A ramipril helye a diabeteses nephropathia terápiájában

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y

A ramipril helye a diabeteses nephropathia terápiájában Dézsi Csaba András dr. Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Kardiológiai Osztály, Győr

Az elmúlt két évtizedben a cukorbetegségben szenvedő betegek számának robbanásszerű növekedése figyelhető meg.  Az International Diabetes Federation 2012-es adatai alapján több mint 371 millió ember szenved diabetes mellitusban, amely évente 4,8 millió ember haláláért felelős. A diabeteses nephropathia a végstádiumú veseelégtelenség leggyakoribb oka. Kialakulásának első jele a microalbuminuria. Hatékony kezelés nélkül a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő microalbuminuriás betegek 20–40%-a válik klinikailag nephropathiássá, de csak 20%-uk lesz uraemiás, mert a többségük már előtte meghal, elsősorban cardiovascularis betegség miatt. A diabeteses nephropathia kialakulásában a renin-angiotenzin rendszernek – amely többek között a vérnyomás és só-víz háztartás szabályozásának egyik legfontosabb eleme – is szerepe van. Ennek működését befolyásoló gyógyszerek ma a magas vérnyomás betegség kezelésében központi jelentőséggel bírnak. A szerző a jelentősebb tanulmányokat és számos állatkísérlet eredményét áttekintve bemutatja, hogy az angiotenzinkonvertáló enzim inhibitor családba tartozó ramipril hol helyezkedik el ma a diabeteses nephropathia terápiájában. A szerző megállapítja, hogy a ramipril egyike a legtöbb evidence based eredménnyel rendelkező angiotenzinkonvertáló enzim gátlóknak, amely többek között a vérnyomáscsökkentő hatáson túlmutató célszervvédelem miatt a nagy nemzetközi, multicentrikus vizsgálatok alapján a diabeteses nephropathia kezelésénél is bizonyítottan kedvező hatású. Orv. Hetil., 2014, 155(7), 263–269. Kulcsszavak: diabeteses nephropathia, angiotenzinkonvertáló enzim inhibitor, hypertonia

The role of ramipril in the therapy of diabetic nephropathy In the past two decades the number of diabetic patients has increased dramatically. According to the data of the International Diabetes Federation published in 2012, more than 371 million people suffer from diabetes mellitus, which is responsible for the death of 4.8 million people yearly. Diabetic nephropathy is the most frequent cause of terminal renal failure. The first stage of its development is microalbuminuria. Without an efficient treatment 20–40% of the patients with microalbuminuria suffering from type 2 diabetes mellitus develop chronic renal failure, but only 20% of them become uremic because most of them die beforehand mainly due to cardiovascular disease. The reninangiotensin-system, which is one of the most important elements of the regulation of blood pressure and water-salt metabolism, plays an important role in the development of diabetic nephropathy. Drugs affecting the function of this system are of great significance in the treatment of hypertension. The author rewiews the results of several important studies and animal experiments to demonstrate the role of ramipril in the therapy of diabetic nephropathy. The author concludes that ramipril is one of the angiotensin-converting enzyme inhibitors with the highest number of evidence based beneficial results. Apart from its blood pressure decreasing effect, ramipril protects target organs and it proved to be effective in the treatment of diabetic nephropathy according to most international multicenter clinical trials. Keywords: diabetic nephropathy, angiotensin-converting enzyme inhibitors, hypertension Dézsi, CA. [The role of ramipril in the therapy of diabetic nephropathy]. Orv. Hetil., 2014, 155(7), 263–269.

(Beérkezett: 2013. december 2.; elfogadva: 2013. december 19.)

A szerkesztőség felkérésére készült közlemény. DOI: 10.1556/OH.2014.29827

263

2014

■

155. évfolyam, 7. szám

■

263–269.

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y Rövidítések Ang II = angiotenzin II; ACE = angiotenzinkonvertáló enzim; ARB = angiotenzinreceptor-blokkoló; BMI = body mass index; DREAM = Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication; GFR = glomerulusfiltrációs ráta; HDL = high-density lipoprotein; HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation; IFG = (impaired fasting glucose) emelkedett éhomi vércukor; IGT = (impaired glucose tolerance) csökkent glükóztolerancia; LDL = low-density lipoprotein; MICRO-HOPE = MIcroalbuminuria, Cardiovascular & Renal Outcomes–Heart Outcomes Prevention Evaluation; NO = nitrogén-oxid; ONTARGET = The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial; PAI-1 = plazminogén aktivátor inhibitor-1; RAS = renin-angiotenzin rendszer; REIN = Ramipril Efficiency In Nephropathy; RRR = (relative risk reduction) relatív rizikócsökkenés; tPA = szöveti plazminogén aktivátor

