában hazai munkacsoport is közölte.

Terápia A hétköznapi gyakorlatban jelenleg rendelkezésre iOOyWHUiSLiVOHKHWęVpJHNiOWDOiEDQWQHWLNH]HOpVW céloznak meg. A korábban említett, állatkísérletes PRGHOOHNEHQęVVHMWHNNHOW|UWpQęRNLWHUiSLDSR]LWtY HUHGPpQ\H IHOYHWL D NpVęEEL KXPiQ DONDOPD]iVVRUiQDKRVV]~WiY~PHJROGiVOHKHWęVpJpWLV $ MHOHQOHJ HOpUKHWę WHUiSLiV EHDYDWNR]iVRN N|]O OHJIRQWRVDEE D PHJIHOHOę V]pQKLGUiWDQ\DJFVHre-helyzet biztosítása. Noha a gastroparesis súO\RVViJD pV D GLDEHWHV IHQQiOOiViQDN LGęWDUWDPD illetve a hyperglykaemia súlyossága közt egyértelPħ |VV]HIJJpVW HJ\HOęUH QHP VLNHUOW NLPXWDWQL a gyomormotilitás zavarai és a kóros glukózanyagFVHUH HJ\PiVUD KDWy IRO\DPDWRNQDN WHNLQWHQGęN Az anyagcsere javítása tehát a motilitás zavarát mérsékelheti, ami pedig esélyt ad a vércukor-ingadozások csökkentésére. A betegek kezelése során a tünetek enyhítése mellett a megnyúlt gyoPRUUOpVL LGę FV|NNHQWpVH LOOHWYH D JO\NDHPLiV kontroll optimalizálása azonos prioritást kell, hogy pOYH]]HQ$]HOętUWGLpWDWDUWiVDDJ\RPRUOpVL]Dvar kezelésének egyik fontos eleme. A diabeteses JDVWURSDUHVLVEHQ V]HQYHGę EHWHJHN V]iPiUD QDSRQWD W|EEV]|UL NLV YROXPHQħ pWNH]pV MDYDVROW /HKHWęVpJ V]HULQW IRO\pNRQ\ YDJ\ IpOIRO\pNRQ\ iOlagú ételeket egyenek, a szilárd ételeket pedig kiVHEE GDUDERNUD DSUtWYD WXUPL[ROYD IRJ\DVV]iN $ QHKH]HQHPpV]WKHWęURVWRNPDJKpMDNDWWDUWDOPDzó élelmiszerek, valamint a magas zsírtartlamú ételek fogyasztását kerüljék. Egy tanulmány alapján 1-es típusú diabeteses, gastroparesisben szenYHGę EHWHJHN FVXSiQ GLpWiV MDYDVODW EHWDUWiViYDO sikeresen csökkentették a postprandialis vércukorszintet. A gyógyszeres kezelésben logikus választás a prokinetikus hatású készítmények alkalmazása, hi-

