A depresszió néhány kognitív és pszichogenetikai vulnerábilitási markere
Doktori értekezés Dr. Sárosi Andrea Semmelweis Egyetem Szentágothai János Idegtudományi Doktori Iskola
Témavezető: Prof. Dr. Faludi Gábor MTA doktora Hivatalos bírálók: Dr. Tolna Judit PhD Dr. Égerházy Anikó PhD Szigorlati bizottság elnöke: Prof. Dr. Tringer László PhD egyetemi tanár Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Pászthy Bea PhD Dr. Szádóczky Erika MTA doktora Budapest 2009.
Tartalom 1. Bevezetés...................................................................................................................... 7 2. Irodalmi áttekintés ........................................................................................................ 9 2.1. Major depresszió tünettana.................................................................................... 9 2.2. Megváltozott kogníció a depresszióban .............................................................. 10 2.3. Genetikai polimorfizmusok és haplotípusok ....................................................... 11 2.4. Depresszió és genetika......................................................................................... 12 2.5. A szerotonin rendszer .......................................................................................... 14 2.5.1.A szerotonin rendszer kandidáns génjei ........................................................ 15 2.5.2. A szerotonin szerepe a depresszióban .......................................................... 17 2.5.3. A szerotonin transzporter gén és a hangulatzavar kapcsolata ...................... 18 2.5.4. A STin2 polimorfizmus és a különböző betegségek kapcsolata .................. 19 2.5.5. A P2RX7 gén Gln460Arg polimorfizmusának és a depressziónak a kapcsolata ............................................................................................................... 20 2.6 A kogníció nemi különbségei ............................................................................... 20 3. Célkitűzések ............................................................................................................... 24 4. Módszer és anyag ....................................................................................................... 25 4.1. Vizsgálatban résztvevő személyek ...................................................................... 25 4.1.1. Neurokognitív endofenotípus és STin2 polimorfizmus asszociáció vizsgálat klinikai és kontroll csoportja .................................................................................. 25 4.1.2. A P2RX7 gén Gln460Arg polimorfimus és a depresszió asszociációs vizsgálatának klinikai és kontroll csoportja ........................................................... 26 4.1.3. Kogníció nemi különbségeinek a vizsgálata- klinikai és kontroll csoport ... 27 4.2. Pszichometriai vizsgálatok .................................................................................. 28 4.2.1. Neurokognitív vizsgálatok............................................................................ 29 4.3. DNS vizsgálat ...................................................................................................... 32 4.4. Statisztikai elemzés.............................................................................................. 33 5. Eredmények ................................................................................................................ 34 5.1. Kognitív teljesítmények összehasonlító elemzése............................................... 34 5.2. STin2 allél- és genotípus gyakoriság összehasonlítása ....................................... 37 5.3. Neurokognitív teljesítmény és a STin2 genotípus összefüggései........................ 38
2
5.4. A depressziósok Kórházi Szorongás és Depresszió Skála pontszámainak és a P2RX7 gén Gln460Arg SNP kapcsolata .................................................................... 41 5.5. A kognitív funkciók nemek szerinti összehasonlítása......................................... 45 5.5.1. Klinikai csoport hangulati elemzése............................................................. 45 5.5.2. Nemi különbségek ........................................................................................ 45 6. Megbeszélés ............................................................................................................... 49 6.1. Neurokognitív teljesítmény értékelése ................................................................ 49 6.2. STin2.10 allél jelenlétének és a STin2.12 allél hiányának a hatása depresszióban .................................................................................................................................... 51 6.3. A P2RX7 gén Gln460Arg polimorfizmus hatása a szorongásra és depresszióra 53 6.4. Kognitív funkciók nemi különbsége és az eltérő lateralizáció kapcsolata .......... 54 7. Következtetések.......................................................................................................... 56 8. Összefoglalás .............................................................................................................. 59 9. Summary..................................................................................................................... 60 10. Irodalom: .................................................................................................................. 62 11. Saját publikációk ...................................................................................................... 78 12. Köszönetnyilvánítás ................................................................................................. 83
3
Táblázatok és Ábrák jegyzéke 1. Ábra A szerotonin transzporter gén allél variánsai (Lesch 2001) .............................. 17 1. Táblázat A kogníció nemi különbségei ...................................................................... 23 2. Táblázat A. vizsgálatban résztvevők demográfiai adatai ........................................... 25 3. Táblázat A. vizsgálatban résztvevők demográfiai adatai ........................................... 27 4. Táblázat. A depressziós csoport klinikai jellemzői .................................................... 28 5. Táblázat Kognitív folyamatok mérésére használt neuropszichológiai tesztek........... 32 6. Táblázat. Montgomery-Ǻsberg Depresszió Pontozó Skála és Beck Depresszió Kérdőív átlag értékei ...................................................................................................... 34 7. Táblázat. A szelektív figyelem, a kognitív flexibilitás és a végrehajtó funkció másodpercben. ................................................................................................................ 34 8. Táblázat. A figyelem, kognitív interferencia és az inhibitoros kontroll funkciói: helyes szavak száma. ...................................................................................................... 35 9. Táblázat. A depressziós- és kontroll csoport verbális memóriája: helyes szavak száma. ............................................................................................................................. 36 10. Táblázat. A depressziós- és kontroll csoport tér-vizuális konstrukció teljesítménye. ........................................................................................................................................ 36 11. Táblázat. A STin2 allél- és genotípus gyakoriság a klinikai és a kontroll csoportokban................................................................................................................... 37 12. Táblázat. A STin2.10-es allél jelenlétének hatása a kognitív teljesítményre az egyes genotípus csoportokban. ................................................................................................. 39 13. Táblázat. A STin2.12-es allél jelenlétének hatása a kognitív teljesítményre az egyes genotípus csoportokban. ................................................................................................. 40 14. Táblázat A P2RX7 gén Gln460Arg (A/G) SNP hatása depresszióban .................... 42 15. Táblázat A P2RX7 gén Gln460Arg (A/G) SNP hatása a kontroll csoportban......... 43 2. Ábra A klinikai kép és a P2RX7 hatása a HADS depresszió pontszámra ................. 44 16. Táblázat. A Beck Depresszió Skála, Montgomery-Ǻsberg Depreszió Skála és Kórházi Szorongás és Depresszió Skála Depresszió Alskála pontértékei a betegcsoportban (az adatokat átlag±szórás formában közöljük).................................... 45 17. Táblázat RAVLT: a verbális memória feladatokban elért pontszámok (az adatokat átlag±szórás formában közöljük).................................................................................... 46
4
18. Táblázat. Rey Komplex Ábra: tér-vizuális konstrukció feladatban elért pontszámok (az adatokat átlag±szórás formában közöljük) ............................................................... 46 19. Táblázat. Stroop teszt: a figyelem, kognitív interferencia és inhibitoros kontroll vizsgálata során elért pontszámok (az adatokat átlag±szórás formában közöljük) ........ 47 20. Táblázat. Trail Making Test: a szelektív figyelem, kognitív flexibilitás, végrehajtó funkció próbáinak eredménye (az adatokat átlag±szórás formában közöljük) .............. 48
5
Rövidítések jegyzéke Beck Depresszió Kérdőív
BDI
Betegségek Nemzetközi Osztályozása
BNO 10
Bipoláris depresszió
BP
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
DSM-lV
Kórházi Szorongás és Depresszió Skála
HADS
Montgomery-Ǻsberg Depresszió Kérdőív
MADRS
monoamin-oxidáz inhibitor antidepresszívum
MAOI
major depresszió
MD
prefrontális kéreg
PCF
Rey auditoros verbális tanulási teszt
RAVLT l-V, Vl, Vll
Rey Osterreich komplex ábra
ROFT A,B
egypontos polimorfizmus
SNP
szerotonin transzporter
SERT
szerotonin transzporter gén
SLC6A4
szerotonin-noradrenalin visszavételt gátló antidepresszívum
SNRI
szerotonin visszavételt reverzibilisen gátló antidepresszívum SSRI második intron ismétlési polimorfizmusa
STin2
STROOP szó-szín interferencia teszt
STROOP l, 2, 3
Trail Making számösszekötő teszt A, B
TRAIL A,B
tryptofán
TRP
ismétlési szám polimorfizmus
VNTR
szerotonin
5-HT
polimorfizmus a promoter régióban
5HTTLPR
szerotonin 7 fő receptorcsalád
5-HT1-7
6
1. Bevezetés A hangulatzavarban elsődleges az érzelmek és az érzések zavara. Az ún. affektív megbetegedések gyakoriak és jól reagálnak a megfelelő kezelésre. Már évezredekkel ezelőtt felismerték, hogy lehetnek az embereknek jól definiálható, hangulatzavarral járó kóros állapotai. A legrégebbi orvosi dokumentáció az ókori Egyiptomból származik, az Eber-papiruszban leírtak egy komoly reménytelenséggel járó állapotot, amely a depresszió modern fogalmával megegyező állapot. Hasonlóról számolnak be az Ótestamentumban, Sámuel könyvében: Saul esetét ismertetik, aki bűntudattal, munkaképtelenséggel járó súlyos depresszióban szenvedett, és több sikertelen kezelési kísérlet után Dávid zenéje segített rajta, meggyógyult. Dávidot az udvarába fogadta. A betegsége egy következő epizódjában pszichotikussá vált, és megpróbálta megölni Dávidot és saját fiát, Jonatánt. A negyedik században Hippokratész is leírja ezt a betegséget, és melankóliának nevezi el. A melankólia kifejezés fekete epét jelent, mivel az ókorban az egyes zavarokat a testnedvek kémiai egyensúlyzavarával magyarázták. A depressziós hangulatról tiszta és világos beszámolót adott több művész is- Szent Ágoston, Shakespeare, John Keats, Lev Tolsztoj például. Napjainkban a genetikai kutatások fontos szerepet játszanak az emberi társadalmat széles körben érintő kórképek, így a hangulatzavar feltérképezésében. A humán genetikai kutatás egyik fő irányvonala a humán szekvencia variánsoknak az un. polimorfizmusoknak az azonosítása és funkcionális jellemzése. A komplex öröklődésű betegségek, mint a depresszió, etiológiájában több gén, valamint a szervezetet érintő környezeti hatások együttesen részt vesznek, így az egyes génvariánsok hatása meglehetősen csekély. A genetikai hajlamosító faktorok egyik legelterjedtebb módszere a kandidáns gének asszociáció-analízise, melynek célja a kiválasztott gének egyes változatai és a vizsgált fenotípus jegy közötti kapcsolat elemzése. A kandidáns gének a vizsgált fenotípus patomechanizmusában szerepet kapó komponensek közül kerülnek ki, míg a fenotípus egy betegség megléte vagy hiánya lehet. A kutatás új irányvonala a
7
viselkedés vagy rendellenesség egyes elemeinek, az ún. endofenotípusoknak a vizsgálata, melyek nagyobb valószínűséggel hozhatók összefüggésbe egy-egy génvariánssal. Jelenleg a DSM-lV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) és a BNO 10 (Betegségek Nemzetközi Osztályozása) kritériumai szerint diagnosztizáljuk a major depressziót. Felmerül azonban az igény, hogy minél pontosabban határozzuk meg a diagnózist, alcsoportokat állapítsunk meg, és a terápiát ennek ismeretében alkalmazzuk. Sajnálatos módon a fenti diagnosztikai rendszerek ezeknek, az elvárásoknak nem felelnek meg teljes mértében. Számos jelenlegi kutatás célja a diagnosztikai rendszerek pontosítása és a depresszió alcsoportjainak minél pontosabb meghatározása, szűrőmódszerek kidolgozása. Vizsgálatom célja a tünetcsoportra jellemző, esetleges vulnerábilitási marker, más néven endofenotípus leírása volt. A major depresszió neurokognitív
folyamatai
és
egyes
génpolimorfizmusok
közötti
lehetséges
összefüggéseket és a depresszióra jellemző kognitív deficit nemi különbségeit tanulmányoztam.
8
2. Irodalmi áttekintés 2.1. Major depresszió tünettana A szomorúság és reménytelenség érzése gyakran a normális élet része is lehet, ezért nagyon fontos, hogy pontosan meghatározott diagnosztikus kritériumok szerint válasszuk szét a hangulatzavart, mint betegséget, a sérelemre, stresszre adott válaszreakciótól. A major depresszió diagnosztikus kritériumait a DSM-lV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) foglalja össze. A diagnosztikai kritériumrendszer szerint a depresszió legfontosabb tünetei a levert hangulat, az érdeklődés és öröm csökkenése, jelentős súlyváltozás, alvászavar, motoros agitáltság vagy gátoltság, fáradtság, anergia, értéktelenség érzése, csökkent gondolkodási, összpontosítási, döntési képesség és a halállal való gyakori foglalkozás. A major depresszió diagnózisának a feltétele, hogy a fenti tünetek közül legalább öt fennálljon az elmúlt két hétben és szerepeljen közöttük a levert hangulat vagy az öröm csökkenésének az érzése. A diagnózis felállítása előtt ki kell zárnunk a kevert állapotot és azt, hogy egyéb ok idézi elő a rossz hangulatot (pl. más betegség, kémiai anyag, gyászreakció). A depressziós hangulat következménye lehet a jelentős szenvedés, társadalmi, foglalkozási illetve egyéb fontos működések romlása is. Az alaptüneteken túlmenően egyéb panaszok is előfordulhatnak a depressziós hangulatzavar során. Ide tartozik a napszaki ingadozás, a szexuális diszfunkció, kardiorespiratorikus,
gasztrointesztinális
tünetek,
fájdalmak
stb.
A
súlyos
depresszióban szenvedő páciensek pszichotikussá válhatnak, percepciós zavarok közül hallucinációk, és a gondolkodászavarok közül téveszmék léphetnek fel. (Andreasen, Black 1997) Mint a fentiekből is kitűnik a depresszió jelentős szenvedést okozó, és gyakran előforduló betegség. Az Amerikai Nemzeti Komorbiditási Felügyelet adatai szerint a felnőtt populáció 17,1 %-a élete során legalább egyszer depressziós epizódon esik át. A major depresszió rizikófaktorainak nemek közötti különbsége jelenleg még nem ismert pontosan. A betegség előfordulása nőkben gyakoribb, azonban a kialakulásához vezető
9
etiológiai és környezeti tényezők, életesemények és genetikai tényezők a két nem esetében még nem tisztázottak. (Kendler és mtsai 2006)
2.2. Megváltozott kogníció a depresszióban Az utóbbi 50 évben egyre több bizonyíték igazolta a neuropszichológiai deficit és a pszichiátriai betegségek kapcsolatát. A különböző kognitív funkciók és a nekik megfelelő neuroanatómiai területek kutatása a modern pszichiátria paradigmaváltásához vezetett, és egyre inkább előtérbe került a neurális folyamatok és a pszichés teljesítmények közötti összefüggések vizsgálata. (Nemeroff 1999.) A major depresszió tünetegyüttesének és a különböző agyi idegkörök kapcsolatának feltérképezése napjaink egyik fő kutatási célpontja. (Dreverts 2000; Brody és mtsai 2001; Mayberg 1997) A hangulatbetegség neuropszichológiai deficittünetei már 1952-ben előtérbe kerültek, mivel ekkor identifikálták először a pszeudodemenciát, mint a major depresszió egyik markáns, kognitív diszfunkcióra utaló tünetét. (Madden és mtsai 1952). Legfontosabb tünetei, a memória, figyelem és az exekutiv funkciók hanyatlása. (Cassens 1990). A figyelem és a végrehajtó funkciók zavara, valamint a memória és a munkamemória deficit megfelelhetnek a major depresszió azon kognitív tüneteinek – melyek a DSM-ben (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) a „gondolkodás és koncentráció képesség hiányossága”-ként szerepelnek. A depresszió különböző agyi területek aktivitásához kötött kognitív folyamatban okozhat deficitet, és vizsgálatok sora foglalkozik például a pszichomotórium sebessége (Sobin és mtsai 1997), a munkamemória (Burt és mtsai 1995, Golinkoff és mtsai 1989), a szelektív figyelem, a kognitív flexibilitás (Cornblatt és mtsai, 1989), a végrehajtó funkciók és a komplex problémamegoldás (Merriam és mtsai 1999, Sweeney és mtsai 1998) kutatásával. A
specifikus
neuropszichológiai
mérések
eredményeit
alapul
véve
a
tanulmányok közel fele (44%) mutatott figyelemromlást depresszióban (Ottowitz és mtsai 2002) és ugyanígy az emlékezési folyamat több stádiumában – pl. kódolás, előhívás, felismerés- megtalálható a deficites működés.