szolúbilis faktorok közvetítésével (például növekedési faktorok, angiotenzin II, endothelin) vagy a nélkül végül veseelégtelenséghez vezetnek [5]. A diabeteses nephropathia kialakulásában a reninangiotenzin rendszernek (RAS) – amely többek között a vérnyomás és só-víz háztartás szabályozásának egyik legfontosabb eleme – is szerepe van. A RAS működését befolyásoló gyógyszerek ma a magas vérnyomás betegség kezelésében központi jelentőséggel bírnak. A RAS fő peptidje az angiotenzin II (Ang II), amely emellett még az angiotenzinkonvertáló enzim–Ang II– bradikinin hormonális tengely részeként is kulcsfontosságú szerepet játszik. A máj termelte angiotenzinogénből a vese által a juxtaglomerularis apparátusban képzett renin hatására angiotenzin I jön létre, amely döntően a tüdőben található konvertáló enzim (ACE) hatására alakul át biológiailag aktív Ang II-vé, amely ezután receptorain keresztül fejti ki hatását. Az élettani hatásokért döntően a G-protein receptorcsaládba tartozó AT1 és AT2 receptorok felelősek. Az AT1 receptorok főleg erekben, a szívben, a vesében, az agyban és a mellékvesekéreg glomerulosarétegében találhatók. Az AT2 receptorok fő előfordulási helye a vese, az agy, a mellékvesevelő és a zsírszövet. Az  Ang II egyik legfontosabb farmakológiai hatása a vérnyomás növelése, mivel közvetlenül befolyásolja a vese proximalis tubulusaiban a Na+-transzportot és a mellékvesekéregben fokozza az aldoszteron szekrécióját, így közvetett úton is növeli a Na+- és vízvisszatartást. Emellett a postganglionaris szimpatikus neuronokon facilitálja a noradrenalinfelszabadulást, továbbá az agyi circumventricularis szerveken keresztül serkenti a vízfelvételt. Diabeteses nephropathiában a glomerularis RAS aktivitásának kóros növekedése az arteriola efferens funkcionális szűkületét, ezáltal a glomerulusból történő kiáramlás csökkenését okozza, amely intraglomerularis hypertoniához vezet. A nyomásnövekedés hatására az endothel- és a mesangiumsejtek vongálódása jön létre, ami növeli a proteinuriát. A simaizomsejtek proliferációjának elősegítése és a szívbalkamra-hypertrophia létrehozása – az atherogen hatás – főleg az AT1 receptoron keresztül alakulnak ki, amely fokozza a proteinkináz-C aktivitását [6, 7]. Az angiotenzin AT2 receptorának stimulációja csökkenti a proliferációt, a sejtdifferenciációt, az apoptózist, és mérsékelten vasodilatatiót is eredményez. Figyelemre méltó a renin-angiotenzin rendszer és a fibrinolitikus rendszer kapcsolata is. Az Ang II-szint növekedése növeli az endothelsejtekben a plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) expresszióját, ezzel egyidejűleg a bradikinin lebomlása (ACE mediálta reakció) következtében csökken az endothelsejt szöveti plazminogén aktivátor (tPA) termelése, ezáltal az angiotenzinkonvertáló enzim valójában trombogén hatású [8]. Ugyanakkor a renin-angiotenzin rendszerben nem az Ang II az egyetlen aktív peptid. Az Ang II enzimatikusan továbbhasad, angiotenzin III (angiotenzin 2–8),

Az elmúlt két évtizedben a cukorbetegségben szenvedő betegek számának robbanásszerű növekedése figyelhető meg világszerte. Az International Diabetes Federation 2012-es adatai [1] alapján több mint 371 millió ember szenved diabetes mellitusban, amely évente 4,8 millió ember haláláért felelős. Jermendy György és mtsai által publikált reprezentatív felmérés [2] szerint Magyarországon a betegség prevalenciája 2010-ben 7,47% volt a 20–69 éves korosztályban. A diabetes mellitus a leggyakoribb oka többek között a végstádiumú veseelégtelenségnek, és a krónikus vesebetegség negyedik–ötödik stádiumában a gyakorisága meghaladhatja az 50%-ot [3]. Kezelés nélkül a microalbuminuriás 1-es típusú cukorbetegek 80%-ánál az albuminürítés évente 10–20%-kal nő. Ha a kifejlett nephropathia (albuminuria>300 mg/ nap) kialakul, akkor a GFR 2–20 ml/perc/éves csökkenése 10 év alatt 50%-ban, 20 év alatt >75%-ban végállapotú veseelégtelenséghez vezet. 2-es típusú diabetesben az anyagcsere-eltérések általában 5–10 évvel megelőzik az anyagcsere-betegség diagnózisának felállítását, ezért annak észlelésekor már gyakran fennáll a microalbuminuria. Kezelés nélkül a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő microalbuminuriás  betegek 20–40%-a válik klinikailag manifesztálódó nephropathiássá, de csak 20%-uk lesz uraemiás, mert a többségük meghal, elsősorban cardiovascularis betegség miatt [4].