Összefoglaló közlemény

szen ezek a gyógyszerek a lassú gyomorürülést javítják, tehát segíthetik a szénhidrát-tartalmú ételek ürülését. Kevés azonban azon evidenciák száma, amelyek a prokinetikus készítmények glykaemiás kontrollt javító hatását igazolnák.8 A diabeteVHV JDVWURSDUHVLV WHUiSLiMiEDQ HOVęNpQW EHYH]HWHWW prokinetikum a metoclopramid volt, amely a perifériás dopamin-2-es típusú receptorok antagonizálásával és kisebb mértékben a szerotoninrecepWRURN+7DOWtSXViQDNDJRQLVWiMDNpQWLOOHWYHD] DJ\W|U]VLpVYDJDOLV+7UHFHSWRUDQWDJRQLVWiMDként fejti ki hatását. A szer a gyomorkontraktilitás fokozásával, valamint a pylorus-sphincter és a EXOEXV UHOD[iFLyMiQDN HOęVHJtWpVpYHO NH]GHWHNWęO fogva ígéretes gyógyszernek bizonyult a diabeteses gastroparesis kezelésében. Centrális dopaminreceptor-antagonista hatásánál fogva csökkenti a hányingert és antiemeticumként is hat, ugyanakNRUPHOOpNKDWiVNpQWDOYiV]DYDUWGHSUHVV]LyWDQ[Letast, hyperprolactinaemiát vagy ritkán tardiv dyskinesiát okozhat. Kiderült azonban, hogy a hosszú WiY~ NH]HOpV VRUiQ D PHWRFORSUDPLG HOęQ\HL PiU QHP V]iPRWWHYęHN és a gyomorürülés javításában kimutatott szerepe sem jár a tünetek egyértelPħMDYXOiViYDO(QQHNPHJIHOHOęHQD])'$)RRG and Drug Administration) csak a betegség rövid távú kezelésére javasolja a szert. Tekintettel a diabeteses gastroparesis krónikus jellegére, a gyógyszert hosszú távú kezelésre is alkalmazzák annak ellenére, hogy hatékonysága elvész és a mellékhatások gyakrabban jelentkeznek. Az ezzel kapcsolatos farmakogenomikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a metoclopramid haWpNRQ\ViJiQDN OHJHUęVHEE SUHGLNWRUD D .&1+ (potassium voltage-gated channel, subfamily H [eag-related], member 2) és az ADRA1D (alpKDDGUHQHUJLFUHFHSWRUJHQH JpQSROLPRUÀ]PXsa, míg a mellékhatások kialakulását a CYP2D6 pV D V]HURWRQLQ +7 KLGUR[LWULSWDPLQ  UHFHSWRU +75 JpQMpQHN SROLPRULI]PXVD MHOH]WH $ PHWRFORSUDPLGRW V]HGę QDJ\V]iP~ EHWHJ DGDtainak feldolgozása még hasznos adalékokkal szolgálhatna a szer krónikus alkalmazásának tisztázáViKR] D]RQEDQ D] LO\HQ MHOOHJħ YL]VJiODWRN PpJ váratnak magukra. A metoclopramidhoz hasonló hatással, de kevesebb – a fentebb felsorolt – mellékhatással bíró domperidon centrális mellékhatásainak hiánya (a domperidon nem jut át a vér-agy gáton) miatt biz-

81











































XXI. évfolyam 2. szám

tonságosabban alkalmazható, mint a metoclopramid, de a prolaktin szintjét emeli. Ugyanakkor egy vizsgálatban a domperidonnal kezelt betegek csoSRUWMiEDQDKLUWHOHQKDOiOHOęIRUGXOiVDJ\DNRULEEnak adódott a kontrollhoz képest, ami a gyógyszer használatával kapcsolatban óvatosságra int. Hazánkban mindkét prokinetikus szer adható diabeteses gastroparesis fennállása esetén a tünetek enyhítésére. Bár nem elterjedten alkalmazott a hosszú távú KDV]QiODWD VRUiQ KDOPR]RWWDQ MHOHQWNH]ę PHOOpNhatások miatt, a makrolid antibiotikumok családjába tartozó erythromycin hatékony motiOLQUHFHSWRUDJRQLVWDNpQW HOęVHJtWL D NRRUGLQiOW antroduodenalis kontrakciók kialakulását, és eziOWDO DNiU D GDUDERV pWHOHN GXRGHQXPED W|UWpQę ürülését is fokozza. A gyógyszer hatása nem egyedi a makrolid antibiotikumokon belül, ugyanis az erythromycinhez hasonlóan a clarythromycin és az azythromycin is javítja az antroduodenalis koordinációt; hatékonyságuk a gastroparesis kezelésében az erythromycinével egyenrangúnak bizonyult.23 1RKD D NH]HOW EHWHJHN D SDQDV]RN PpUVpNOęGpVpUęOYLV]RQ\ODJJ\RUVDQEHV]iPROQDN12 a motilinreceptorok down-regulációja miatt gyorsan kialakuló tolerancia, illetve a gyógyszer egyéb mellékhatásai HOVęVRUEDQ D KLUWHOHQ V]tYKDOiO pV D V]tYULWPXV]Dvarok esélyének fokozódása) miatt használata limitált, jelenleg Magyarországon ebben az indikációban nem alkalmazzuk. Az utóbbi években kísérleti stádiumban megMHOHQW PiU QpKiQ\ ~M tJpUHWHVQHN WħQę PRWLOLWiVW EHIRO\iVROy V]HU PLQW D] +7UHFHSWRUDJRQLVWD SUXFDORSULG pV 7' YDJ\ D V]HOHNWtY PRtilinreceptor-agonista mitemcinal.23 Ugyancsak SRWHQFLiOLV WHUiSLiV OHKHWęVpJ D] pWHOIHOYpWHO pV a gyomorürülés szabályozásában szerepet játszó, korábbiakban már részletezett hatású endogén molekula, a ghrelin hatásmechanizmusának befolyásolása. A ghrelin hatását fokozó anyagok (ghrelinagonisták), mint pl. a TZP-101 (ulimorelin) a placebóhoz képest igazolhatóan csökkentik DJDVWURSDUHVLVEHQV]HQYHGęEHWHJHNSDQDV]DLWHOVęVRUEDQDKiQ\LQJHUWLOOHWYHDKiQ\iVW Sajnálatosan azonban a III. fázisig eljutott vizsgálatokban a TZP-101 nem hozta meg a várt eredményeket. $ J\yJ\V]HUEęO 7=3 QpYHQ NLIHMOHV]WHWW PROHNXOD tJpUHWHVQHN WħQW D SDQDV]RN pV D WQHWHN befolyásolásában; az ezzel kapcsolatos II-es fázi-