10
A major depresszióra jellemző neuropszichológiai profilt eddig még nem sikerült meghatározni. Klinikai kapcsolat tételezhető fel a betegség súlyossága, a kognitív deficit, a melankóliás tünettan és a páciens életkora között. (Grant és mtsai 2001, Landro és mtsai 2001, Austin és mtsai 1999, Nelson és mtsi 1998, Sweeney és mtsai 2000). Tisztázatlan az a kérdés is, vajon a kognitív zavar prediktorként értékelhető-e a hangulatzavar megjelenésében.
2.3. Genetikai polimorfizmusok és haplotípusok Az 1989-ben induló induló Humán Genom Project célja a teljes humán DNS szekvencia, kb. 3 milliárd nukleotid sorrendjének a megismerése volt. 2001-re elkészült a humán genom szekvenciájának az első munkapéldánya. (Pennisi 2001) Ez a szekvencia egy személy haploid kromoszóma készletének a bázissornedjét tartalmazza, tehát a következő lépés az egyes emberek genomja közötti eltérések feltérképezése. Becslések szerint bármely két, nem rokon ember genomja kb. 99,9%-ban azonos, azaz a DNS szekvenciájuk kb. 3 millió bázispárban különbözik. A különbségeknek és a különbségek szerepének a felderítése jelenleg is folyamatban van. (Taylor és mtsai 2001) Az egyes emberek nukleotid sorrendjében fellelhető különbségeket a variánsok elterjedési gyakorisága alapján csoportosítják. Azokat a szekvencia variánsokat, amelyek legalább 1%-os gyakorisággal előfordulnak egy átlagos populációban, polimorfizmusnak nevezzük. (Taylor és mtsai 2001) Ezeknek az a jelentősége, hogy hozzájárulhatnak az emberek közötti különbségek kialakulásához, egyes variánsok protektív vagy rizikófaktorok lehetnek bizonyos betegségekre, fenotípus jegyekre nézve,
valamint
befolyásolhatják
a
különböző
gyógyszerek
eltérő
terápiás
hatékonyságát. A polimorfizmusok két fő formáját különböztetjük meg: Az egyik a hosszúság polimorfizmusok csoportja, mely bizonyos hosszúságú szekvencia különböző számú ismétlődését jelenti. Ennek egyik típusa a Variable Number of Tandem Repeats vagy VNTR, ami egy szekvencia azonos irányultsággal egymás után elhelyezkedő, változó számú ismétlődése. Egy gén kódoló vagy
11
szabályozó régiójában elhelyezkedő hosszúság polimorfizmus hatással lehet a fehérjetermék méretére, vagy a transzkripció befolyásolásával a mennyiségére. Ezen polimorfizmuson kívül még számos, elszórva elhelyezkedő, azonos vagy fordított irányultságú ismétlődő szakasz található a humán genomban, akár 40-50%-át is ilyen repetitív szekvenciák alkothatják. (Pennisi 2001) A polimorfizmosok másik csoportjába az egypontos polimorfizmusok (single nucleotide polimorphism, SNP) tartoznak. Ebben az esetben a polimorf lókusz alléljai egy nukleotidban különböznek, ami általában báziscsere következményeképpen alakul ki. Az SNP-k alig 1%-a idéz elő változást a fehérje szerkezetében, a többi SNP szerepe még nem tisztázott, a funkciójuk meghatározására intenzív kutatások folynak. (Thorisson 2003) A polimorfizmusokat lokalizáció szerint csoportosítva kódoló és nem kódoló régióban elhelyezkedő variációkról beszélhetünk. Megkülönböztetünk továbbá funkcionális és nem funkcionális polimorfizmusokat, attól függően, hogy befolyásolják-e a kódolt fehérjék működését, a gén expresszióját vagy a fehérjeszintézis szabályozását. A nem kódoló régióban bekövetkező változásoknak az esetek többségében nincs funkcionális következménye, előfordulhat azonban, hogy a szekvenciaváltozás befolyásolja az adott régióban a splicing folyamatát vagy a szabályozási mechanizmusokat. A gyakran csak kis hatású SNP-k funkciójának az elemzését napjainkban egyre inkább felváltja az ezen polimorfizmusok együttes hatásának, azaz haplotípusának a vizsgálata. A haplotípus az egyes polimorf allélok relatív kromoszomális elhelyezkedését jelenti. A haplotípusok elemzése a komplex öröklődésű betegségek genetikai hátterének a vizsgálatakor jelentős. A genetikai markerek alléljainak az egymáshoz viszonyított helyzete nem véletlenszerű, hanem hosszabb, számos lókuszt tartalmazó, kapcsoltan öröklődő csoportok, haplotípusblokkok jöhetnek létre, amelyeken belül az egyes polimorfizmusoknak mindig ugyanaz a változata fordul elő. (Kulski és mtsai 1997)
2.4. Depresszió és genetika Egypetéjű és kétpetéjű ikrek heritabilitás vizsgálata, valamint családvizsgálatok alapján az unipoláris és a bipoláris depresszió megjelenésekor az öröklött komponensek aránya
12
jelentős: egy 2000-ben közölt metaanalízis alapján a major depresszió örökölhetősége 0,33 (Sullivan és mtsai, 2000), azaz kialakulásában átlagosan 33%-ban szerepelnek öröklött, és 67%-ban környezeti faktorok. A fenti tényből adódik, hogy a hangulatzavar a komplex öröklődésű betegségek közé tartozik. Az öröklődő faktorok szerepét a betegség nagyarányú családi halmozódása, családi, iker- és adaptációs vizsgálatok igazolják. (Baron 1997) A komplex öröklődésű betegségek esetében nem beszélhetünk monogénes mendeli öröklésmenetről, melyben egyetlen gén variációi meghatározzák a jól vizsgálható fenotípus változatokat. A különféle allélok egyenként csak minimális hatással járulnak hozzá a betegség megjelenéséhez, genetikai heterogenitás, inkomplett penetrancia, pleiotropia jellemezheti őket, ami megnehezíti azonosításukat. (Comings 2000) A betegség hátterében álló genetikai faktorok sok esetben valószínűleg nem magára a betegség kialakulására hajlamosítanak, hanem annak csak egy típusára, alcsoportjára jelentenek rizikófaktort. További problémát jelent, hogy a jelenleg rendelkezésre álló klasszifikációs rendszerek heterogén kórképeket írnak le, a diagnózis felállítása elsősorban a szindrómára jellemző tünetek meglétén, fenotípus jegyeken múlik. Az iker és családvizsgálatok nem derítenek fényt arra, hogy mely génvariánsok felelősek az öröklött rizikóért. Ehhez a kérdéshez a genetikai asszociáció vizsgálatok vihetnek közelebb, melyek során általában egy elméleti alapon kiválasztott kandidáns gén különböző variánsai és egy vizsgált fenotípus között keresnek statisztikai összefüggést. A depresszió szindróma bonyolult, poligénes öröklődésű fenotípust képvisel. A betegség komplex tünetegyütteséből kiemelhetők olyan elemi vonások – endofenotípusok-, melyekhez egy-egy genetikai variáns – rizikófaktor- kapcsolható. Ilyen endofenotípusok lehetnek például a depresszióban megjelenő, kvantitatíven jellemezhető neurokognitív diszfunkciók. A depresszió klinikai tüneteit kísérő kognitív zavarok egy része ún. „vonás” jellegű vulnerabilitási faktor (Beblo és mtsai 1999, Austin és Goodwin 2001, Porter és mtsai 2003, Hammar, Lund és Hugdahl 2003, Clark, Sarna és Goodwin 2005), mely sokszor kimutatható a betegség stádiumától függetlenül (Hammar, Lund és Hugdahl 2003), remisszióban is. (Weiland-Fiedler és mtsai 2004, Clark Sarna és Goodwin 2005) A kognitív zavarok genetikai meghatározottságát alátámasztja továbbá a családi halmozódás: bipoláris affektív betegek egészséges elsőfokú rokonaiban relatíve gyakrabban fordulnak elő, mint az áltagos populációban.
13
(Bearden és mtsai 2001, Clark Sarna és Goodwin 2005, Robinson és Ferrier 2006) A diszfunkciók vonás jellegére utal még a remissziós folyamat és az esetleges kognitív teljesítményjavulás viszonylagos függetlensége. (Kuny és Stassen 1995) Euthym bipoláris betegekben és egészséges személyekben a szó-szín interferencia teszttel (Stroop 3.) kiváltott agyi aktivációs mintázat a funkcionális képalkotó vizsgálatok szerint különböző. (Strakowski 2005)
2.5. A szerotonin rendszer Napjaink egyik legtöbbet vizsgált központi idegrendszeri monoamin rendszere a szerotonin rendszer. A szerotonin (5-HT) neuronok az agytörzs mediális és raphe magvaiból kiindulva behálózzák a központi idegrendszer nagy részét és számos funkció szabályozásában is szerepet kapnak. A limbikus rendszert, a törzsdúcokat, a talamuszt, a hipotalamuszt a frontális kéreggel összekötő felszálló rostok útján részt vesz a cirkadián ritmus (alvás, táplálkozás), valamint a hőháztartás szabályozásában, a magatartás, hangulati- és érzelmi élet befolyásolásában. A raphe magvak leszálló ágai a nyúltvelő és a gerincvelő motoros neuronjaihoz futnak, ahol a motoros működéseket szabályozzák, valamint gátló kimenetet adnak a gerincvelő hátsó szarvához és a trigeminus magvakhoz, ahol a szenzoros neurotranszmissziót és az endogén fájdalomkontrollt modulálják direkt és indirekt módon. A neurotranszmitter szerepen túl a szerotoninnak kulcsszerepe van az idegrendszer érésében is (sejt proliferáció, migráció, differenciálódás) (Whitaker-Azmitia 2001). A szerotonin a periférián is szerteágazó szerephez jut, fokozza a bélrendszer símaizom működését, az érrendszerben vazokonstriktor és vazodilatátor hatású, elősegíti a thrombocita aggregációt. Részt vehet a fájdalomérzés, a pulmonális kemoreflex, a hányinger és a hányás kiváltásában a nociceptorok, a kisvérköri kemoreceptorok és a vagus gastrointestinális érző idegvégződéseinek az ingerlésével. (Szolcsányi és Pető 2001) A szerotonin rendszer érintettsége számos pszichiátriai betegség esetében felmerül, amit a neurotranszmitter sokrétű szabályozó szerepe mellett a szerotonin rendszer működését befolyásoló gyógyszerek hatékonysága igazol. Az egyik legismertebb farmakológiai példa, a szerotonin visszavételét gátló antidepresszívumok alkalmazása, amelyek
14
hangulatjavító, szorongásoldó hatása jól ismert. A szerotonin rendszer fontos szerepet kapott a gyógyszerfejlesztésben is. A szerotonin által mediált ingerület-átvitel különféle receptorokon jöhet létre, jelenleg 7 fő receptorcsalád (5-HT1-7) és több mint 14 altípus ismert, amelyek az ionotróp HT3 kivételével G fehérjéhez kapcsolt receptorok. A receptorok közül négy felfedezését (5HT1-4) a farmakológiai gyakorlat segítette elő. A molekuláris biológia vezetett a további alcsoportok identifikálásához (5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT5B, 5-HT6, 5-HT7). (Lesch 2001, Hoyer és Martin 1997, Taylor 1990)
2.5.1.A szerotonin rendszer kandidáns génjei A depresszió számos kandidáns génje közül az egyik legfontosabb a szerotonin transzporteré (SLC6A4). A szerotonin transzporter génje a 17-es kromoszóma hosszú karján a 17q11.1-12 régióban lokalizálódik. A 14 exont és 13 intront tartalmazó gén kódoló régiója nagymértékben konzervált, ebből adódóan a vizsgálatok középpontjában a szabályozó régió két polimorfizmusa áll. A szerotonin központi szerepét a kogníció és az idegi sejtdifferenciáció folyamatában több tanulmány is feltételezte. (van Kesteren és Spencer 2003, Meneses 1999) A SLC6A4 gén által meghatározott fehérje a szerotonin transzporter, mely a szerotonin szinaptikus résből való visszavételéért felelős, ezáltal beállítja a szerotonin neurotranszmisszióját. A szerotonin transzporter többek között a szelektív szerotonin visszavételt gátló (SSRI) és a triciklikus antidepresszívumoknak, hányáscsillapítóknak, néhány kábítószernek és bizonyos neurotoxinoknak a célpontja. A fentiekből következik, hogy a szerotonin transzporter funkcionális polimorfizmusai kapcsolatba hozhatók a szorongással, hangulatzavarral, egyes személyiségjegyekkel. A SLC6A4 génnek két funkcionális polimorfizmusa ismert, melyek közül a legtöbbet vizsgált genetikai variáns a 5HTTLPR (5-hydroxytryptophan transporter linked polymorphic region). A promoter régióban található az ún. „hosszúság” polimorfizmus, melynek egy rövid (s) és egy hosszú (l) változata van. (Heils és mtsai, 1996) Ez egy 2023 bp hosszúságú, nem teljesen azonos bázissorrendű szekvencia, amely 14-22 ismétlődésből áll. (Nakamura 2000) A tanulmányok túlnyomó többségében a 5HTTLPR
15
„rövid”
változatát
hozták
összefüggésbe
a
depresszióval,
de
az
adatok
ellentmondásosak. (Kato 2007) A polimorfizmus leggyakrabban előforduló variációinak funkcionális vizsgálata során a homozigóta 16 ismétlődést tartalmazó genotípus esetén 2-3-szor nagyobb transzkripciós aktivitást tapasztaltak, mint a rövidebb 14 ismétlődést tartalmazó allél jelenlétekor. (Heils 1996) A gén másik, kevésbé vizsgált polimorfizmusa a második intronban található variábilis számú tandem ismétlődés, a STin2 (szerotonin transzporter intron 2). Ennek a lényege a humán populációban az, hogy ezen a helyen különböző példányszámban - 9, 10, illetve 12 – ismétlődik egy 16/17 bázispárnyi szakasz. (MacKenzie és Quinn 1999) Annak ellenére, hogy ez a polimorfizmus nem érinti a fehérje szerkezetét, hatással lehet a fenotípusra. In vitro vizsgálatokkal bizonyították, hogy a 12-es változat (allél) nagyobb, a 10-es allél kisebb transzkripciós aktivitással rendelkezik, (Heils és mtsai, 1996, MacKenzie és Quinn 1999) azaz a STin2 polimorfizmus hatással van a szerotonin transzporter mennyiségére. A STin2 12-es allélje egy 2005-ben megjelent metaanalízis alapján a szkizofrénia egyik rizikófaktorának tűnik, (Fan és Sklar, 2005) a depresszióval kapcsolatos genetikai asszociáció vizsgálatok azonban ellentmondásosak. A szerotonin transzporter gén polimorfizmusai közül a 5HTTLPR-el igen sok tanulmány foglalkozik, ugyanakkor a STin2 variánsokat csak az utóbbi időben kezdték vizsgálni.