A diabeteses nephropathia és a renin-angiotenzin rendszer A diabeteses nephropathia kialakulásának első jele a microalbuminuria, az albumin megjelenése a vizeletben. A betegség progressziója során bekövetkező strukturális (glomerulosclerosis, mesangiumfelszaporodás, a  bazálmembrán elvékonyodása, az extracelluláris mátrix felszaporodása) és a vese mikrocirkulációjában bekövetkező hemodinamikai változások (emelkedett glomerularis kapilláris nyomás, glomerularis hiperfiltráció) különböző 2014 ■ 155. évfolyam, 7. szám

264

ORVOSI HETILAP

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y

netekkel járó szívelégtelenség kezelésére és másodlagos prevencióként akut szívinfarktus esetén is [14, 15].

angiotenzin IV (angiotenzin 3–8), illetve angiotenzin (1–7) metabolitokra [9, 10]. Az angiotenzin III az AT1 és AT2 receptoron fejti ki hatását, míg a két utóbbi saját receptorral rendelkezik. Az angiotenzin (1–7) molekulát  az Ang II természetes kompetitív gátlószereként is említik [11], mivel vazodepresszor és antihipertenzív hatású, valamint NO-ot és vasodilatator prosztaglandinokat szabadít fel, egyben fokozza a bradikinin hatásait is. Ezzel együtt ezen Ang II metabolitok pontos hatásmechanizmusának megismerése még további kutatásokat igényel.

Klinikai vizsgálatok REIN vizsgálat A ramiprillel végzett első nagy vizsgálat, a REIN eredményei arra engedtek következtetni, hogy a ramipril renoprotektív hatásai túlmutatnak a vérnyomáscsökkentő hatáson [16]. Ebben a vizsgálatban a proteinuriás krónikus vesebetegekben a ramipril – a placebo, illetve konvencionális (ACE-inhibitort és ARB-t nem tartalmazó) antihipertenzív terápiához képest – szignifikánsan (p  = 0,002) nagyobb mértékben csökkentette a fehérjeürítést és mérsékelte a GFR-csökkenés ütemét, mégpedig a vérnyomáscsökkentő hatás mértékén túl. Fontos megjegyezni, hogy a ramipril nefroprotektív, proteinuriát csökkentő hatása független volt a proteinuria kiindulási mértékétől. A REIN vizsgálat egyik alcsoportelemzésében [17], ahol a betegeket a body mass index alapján három csoportba osztották (BMI<25 kg/m2, BMI: 25–30 kg/m2, BMI>30 kg/m2), a korábbihoz hasonló, de a BMI emelkedésével párhuzamosan fokozódó proteinuriát csökkentő hatást tapasztaltak.

Genetikai polimorfizmus A diabeteses nephropathia tárgyalásakor nem hagyhatók figyelmen kívül az ACE-gén polimorfizmusával foglalkozó vizsgálatok, amelyek az inzerciós (I) és deléciós (D) allélek klinikai jelentőségét vizsgálják. DD genotípus  esetén magasabb plazma angiotenzinkonvertáló enzim szintet tapasztaltak, mint ID vagy II genotípusú páciensek esetében, s ez egyben kifejezettebb Ang IItermelést is feltételez. Megfigyelték, hogy az 1-es típusú cukorbetegeknél, amennyiben a DD genotípusba tartoznak, nagyobb a vesefunkció-beszűkülés esélye, mint az ID és az II genotípus esetén. Hasonlóképpen a 2-es típusú diabetes esetén DD genotípus mellett 10 éven belül szignifikánsan magasabb arányban progrediál a nephropathia és alakul ki uraemia a betegeknél, szemben az ID és II genotípusú kontrollpopulációval [12, 13].

HOPE vizsgálat Az első nagy, ramiprillel végzett cardiovascularis kemény végpontú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat a HOPE vizsgálat volt. Ebbe 9297 beteget vontak be, akiknek anamnézisében szívkoszorúér-betegség, stroke, perifériás érbetegség vagy diabetes és legalább egy cardiovascularis kockázati tényező (dokumentált microalbuminuria, magas vérnyomás, emelkedett koleszterinszint, alacsony high-density lipoprotein (HDL) koleszterin szint vagy dohányzás) szerepelt. A vizsgálat (1. táblázat) kimutatta többek között, hogy a ramipril szignifikánsan csökkenti a myocardialis infarctus, a stroke és a cardiovascularis eredetű halálozás gyakoriságát [18]. Emellett 34%-kal csökkentette az új diabetes megjelenését a placeboággal szemben.