82

Horváth Viktor

V~ YL]VJiODWRN HOVę pUWpNHOpVHL D]RQEDQ HEEHQ D] esetben sem hozták meg a várt eredményeket; további vizsgálatok szükségesek a vegyület hatékonyságának és indikációjának pontosabb megítélése céljából. A diabeteses neuropathia oki kezelésében az alfa-liponsav hatékony szernek bizonyul, s klinikai YL]VJiODW LJD]ROWD KRJ\  KyQDSLJ DONDOPD]YD D] autonóm idegrendszeri károsodás cardialis maQLIHV]WiFLyMiW HOęQ\|VHQ EHIRO\iVROMD A fentiek DODSMiQ IHOWpWHOH]KHWę KRJ\ LJD]ROW DXWRQyP QHuropathia esetén az alfa-liponsav javíthatja a gyomor kóros motilitását, de ezt bizonyító vizsgálatokat nem végeztek. 1RKD D PRWLOLWiVW QHP EHIRO\iVROMD MHOHQWęV KiQ\LQJHUFV|NNHQWęKDWiVDPLDWWDWKLHWK\OSHUD]LQ hatékony gyógyszernek bizonyult a panaszok befoO\iVROiViEDQ D]RQEDQ J\DNRULGRPLQiOyDQH[WUDpyramidális mellékhatásai miatt használata visszaszorult. Ezzel szemben a szelektív P-anyag-receptor (NK-1 receptor) agonista aprepitantról kimutatták, hogy hatékonyan csökkenti a tüneteket diabeteses gastroparesisben. Hazánkban az aprepitant W|U]VN|Q\YH]YH FVDN ² D] HOVęVRUEDQ SODWLQDDODS~ ²NHPRWHUiSLDPHOOpNKDWiVDNpQW MHOHQWNH]ę KiQ\inger kezelésében van. Más hányingercsillapítók, mint pl. az ondansetron vagy a promethazin használatára vonatkozóan a diabeteses gastroparesis NH]HOpVpEHQQHPiOOQDNUHQGHONH]pVUHHJ\pUWHOPħ bizonyítékok,23 így alkalmazásuk a betegség kezelésében nem javasolt.