16
Allél variáció Mozaik ↑ Szomatikus variáció
1. Ábra A szerotonin transzporter gén allél variánsai (Lesch 2001)
2.5.2. A szerotonin szerepe a depresszióban Az utóbbi két évtizedben igen intenzíven tanulmányozzák a szerotoninnak a depresszió patofiziológoiájában betöltött szerepét- és a kutatások eredményeként megszületett a depresszió szerotonin hypothézise, amely különböző szintű szerotonin diszfunkciót tételez fel. Szerotonin prekurzor abnormalitás: a depressziósok egy alcsoportjában a plazma L-tryptofánnak (TRP), a 5-HT előanyagának, a szintje alacsonyabb. Az alacsony TRP szint a már kezelt paciensek tüneteinek a kiújulásához (főként a SSRI kezelteknél), és az első fokú rokonokban diszfória megjelenéséhez vezet. (Maes és Meltzer 1995) A szerotonin transzporter (SERT) rendellenes kötődése: a SERT biztosítja a szerotonin kiürülését a szinapszisból és a preszinaptikus neuronba történő felvételét, valamint az idegrendszeren kívül a szerotoninnak a plazmából a thrombocitákba történő transzportjáért is ez a fehérje a felelős. A fentiekből adódik, hogy depressziósok
17
thrombocitáiban és suicidiumot elkövetők agyszövetében alacsonyabb a 5-HT1A és a 5HT2 szint, amely a SERT működészavarának a következménye. (Garlow és mtsa 1999) A 5-HT terápiás hatása: a SSRI-k és a monoamin-oxidáz inhibitorok (MAOI) hatékony antidepresszívumok. A lithium, a szerotonin felszabadulást fokozza, és így augmentálja az egyéb hangulatjavítók antidepresszív hatását. (De Montigny és mtsai 1981)
2.5.3. A szerotonin transzporter gén és a hangulatzavar kapcsolata Egyre világosabbá vált az utóbbi évek kutatásai alapján, hogy egyes személyiség vonások, mint például a neuroticizmus, disztimia szoros kapcsolatba hozhatók a hangulat zavaraival. (Kendler és mtsai 1993, Livesley és mtsai 1998) Cloninger és munkacsoportja szerint erős kölcsönös kapcsolat tételezhető fel a temperamentum- a személyiség- és a mentális betegségek között, amely összefüggés magyarázhatja a betegség heterogenitását, befolyásolhatja hosszú távú kimenetelét, és a terápiás válaszkészséget. (Mulder és mtsai 1994) Briley és munkacsoportjának a vizsgálata igazolta a 5-HT transzporter funkció és a hangulatzavar kapcsolatát. (Briley és mtsai 1980) A szerotonin transzporter gátlói a szerotonin visszavétel csökkentésével pozitív hatásúak a hangulatzavarban és a visszaesés arányát is csökkentik. Ikervizsgálatok szerint a szerotonin visszavétel genetikai úton szabályozott- depressziósok első fokú, nem beteg rokonaiban is rosszabbul funkcionál a szerotonin transzporter. (Meltzer és Arora 1988) A szerotonin transzporter gén egyik polimorfizmusának a STin2-nek a rövid allélja (9 ismétlődés) az unipoláris (Ogilvie és mtsai 1996), míg a hosszú allél (12 ismétlődés) a bipoláris hangulatzavarral hozható kapcsolatba. (Collier és mtsai 1996) Az eredmények nem egyértelműek és nem sikerült reprodukálni sem őket, aminek a vizsgálati populációk etnikai különbsége és a nem elégséges mintaszám állhat a hátterében. Mindezektől függetlenül a depressziósok szorongásos tünetei (Serretti és mtsai 1999), valamint a hangulatzavar szezonalitása (Rosenthal és mtsai 1998) és a 5HTTLPR variánsok között mutattak ki összefüggést. Többen találtak kapcsolatot a depresszióhoz társuló súlyos öngyilkos magatartás és a 5-HTTLPR alacsony aktivitása
18
között. (Belliveri és mtsai 2000, Gorwood és mtsai 2000) Ezzel ellentétes eredményt igazolt Du és Faludi munkacsoportja, akik a 5-HTTLPR hosszú alléljának előfordulása és a depresszióban elkövetett suicidium között mutattak ki szignifikáns összefüggést. Az ellentétes eredmények hátterében a relatív kis elemszám és a mintavétel különbsége állhat. Du és Faludi tanulmányában suicidium következtében meghaltak agyszövetéből vettek mintát a halál beállta után 48 órán belül. (Du és Faludi mtsai 1999)
2.5.4. A STin2 polimorfizmus és a különböző betegségek kapcsolata Több vizsgálat foglalkozott a STin2 polimorfizmus szerepének a meghatározásával, azonban az eredmények különbözőek. A kutatások szerint a polimorfizmus különféle betegség megjelenésében játszhat szerepet. Banerjee és munkacsoportja ADHD-ban vizsgálta a STin2 szerepét. Eredményeik a betegség és a STin2.12 allél kapcsolatát igazolták. (Banerjee és mtsai 2006) Park és munkacsoportja, valamint Ogilvie és munkacsoportja eredményei szerint a STin2.12/STin2.12 gentotípus szignifikánsan gyakrabban fordult elő az aura nélküli migrénes betegekben. (Park és mtsai 2006; Ogilvie és mtsai 1998) De Lara és munkacsoportja kapcsolatot igazolt a STin2.10 allél jelenléte és a depressziósok körében a befejezett öngyilkosság között. Eredményeik szerint a STin2.10 allél megléte és a pozitív családi anamnézis 5,56-szeresére emeli az öngyilkosság kockázatát. (de Lara és mtsai 2006) Payton eredményei szerint a homozygota STin2.12 allél jelenléte a nem demens, idős populáció kognitív hanyatlását segíti elő, az összes kognitív teszt eredményei alapján, összehasonlítva a heterozygota és a homozygota Stin2.10 alléllel rendelkezőkkel. Ennek a hátterében a 12 allélhez köthető emelkedett transzporter expresszió állhat, ami megemeli a szerotonin reuptake-ot így kevesebb szerotonin áll rendelkezésre. (Payton és mtsai 2005) Fan és Sklar meta-analizise szerint a STin2.12 allél jelenléte a szkizofrénia rizikófaktora lehet. (Fan és Sklar 2005)
19
2.5.5. A P2RX7 gén Gln460Arg polimorfizmusának és a depressziónak a kapcsolata A major depresszió patogenezisében szerzett és genetikai faktorok játszanak szerepet, irodalmi adatok tanulsága szerint, a betegség megjelenésében kb. 40% az öröklött tényezők aránya. (Sullivan és mtsai 2000) Bipoláris hangulatzavar esetén az öröklődésnek még nagyobb szerep jut (80-90%). (Kelsoe 2004) A linkage vizsgálatok számos kromoszóma régióra hívták fel a figyelmet, azonban a későbbi vizsgálatok csak néhányukat igazolták konzisztensen kandidáns génként. (Baron 2002) A 12q23-24 régiót két független munkacsoport is kapcsolatba hozta a bipoláris hangulatzavarral, (Morisette és mtsai 1999; Curtis és mtsai 2003) továbbá igazolták a major depresszió megjelenésében betöltött szerepét is. (Abkevich és mtsai 2003) Egy kanadai kutatócsoport eset-kontroll analízis során összefüggést mutatott ki a bipoláris hangulatzavar és a P2RX7 gén NBG6 mikrosatellita markere (P2X purinerg receptor 7 ioncsatornája) között. (Shink és mtsai 2005) Ennek a purin receptor génnek egy nem szinonim egypontos polimorfizmusa (SNP) is ismert. (Barden és mtsai 2006) A P2RX7 gén rs2230912 polimorfizmusa a major depresszióval hozható kapcsolatba. (Lucae és mtsai 2006) Erhardt szorongásos betegségben szenvedők 12q24.31 kromoszóma régióját tanulmányozta. (Erhardt 2007) Az eset kontroll vizsgálatok eredményei szerint a tünetek súlyossága és a lokusz két egyedi nukleotid polimorfizmusa között nem szignifikáns kapcsolat van (sajnos technikai problémák miatt a Gln460Arg SNP-t kizárták az analízisből).
2.6 A kogníció nemi különbségei Már kora gyermekkorban jellegzetes nemi sajátságokat mutat a gyerekek érdeklődési területe, majd a későbbiekben a női és férfi magatartásminták, teljesítmények. A különbségek tanulmányozása felveti a kérdést, hogy a férfi és női agy mely területeihez köthetők ezek a működésbeli sajátosságok, különbségek, illetve mi ezek jelentősége az egyes pszichiátriai kórképekben. A major depresszióra jellemző
20
kognitív diszfunkciók már ismertek, azonban a kogníció nemi különbségei még kevésbé tisztázottak. A nemek által meghatározott, eltérő agyi aktivitás és ennek lateralizációja a kognitív működés egyik meghatározója. Hipotézisek sora született a nyelvhasználat, az érzelmek, a munkamemória nemi különbségeiről, aminek hátterében az eltérő kognitív stratégiák játszhatnak szerepet. A kognitív pszichológia módszereivel egyértelmű nemi teljesítménykülönbségek mérhetők a mentális rotáció, a téri memória, a verbális tanulás és felidézés feladataiban, továbbá jellegzetes nemi variációk ismertek a férfi és női központi idegrendszer specifikus régióiban a kiváltott válasz aktivitásokban. (Collins és Kimura 1997, Kramer és Wells 2004, Orsini és mtsai 1981, Peters 2005) A tér-vizuális képességet vizsgáló próbákban a férfiak, (Collins és Kimura 1997, Orsini és mtsai 1981, Peters 2005) a verbális nyelvi memóriafeladatokban a nők átlagteljesítménye a jobb. (Kramer és Wells 2004, Orsini és mtsai 1981) Az utóbbi évtizedben jellegzetes nemi variációkat igazoltak a férfi és a női központi idegrendszer bizonyos mikrostrukturális, neurokémiai és működés-szerveződésbeli vonatkozásaiban. (Hsu és mtsai 2008) Frings és munkatársai a hippokampális aktivitás nemi különbségeivel kapcsolatban végzett fMRI vizsgálatainak eredménye szerint nőkben a hippokampusz aktivitás baloldali, a férfiakban viszont jobb oldali lateralizáltsága jellemző memóriafeladatok során. (Frings és mtsai 2006) A nemi különbségből adódó eltérő lateralizáció eltérő kognitív stratégiákat működtet, aminek következtében a nők a verbális és a férfiak a non-verbális stratégiákat helyezik előtérbe. (Kimura 1969, McGlone és Kertész 1973) A funkcionális agyi képalkotó eljárások eltérő agyi aktivációs mintázatot mutatnak a két nem verbális kognitív próbái alatt is, a férfiak agyi aktivitás mintázata a nőkénél erősebben lateralizált. (Shaywitz és mtsai 1995) A nemek eltérő féltekei működését további vizsgálatok is megerősítették. Több kutatásban nem-függő amygdala lateralizációról
számoltak
be
érzelmileg
releváns
képek
emlékezetből
való
felidézésekor. (Cahill és mtsai 2004, Canli és mtsai 2002) A munkamemória funkciók vizsgálatakor a férfiak jobb oldali parietális és okcipitális lebenyében szignifikánsan nagyobb fMRI aktivitást írtak le, mint a nőkében. (Bell és mtsai 2006) Egy másik kutatásban a munkamemória funkciókkal összefüggésben a férfiak prefrontális kortexének döntően jobb oldali, míg nőkben ellenkező oldali lateralizációját igazolták. (Speck és mtsai 2000) A két nem mentális rotációs képességének összehasonlításakor a
21
temporális és parietális lebeny, valamint a precentrális área aktivációjában írtak le különbségeket. (Jordan és mtsai 2002) A nemi különbségektől függetlenül lexikális feladatokban a bal, a geometriai feladatokban a jobb féltekei működés lateralizációja igazolható, (Stephan és mtsai 2003) kimagasló memóriateljesítmény során a jobb oldali hippokampusz lateralizált aktivációja mutatható ki, amely döntően nonverbális, tér-vizuális kognitív stratégiák alkalmazásához köthető. (Maguire és mtsai 2003)
22
Feladat
Eredmények Férfiak
Kutató(k) Nők
Tér vizuális próbák
Férfiak eredményei jobbak
Collins, Kimura 1997
Verbális memória
Nők eredményei jobbak
Kramer, Wells 2004
Memóriafeladat alatti Jobb oldal
Bal oldal
Frings és mtsai 2006
Verbális
Kimura 1969
hippokampus aktivitás Preferált
kognitív Nonverbális
stratégiák Munkamemória alatti Férfiaknál jelentősebb jobb
parietális
okcipitális
Bell és mtsai 2006
és
lebeny
aktivitás Munkamemória alatti Jobb oldal prefrontális
Bal oldal
Speck és mtsai 2000
cortex
aktivitás Mentális rotáció
Jobb
parieto- Bilateralis
okcipitalis sulcus
Jordan és mtsai 202
intraparietalis
Bal intraparietalis sulcus Alsó
sulcus Bal
Amygdala felzaklató
felső
superior parietalis lebeny
parietalis lebeny
Alsó
Bal motoros cortex
gyrus
és Jobb oldal
és
Bal oldal
temporalis Cahill és mtsai 2004
képek
memória funkció Verbális alatti
feladatok Férfiaknál jelentősebb
Shaywill és mtsai 1995
agyi
lateralizáció
1. Táblázat A kogníció nemi különbségei
23
3. Célkitűzések Vizsgálatom céljai a következők voltak: A major depresszió neurokognitív folyamatainak a felmérése. A depresszióban megjelenő globális kognitív deficiten belül- figyelem-memória, végrehajtó funkciók stb.- meghatározható-e olyan markáns diszfunkció, mely a tünetcsoportra jellemző, vulnerábilitási markerként, másnéven endofenotípusként értelmezhető? A depresszióban észlelhető neurokignitív deficit és a STin2 polimorfizmus lehetséges összefüggéseinek a tanulmányozása. Ha van a depresszióra jellemző kognitív vulnerabilitási marker, kapcsolatban áll-e a szerotonin transzporter gén aktivitását befolyásoló Stin2 polimorfizmussal, ha igen, mely genotípusával? A P2RX7 gén Gln460Arg egy pontos polimorfizmusának a depresszióra és a szorongásra gyakorolt hatásának a vizsgálata, dimenzionális skálák használatával, mivel a mennyiségi értékelés a kisebb genetikai hatások észlelését is elősegíti. Depressziós és egészséges nők és férfiak neurokognitív teljesítményének - szelektív figyelmi funkció, kognitív flexibilitás, végrehajtó funkciók, kognitív gátlás, verbális tanulás és felidézés, valamint vizuális percepció és rekogníció – összehasonlító vizsgálata.