Indikációs körök Ugyanakkor a nagy populáción végzett klinikai tanulmányok sora igazolta, hogy az angiotenzinkonvertáló enzim gátló kezelés csökkenti a diabetes mellitus kialakulásának kockázatát és mérsékli a proteinuriát, ami szintén a renin-angiotenzin rendszer kóroki szerepét támasztja alá a szénhidrátanyagcsere-zavar és a diabeteses nephropathia kialakulásában. Az ACE-gátlók évtizedek óta a kardiológiai terápiás arzenál bázisát képezik. Az egyik legszélesebb indikációs területtel rendelkező képviselőjük a ramipril, amelyet evidence based vizsgálatok alapján számos indikációs területre törzskönyveztek. A hypertonia kezelése mellett a  cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésére  olyan betegek esetén, akiknél manifeszt atherothromboticus cardiovascularis betegség (korábbi szívkoszorúér-betegség, stroke vagy perifériás érrendszeri megbetegedés szerepel) vagy a diabetes legalább egy cardiovascularis rizikófaktorral együtt jelentkezik. Vesebetegség kezelésére a microalbuminuriával jelentkező, kezdődő, diabeteses glomerularis nephropathia, a macroproteinuriával jelentkező, manifeszt, diabeteses glomerularis nephropathia és a ≥3 g/nap macroproteinuriával  jelentkező, manifeszt, nem diabeteses glomerularis nephropathia esetén. Emellett indokolt a szedése a tüORVOSI HETILAP

MICRO-HOPE vizsgálat A MICRO-HOPE vizsgálat a HOPE vizsgálat placebokontrollos alvizsgálata volt, amelyben a cardiovascularis kemény végpontokat, a stroke és az arteria carotis sclerosis alakulását vizsgálták a ramipril és az E-vitamin preventív hatását feltételezve diabeteses nephropathiában, cardiovascularis betegség esetén részben microalbuminuriás cukorbeteg pácienseknél [19]. A betegek aktuális gyógyszerelését 10 mg ramiprillel kiegészítve négy éven át követték a fentiek mellett a nefroprotektív hatás alakulását a placebóhoz viszonyítva 3577 normotenziós 265

2014 ■ 155. évfolyam, 7. szám

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y 1. táblázat

A HOPE vizsgálat eredményei

Ramipril

Betegszám

Placebo

%

%

N = 4645

N = 4652

Elsődleges végpontok

Myocardialis infarctus

Relatív rizikó (95%-os konfidenciaintervallum)

p-érték

14,0

17,8

0,78 (0,70–0,86)

<0,001

9,9

12,3

0,80 (0,70–0,90)

<0,001

Cardiovascularis halálozás

6,1

8,1

0,74 (0,64–0,87)

<0,001

Stroke

3,4

4,9

0,68 (0,56–0,84)

<0,001

Összes halálozás

10,4

12,2

0,84 (0,75–0,95)

0,005

Revascularisatio

16,0

18,3

0,85 (0,77–0,94)

0,002

Instabil angina miatti hospitalizáció

Másodlagos végpontok

12,1

12,3

0,98 (0,87–1,10)

NS

Szívelégtelenség miatti hospitalizáció

3,2

3,5

0,88 (0,70–1,10)

0,25

Diabetesszel összefüggő szövődmények

6,4

7,6

0,84 (0,72–0,98)

0,03

2. táblázat

Az ONTARGET vizsgálat renalis végpontjai

Ramipril

Telmisartan

Ramipril + telmisartan

p-érték (ramipril vs. ramipril + telmisartan)

eGFR

–2,82

–4,12

–6,11

<0,0001

Összesített kemény végpont*

13,4%

13,4%

14,5%

0,037

Akut dialízis

0,15%

0,23%

0,33%

0,020

Krónikus dialízis

0,39%

0,36%

0,40%

0,854

*Összes dialízis, szérumkreatinin-duplázódás és összes halálozás.