A gastroparesis kezelésének nem gyógyszeres eszközei $ J\yJ\V]HUHV NH]HOpVVHO D J\RPRUUOpV À]LROygiás mintázata maradéktalanul nem állítható viszsza, illetve a gastroparesis tünetei hosszú távon QHP V]QWHWKHWęN PHJ tJ\ IHOYHWęGLN D NpUGpV KRJ\ YDQH OHKHWęVpJ D EHWHJVpJ VHEpV]L HQGRVFRSRVYDJ\HOHNWURPRV~WRQW|UWpQęEHIRO\iVROiViUD0LYHODÀ]LROyJLiVJ\RPRUPħN|GpVNRRUGLnált elektromos tevékenységet jelent, a krónikus, gyógyszeres terápiával nem befolyásolható, súlyos tüneteket okozó gastroparesis kezelésének egyik lehetséges eszközeként – hasonlóan a szívPħN|GpV SDFHPDNHUHNNHO YDOy EHIRO\iVROiViKR] ² D J\RPRU HOHNWURPRV PħN|GpVpQHN NOVę HOHNWUyGiNNDO W|UWpQę VWLPXOiFLyMD XJ\DQFVDN

A diabeteses gastroparesis funkcionális és patológiai alapjai

szóba jöhet. Ebben az esetben a gyomor felületére sebészi eljárással felhelyezett elektródákkal egy pacemakerhez hasonló készülék segítségével kis energiájú ingerekkel, a gyomor saját pacemakerritmusánál nagyobb frekvenciával ingerlik a gyomor felületét, szabályozva annak ritmusos aktivitását. Noha ezen készülékek egyesekben sikeresen alkalmazhatók, használatukkal és eredményességükkel kapcsolatban számos ellentmondásos adatot publikáltak.23 A rendelkezésre álló adatokat összegezve a gyomor elektromos stimulálása nem nyilvánul meg az ürülés érdemi gyorsulásában, hanem inkább a tüneteket csökkenti. Hazánkban a módszer jelenleg az OEP által nem támogatott. Az eljárás költsége magas, és relatíve nagy a mellékhatásarány, amelyek közé a sebészi beavatkozás összes kockázata, a készülék fémanyagára kialakuló allergiás reakció, az elektromos stimuláció okozta diszkomfort, a beültetés KHO\pQ WDUWyVDQ IHOOpSę QHKH]HQ EHIRO\iVROKDWy fájdalom, az elektródák gyomorperforációt okozó kockázata vagy elektromos hiba esetén szövetkárosodás tartozik. További vizsgálatok szükségesek a beavatkozás terápiás értékének eldöntésére. A percutan endoscopos jejunostoma (PEJ) a diabeteses gastroparesis eseteiben akkor javasolt, amiNRU D GLpWiV pV J\yJ\V]HUHV NH]HOpVL OHKHWęVpJHN alkalmazás ellenére súlyos tápláltsági hiányállapot áll fenn, és a beteget emiatt gyakran kell kórházban kezelni.

Összefoglalás A diabeteses gastroparesis a cukorbetegség évti]HGHN yWD LVPHUW NUyQLNXVV]|YęGPpQ\H 3DWRPHchanizmusa teljes részleteiben még nem ismert, de egyre több adat áll rendelkezésre a hátterében álló NRPSOH[ IRO\DPDWRNUyO $ PD LVPHUW J\yJ\V]HUHV YDJ\ HJ\pE WHUiSLiV OHKHWęVpJHN D V]iPRV NyURNWDQL WpQ\H]ę QpKiQ\ HOHPpW EHIRO\iVROMiN D]RQban teljes egészében a kórképet, illetve annak lefolyását nem tudjuk még hatékonyan kezelni. A jelenleg zajló alapkutatások és klinikai vizsgálaWRN UHPpOKHWęHQ KDPDURVDQ PHJIHOHOę WHUiSLás eszköztárat biztosítanak, mivel a gastroparesis eredményes kezelése ígéretes lépést jelentene DFXNRUEHWHJHNpOHWPLQęVpJpQHNpVDQ\DJFVHUHiOlapotának javításában.