24
4. Módszer és anyag 4.1. Vizsgálatban résztvevő személyek 4.1.1. Neurokognitív endofenotípus és STin2 polimorfizmus asszociáció vizsgálat klinikai és kontroll csoportja A major depresszió diagnózisát a DSM-IV szerint állapítottuk meg. A vizsgálatba 71 fő került bevonásra, 19 férfi (27%, átlagéletkor 51,4 év), 52 nő (73%, átlagéletkor 51,4 év) a Semmelweis Egyetem Kútvölgyi Klinikai Tömb Klinikai és Kutatási Mentálhigiénés Osztálya által kezelt páciensek közül. Lásd 2. Táblázat. Kizártuk a vizsgálatból az egyidejűleg
organikus
betegségben,
alkoholbetegségben,
valamint
neurológiai
betegségekben szenvedőket és droghasználókat. A betegek egynegyedének a vizsgálat ideje alatt zajlott az első depresszív epizódja. Az összes páciens vizsgálata az epizód első négy hetében történt. Tizenhat beteg gyógyszermentes volt, négyen rendszeres kis dózisú benzodiazepin medikációban, negyvenhárman SSRI-, szerotonin-noradrenalin visszavételt gátló (SNRI)-, triciklikus- vagy egyéb típusú antidepresszáns terápiában részesültek,
tizenegyen
a
hangulatjavító
szer
mellett
kisdózisú
atipusos
antipszichotikumot vagy fázisprofilaktikumot (olanzapine, quetiapine, lamotrigine) szedtek. Férfiak
Férfiak
Nők
Nők
aránya
átlagéletkor
aránya
átlagéletkor
Vizsgálati személyek (n=71)
27%
51,4 év
73%
51,4 év
Kontroll személyek (n=30)
30%
50,4 év
70%
50,8 év
2. Táblázat A. vizsgálatban résztvevők demográfiai adatai A kontroll csoportba 99 pszichiátriailag egészséges személyt választottunk be. Közülük a neurokognitív pszichológiai vizsgálatokba 30-at vontuk be (átlagéletkoruk 50,7 ± 10 év, 9 férfi (30 %, átlagéletkor 50,4 év) és 21 nő (70 %, átlagéletkor 50,8 év), ők előzetesen rövid pszichológiai interjún estek át. A genetikai vizsgálatban mind a 99 kontroll személy részt vett.
25
Kizárásra kerültek a korábban bármilyen pszichiátriai, neurológiai vagy genetikai megbetegedésben szenvedők, valamint az alkohol-vagy droghasználók. A vizsgálati protokollt az Etikai Tudományos Tanács (ETT) elfogadta és a helyi etikai bizottság (TUKEB) tudomásul vette. A résztvevők írásban beleegyeztek a vizsgálatban való részvételbe.
4.1.2. A P2RX7 gén Gln460Arg polimorfimus és a depresszió asszociációs vizsgálatának klinikai és kontroll csoportja 171 a Semmelweis Egyetem Kútvölgyi Klinikai Tömb Klinikai és Kutatási Mentálhigiénés Osztályán kezelt beteg került bevonásra a vizsgálatba. Életkoruk 21-69 év között volt. A major depresszió (MD) és a bipoláris l és ll (BP) diagnózisokat a DSM-lV szerint állapítottuk meg. (American Psychiatry Association 1994.) A beteg csoport demográfiai megoszlása: átlagéletkor 48,5 ±11,0 év; a férfi/nő arány 25,1%/74,9 % volt, 107-en major depresszióban és 64-en bipoláris hangulatzavarban szenvedtek. A kontroll személyek az Eötvös Lóránd Tudományegyetem Pszichológiai Tanszékéről kerültek a vizsgálatba. (N=178; átlagéletkor: 23,2±5,0; férfi/nő arány: 27,5%/72,5% volt). A demográfiai megoszlást a 3. Táblázat mutatja. 154 (96 MD és 58 BP) depressziós beteg töltötte ki a kórházi felvételének az első hetében a Kórházi Szorongás és Depresszió Skálát. Az egészséges kontrollok közül 139-en töltötték ki a kérdőívet. Mindkét csoport etnikailag homogén volt, kaukázusi egyénekből állt. A vizsgálati protokollt az Etikai Tudományos Tanács (ETT) elfogadta és a helyi etikai bizottság (TUKEB) tudomásul vette. A résztvevők írásban beleegyeztek a vizsgálatban való részvételbe.
26
Vizsgálati személyek (n=171) Kontroll személyek (n=178)
Átlagéletkor (év)
Férfi nő arány (%)
48,5 ±11,0
25,1%/74,9%
23,2±5,0
27,5%/72,5%
3. Táblázat A. vizsgálatban résztvevők demográfiai adatai
4.1.3. Kogníció nemi különbségeinek a vizsgálata- klinikai és kontroll csoport Vizsgálatunkban 96 DSM-IV (American Psychiatry Association 1994.) kritériumoknak megfelelő depressziós beteg (19-57év), és 52 egészséges kontroll személy vett részt (2067 év). A depressziós csoport páciensei a Semmelweis Egyetem Kútvölgyi Klinikai Tömb Klinikai és Kutatási Mentálhigiénés Osztályán kezelt páciensek közül kerültek be a vizsgálatba. Kizártuk az egyidejűleg organikus betegségben, alkoholbetegségben vagy neurológiai betegségekben szenvedőket és a droghasználókat. A férfi/nő arány 0,630 volt a betegcsoportban, és 0,625 volt a kontrollcsoportban. A férfiak átlagéletkora a depressziós csoportban 45.9 ±10 év, a nőké 44.8 ±7 év volt, a kontrollcsoportban a férfiak átlagéletkora 43.4 ±13 év, a nők átlagéletkora 42.4 ±15 év volt. A betegcsoportban 64 beteg unipoláris, 32 páciens pedig bipoláris depressziós volt. 66 beteg esetében (69%) volt jelen pszichotikus tünet. 35 páciens (36%) esetében teljesültek a DSM-IV a melankóliás típusú hangulatzavar tünetei. A depressziós csoport klinikai jellemzőit a 4. táblázat tartalmazza.
27
Teljes minta
Férfiak
Nők
N=96
N=37
N=59
Unipoláris
64 (66.7%)
28 (75.7%)
36 (61.0%)
Bipoláris
32 (33.3%)
9 (24.3%)
23 (39.0%)
Pszichotikus tünetekkel
66 (68.8%)
23 (62.2%)
43 (72.9%)
Pszichotikus tünetek nélkül
30 (31.2%)
14 (37.8%)
16 (27.1%)
Melankóliás
35 (36.5%)
17 (45.9%)
18 (30.5%)
Nem melankóliás
61 (63.5%)
20 (54.1%)
41 (69.5%)
4. Táblázat. A depressziós csoport klinikai jellemzői A betegek egynegyedének ez volt az első depresszív epizódja. A vizsgálat a jelen epizód első 28 napján belül történt. A vizsgálatot megelőző három hétben 16 beteg gyógyszermentes volt, 4 beteg rendszeres kis dózisú benzodiazepin medikációban, negyvenhárman SSRI-, SNRI-, triciklusos- vagy egyéb típusú antidepresszívum kezelésben részesültek, tizenegyen a hangulatjavító gyógyszer mellett atipusos antipszichotikumot, illetve fázisprofilaktikumot (olanzapin, quetiapin, lamotrigin) is szedtek. A kontroll csoport tagjai a vizsgálatot megelőző pszichológiai interjú során semmilyen aktuális vagy korábbi hangulatzavarról nem számoltak be és a vizsgálók is tünetmentesnek ítélték őket. Kizárásra kerültek a korábban bármilyen pszichiátriai, neurológiai vagy genetikai megbetegedésben szenvedők, valamint az alkohol-vagy droghasználók. A beteg és kontroll csoport tagjai a vizsgálat előtt tájékoztatást kaptak és ezt követően írásban adták beleegyezésüket a részvételhez. A kutatást az Egészségügyi Tudományos Tanács engedélyezte, melyet a Regionalis Tudományos Etikai Bizottság tudomásul vett.
4.2. Pszichometriai vizsgálatok A depresszió tüneteinek súlyosságát strukturált interjút követő Montgomery-Ǻsberg Depressziós Kérdőív segítségével mértük fel. (MADRS, Mongomery és Ǻsberg 1979)
28
A protokoll szerint azok kerültek be a vizsgálatba, akiknek a MADRS pontszáma meghaladta a 15 pontot. A pacienseket felkértük, hogy határozzák meg a főbb panaszaikat, a Beck Depresszió Kérdőív segítségével (BDI). (Beck és mtsai 1961) A klinikai tüneteket a Kórházi Szorongás és Depresszió Skála (HADS) segítségével is meghatároztuk. (Zigmond és Snaith 1983) A választásunk azért esett erre a kérdőívre, mert megbízhatóan és érzékenyen méri a depresszió és a szorongás specifikus tüneteit, valamint a használatával kellően elkülöníthetőek az enyhén, közepesen és súlyosan beteg csoportok. (Bjelland és mtsai 2002) A HADS kérdőív két 7-7 kérdésből álló részre osztható: szorongás (HADS-a) és depresszió (HADS-d) alskálák különíthetők el. Mindkét alskála maximális pontszáma 21 lehet (minden kérdés a tünetsúlyosság szerint 0-3-ig pontozható). A vizsgálatban a HADS kérdőív magyar verzióját használtuk. (Muszbek és mtsai 2006) 11-nél magasabb pontszám hangulatzavar jelenlétére utal, 0-7 pontszám egészséges emberekben is előfordulhat. Minden vizsgálati személy intellektusát a RAVEN- féle progresszív mátrix teszt segítségével jellemeztük. Azokat az egyéneket vontuk be a vizsgálatba, akiknek teljesítménye a hazai populáció (Szegedi 1988) átlag intelligencia övezetébe esett. A pszichiátriai diagnosztika és tesztvizsgálatok a Semmelweis Egyetem Kútvölgyi Klinikai Tömb Klinikai és Kutatási Mentálhigiénés Osztályán készültek Prof. Dr. Faludi Gábor DSc. irányításával
4.2.1. Neurokognitív vizsgálatok A verbális memória vizsgálata: Rey Auditoros Verbális Tanulási Teszt (RAVLT I-VII) A Rey Auditoros Verbális Tanulási teszt (RAVLT) a verbális tanulással összefüggő kognitív folyamatokat vizsgálja (Rey 1969). A teszt során egy 15 szavas listát („A” lista) olvasnak fel ötször egymás után, amelyet minden felolvasás után azonnal fel kell idézni (I-V). Ezután egy 15 szóból álló „B” interferencia lista kerül felolvasásra és felidézésre (Int). Ezután az „A” lista szavait kell ismét felidézni azonnal
29
(VI) illetve 30 perc múlva (VII). A RAVLT próbái a verbális tanulással összefüggő számos kognitív funkció mérésére alkalmasak. Az I. próba a közvetlen felidézés próbája. A B lista felidézése a proaktív interferencia hatását, a VI. próba a retroaktív interferencia hatását vizsgálja. A VII. próba a késleltetett felidézést vizsgálja. A funkcionális képalkotó vizsgálatok szerint a verbális munkamemória a dorzolaterális prefrontális és a posztero-laterális kéreg bilaterális aktivitásának a függvénye. (Mottaghy 2006) A tér-vizuális memória vizsgálata: Rey-Osterreith Komplex Ábra Teszt ( ROFT A,B) A Rey-Osterreith Komplex Ábra Teszt a tér vizuális memória és a vizuális rekonstrukció mérésére szolgál. A vizsgálat az ábra lemásolásából (A) majd 30 másodperc várakozás után az ábra emlékezetből történő lerajzolásából (B) áll. A páciensnek a másolás során nem mondjuk, hogy utána emlékezetből való lerajzolásra is sor kerül. A teszt a perceptuális, motoros és vizuális memóriafunkciók mellett számos más kognitív folyamat mérésére alkalmas, beleértve a tervezési és perceptuális szervezési, valamint problémamegoldó stratégiákat. A „B” feladattal elkülöníthető a perceptuális szerveződés és a vizuális emlékezet deficitje. (Osterreith 1944, Rey 1969) A vizuális munkamemória folyamatát a prefrontális, középső temporális kéregből és a hippokampuszból a temporális kéregbe menő projekciók szabályozzák. (Ranganath 2006) A figyelem, a kognitív interferencia és az inhibitoros kontroll vizsgálata: Stroop teszt A Stroop teszt a szelektív figyelmi funkciókat, a kognitív interferenciát, és az inhibitoros kontrollt, a már megtanult válasz gátlásának a képességét vizsgálja. A négy részből álló teszt során a vizsgálati személynek különböző színű betűkkel leírt színneveket mutatnak, és a feladat a betűszín megnevezése a leírt szó jelentésének figyelmen kívül hagyásával (Stroop 1935). Egészségesekben a teszt alatt a jobb anterior cinguláris kortex frontális pólusa aktiválódik. (Ottowitz és mtsai 2002) A szelektív figyelem és a kognitív flexibilitás vizsgálata: Trail Making Teszt (TRAIL A, B)
30
A két részből álló tesztet Partington és Leiter 1938-ban dolgozta ki. A próba két részből áll. Az „A” próbában véletlenszerűen elhelyezett számjegyeket kell növekvő sorrendben összekötni, míg a „B” próba során számok és betűk kerülnek bemutatásra, amiket megadott rendszer szerint kell összekötni. A próba során a páciens folyamatos visszajelzést kap a teljesítményéről, a vizsgáló segíti a hibák kijavításában, a feladat hibátlan végrehajtásában. Az „A” feladat a vizuális figyelmet és a pszichomotoros tempót, a „B” a végrehajtó funkciót, a gondolkodás flexibilitását és a munkamemóriát vizsgálja. (Spreen és Strauss 1998) Az „A” próba során a jobb frontális lebeny dorzolaterális és mediális kortexe kerül ingerületbe. A „B” próba végzése a bal frontális-szubkortikális kör aktivitásával (dorzolaterális prefrontális kéreg - orbitofrontális kéreg – striátum – talamusz prefrontális kéreg) hozható összefüggésbe. (Ottowitz és mtsai 2002) A kutatás során használt neurokognitív vizsgálatokat az 5. Táblázat foglalja össze.
31
Funkció
Pszichometriai teszt
Figyelem,
kognitív Stroop
interferencia
Neuroanatómia jobb
vagy
elülső
cinguláris
cortex frontális pólusa
inhibitoros kontroll Végrehajtó funkció
Trail Making B
B- próba: bal frontothalamikus aktivitás
Verbális memória
Rey
Verbális
Tanulási dorso-laterális prefrontális
Teszt azonnali felidézés és a postero-parietalis kéreg (I -V) Rey
bilaterális működése Verbális
Tanulási
Teszt késleltetett felidézés (Vl, Vll). Pszichomotorium sebessége Trai Making A, B
A- próba: jobb frontális lebeny dorsolaterális és mediális cortex aktivitás B-próba: bal frontothalamikus funkció
Tér-vizuális konstrukció
Rey Osterreich komplex A prefrontális és középső ábra másolás
temporális kortex,
Rey Osterreich komplex hippocampus projekciók ábra felidézés
aktiválják az alsó temporális kérget
5. Táblázat Kognitív folyamatok mérésére használt neuropszichológiai tesztek
4.3. DNS vizsgálat A vizsgálati személyekből nem invazív módon történt a DNS mintavétel, a száj nyálkahártya vatta-pálcával való törlésével. (Freeman és mtsai 1997; Boor és mtsai 2002) A DNS izolálása Gentra kit-tel történt az előírásnak megfelelően. A szerotonin transzporter
második
intronjának
(STin2)
hosszúság
polimorfizmusát
amplifikációval végeztük. (Cheng és mtsai 1998; Nemoda és mtsai 2001)
32
PCR
A P2RX7 SNP genotipizálása előre tervezett TaqMan kittel történt. A genetikai vizsgálat során alkalmazott módszerek Prof. Dr. Sasvári Mária (Semmelweis Egyetem) laboratóriumában rendelkezésre álltak és a vizsgálatok is ott történtek. A szájnyálkahártya minták kódolási rendszere megfelelt a személyi jogvédelem kritériumainak, illetve az ETT és a TUKEB etikai engedélyében leírtaknak. Az értekezés kísérleti anyagának molekuláris genetikai része a Semmelweis Egyetem Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézetében készült, Prof. Dr. Sasvári Mária DSc. irányításával.