cularis  végpontokat tekintve (szív-ér rendszeri eredetű halálozás, myocardialis infarctus, stroke, szívelégtelenség  miatti hospitalizáció) a telmisartan non-inferiornak bizonyult a ramiprilhez képest (RRR: 1,01; 95% CI: 0,94–1,09). A kettős RAS-gátlású csoportban azonban nem volt szignifikáns előny a primer cardiovascularis végpontok tekintetében a monoterápiákhoz képest [24]. A nephropathiás elváltozásokra egy kombinált (halálozás, dialízis, szérumkreatinin-érték megkétszereződése) másodlagos végpontot határoztak meg, amelynek tekintetében már nem volt ilyen homogén az eredmény [25]. A dialízisre kerülő betegek aránya vagy a szérumkreatinin-érték megkétszereződése hasonló volt a telmisartan- (n = 189, 2,21%) és a ramipril- (n = 174, 2,03%) csoportban, viszont szignifikánsan gyakoribb volt (p = 0,038) a kombinált kezelést kapó betegek esetén (n  = 212, 2,49%; hazard ratio: 1,24; 95% CI: 1,01– 1,51). A becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) legkisebb mértékben a ramiprilcsoportban csökkent a telmisartanhoz (–2,82 [SD 17,2] mL/min/1,73 m² vs. −4,12 [17,4], p<0,0001) vagy a kombinációs terápiához  (−6,11 [9, 17], p<0,0001) képest (2. táblázat). Az  albuminexkréció fokozódása szignifikánsan kisebb mértékű volt a telmisartan- (p = 0,004) és a kombinációs terápiás csoportban (p = 0,001) a ramiprilcsoporthoz képest.

vagy hypertoniás betegnél. A betegek átlagéletkora 65 év, az előzetes átlagos diabetestartam 11 év volt. A bevonás során a betegek 32%-ánál észleltek microalbuminuriát (albumin/kreatinin ≥2 mg/mmol). A nephropathia diagnosztikus kritériumának 36 mg/mmol-t meghaladó  albumin/kreatinin hányadost vagy a 0,3 g/napot meghaladó albumin- vagy a 0,5 g/napot meghaladó fehérjeürítést tekintették [20, 21]. Az elsődleges értékelés azt mutatta, hogy az E-vitaminnak sem előnyös, sem káros hatása nincsen a végpontok tekintetében. A ramiprilt szedő résztvevők közül  117-nél (6,5%) és a placebót szedő betegek közül 149-nél (8,4%) alakult ki súlyosabb fokú nephropathia, amely 22%-os, szignifikáns (p = 0,027) relatív rizikócsökkenésnek (RRR) felelt meg (95% CI 3–40) [22].

ONTARGET vizsgálat A 2001 és 2007 között zajló ONTARGET vizsgálatban is kiemelt figyelmet szenteltek a diabeteses nephropathiás betegeknek. A vizsgálatba bevont 25 620 fő, nagy cardiovascularis rizikójú beteget három csoportba – 10 mg ramipril (n = 8576), 80 mg telmisartan (n = 8542) és 10 mg ramipril + 80 mg telmisartan (n = 8502) – randomizálták. A betegek 38%-a volt cukorbeteg [23]. Az átlag 56 hónap követési idő után a primer cardiovas2014 ■ 155. évfolyam, 7. szám

266

ORVOSI HETILAP

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y

A mellékhatásokat tekintve mind az ingerköhögés (1,1% vs. 4,2%, p<0,001), mind az angiooedema (0,1% vs. 0,3%, p = 0,01) nagyobb arányban fordult elő a ramiprilt szedő betegek körében, ugyanakkor – mint az már egy korábbi összesített elemzésben [26] is említésre került – a daganatos megbetegedések előfordulása 9%-kal magasabb volt az ARB-t szedő betegek körében, mint a kontroll kezelési ágon (9,3% vs. 8,6%; RR: 1,09; p  = 0,054) [27]. A telmisartan és ramipril kombináció esetén szignifikánsan nagyobb arányban fordult elő malignus megbetegedés, mint ramiprilmonoterápia alkalmazása során – akár fennállt daganatos betegség a vizsgálat kezdetekor, akár nem (9,7% vs. 8,6%, RR: 1,14; n = 824 vs. 735; p = 0,011). Mindent egybevetve, ezen nagy számú beteg bevonásával végzett vizsgálat során ugyan a telmisartan non-inferioritása igazolódott a ramiprilhez képest, hiszen a monoterápia során jelentős vesevédelem igazolódott minden esetben, de a kettős RAS-gátlás szerepe mind a nagy cardiovascularis betegségek, mind a diabeteses nephropathia kezelésében megkérdőjeleződött. Jelenleg változatlanul az ACE-inhibitorok képezik a diabeteses nephropathia kezelésének bázisát mind a nemzetközi, mind a hazai ajánlások értelmében [4, 28, 29]. A diabeteses nephropathiában kifejtett pozitív hatása mellett az ACE-inhibitor ramipril rendkívül fontos tulajdonsága, hogy nemcsak hogy nem fokozza az újonnan kialakuló diabetes kockázatát, hanem a placebokontrollált vizsgálatok alapján csökkenti is annak incidenciáját [30]. A HOPE vizsgálatban a 4,5 éves utánkövetés során a ramiprilágon 102 (3,6%), míg a placeboágon 155 (5,4%) új keletű diabetes mellitust regisztráltak, amely különbséget a HbA1c-vizsgálatok is megerősítették.