Összefoglaló közlemény

Irodalom 1. Soykan, I, Sivri, B, Saroseik, I, Kiernan, B, McCallum, RW: Demography, clinical characteristics, psychological and abuse profiles, treatment, and long-term follow-up of patients with gastroparesis. Dig Dis Sci 43: 2398-2404, 1998. 2. Feldman, M, Schiller, LR: Disorders of gastrointestinal motility associated with diabetes mellitus. Ann Intern Med 98: 378-384, 1983. 3. Schvarcz, E, Palmér, M, Aman, J, Horowitz, M, Stridsberg, M, Berne, C: Physiological hyperglycaemia slows gastric emptying in normal subjects and in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Gastroenterology 113(1): 60-66, 1997. 4. Lysy, J, Israeli, E, Strauss-Liviatan, N, Goldin, E: Relationships between hypoglycaemia and gastric emptying abnormalities in insulin-treated diabetic patients. Neurogastroenterol Motil 18: 433-440, 2006. 5. Revicki, DA, Rentz AM, Dubois, D, Kahrilas, P, Stanghellini, V, Talley, NJ, et al.: Development and validation of a patient-assessed gastroparesis symptom severity measure: the Gastroparesis Cardinal Symptom Index. Aliment Pharmacol Ther 18: 141150, 2003. 6. De la Loge, C, Trudeau, E, Marquis, P, Kahrilas, P, Stanghellini, V, Talley, NJ, et al.: Cross-cultural development and validation of a self-administered questionnaire to assess quality of life in upper gastrointestinal disorders. Qual Life Res 13: 1751-1762, 2004. 7. Ordog, T: Interstitial cells of Cajal in diabetic gastroenteropathy. Neurogastroenterol Motil 20: 8-18, 2008. 8. Intagliata, N, Koch, KL: Gastroparesis in type 2 diabetes mellitus: prevalence, etiology, diagnosis, and treatment. Curr Gastroenterol Rep 9: 270-279, 2007. 9. Choi, KM, Zhu, J, Stoltz, GJ, Vernino, S, Camilleri, M, Szurszewski, JH, et al.: Determination of gastric emptying in nonobese diabetic mice Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 293: G1039-1045, 2007. 10. Rosztóczy A, Várkonyi T, Fehér A, Lengyel Cs, Fazekas T, Kempler P, et al.: A tápcsatorna motilitászavarai autonóm és sensoros neuropathiával szövődő cukorbetegségben. Magy Belorv Arch 50: 413-419, 1997. 11. Horváth VJ, Vittal H, Ördög T: Reduced insulin and IGF-I signaling, not hyperglycemia, underlies the diabetes-associated depletion of interstitial cells of Cajal in the murine stomach. Diabetes 54: 1528-1533, 2005. 12. Parkman, HP, Hasler, WL, Fisher, RS: American gastroenterological association technical review on the diagnosis and treatment of gastroparesis. Gastroenterology 127: 15921622, 2004. 13. Vittal, H, Farrugia, G, Gomez, G, Pasricha, PJ: Mechanisms of disease: the pathological basis of gastroparesis – a review of experimental and clinical studies. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 4(6): 336-346, 2007. 14. Choi, KM, Gibbons, SJ, Roeder, JL, Lurken, MS, Thu, J, Wouters MM, et al.: Regulation of interstitial cells of Cajal in the mouse gastric body by neuronal nitric oxide. Neurogastroenterol Motil 19: 585-595, 2007. 15. Choi, KM, Gibbons, SJ, Yang, DK, Stoltz, GJ, Zinsmeister, AR, Sturszewski JH, et al.: Differences in protein expression between diabetic NOD mice with and without delayed gastric emptying. Gastroenterology 132: A-112, 2007. 16. Selim, MM, Wendelschafer-Crabb, G, Redmon, JB, Khoruts, A, Hodges, JS, Koch, K, et al.: Gastric mucosal nerve density: a biomarker for diabetic autonóm neuropathy? Neurology 75(11): 973-981, 2010. 17. Gover, M, Farrugia, G, Lurken, MS, Bernard, CE, Faussone-Pellegrini, MS, Smyrk, TC, et al.: NIDDK Gastroparesis Clinical Research Consortium Cellular changes in diabetic and idiopathic gastroparesis. Gastroenterology 140(5): 1575-1585, 2011. 18. Horváth VJ, Vittal H, Lörincz A, Chen H, Almeida-Porada G, Redelman D, et al.: Reduced stem cell factor links smooth myopathy and loss of interstitial cells of Cajal in murine diabetic gastroparesis. Gastroenterology 130(3): 759-770, 2006. 19. Lorincz A, Redelman, D, Horváth VJ, Bardsley, MR, Chen, H, Ordög T: Progenitors of interstitial cells of Cajal in the postnatal murine stomach. Gastroenterology 134(4): 1083-1093, 2008. 20. Izbeki F, Asuzu, DT, Lorincz, A, Bardsley, MR, Popko, LN, Choi, KM, et al.: Loss of Kitlow progenitors, reduced stem cell factor and high oxidative stress underlie gastric dysfunction in progeric mice. J Physiol 588(16): 3101-3107, 2010.