4.4. Statisztikai elemzés A statisztikai elemzések során az SPSS 11.0 for Windows programot használtuk. A kategorikus változók eloszlásának összehasonlítása Pearson Chi Négyzet teszttel, a folytonos változók átlagértékeinek genotípus csoportok közötti összehasonlítása Student-féle t próba alapján történt. A szignifikáns eredmények utóelemzésében az életkor és nem változót kovariánsként használva varianciaanalízist végeztünk. A beteg és egészségesek csoporton belül a férfiak és nők neurokognitív tesztpontszámait Student-féle t-próba segítségével hasonlítottuk össze. A statisztikai elemzéseket Dr. Székely Anna PhD. az ELTE Pszichológiai Intézetének munkatársa végezte.
33
5. Eredmények 5.1. Kognitív teljesítmények összehasonlító elemzése A klinikai és kontroll csoport átlag intelligencia értékei között nem volt szignifikáns különbség. A depressziósok a kognitív tesztekben globálisan gyengébben teljesítettek, mint az egészségesek. A klinikai csoport MADRS pontszámának átlaga 30,3±11,0; a BDI érték 17,9±7,8 volt, lásd 6. Táblázat. A kontrollcsoportban értelemszerűen nem használtuk ezeket a teszteket. Depressziós csoport (N=71) Átlag
SD
MADRS
30,3
11,0
BDI
17,9
7,8
6. Táblázat. Montgomery-Ǻsberg Depresszió Pontozó Skála és Beck Depresszió Kérdőív átlag értékei A szelektív figyelmi funkciót mérő Trail Making „A” feladatban a depressziósok ideje 62,9±31,8 sec volt, ezzel szemben az egészségeseké 37,8±15,1 sec volt (p=0,0001). A végrehajtó funkciót vizsgáló Trail „B” próbát a páciensek 143,6±71,4 sec alatt, a kontrollok 87,3±55,4 másodperc alatt teljesítették (p=0,0002). Az eredményeket a 7. Táblázat mutatja. Depressziós csoport (N=71)
Kontroll csoport (N=30)
t teszt
Átlag
SD
Átlag
SD
p
TRAIL A
62,9
31,8
37,8
15,1
0.0001
TRAIL B
143,6
71,4
87,3
55,4
0.0002
7. Táblázat. A szelektív figyelem, a kognitív flexibilitás és a végrehajtó funkció másodpercben.
34
A klinikai csoport kognitív interferencia teljesítménye a Stroop 3 teszt alapján 40,6±12,7 szó volt a kontroll csoport 50,1±11,2 szavas teljesítményével szemben (p=0,0008). A Stroop 1-ben a klinikai csoport 89,8±15,3 szót teljesített a kontrollok 96,3±11,8 szavas teljesítményével szemben. Hasonló eredmény mutatkozott a Stroop 2ben is (67,0±16,5 vs 82,6±12,6). A Stroop 1 és Stroop 2 tesztekben is szignifikáns különbség mutatkozott a csoportok eredményei között (Stroop 1: p=0,0445; Stroop 2: p=0,000), az egészséges kontrollok javára. Az eredmények a 8. Táblázatban láthatók. Depressziós csoport (N=71)
Kontroll csoport (N=30)
t teszt
Átlag
SD
Átlag
SD
p
STROOP 1
89,9
15,3
96,3
11,8
0.0445
STROOP 2
67,0
16,5
82,6
12,6
0.0000
STROOP 3
40,6
12,7
50,1
11,2
0.0008
8. Táblázat. A figyelem, kognitív interferencia és az inhibitoros kontroll funkciói: helyes szavak száma. A beteg és kontroll csoport verbális munkamemóriája között a RAVLT minden próbájában szignifikáns volt az eltérés. A első öt próbában összesen a depressziósok 40,7±10,5, a kontrollok 48,7±11,3 szavas eredményt értek el (p=0,001). Az interferencia lista utáni azonnali felidézéskor (RAVLT Vl) a betegek 7,6±3,2; míg az egészségesek 9,8±3,2 szót tudtak bemondani ( p=0,0026). A késleltetett felidézés próba (RAVLT VII) is az előzőekhez hasonló eredményt hozott, a depressziósok átlagban 7,4±3,6 szóra a kontrollok 9,8±3,4 szóra tudtak visszaemlékezni ( p=0,0041). Az eredményeket a 9. Táblázat foglalja össze.
35
Depressziós csoport (N=71) Kontroll csoport (N=30)
t teszt
Átlag
SD
Átlag
SD
p
RAVLT I-V
40,7
10,5
48,7
11,3
0.0010
RAVLT VI
7,6
3,2
9,8
3,2
0.0026
RAVLT VII
7,4
3,6
9,8
3,4
0.0041
9. Táblázat. A depressziós- és kontroll csoport verbális memóriája: helyes szavak száma. A tér-vizuális képességet mérő próbákat is a depressziósok teljesítették rosszabbul. Az ún. Rey-Osterreith komplex „A”(ROFT „A”) ábra másolásakor a betegek 32,7±3,7 pontot, míg a kontrollok 35,3±1,1 pontot teljesítettek (p=0,0003). A „B” próbában az ábra felidézésekor (ROFT „B”) szintén a depressziósok teljesítették gyengébben, 18,5±8,4 átlagpontszámot értek el, szemben az egészségesek 22,1±8,8 eredményével, azonban a különbség nem volt szignifikáns ( p=0,0585). A teszt eredményét a 10. Táblázat foglalja össze. Depressziós csoport (N=71)
Kontroll csoport (N=30)
t teszt
Átlag
SD
Átlag
SD
p
ROFT A
32,7
3,7
35,3
1,1
0.0003
ROFT B
18,5
8,4
22,1
8,8
0.0585
10. Táblázat. A depressziós- és kontroll csoport tér-vizuális konstrukció teljesítménye.
36
5.2. STin2 allél- és genotípus gyakoriság összehasonlítása STin2
Kontroll Klinikai
t teszt
STin2
Kontroll Klinikai
genotípus Csoport
t teszt
allél
csoport
csoport
csoport
9
3.3%
1.2%
n.s.
9/12
5.7%
2.5%
n.s.
10
34.4%
42.0%
n.s.
10/10
11.6%
24.6%
p=0.05*
12
62.3%
56.8%
n.s.
10/12
45.9%
34.6%
n.s.
12/12
36.8%
38.3%
n.s.= nem szignifikáns. X2=6,01, df=2, *szignifikáns. 11. Táblázat. A STin2 allél- és genotípus gyakoriság a klinikai és a kontroll csoportokban. A 11. táblázat a szerotonin transzporter gén STin2 allélgyakoriság értékeit mutatja. Az allélok elnevezése az ismétlődések száma alapján történik (9: kilenc darab ismétlődés az SLC6A4 gén 2-es intronjának adott helyén, 10: tíz ismétlődés ugyanitt, 12: tizenkét ismétlődés). A vizsgálati csoportok allélgyakorisága között nem találtunk szignifikáns különbséget. A genotípus frekvenciák megfeleltek a Hardy-Weinberg egyensúlynak, mely várható genetikailag nem rokon egyének vizsgálata esetében, és egyben validálja a használt genetikai módszert is. A 9/12–es genotípus ritkán fordul elő, így ennek statisztikai kiértékeléséhez nagyobb mintára lenne szükség, ezért ezt a genotípus csoportot kihagytuk a további elemzésnél. Statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott a 10/10 genotípus (X2=6,01, df=2, p<0.05), melynek előfordulási gyakorisága a depressziós csoportban közel kétszerese a kontroll csoporténak, ugyanakkor a heterozigóta 10/12, illetve a 12-es allélt tartalmazó homozigóta (12/12) genotípus gyakoriságok nem mutatnak szignifikáns eltérést.
37
5.3. Neurokognitív teljesítmény és a STin2 genotípus összefüggései A kognitív tesztek teljesítménymutatói akkor értelmezhetők endofenotípusként, amennyiben szignifikáns asszociáció mutatható ki a fenotípusos jellegek és a kandidáns STin2 polimorfizmus között. Ehhez az elemzéshez a klinikai populációt a STin2 polimorfizmus allélok alapján alcsoportokra osztottuk és összehasonlítottuk őket az egyes kognitív teljesítménymutatók alapján (lásd 12. és 13. Táblázat). 10/10 allél: A 10 allél megléte (+10 allél), illetve hiánya (-10 allél) alcsoportokat összehasonlítva a 10-es alléllal rendelkező betegek szignifikánsan rosszabbul teljesítettek az interferencia érzékenységet mérő (Stroop 3) feladatban (38,1 ± 12,4 szó vs. 44,7 ± 12,5 szó, p<0.05, lásd 12. Táblázat). A további eredmények azt mutatják, hogy a +10 csoportba tartozók a szelektív figyelmi-, exekutív és verbális memória feladataiban (Trail Making Teszt A, RAVLT Vl) is rosszabb teljesítményt nyújtanak a 10-es allélal nem rendelkezőkhöz képest (-10 allél), de ezek a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Összességében kimondható, hogy a +10 csoportba tartozók általában rosszabb eredményt értek el, mint a -10 csoport tagjai. (12. Táblázat)
38
+ 10 allél Átlag Betegszám
- 10 allél SD
Átlag
42
t teszt* SD
p
27
Életkor
51.2
9,8
50.3
11,1
0.7445
MADRS
30,6
10,7
29,7
11,5
0.7425
BDI
18,0
7,7
18,2
8,1
0.9171
TRAIL A
68,0
36,3
53,6
20,6
0.0651
TRAIL B
153,2
71,6
126,6
69,9
0.1330
STROOP 1
89,4
15,3
90,4
15,6
0.8073
STROOP 2
66,4
15,3
68,1
18,6
0.6818
STROOP 3
38,1
12,4
44,7
12,5
0.0409
RAVLT I-V
39,6
10,9
43,4
9,1
0.1292
RAVLT VI
7,1
3,3
8,6
2,8
0.0712
RAVLT VII
6,9
3,8
8,3
3,4
0.1299
ROFT A
32,1
4,2
33,6
2,6
0.0910
ROFT B
18,4
9,0
18,9
7,7
0.8115
*p < 0,05 szignifikáns 12. Táblázat. A STin2.10-es allél jelenlétének hatása a kognitív teljesítményre az egyes genotípus csoportokban. 12/12 allél: a 12-es allél megléte („+12 allél”), illetve hiánya („ –12 allél”) szempontjából vizsgálva azt találtuk, hogy a 12-es allélal nem rendelkező (-12 allél) csoport verbális munkamemória mutatója (RAVLT I-V) (37,4 ± 9,3 szó), azonnali (RAVLT Vl) (6,5 ± 3,1 szó) és késleltetett verbális felidézési képessége (RAVLT VII) (6,3 ± 3,8 szó) egyaránt statisztikailag szignifikánsan rosszabb volt a legalább egy 12-es alléllal rendelkező (+12 allél) betegekéhez képest (RAVLT I-V) (42,6 ± 9,9), (RAVLT VI) (8,3 ± 3,0) és (RAVLT VII) (8,0 ± 3,5 szó) (p<0.05). A verbális fluencia-, exekutív-
39
és tér-vizuális képességeket tesztelő ábramásolási- és felidézési feladatokban nem találtunk szignifikáns különbséget a genotípus csoportok között. (13. Táblázat) + 12 allél Átlag Betegszám
- 12 allél SD
Átlag
53
t teszt* SD
p
16
Életkor
50,3
10,4
51,0
10,1
0.3903
MADRS
30,0
11,5
29,3
9,6
0.7541
BDI
18,1
8,4
17,2
6,4
0.8709
TRAIL A
60,0
29,9
62,2
33,8
0.2624
TRAIL B
140,3
75,1
141,7
48,4
0.5994
STROOP 1
88,6
16,7
95,8
6,6
0.2634
STROOP 2
66,4
17,4
74,1
10,3
0.5777
STROOP 3
41,4
13,3
37,8
9,6
0.3963
RAVLT I-V
42,6
9,9
37,4
9,3
0.0292
RAVLT VI
8,3
3,0
6,5
3,1
0.0059
RAVLT VII
8,0
3,5
6,3
3,8
0.0322
ROFT A
32,8
3,6
33,0
2,4
0.5279
ROFT B
19,2
8,2
16,0
9,4
0.2178
*p < 0,05 szignifikáns 13. Táblázat. A STin2.12-es allél jelenlétének hatása a kognitív teljesítményre az egyes genotípus csoportokban.
40
5.4. A depressziósok Kórházi Szorongás és Depresszió Skála pontszámainak és a P2RX7 gén Gln460Arg SNP kapcsolata A P2RX7 gén Gln460Arg (A/G) SNP-jének eset-kontroll analízise nem mutatott szignifikáns különbséget a betegcsoport – szétválasztva a bipoláris és major depressziós csoportokat- és a kontrollok között. A klinikai csoport (AA:73,1%; AG: 23,4%; GG: 3,5%) és a kontroll csoport ( AA: 66,3%; AG:29,2%; GG:4,5%) genotípus eloszlása hasonló volt (χ2 (2,349)=1,91; p=0,38). A major depressziósok (AA: 72,0%; AG:24,3%; GG:3,7%) (χ2 (2,285)=0,99; p=0,61), a bipoláris depressziósok (AA: 75,0%; AG:21,9%; GG:3,1%) (χ2 (2,242)=1,66; p=0,44) és a kontroll csoport eredményei is az előzőekkel korreláltak. Nem volt szignifikáns különbség az allél frekvencia vizsgálatakor a csoportban: χ2 (1)=1,86; p=0,17; MDD: χ2 (1)=0,94; p=0,33; BP: χ2 (1)=1,64; p=0,20. A vizsgálat második lépésében dimenzionális megközelítést alkalmaztunk, a tünetsúlyosság skála használatával, mellyel a depresszió és a szorongás fenotípusát határoztuk meg. Először megvizsgáltuk a klinikai csoportban a nemnek és az életkornak a HADS két alskálájára gyakorolt hatását (N=154). A nem mindkét alskálát befolyásolta,
azonban
a
szorongásét
erősebben
(HADS-a:
férfi=11,58±4,90;
nő=13,65±4,36; t(1,152)=2,48; p=0,014; HADS-d: férfi:11,29±5,45; nő=12,84±4,69; t(1,152)=1,71; p=0,089). Az életkor csak tendenciájában korrelált a depresszió alskála pontszámaival (HADS-a: rho=0,058; p=0,47; HADS-d: rho=0,143; p=0,076). A nemet és az életkort kovariánsként vettük figyelembe a statisztikai analízis során. A két skála korrelált egymással (rho=0,62; p<0,001), így többváltozós variancia analízist használtunk a számolásnál, ahol a HADS skálák voltak a függő változók. A klinikai csoport szorongás és depresszió pontszámai magasabbak voltak a G allél jelenléte esetén. (14. 15. Táblázat) A többváltozós analízis szerint a genotípus hatása szignifikáns volt (Wilks’λ: F(4,296)=4,58; p=0,001; erő=0,943).