72  128 nem diabeteses) beteg adatait összefoglaló tanulmányban, függetlenül a vérnyomáscsökkentés mértékétől, a ramipril szignifikánsan csökkentette a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának esélyét a bétablokkoló/diuretikum kombinációval, és a kalciumcsatorna-blokkoló terápiával szemben. Mindez korrelációt mutatott a koszorúér-események és a szívelégtelenség megjelenésének dinamikájával. Azt itt is megfigyelték, hogy a praediabeteses betegeknél a cukorbetegség kialakulása nem volt megelőzhető a ramipril alkalmazásával, ugyanakkor a normoglykaemiás állapotra visszatérés ebben a vizsgálatban is hamarabb következett be IGT és IGF esetében a kontrollcsoportokhoz képest az ACEIágon [32].

Állatkísérletek A nagy betegszámú, tervezett és hosszú távú humán vizsgálatok mellett számtalan kisebb állatkísérletes vagy pilot vizsgálat segít megérteni a ramipril széles körű hatékonyságát. Cukorbeteg patkányokban ramipril adásával csökkenteni lehetett a Malpighi-test Bowman-tokjának podocytáit érintő, diabetes okozta vesekárosodást [33]. Az atherosclerosis markereként is ismert endothel mediálta vasodilatatio változását és az oxidált LDL makrofágok által történő akkumulációját a ramipril nyúl- és egérkísérletekben pozitív, azaz az atherosclerosist lassító irányba tolta el [34, 35]. A diabetes és ennek kapcsán a magas vércukorszint indukálta proteinkináz-C aktivitásának fokozódása állatkísérletes adatok alapján központi szerepet tölt be a vascularis károsodások kialakulásában. Ugyanígy állatkísérletes adatok támasztják alá, hogy ramiprillel csökkenteni lehet a diabetes kiváltotta proteinkináz-C-aktivitás fokozódását nemcsak a glomerulusokban, hanem a mesenterialis erekben és a retinában is [36, 37]. Az Ang II által stimulált vascularis endothelialis növekedési faktor gátlása ramiprillel a retinavédő hatás egyik lehetséges magyarázata [38].

DREAM vizsgálat A DREAM studyban 5269, 30 év feletti praediabeteses (IFG, IGT) állapotú beteget vizsgáltak, akiknek korábban nem volt coronariaeseményük. A vizsgálat eredménye azt mutatta, hogy 15 mg ramipril hároméves alkalmazása során nem volt szignifikáns különbség a cukorbetegség kialakulásában a placebóval és ramiprillal kezelt betegek közt. Mindenképpen kiemelendő azonban, hogy a másodlagos végpontban (IGT, IFG) a ramiprilágon az ACEI alkalmazása a normoglykaemiás állapot visszatérését már szignifikáns mértékben elősegítette, a cardiovascularis végpontok jelentős csökkentése mellett [31], és a betegek májfunkciós eredményei is javultak. A DREAM vizsgálat ez ideig az első és egyetlen  olyan ACE-gátlóval végzett nagy nemzetközi tanulmány, amely azt igazolta, hogy az ACE-gátló kezelés nem alkalmas a diabetes megelőzésére.

Következtetések A ramipril egyike a legtöbb evidence based eredménnyel rendelkező ACE-gátlóknak, amelynél a vérnyomáscsökkentő hatáson túlmutató célszervvédelem lehetséges magyarázataihoz különböző állatkísérletek szolgáltatnak számos adatot. A ramipril ezek alapján mind a hazai, mind a nemzetközi kardiológiai, nefrológiai és diabetológiai guideline-ok és a hypertonia kezelésére megfogalmazott ajánlások szerves része, mint elsőként javasolt gyógyszer, akár monoterápia, akár kombináció formájában. Hosszú távú alkalmazása mellett nemcsak a cardiovascularis események száma csökken, hanem a nagy nemzetközi, multicentrikus vizsgálatok alapján a diabeteses nephropathia kezelésénél is bizonyítottan kedvező hatású.