83











































XXI. évfolyam 2. szám

21. Izbéki F, Rosztóczy A, Várkonyi T, Wittmann T: Gastrointestinalis autonóm neuropathia klinikai képe, diagnosztikája és terápiája (in: Kempler P, Várkonyi T /szerk./: Neuropathiák a klinikai gyakorlatban. Budapest: Zafír Press - Mona Lib Kft., 2012) pp. 131-150.

42. Henry, PP, Anurag, M, Jacobs, M, Murali, P, Priyanka, S, Gaughan, J, et al.: Clinical Response and Side Effects of Metoclopramide Associations With Clinical, Demographic, and Pharmacogenetic Parameters. J Clin Gastroenterol 46: 494-503, 2012.

22. Kempler P, Amarenco, G, Freeman, R, Frontoni, S, Horowitz, M, Stevens, M, et al.: On behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy Gastrointestinal autonómic neuropathy, erectile-, bladder- and sudomotor dysfunction in patients with diabetes mellitus: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev 27: 665-677, 2011.

43. Strauss, SM, Sturkenboom, MC, Bleumink, GS, Dieleman, JP, van der Lei, J, de Graeff PA, et al.: Non-cardiac QTc-prolonging drugs and the risk of sudden cardiac death. Eur Heart J 26: 2007-2012, 2005.

23. Hasler, WL: Gastroparesis: pathogenesis, diagnosis and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 8(8): 438-453, 2011.

44. Wo, JM, Ejskjaer, H, Hellström, PM, Malik, RA, Pezzullo, JC, Shaughnessy, L, et al.: Randomised clinical trial: ghrelin agonist TZP101 relieves gastroparesis associated with severe nausea and vomiting – randomised clinical study subset data. Aliment Pharmacol Ther 33: 679-688, 2011.

24. Takács, R, Várkonyi, T, Róka, R, Lázár, M, Légrády, P, Lengyel, Cs, et al.: A gyomorürülési zavar, az emésztőszervi tünetek és a diabeteses neuropathia jellemzőinek tanulmányozása hosszú ideje fennálló 1-es és 2-es típusú diabetesben. Magy Belorv Arch 59: 27-34, 2006.

45. Ziegler, D, Schatz, H, Conrad, F, Gries, FA, Ulrich, H, Reichel, G: Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonómic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Deutsche Kardiale Autonóme Neuropathie. Diabetes Care 20(3): 369-373, 1997.

25. Várkonyi T, Börcsök É, Tóth F, Fülöp Zs, Takács R, Rovó L, et al.: Severity of autonómic and sensory neuropathy and the impairment of visual- and auditory-evoked potentials in type 1 diabetes. Is there a relationship? Diabetes Care 29: 2325-2326, 2006.

46. Chong, K, Dhatariya, K: A case of severe, refractory diabetic gastroparesis managed by prolonged use of aprepitant. Nat Rev Endocrinol 5: 285-288, 2009.