A későbbi
egyváltozós analízisek a P2RX7 genotípusainak a szorongásos (F(2,149)=4,57; p=0,012; η2=0,058; erő=0,768) és depressziós (F(2,149)=8,32; p<0,001; η2=0,1; erő=0,96) tünetekre gyakorolt szignifikáns hatását igazolták. A GG genotípus ritkán fordul elő (3-4%). Az AG és GG genotípus magasabb szorongás és depresszió értékkel jár együtt. A homozigóta GG és heterozigóta AG genotípusokat összevontuk és „hiányzó G allél” és „jelenlévő G allél” csoportokat alkotva vizsgáltuk a G allél és a
41
HADS skála összefüggéseit. A többváltozós analízis során a genotípus hatás szignifikáns volt (Wilks’λ: F(2,149)=6,57; p=0,002; erő=0,905). Az egyváltozós analízis mindkét HADS alskálával szignifikáns összefüggést mutatott (szorongás: F(1,150)=3,95; p=0,049; η2=0,026; erő=0,506 depresszió: F(1,150)=13,09; p<0,001; η2=0,08; erő=0,949). A kontrollcsoportban nem volt szignifikáns összefüggés a genotípus és a HADS skála pontszámai között. Lásd 14. és 15. Táblázat. Klinikai csoport Genotípus
N
HADS-a
HADS-d
szorongás
depresszió
AA
109
12,66±4,6
11,58±4,87
AG
39
13,75±4,4
14,13±4,51
GG
6
17,67±2,25
17,33±2,94
F(2,149)
4,568
8,319
p(ANOVA)
0,0119
0,0004
AA
109
12,66±4,6
11,58±4,87
AG+GG
45
14,27±4,37
14,56±4,44
F(1,150)
3,949
13,091
p(ANOVA)
0,0487
0,0004
14. Táblázat A P2RX7 gén Gln460Arg (A/G) SNP hatása depresszióban
42
Kontroll csoport Genotípus
N
HADS-a
HADS-d
szorongás
depresszió
AA
95
6,51±3,52
3,23±2,25
AG
38
6,11±3,46
3,34±2,55
GG
6
6,83±2,48
2,5±2,43
F(2,134)
0,055
0,263
p(ANOVA)
0,947
0,769
AA
95
6,51±3,52
3,23±2,25
AG+GG
44
6,2±3,33
3,23±2,52
F(1,135)
0,021
0,024
p(ANOVA)
0,884
0,876
15. Táblázat A P2RX7 gén Gln460Arg (A/G) SNP hatása a kontroll csoportban Végül megvizsgáltuk a P2RX7 polimorfizmusának a depresszió alcsoportjaira major depresszióra és a bipoláris depresszióra- és kontrollcsoportra gyakorolt hatását. A többváltozós analízis szignifikáns hatást igazolt a klinikum (Wilks’ λ: F(4,562)=23,31; p<0,001; erő=1,0), és a P2RX7 genotípusa (Wilks’ λ: F(4,562)=6,14; p<0,001; erő=0,987), valamint a klinikum és a P2RX7 polimorfizmusa között (Wilks’ λ: F(8,562)=2,22; p=0,025; erő=0,867). Az egyváltozós analízis szignifikáns összefüggést igazolt a depresszió alcsoportok, kontrollcsoport és mindkét alskála között (szorongás: F(2,282)=26,60; p<0,001; η2=0,159; erő=1,0; depresszió: F(2,282)=46,94; p<0,001; η2=0,25; erő=1,0). A P2RX7 genotípus szignifikáns hatást gyakorolt a szorongásra (F(2,282)=4,23; p=0,016; η2=0,029; erő=0,738) és a depresszióra is (F(2,282)=11,30; p<0,001; η2=0,074; erő=0,992). Az egyváltozós analízis szerint csak a depresszió alskála és a P2RX7 genotípus között volt szignifikáns kapcsolat, a szorongás alskálával azonban nem (szorongás: F(4,282)=1,35; p=0,252 depresszió: F(4,282)=4,38; p=0,002; erő=0,932). Az AG heterozigóta és a GG homozigóta genotípusú major depressziós és bipoláris betegek depresszió pontszámai sokkal magasabbak voltak, mint a G alléllel
43
nem rendelkező betegekéi, a kontrollcsoportban ilyen összefüggést nem sikerült kimutatnunk. (2. Ábra) Mivel a GG genotípus ritkán fordul elő, a mintát „G allél hiány” és „G allél jelenlét” kategóriákra osztottuk, és többváltozós variancia analízist végeztünk. A statisztikai elemzés igazolta a klinikai állapot és a P2RX7 gén polimorfizmus
szignifikáns
összefüggését
(Wilk’s
λ:F(4,568)=3,41,
p=0,009,
erő=0,853). A további egyváltozós analízisek szignifikáns kapcsolatot igazoltak a klinikai állapot, és mindkét alskála között (szorongás: F(2,285)=32,17, p<0,001, η2=0,184, erő=1,0; depresszió: F(2,285)=54,46, p<0,001, η2=0,277, erő=1,0). A P2RX7 gén „G allél hiány” és „G allél jelenlét” genotípus csoportok és a depresszió pontszám között szignifikáns összefüggés volt igazolható, a szorongás értékekre azonban csak tendenciájában hatottak (szorongás: F(1,285)=3,67, p=0,056, η2=0,013, erő=0,48; depresszió: F(1,285)=18,92, p<0,001, η2=0,062, erő=0,991). A klinikai állapot és a P2RX7 gén „G allél hiány” és „G allél jelenlét” genotípus csoportok között szignifikáns összefüggés volt kimutatható depresszió pontszámok tekintetében (szorongás: F(2,285)=1,68, p=0,189; depresszió: F(2,285)=6,8, p<0,001, erő=0,918). A kontroll csoportban a P2RX7 genotípusai nem voltak hatással a depresszió pontszámokra. A betegcsoportban a „G allél jelenlét” alcsoport depresszió pontszámai magasabbak voltak (HADS-d: MDD=14,07±4,09; BPD=15,44±5,05), mint a „G allél hiány” alcsoport depresszió pontszámai (HADS-d: MDD=11,99±4,71; BPD=10,93±5,1).
20
HADS-d pontszámok
18 16 14 12
MDD
10
BPD
8
Kontroll
6 4 2 0 AA
AG
GG
MDD major depresszióban szenvedők, BPD bipoláris depressziós betegek 2. Ábra A klinikai kép és a P2RX7 hatása a HADS depresszió pontszámra
44
5.5. A kognitív funkciók nemek szerinti összehasonlítása 5.5.1. Klinikai csoport hangulati elemzése A depressziós csoportban Beck Depresszió Skála (BDI) átlaga 28.5±7.4, a Montgomery-Ǻsberg Depresszió Skála (MADRS) átlaga 28.9±11.8, a Kórházi Szorongás és Depresszió Skála depressziót mérő alskálájának (HADS-d) átlaga pedig 12.0±5.3 volt, amely értékek súlyos hangulatzavart igazoltak. A férfiak illetve a nők BDI pontszámai 26.5±7.7 illetve 29.6±7.1; MADRS pontszámai 25.8±12,8 illetve 30,8±10.8; és HADS-d pontjai 10.4±6.3 illetve 12.9±4.5 voltak. A BDI és MADRS értékek nemi eloszlásában nem mutatkozott szignifikáns különbség (16. Táblázat). Összes
Férfi
Nő
t-próba (p)
BDI
28.5 ±7.4
26.5±7.7
29.6±7.1
0.07
MADRS
28.9±11.8
25.8±12.8
30.8±10.8
0.06
HADS-d
12.0±5.3
10.4±6.3
12.9±4.5
0.04
16. Táblázat. A Beck Depresszió Skála, Montgomery-Ǻsberg Depreszió Skála és Kórházi Szorongás és Depresszió Skála Depresszió Alskála pontértékei a betegcsoportban (az adatokat átlag±szórás formában közöljük)
5.5.2. Nemi különbségek A verbális memória próbáiban (Rey Verbal Learning Test RAVLT) a betegcsoport ( beleértve a férfiak és nők eredményeit is) (I-V: 42.7±9.5; VI: 8.3±2.8; VII:7.6±3.1) szignifikánsan rosszabbul teljesített az egészséges csoportnál (I-V: 49.8±9.5; VI: 10.1±3.4; VII: 10.1±3.4) (p<0.01). A depressziós csoportban a férfiak (IV: 43.0±10.0; VI: 8.3±2.8; VII: 7.7±3.2) és a nők (I-V: 42.5±9.2; VI: 8.3±2.8; VII: 7.6±3.1) által visszamondott szavak között nem volt szignifikáns különbség egyetlen próbában sem. Hasonló eredményeket kaptunk a kontrollcsoportban is (férfiak – I-V: 48.1±11.5; VI: 9.4±3.1; VII: 9.4±3.3; nők - I-V: 51±11.3; VI: 10.5±3.5; VII: 10.5±3.5) Eredményeinket a 17. Táblázat mutatja.
45
Kontroll
Beteg Összes
Férfi
Nő
t-próba (p)
Összes
Férfi
Nő
Beteg
Beteg
Kontroll
N=52
N=20
N=32
Kontroll
Férfi
Férfi
N=96
N=37
N=59
Nő
Nő
RAVLTI
5.5±1.8
5.7±1.7
5.4±1.8
6..5±2.2
6.6±2.0
6.5±2.3
0.0026
0.4237
0.8671
RAVLTII
7.6±2.1
7.7±2.0
7.5±2.1
9.1±2.7
8.7±2.6
9.4±2.7
0.0003
0.6242
0..3845
RAVLTIII
9.1±2.4
9.1±2.6
9.1±2.3
10.6±2.4
10.3±2.7
10.8±2.3
0.0006
0.9163
0..5011
RAVLTIV
10.0±2.6
9..9±2.9
10.1±2.3
11.6±2.4
10.9±2.4
12.0±2.4
0.0007
0.7652
0.1387
RAVLTV
10.5±2.4
10.6±2.6
10.4±2.3
12.0±2.8
11.6±2.7
12.3±2.9
0.0008
0.6557
0.4148
RAVLTI-V
42.7±9.5
43.0±10.0
42.5±9.2
49.8±9.5
48.1±11.5
51.0±11.3
0.0001
0.7526
0.4067
RAVLTB
4..9±1.9
4.6±2.0
5.1±1.7
6..3±2.6
5.7±2.0
6.7±2.9
0.0003
0.1711
0..2157
RAVLTVI
8..3±2.8
8..3±2.8
8..3±2.8
10.1±3.4
9.4±3.1
10.5±3.5
0.0009
0.9314
0..2530
RAVLTVII
7.6±3.1
7.7±3.2
7.6±3.1
10.1±3.4
9.4±3.3
10.5±3.5
0.0001
0.8254
0..2998
17. Táblázat RAVLT: a verbális memória feladatokban elért pontszámok (az adatokat átlag±szórás formában közöljük) A tér-vizuális képességet mérő próbákban (Rey-Osterreith Komplex Ábra, ROFT) a kontroll személyek szignifikánsan magasabb pontszámot értek el mindkét részfeladatban (depressziós csoport – ROFT A: 33.0±4.0; ROFT B: 19.2±7.8, kontrollcsoport – ROFT A: 35.2±2.0; ROFT B: 22.9±8.8). A beteg nők szignifikánsan rosszabb eredményt értek el az ábra felidézésekor, mint a férfiak (ROFT B: 17.3±8.0 illetve 22.1±6.8) (p<0.01). A kontroll csoport eredményeiben a nemek között szignifikáns eltérés nem volt. Az eredményeket a18. Táblázat mutatja. Beteg
Kontroll
t-próba (p)
Összes
Férfi
Nő
Összes
Férfi
Nő
beteg-
beteg
kontroll
N=96
N=37
N=59
N=52
N=20
N=32
kontroll
ffi-nő
ffi-nő
ROFT A
33.0±4.0
33.1±4.9
32.9±3.3
35.2±2.0
34.8±3.0
35.5±1.0
0.0003
0.8470
0.2569
ROFT B
19.2±7.8
22.1±6.8
17.3±8.0
22.9±8.8
23.1±8.4
22.9±9.1
0.0101
0.0036
0.9450
18. Táblázat. Rey Komplex Ábra: tér-vizuális konstrukció feladatban elért pontszámok (az adatokat átlag±szórás formában közöljük) A figyelmet, kognitív interferenciát és inhibitoros kontrollt mérő STOOP teszt STROOP 2, Szín és STROOP 3 Szó-szín inkongruencia alpróbáiban a betegcsoport (STROOP 2: 71.4±13.9; STROOP 3: 40,.2±12.4) szignifikánsan rosszabbul teljesített a
46
kontrollcsoportnál (STROOP 2: 81.9±14.3; STROOP 3: 49.4±12.5) (p<0.01). Nemi teljesítménykülönbség a Stroop 3 feladatban mutatkozott: a depressziós nők (37.2±12.3) szignifikánsan gyengébb eredményt értek el a depressziós férfiakhoz (45.3±11.1) képest. A kontroll nők és férfiak eredményei közt nem volt különbség, mint az a 19. Táblázatban látható. Beteg
Kontroll
t-próba (p)
Összes
Férfi
Nő
Összes
Férfi
Nő
beteg-
beteg
kontroll
N=96
N=37
N=59
N=52
N=20
N=32
kontroll
ffi-nő
ffi-nő
STROOP 1
93.2±11.1
94.7±10.2
92.3±11.6
95.9±10.0
98.2±4.4
94.5±12.1
0.1702
0.3551
0.2262
STROOP 2
71.4±13..9
74.9±14.1
69.2±13.5
81.9±14.3
82.9±16.8
81.3±12.8
0.0001
0.0738
0.7039
STROOP 3
40.2±12.4
45.3±11.1
37.2±12.3
49.4±12.5
51.6±16.3
48.2±9.6
0.0001
0.0036
0.3681
19. Táblázat. Stroop teszt: a figyelem, kognitív interferencia és inhibitoros kontroll vizsgálata során elért pontszámok (az adatokat átlag±szórás formában közöljük) A szelektív figyelmet
és a kognitív flexibilitást mérő feladatokban (Trail
Making Test) a depressziós csoport (TRAIL A: 58.9±36.4; TRAIL B: 143.3±76.6 ) kontrollokhoz képest (TRAIL A: 35.0±13.4; TRAIL B: 88.7±61.8 ) szignifikánsan rosszabbul teljesített. A depressziós nők eredménye TRAIL A:63,4±34,8; TRAIL B: 149,9±73,6 másodperc volt, a depressziós férfiaké TRAIL A: 52,3±38,2; TRAIL B: 133,8±80,9 másodperc volt. Az egészséges nők az A próbát 37,4±14,2 és a B próbát 88,0±53,5 míg az egészséges férfiak az A próbát 31,2±11,1 és a B részt 89,9±74,8 másodperc alatt végeztek el. Szignifikáns nemi különbség egyik csoporton belül sem volt. Lásd 20. Táblázat.
47
Beteg
Kontroll
t-próba (p)
Összes
Férfi
Nő
Összes
Férfi
Nő
beteg-
beteg
kontroll
N=96
N=37
N=59
N=52
N=20
N=32
kontroll
ffi-nő
ffi-nő
58.9±36.4
52.3±38.2
63.4±34.8
35.0±13.4
31.2±11.1
37.4±14.2
0.0000
0.1655
0.1065
88.7±61.8
89.9±74.8
88.0±53.5
0.0000
0.3417
0.9176
Trail A Trail
143.3±76.