Metaanalízis Egy 2013-ban publikált, 9 randomizált, kontrollált vizsgálatot és több mint 90  000 hypertoniás (ezen belül ORVOSI HETILAP

267

2014 ■ 155. évfolyam, 7. szám

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y

Irodalom [1] IDF Atlas 2012. http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/Update2012 [2] Jermendy, G., Nádas, J., Szigethy, E., et al.: Prevalence rate of diabetes mellitus and impaired fasting glycemia in Hungary: crosssectional study on nationally representative sample of people aged 20–69 years. Croat. Med. J., 2010, 51(2), 151–156. [3] McFarlane, S. I., McCullough, P. A., Sowers, J. R., et al.: Comparison of the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) and Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) study equations: prevalence of and risk factors for diabetes mellitus in CKD in the Kidney Early Evaluation Program (KEEP). Am. J. Kidney Dis., 2011, 57(3 Suppl. 2), S24–S31. [4] Professional Committee of Internal Medicine and Hungarian Society of Nephrology: Diagnosis and treatment of diabetic nephropathy. [Belgyógyászati Szakmai Kollégium és Magyar Nephrologiai Társaság: A diabéteszes nephropathia vizsgálata és kezelése.] Egészségügyi Minisztérium, Budapest, 2008. [Hungarian] [5] Rodby, R. A.: Pharmacoeconomic challenges in the management  of diabetic nephropathy. J. Manag. Care Pharm., 2004, (5 Suppl A), S6–S11. [6] Bíbok, Gy.: The effect of angiotensin receptor antagonists in diabetic nephropathy. (Az angiotenzinreceptor-gátlók hatása diabeteses nephropathiában). LAM, 2002, 12(9), 556–563. [Hungarian] [7] Remuzzi, G., Perico, N., Macia, M., et al.: The role of reninangiotensin-aldosterone system in the progression of chronic kidney disease. Kidney Int. Suppl., 2005, 99, 68, S57–S65. [8] Farkas, K.: Endothelial dysfunction in dyslipidemia. The role of the renin-angiotensin system. (Endotheldiszfunkció dyslipidaemiában. A renin-angiotenzin rendszer szerepe.) LAM, 2006, 16(6), 535–541. [Hungarian] [9] Troyanovskaya, M., Song, L., Jayaraman, G., et al.: Expression of aminopeptidase A, an angiotensinase, in glomerular mesangial cells. Hypertension, 1996, 27(3 Pt 2), 518–522. [10] Ganong, W. F.: The bases of the medical physiology. [Az orvosi élettan alapjai.] Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1990. [Hungarian] [11] Ferrario, C. M., Chappell, M. C., Tallant, E. A., et al.: Counterregulatory actions of angiotensin-(1-7). Hypertension, 1997, 30(3 Pt 2), 535–541. [12] Parving, H. H.: Diabetic nephropathy: prevention and treatment. Kidney Int., 2001, 60(5), 2041–2055. [13] Martin, J. K., Hayney, M. S.: Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism: is there a link to nephropathy in patients with type 1 diabetes? Ann. Pharmacother., 1999, 33(4), 474–479. [14] Smith, W. H., Ball, S. G.: Ramipril. Int. J. Clin. Pract., 2000, 54(4), 255–260. [15] Dézsi, CA.: Differences in the Clinical Effects of AngiotensinConverting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers: A Critical Review of the Evidence. Am J Cardiovasc Drugs, 01/2014, DOI 10.1007/s40256-013-0058-8. [16] The GISEN Group: Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet, 1997, 349(9069), 1857–1863. [17] Mallamaci, F., Ruggenenti, P., Perna, A., et al.: ACE inhibition is renoprotective among obese patients with proteinuria. J. Am. Soc. Nephrol., 2011, 22(6), 1122–1128. [18] Yusuf, S., Sleight, P., Pogue, J., et al.: Effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med., 2000, 342(3), 145– 153. [19] Gerstein, H. C., Bosch, J., Pogue, J., et al.: Rationale and design of a large study to evaluate the renal and cardiovascular effects of an ACE inhibitor and vitamin E in high-risk patients with dia2014 ■ 155. évfolyam, 7. szám

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30] [31]

[32]

[33]

[34]

[35]