26. Chang, J, Russo, A, Bound, M, Rayner, CK, Jones, KL, Horowitz, M: A 25-year longitudinal evaluation of gastric emptying in diabetes. Diabetes Care 35(12): 2594-2596, 2012. 27. Asakawa, H, Onishi, M, Hayashi, I, Fukuda, A, Tokunaga, K: Comparison between coefficient of R-R interval variation and gastric emptying in type 2 diabetes mellitus patients. J Gastroenterol Hepatol 20(9): 1358-1364, 2005. 28. Várkonyi T, Lengyel Cs, Takács R, Légrády P., Madácsy L, Lázár M, et al.: Manifestations of diabetic polyneuropathy in the digestive tract and the central nervous system. Diabetol Hung 10(Suppl. 2): 44-50, 2002. 29. Chang, J, Rayner, CK, Jones, KL, Horowitz, M: Diabetic gastroparesis-backwards and forwards. J Gastroenterol Hepatol 26 (Suppl 1): 46-57, 2011. 30. Konturek, JW, Thor, P, Domschke, W: Effects of nitric oxide on antral motility and gastric emptying in humans. Eur J Gastroenterol Hepatol 7(2): 97-102, 1995. 31. Watkins, CC, Akira, S, Jaffrey, S, Blackshaw, S, Barrow, RK, Snyder, SH, et al.: Insulin restores neuronal nitric oxide synthase expression and function that lost in diabetic gastropathy. J Clin Invest 106(3): 373-384, 2000. 32. Micci, MA, Kahrig, KM, Simmons, RS, Sarna, SK, Espejo-Navarro, MR, Pasricha, PJ: Neural stem cell transplantation in the stomach rescues gastric function in neuronal nitric oxide synthase-deficient mice. Gastroenterology 129(6): 1817-1824, 2005. 33. Theodorakis, MJ, Carlson, O, Michopoulos, S, Doyle, ME, Juhaszova, M, Petraki, K: Human duodenal enteroendocrine cells: source of both incretin peptides, GLP-1 and GIP. Am J Physiol Endokrinol Metab 290(3): 550-559, 2006. 34. Falkén, Y, Hellström, PM, Sanger, GJ, Dewit, O, Dukes, G, Grybäck, P et al.: Actions of prolonged ghrelin infusion on gastrointestinal transit and glucose homeostasis in humans. Neurogastroenterol Motil 22(6): 192–200, 2010. 35. Kan, M, Guo, G, Singh, B, Singh, V, Zochodne, DW: Glucagon-like peptide 1, insulin, sensory neurons, and diabetic neuropathy. J Neuropathol Exp Neurol 71(6): 494-510, 2012. 36. Sam, AH, Gunner, DJ, King, A, Persaud, SJ, Brooks, L, Hostomska, K, et al.: Selective Ablation of Peptide YY Cells in Adult Mice Reveals Their Role in Beta Cell Survival. Gastroenterology 143(2): 459-469, 2012. 37. Kassander, P: Asymptomatic gastric retention in diabetics (gastroparesis diabeticorum). Ann Intern Med 48: 797-812, 1958. 38. Marzio, L, Giacobbe, A, Conoscitore, P, Facciorusso, D, Frusciante, V, Modoni, S: Evaluation of the use of ultrasonography in the study of liquid gastric emptying. Am J Gastroenterol 84: 496-500, 1989. 39. Hajós, P, Winkler, G, Székely, Gy, Rábai, K, Szilvás, Á, Pál, B, et al.: Decreased gastric motility in NIDDM patients free of gastrointestinal complaints evaluated with 3D ultrasonography and dynamic scintigraphy. Clin Autonómic Research 8: 1-36, 1998.

Közlésre érkezett: 2013. január 25. Közlésre elfogadva: 2013. május 14.

40. Olausson, EA, Alpsten, M, Larsson, A, Mattsson, H, Andersson, H, Attvall, S: Small particle size of a solid meal increases gastric emptying and late postprandial glycaemic response in diabetic subjects with gastroparesis. Diab Res Clin Pract 80: 231-237, 2008.

A szerző levelezési címe:

41. Van Thiel, DH: Effect of metoclopramide on gastric liquid emptying in patients with diabetic gastroparesis. Dig Dis Sci 30: 10-15, 1985.

84

Dr. Horváth Viktor SE, I. Belgyógyászati Klinika 1081 Budapest, Korányi Sándor utca 2/a E-mail: [email protected]