149.9±73. 133.8±80.9
B
6
6
20. Táblázat. Trail Making Test: a szelektív figyelem, kognitív flexibilitás, végrehajtó funkció próbáinak eredménye (az adatokat átlag±szórás formában közöljük)
48
6. Megbeszélés 6.1. Neurokognitív teljesítmény értékelése A vizsgálat eredményei igazolják azt az elfogadott vélekedést, hogy a depresszióban a neurokognitív funkciók többségében deficit detektálható. Ez az irodalomból jól ismert általános diszfunkció majdnem az összes próbában kimutatható: a klinikai csoport eredményei szignifikánsan az egészségesek átlagértékei alatt maradtak. A depresszióban feltárt kognitív zavarok típusára és mértékére vonatkozó közlések ugyanakkor nem egységesek. Az ellentmondások, és a sokszínűség mögött számos tényező állhat, pl. az életkor, intelligencia, személyiség, elemszám, súlyosság, a betegség fennállásának ideje, bipoláris-unipoláris formák közti különbségek és a farmakológiai hatások. 1. megállapítás: Vizsgálatunkban a depressziós csoport kognitív teljesítménye a kontrolloké alatt maradt. A különbség szignifikáns volt a térvizuális képességet kivéve, ahol nem találtunk szignifikáns eltérést a két csoport teljesítménye között. Egyes tanulmányok szerint a kognitív zavarok ún. „vonás” (trait) jelleggel kimutathatók a betegség stádiumától függetlenül (Hammar és mtsai, 2003), és remisszióban (Weiland-Fiedler és mtsai 2004, Clark és mtsai 2005), továbbá depresszió nélkül, bipoláris betegek egészséges elsőfokú rokonaiban (Bearden és mtsai 2001). A „vonás” jellegű tulajdonságra utalhat a remissziós folyamat és a kognitív teljesítmény javulásának egymástól való viszonylagos függetlensége (Kuny és Stassen, 1995) és azok a képalkotó vizsgálatokkal mért eredmények, melyekben az fMRI agyi aktivációs mintázat euthym bipoláris betegekben jellegzetesen eltér az egészségesekétől a kognitív interferencia tesztben. (Strakowski és mtsai 2005) Számos vizsgálat mutatta ki a végrehajtó működés funkciózavarát fiatal kezeletlen depressziós páciensekben (Porter és mtsai 2003) és idősebb, súlyos, melankóliás depressziósokban egyaránt. (Merriam és mtsai 1999, Sweeney és mtsai 1998) Ezzel ellentétes következtetésre jut az a kezeletlen, fiatal bipoláris és unipoláris betegekkel végzett tanulmány, amely nem talált hanyatlást a bipolárisok exekutív teljesítményében. (Sweeney és mtsai 2000) Idős betegekben a sikeres antidepresszívum kezelés után is kimutatható a kognitív diszfunkció. (Nebes és mtsai 2003)
49
Drevets és mtsai (1998) hemodinamikai és metabolikus eltéréseket mutattak ki a dorsolaterális és prefrontális kortexben és a frontoparietális kortexben major depresszió akut fázisában. Ezen területek aktivitásával hozható kapcsolatba a pszichomotorium sebessége, a figyelem és a munkamemória. Elliot és mtsai (1996) és Nebes (2003) közleményben számolnak be középkorú, súlyos depressziósok munkamemóriájának jelentős mértékű károsodásáról. Vizsgálataink eredményei nagyrészt egybevágnak az említett észlelésekkel, főleg a szelektív figyelem, kognitív flexibilitás, végrehajtó funkció, munkamemória, verbális memória terén találtuk a legjelentősebb funkcióromlást. 2. megállapítás: Ezzel ellentétben a tér-vizuális konstrukció képességben az ábra felidézésekor a depressziósok és a kontrollok között nem mutatkozott szignifikáns különbség. Ez az eredmény megerősíti azt a korábbi észlelést, mely szerint remisszióban levő depressziós páciensek romló figyelem és végrehajtó funkció mellett intakt rövid és hosszú távú vizuális memória teljesítményt mutattak, ami megtartott hippokampális működésre utal a tünetmentes időszakban. (Weiland-Fiedler és mtsai 2004) Depressziós pacienseink neuropszichológiai teljesítményét az epizód első négy hetében és nem a remisszió ideje alatt mértük fel, ezért tartjuk fontosnak kiemelni a kevésbé érintett tér-vizuális memória funkciót a major depresszív epizód korai szakaszában. A többi funkcióromlást, a depressziót kísérő általános kognitív deficitnek tartjuk, melynek vulnerabilitási marker értékét további vizsgálatoknak kell tisztázniuk. Ezzel szemben a részlegesen megtartott tér-vizuális konstrukciós képesség, mely ép hippokampusz funkcióhoz kötött, felveti annak a lehetőségét, hogy a major depresszió egyik kognitív vulnerábilitási markereként értelmezhető legyen, mely fontos lehet például a pszeudodemencia és demencia korai tüneteinek az elkülönítésében. További kutatásokat igényel a pszeudodemenciával járó hangulatbetegségek kimenetelének az elemzése, mely a tér-vizuális funkció vizsgálata alapján a major depresszió kognitív hanyatlás nélküli és kognitív hanyatlással kísért lefolyási formáinak az előrejelzését teheti lehetővé.
50
6.2. STin2.10 allél jelenlétének és a STin2.12 allél hiányának a hatása depresszióban Az utóbbi harminc év kutatásai alátámasztják a feltételezést, mely szerint a major depresszió etiológiájában jelentős tényező az agyi szerotonin jelátvitel és a szerotonin transzporter szerepe. (Owens és Nemeroff 1994) A szerotonin transzporter gén (SLC6A4) két, ismert polimorfizmusa, a promoter régióban található 5HTTLPR és a 2-es intronban lévő STin2 polimorfizmusok, egyike sem változtatja meg a kódolt fehérje szerkezetét, de hatással lehet a transzportfehérje expressziós szintjére, esetleg változhat szöveti specificitása. Ezért számos tanulmány foglalkozik a szerotonin transzporter
gén
polimorfizmus
és
egyes
pszichiátriai
rendellenességek
összefüggéseivel. A két SLC6A4 polimorfizmus közül az 5HTTLPR szerepét igen sok tanulmányban értékelték, míg a STin2 polimorfizmus és a depresszió összefüggését viszonylag kevesen vizsgálták. Tanulmányunkban meghatároztuk a szerotonin transzporter gén STin2 polimorfizmusának allél- és genotípus gyakoriságát major depresszióban szenvedő betegekben, és összehasonlítottuk az egészséges populáció értékeivel. 3. megállapítás: Szignifikáns különbséget kaptunk a szerotonin transzporter STin2 genotípus gyakoriságban: a 10/10 genotípus a klinikai mintában kb. kétszer gyakrabban fordult elő a kontroll személyekhez képest. Ezek az adatok alátámaszthatják azt a feltételezést, hogy a STin2.10 allél homozigóta kombinációja és a depressziós állapotban észlelhető kognitív funkciózavar között összefüggés lehet. Gutiérrez és mtsai (1998) korábbi tanulmányaiban hasonló eredményeket kaptak melankóliás típusú depressziós betegek eset-kontroll vizsgálatában a szerotonin transzporter egyik olyan haplotípusára, mely a STin2.10-es allélt tartalmazta. Ugyancsak a STin2.10-es allél jelentősége merült fel Lopez de Lara és mtsai (2006) vizsgálatában, ahol kimutatták, hogy az öngyilkosságot elkövető depressziós betegek szignifikánsan nagyobb hányadban rendelkeztek legalább egy 10-es alléllal, mint a kontrollként tesztelt depressziós betegcsoport. Tanulmányunk nem csupán a genetikai polimorfizmus eset-kontroll vizsgálatra szorítkozik, ugyanis mindkét csoportban elvégeztünk több tesztből álló neurokognitív funkcióvizsgálatot is. A közepes vagy súlyos hangulatzavar mellett a depressziós csoportban – genotípustól függetlenül - a neurokognitív funkciózavarok az összes
51
alkalmazott próbában megmutatkoztak, és a klinikai csoport eredményei valamennyi vizsgált tesztben a kontroll értékek alatt maradtak, a különbség majdnem minden részpróba esetében szignifikáns volt. A depresszióban feltárt kognitív zavarok típusára és mértékére vonatkozóan ellentmondásos a szakirodalom. Clark, Sarna, Goodwin (2005) és Porter és mtsai (2003) depresszióban szenvedő betegeknél csak végrehajtó és figyelmi funkcióromlást tapasztaltak a memóriafunkciók alapvető zavara nélkül. Günther és mtsai (2004) az auditív verbális szótanulás folyamatában kizárólag az interferencia tesztben találtak szignifikáns teljesítményromlást depresszióban. Austin és Goodwin (2001) eredményei szerint a depressziós betegek kognitív teljesítményromlása elsősorban és markánsan a verbális tanulás terén jellemző. Az eredmények sokszínűségének hátterében számos faktor állhat, így a klinikai mintákban az unipoláris és bipoláris depresszió eltérő aránya, a betegség fennállásának ideje, súlyossága, a vizsgálat előtt szedett pszichofarmakonok hatása, melyek károsíthatják a kognitív funkciókat, az életkor, az intelligencia, a személyiség, valamint a kis vizsgálati elemszám. Az általunk vizsgált betegpopuláció nagyobb része többszöri depressziós epizódon esett át, a vizsgálatot megelőzően szedett antidepresszívumot és egyéb pszichiátriai gyógyszereket, és a betegség fennállása és kezelése legalább egy évtizedre nyúlik vissza. Mindezek a különbségek fontosak lehetnek az eredmények értelmezésében. A major depresszióban romló kognitív funkciók genetikai hátterét kutatva a klinikai csoportot tovább bontottuk a STin2 polimorfizmus alléljainak függvényében. 4. megállapítás: Megállapítottuk, hogy a STin2.10-es allél nem csupán az eset-kontroll összehasonlításban bizonyulhat a depresszió egyik rizikófaktorának, de negatív hatása kimutatható a kognitív funkcióromlás egyes paramétereiben is. A 10-es allél egy vagy két példányának jelenlétében kimutatható volt a figyelmi funkciók romlása - az alacsonyabb interferenciaküszöb a Stroop 3 inkongruens szó-szín teszt szerint. Hasonló tendenciát találtunk a végrehajtó funkció tekintetében a Trail Making Teszt B részénél is, de ez a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns, melynek oka lehet a viszonylag kis elemszám. A verbális tanulás és memória mutatóiban szintén rosszabbul teljesítettek a 10-es allélt hordozók. A 10-es allél depresszióval kapcsolatos szerepére utalnak Lopez de Lara és mtsai (2006) és Gutiérrez és mtsai (1998) vizsgálatai is, amelyekben a 10-es allél jelenlétéhez társították az öngyilkos depressziós, illetve
52
melankóliás betegek klinikumát. Bizonyos értelemben ellentmond ezeknek az adatoknak Payton és mtsai (2005) longitudinális vizsgálata, mely szerint a homozigóta 12/12 genotípusú idős emberek kognitív hanyatlása jelentősebb, mint az egyéb genotípusúaké, ami felvetette a 10-es allél protektív szerepét az időskori kognitív funkcióromlásban.
6.3. A P2RX7 gén Gln460Arg polimorfizmus hatása a szorongásra és depresszióra Az utóbbi években egyre jobban elterjedt a pszichiátriai genetikai asszociáció vizsgálatokban a dimenzionális megközelítés, amely segítségével a komplex öröklődésű betegségek esetében a kis genetikai hatások könnyebben elkülöníthetők. A tünetsúlyosság mérésére dimenzionális skálák használatosak. A vizsgált P2RX7 gén Gln460Arg polimorfizmusa nem mutatott szignifikáns különbséget a betegcsoport és a kontrollcsoport között genotípus és az allélfrekvencia tekintetében. A HADS skálának, mint dimenzionális skálának a használatával igazolni tudtuk a G allél és a depresszív tünetek, valamint a depresszióhoz társuló szorongás kapcsolatát. 5. megállapítás: Szignifikáns összefüggés volt kimutatható a klinikai diagnózis (MD, BP, kontroll csoport) és a P2RX7 gén polimorfizmusa között a depresszió alskálán. A major depressziós és bipoláris depressziós paciensek, akik hordozták a G allélt, a depresszió alskálán magasabb pontszámot értek el, ezzel szemben a kontrollcsoportban nem volt ilyen összefüggés. Megelőző vizsgálatok igazolták a nem és életkor összefüggéseit a HADS kérdőívvel (Herrmann 1997). Vizsgálatunkban csak a nem és a szorongás alskála között volt szignifikáns kapcsolat, a nem és depresszió alskála között nem volt sziginikáns összefüggés. Az életkorral összehasonlítva csak marginális kötődést lehetett kimutatni mindkét alksálával.