268

betes. The MICRO-HOPE Study. Microalbuminuria, cardiovascular, and renal outcomes. Heart Outcomes Prevention Evaluation. Diabetes Care, 1996, 19(11), 1225–1228. Gerstein, H. C.: Reduction of cardiovascular events and microvascular complications in diabetes with ACE inhibitor treatment: HOPE and MICRO-HOPE. Diabetes Metab. Res. Rev., 2002, 18(Suppl 3), S82–S85. Heinig, R. E.: What should the role of ACE inhibitors be in the  treatment of diabetes? Lessons from HOPE and MICROHOPE. Diabetes Obes. Metab., 2002, 4(Suppl. 1), S19–S25. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet, 2000, 355(9200), 253–259. Teo, K., Yusuf, S., Sleight, P., et al.: Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials. Am. Heart J., 2004, 148(1), 52–61. ONTARGET Investigators, Yusuf, S., Teo, K. K., Pogue, J., et al.: Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N. Engl. J. Med., 2008, 358(15), 1547–1559. Mann, J. F., Schmieder, R. E., McQueen, M., et al.: Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet, 2008, 372(9638), 547– 553. Sipahi, I., Debanne, S. M., Rowland, D. Y., et al.: Angiotensinreceptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol., 2010, 11(7), 627–636. Dézsi, Cs. A.: Cancer risk of angiotensin II receptor blockers. [Angiotenzin-II-receptor-blokkolók és a rák kockázata.] Card. Hung., 2013, 43(4), 202–206. [Hungarian] Nelson, R. G., Tuttle, K. R., Bilous, R. W., et al.: KDOQI Clinical  practice guideline for diabetes and CKD: 2012 update. National Kidney Foundation. Am. J. Kidney Dis., 2012, 60(5), 850–886. Verbeke, F., Lindley, E., Van Bortel, L., et al.: A European Renal Best Practice (ERBP) position statement on the Kidney Disease:  Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Non-dialysis-dependent Chronic Kidney Disease: an endorsement with some caveats for real-life application. Nephrol. Dial. Transplant., 2013 Sep 26. [Epub ahead of print] Yusuf, S., Gerstein, H., Hoogwerf, B., et al.: Ramipril and the development of diabetes. JAMA, 2001, 286(15), 1882–1885. Scheen, A. J.: DREAM study: prevention of type 2 diabetes with  ramipril and/or rosiglitazone in persons with dysglycaemia  but no cardiovascular disease. Rev. Med. Liege, 2006, 61(10), 728–732. Geng, D. F., Jin, D. M., Wu, W., et al.: Angiotensin converting enzyme inhibitors for prevention of new-onset type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of 72,128 patients. Int. J. Cardiol., 2013, 167(6), 2605–2610. Mifsud, S. A., Allen, T. J., Bertram, J. F., et al.: Podocyte foot process broadening in experimental diabetic nephropathy: amelioration with renin-angiotensin blockade. Diabetologia, 2001, 44(7), 878–882. Finta, K. M., Fischer, M. J., Lee, L., et al.: Ramipril prevents impaired endothelium-dependent relaxation in arteries from rabbits fed an atherogenic diet. Atherosclerosis, 1993, 100(2), 149– 156. Hayek, T., Kaplan, M., Raz, A., et al.: Ramipril administration to  atherosclerotic mice reduces oxidized low-density lipoproORVOSI HETILAP

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y tein  uptake by their macrophages and blocks the progression of atherosclerosis. Atherosclerosis, 2002, 161(1), 65–74. [36] Osicka, T. M., Yu, Y., Lee, V., et al.: Aminoguanidine and ramipril  prevent diabetes-induced increases in protein kinase C activity in glomeruli, retina and mesenteric artery. Clin. Sci. (Lond.), 2001, 100(3), 249–257. [37] Osicka, T. M., Yu, Y., Panagiotopoulos, S., et al.: Prevention of albuminuria by aminoguanidine or ramipril in streptozotocininduced diabetic rats is associated with the normalization of glomerular protein kinase C. Diabetes, 2000, 49(1), 87–93.

[38] Gilbert, R. E., Kelly, D. J., Cox, A. J., et al.: Angiotensin converting enzyme inhibition reduces retinal overexpression of vascular endothelial growth factor and hyperpermeability in experimental diabetes. Diabetologia, 2000, 43(11), 1360–1367.

(Dézsi Csaba András dr., Győr, Vasvári Pál u. 2–4., 9024 e-mail: [email protected])

MEGHÍVÓ VII. Magyar „NOTES” Konferencia Időpont: 2014. március 1. Helyszín: Semmelweis Egyetem, I. Sebészeti Klinika – Tanterem 1082 Budapest, Üllői út 78. Implantátumok alkalmazása a gasztroenterológiában és a sebészetben Szervnövesztés: napjaink májsebészetétől a biotechnológiáig A laparoscopos technika oktatása és értékelése Transanalis endoscopos beavatkozás közvetítése a műtőből Laparoscopos-endoscopos randevous technikák Információ: Dr. Lukovich Péter – Telefon: (06-20) 825-8900 Tari Krisztina – Telefon: (06-20) 825-8978 E-mail: [email protected] – Bővebb információ: www.hungaronotes.hu A konferencia akkreditációja folyamatban van – szakdolgozók és orvosok részére pontszerző.

ORVOSI HETILAP

269

2014 ■ 155. évfolyam, 7. szám