53
6.4. Kognitív funkciók nemi különbsége és az eltérő lateralizáció kapcsolata Az elmúlt években a pszichiátriai betegségek neurokognitív összetevőinek feltérképezése egyre nagyobb hangsúlyt kapott. Számos kutatócsoport tett kísérletet arra, hogy felderítse a betegséggel társuló kognitív zavarok jellemzőinek egyedi sajátosságait, azonban az eredmények ellentmondóak. Egyes kutatások eredményei a kognitív funkciók általános romlására utalnak a hangulatzavarok esetében. A végrehajtó és figyelmi funkciók (Clark és mtsai 2005, Porter és mtsai 2003), a kognitív flexibilitás, az interferencia-szenzitivitás (Strakowski és mtsai 2005), a verbális tanulási képesség (Austin és mtsai 1999, Gunther és mtsai 2004) és a tér-vizuális funkciók (Hammar és mtsai 2003) károsodása unipoláris és bipoláris depresszióban szenvedőkben egyaránt kimutatható. Más kutatásokban (Clark és mtsai 2005, Porter és mtsai 2003) azonban csak a végrehajtó- és figyelmi funkciók romlását tapasztalták, a memóriafunkciók alapvető zavara nélkül. Gunther és mtsai (2004) az auditív verbális szótanulás folyamatában
kizárólag
az
interferencia
tesztben
találtak
szignifikáns
teljesítményromlást a hangulatzavarokkal összefüggésben, és e teljesítményromlás elsősorban és markánsan a verbális tanulás terén jellemző (Austin és mtsai 1999). Funkcionális képalkotó és neuropatológiai tanulmányok szerint a depressziós betegekben a ventromediális prefrontális kortex (PFC) károsodása mutatható ki. (Baxter és mtsai 1989, Elliott és mtsai 1997, Mayberg és mtsai 1999) A PFC a magatartás, gondolkodás és az affektusok szerveződésének központja, mely a munkamemória mobilizálásával magasabb szintű viselkedési és alkalmazkodási folyamatokat szabályoz. (Goldman-Rakic 1996) Az eredmények sokszínűségének hátterében számos faktor állhat, így a klinikai mintákban az unipoláris és bipoláris depresszió eltérő aránya, a betegség fennállásának ideje, súlyossága, a vizsgálat előtt szedett pszichofarmakonok hatása, melyek befolyásolhatják a kognitív funkciókat, valamint az életkor, az intelligencia, és a kis vizsgálati elemszám. A depressziós és szorongásos panaszok nőkben gyakrabban fordulnak elő, mint férfiakban. A major depresszió női és férfi fenotípus mintázat elemi vonásaiban is jelentős különbségek fedezhetők fel. Az egészséges populációban régóta ismert a nők általánosan jobb verbális felidéző képessége, és a férfiak jobb tér-vizuális képessége. Egyre több adat utal arra, hogy az egészséges személyeknél neurokognitív próbákkal
54
kiváltott agyi aktivációs mintázat jellegzetes nemi eltéréseket és eltérő lateralizációt mutat, amit a két nem különböző kognitív stratégiáival magyaráznak. Vizsgálatunkban
depresszióban
szenvedő
páciensek
és
egészséges
kontrollszemélyek csoportján belül jellemeztük a kognitív funkciók nemi különbségeit. 6. megállapítás: A depressziós csoport kognitív teljesítménye a kontrollok eredménye alatt maradt a verbális memória, a figyelemi, kognitív interferencia és inhibitoros kontroll funkciók, a szelektív figyelem és a kognitív flexibilitás és a tér-vizuális konstrukció próbák tekintetében. Az utóbbi vizsgálat során a beteg férfiak és nők eredményei között szignifikáns különbség mutatkozott a férfiak javára. Jól ismert a hippokampusz központi szerepe a vizuális munkamemóriához kapcsolódó folyamatok hátterében (Ranganath 2006), és egy kutatásban remisszióban levő depressziósok vizsgálatakor intakt rövid és hosszú távú vizuális memória teljesítményt mutattak ki romló figyelem és végrehajtó funkció mellett, ami megtartott hippokampális működésre utalhat. (Weiland-Fiedler és mtsai 2004) Vizsgálatunkban a nemek közötti teljesítménykülönbséget
a
női
és
férfi
hippokampális
aktivitás
különbségei
magyarázhatják. fMRI vizsgálatok szerint e régió aktivitásának lateralizáltsága szignifikáns nemi különbségeket mutat: nőkben a régió baloldalisága, a férfiakban viszont a jobb oldaliság igazolható. Ebből az eltérő lateralizációból adódhat a férfiak előnye a non-verbális kifejezésmódok használatakor is. (Frings és mtsai 2006, Kimura 1969, McGlone és Kertész 1973) A kognitív interferencia érzékenységet és válaszgátlást mérő (Stroop) feladat alatt végzett fMRI vizsgálatok egészséges személyeken a rosztrális anterior cinguláris kortex, míg unipoláris depressziósokban a bal oldali dorzolaterális prefrontális kortex, és bipoláris betegekben a mediális okcipitális kortex hiperaktivitását mutatták ki. (Ottowitz és mtsai 2002, Strakowski és mtsai 2005, Wagner és mtsai 2006) Egy összefoglaló szerint a 15 tanulmányból, amely a Stroop teszt alkalmazásával vizsgálta a major depressziósok kognitív interferencia képességét, 14 esetben hanyatlást mutattak ki. (Ottowitz és mtsai 2002) Eredményeink az említett adatokkal egybecsengenek. A betegek szignifikánsan rosszabbul teljesítettek a kontrollokhoz képest a szó-szín inkongruencia vizsgálatokban, valamint a depressziós nők eredménye a férfiakénál szignifikánsan rosszabbnak bizonyult.
55
7. Következtetések Dolgozatomban a depresszió néhány vulnerábilitás markerét igyekeztem kijelölni a hangulatzavarhoz kapcsolódó neurokognitív deficittünetek és egyes pszichogenetikai markerek felmérésével és statisztikai összehasonlításával. Depressziós betegek és egészséges kontrollok komplex neurokognitív felmérését végeztük el a jelen epizód első négy hetében és a szájnyálkahártyáról vett mintából genetikai vizsgálatot végeztünk. A neurokognitív teljesítményt vetetettük össze a genotípussal statisztikai módszereket használva. A depressziós csoport teljesítménye, különböző mértékben, de rosszabb volt, mint a kontrolloké a neurokognitív tesztekben. A DSM-ben a major depresszió tünetei között található „gondolkodási és koncentráció képesség csökkenés” a neurokognitív tesztek segítségével konkrétabban meghatározható, mely a pszichomotorium, figyelem és a végrehajtó működések egyértelmű diszfunkcióját jelenti. A neuropszichológiai vizsgálatok és a funkcionális képalkotó eljárások kombinációja hasznos eszköze a depresszióban érintett agyi neuronális körök feltérképezésének, mely segít feltárni a betegségre jellemző kognitív deficit biológiai alapjait. Munkánkban
a
szerotonin
transzporter
gén
egyik
funkcionális
polimorfizmusának a STin2-nek az előfordulását mértük fel depressziósok körében, valamint a kognitív teljesítményre gyakorolt hatását hangulatzavar idején. Az eredmények egyik érdekes aspektusa, hogy a polimorfizmus szelektíven kapcsolható a kognitív gátlás, a verbális munkamemória és felidézés folyamataihoz, míg független a kognitív
flexibilitás
képességétől,
az
exekutív
funkcióktól
és
a
vizuális
memóriafolyamattól. Ennek egyik lehetséges magyarázata lehet a különböző kognitív feladatokhoz kapcsolódó variábilis agykérgi válaszmintázat, mely eltérő neurális pályák aktivációjával jár együtt, és ezek kialakulásában és fenntartásában a szerotonin differenciált módon vesz részt. Egészséges személyeket vizsgálva kimutatták a kognitív gátlási folyamattal összefüggő aktivációt a gyrus cinguli, a dorso-laterális prefrontális cortex és másodlagosan a temporális kéreg és putamen területein, ezzel szemben depressziósokban, az interferencia tesztben a másodlagos hibajavító aktivációs mezők
56
kiestek, illetve eltérő mezők aktiválódtak. (Strakowski és mtsai 2005) A vizsgált genetikai polimorfizmusok esetleg szerepet játszhatnak a másodlagos aktivációs mezők szerveződésében is. A STin2 polimorfizmus és a depresszió összefüggésének vizsgálata fontos szerepet játszhat a várható terápiás válaszkészség becslésében is. Smits és mtsai (2004) metaelemzése szerint ázsiai populációban, ahol a 10/10 genotípus előfordulása csekély, a 10/12 genotípus alacsonyabb remissziós válaszkészséget eredményezett SSRI antidepresszívumok alkalmazása esetében, mint a homozigóta 12/12 genotípus. Bár a jelenség molekuláris mechanizmusának megismerése még várat magára, ezek az eredmények is felhívják a figyelmet a szerotonin tanszporter kevéssé vizsgált, STin2 polimorfizmusának esetleges fontosságára mind a klinikumban, mind pedig a terápiában. Megvizsgáltuk a P2RX7 gén szerepét a major depresszióban és a bipoláris depresszióban. Eredményeink alátámasztják a G allél és a depresszió közötti kapcsolatot. A P2X7 receptor központi idegrendszeri működése még nem tisztázott. A perifériás és központi idegrendszerben a mikroglia, az astrocita sejteken és a neuronokon található meg. Szerepe lehet a gyulladásos reakcióban, a glia sejtek és neuronok közötti kapcsolat útján. Az asztrociták aktiválásával beleszólhat az idegszövet növekedésébe, elősegítheti a neurogenezis folyamatát vagy a neuronok túlélését. Talán indirekt módon neuroprotektív hatása is lehet. (Sperlagh 2006) A beteg- és kontroll csoport neurokognitív teljesítményét nemek szerint is megvizsgáltuk. A betegek szignifikánsan rosszabbul teljesítettek, mint az egészségesek. Az egészségesek között nem találtunk nemi különbséget. A depressziós nők kognitív interferencia küszöbe szignifikánsan alacsonyabb, mint a férfiaké, valamint a beteg nők szignifikánsan rosszabbul teljesítettek a vizuospaciális felidézés próbában is. A különbségek hátterében az anatómiai különbségek lehetnek. A major depressziót kísérő affektív zavar hátterében számos neurokognitív funkciókárosodás figyelhető meg. Eredményeink alapján elmondhatjuk, hogy a depressziós betegek a kontrollhoz képest rosszabb teljesítményt nyújtanak számos neuropszichológiai tesztben. A kognitív funkciók nemi különbségei, és az azokhoz társuló genetikai és funkcionális központi
57
idegrendszeri varianciák feltárása, alaposabb megismerése és szerepük összehangolt értelmezése, illetve további, funkcionális területek vizsgálata a major depresszió patomechanizmusának jobb megértését szolgálhatja, amely magában hordozza a depresszió hatékonyabb, nemre specifikus terápiáját is.
58
8. Összefoglalás A major depresszió klinikai tüneteit jellegzetes kognitív folyamatok kísérik. A szerotonin transzporter génjének egyik ismert polimorfizmusa a STin2 polimorfizmus, amelynek a depresszióra gyakorolt hatásáról keveset tudunk. A P2RX7 gén a major és a bipoláris depresszió egyik új kandidáns génjének tűnik. Célkitűzésem volt, hogy összehasonlítsam a depressziósok és a kontrollok kognitív teljesítményét, ami alapján a betegség néhány vulnerábilitás markere meghatározható. Vizsgáltam a STin2 polimorfizmus előfordulását major depresszióban, elemeztem a kognitív teljesítményre kifejtett hatásait. Eset-kontroll vizsgálatot végeztem, dimenzionális megközelítéssel, a P2RX7 gén Gln460Arg polimorfizmusának és a depressziónak a kapcsolatáról. Vizsgáltam a neuropszichológiai jellemzők nemi különbségeit is. A depressziós paciensek eredményei a kognitív funkciók többségében szignifikánsan rosszabbak voltak a kontrollokénál, kivéve a tér-vizuális konstrukció próbát, ami a hippokampális folyamatok intaktságára utalhat depresszióban. A major depressziós csoportban a STin2 10/10 genotípus szignifikánsan gyakoribb volt, mint a kontrollcsoportban. Eredményeim szerint a szerotonin transzporter gén STin2.10 allél jelenléte és a STin2.12 allél hiánya a major depresszió kognitív diszfunkcióinak lehetséges endofenotípusaként értelmezhető. A depressziós csoportban szignifikáns kapcsolat mutatkozott a P2RX7 polimorfizmus és a depresszió és szorongás súlyosság között. Szignifikáns kapcsolat volt a klinikai állapot és a P2RX7 polimorfizmus között. Összefüggés volt igazolható a depresszió és a P2RX7 gén polimorfizmusában a G allél jelenléte között. A neurokognitív funkciók nemi különbségeinek vizsgálatakor a depressziós nők szignifikánsan rosszabbul teljesítettek a vizuospaciális felidézés, és a kognitív interferencia feladatokban. A depressziósok között észlelt nemi kognitív különbségek hátterében a hippokampusz funkció eltérő lateralizáltsága állhat, amit a képalkotó vizsgálatok is alátamasztanak. Kulcsszavak: depresszió, neurokognició, kognitív diszfunkció, vulnerábilitási marker, szerotonin transzporter, STin2 gén polimorfizmus, endofenotípus, purin receptor, nemi különbség
59
9. Summary The clinical symptoms of major depression are paralleled by typical neurocognitive deficits. The relation of STin2 - one of the polymorphisms of the serotonin transpoter gene - to major depressive disorder (MDD) is less widely investigated. The P2RX7 gene has been suggested as a novel candidate gene for major depressive disorder and bipolar depression. The aim of the present study was to measure the neurocognitive functions of major depressive patients and healthy controls, and identify vulnerability markers of the disease. The frequency of STin2 polymorphism and its effect on the neurocognition was investigated in major depression. We investigated the effect of P2RX7 Gln460Arg SNP on depression and anxiety using dimensional scales, since quantitative assessment could facilitate the detection of small genetic effects was investigated. The gender differences in neurocognitive impairment in patients with major depressive disorder were also studied. Relative to controls, patients with depression were significantly impaired on most of the neurocognitive tasks, but not in visuo-spatial function, which may suggest intact hippocampal function in depression. We found a significantly higher frequency of the STin2 10/10 genotype in the MDD patients’ group compared to controls. Our results suggest that the presence of STin2.10 and absence of STin2.12 may be considered a possible genetic endophenotype for cognitive dysfunction detected in major depressive disorder. A significant association was found between the P2RX7 polymorphism and the severity of depression and anxiety. A significant interaction of clinical status and the P2RX7 polymorphism was also found. Our results support the association between depressive disorder and the G-allele of the Gln460Arg polymorphism of the P2RX7 gene. Depressed women performed significantly worse on tests of cognitive interference and on the test of visual recall threshold compared to depressed men. In the light of neuroimaging studies our results suggest that the lateralisation of hippocampal function may play an important role in the background of gender differences.
60
Keywords: depression, neurocognition, cognitive dysfunction, vulnerability marker, serotonin transporter, STin2 gene polymorphism, endophenotype, purinergic receptor, gender difference
61
10. Irodalom: Abkevich V, Camp NJ, Hensel CH, Neff CD, Russel DL, Hughes DC, Plenk AM, Lowry MR, Richards RL, Carter C, Frech GC, Stone S, Rowe K, Chau A, Cortado K, Hunt A, Luce K, O’Neil G, Poarch J, Potter J, Poulsen GH, Saxton H, Bernat-Sestak M, Thompson V, Gutin A, Skolnick MH, Shattuck D, Cannon-Albright L: Predisposition locus for major depression at chromosoe 12q22-12q23.2 Am J Hum Genet 2003;73: 1271-1281. American Psychiatry Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Press 1994. Andreasen NC, Black DW: Bevezetés a pszichiátriába. Medicina Könyvkiadó, Budapest 1997, pp. 271-321. Austin MP, Mitchell P, Wilhelm K, Parker G, Hickie I, Brodaty H, Chan J, Eyers K, Milic M, Hadzi-Pavlovic D: Cognitive function in depression: a distinct pattern of frontal impairment in melancholia? Psychol Med 1999; 29(1): 73-85.
Austin MP, Goodwin GM: Cognitive deficits in depression: possible implications for functional neuropathology. Br J Psychiatry 2001;178: 200-206. Banerjee E, Sinha S, Chatterjee A, Gangopadhyay PK, Singh M, Nandagopal K: A family-based study of Indian subjects from Kolkata reveals allelic association of the serotonin transporter intron-2 (STin2) polimorphism and attention-deficit-hyperactivity disorder (ADHD) Am J of Med Gen Part B ( Neuropsych Gen) 2006;141B:361-366.
Barden N, Harvey M, Gagne B, Shink E, Tremblay M, Raymond C, Labbe M, Villeneuve A, Rochette D, Bordeleau L, Stadler H, Holboer F, Muller-Myhsok B: Analysis of single nucleotide polymorphism in genes in the chromosome 12Q24.31
62
region points to P2RX7 as a susceptibility gene to bipolar affective disorder. Am J Med Genet (Neuropsychiatr Genet ) 2006;141:374-382.
Baron M: Behavioral genetics In: Stoudemire A. (ed.) Human behaviour. An Introduction for Medical Students. Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997.
Baron M: Manic-depression genes and the new millenium: Poised for discovery. Mol Psychiatry 2002;7:342-358.
Baxter LR, Jr., Schwartz JM, Phelps ME, Mazziotta JC, Guze BH, Selin CE, Gerner RH, Sumida RM: Reduction of prefrontal cortex glucose metabolism common to three types of depression. Arch Gen Psychiatry 1989; 46(3): 243-50.
Bearden CE, Hoffman KM, Cannon TD. The neuropsychology and neuroanatomy of bipolar affective disorder: a critical review. Bipolar Disorder 2001;3:106-150. Beblo T, Baumann B, Bogerts B, Wallesch CW, Herrmann M: Neuropsychological Correlates of Major Depression: A Short-term Follow-up. Cognitive Neuropsychiatry 1999;4: 333-341. Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J: An Inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry 1961;4:561–571.
Bell EC, Wilson MC, Wilman AH, Dave S, Silverstone PH: Males and females differ in brain activation during cognitive tasks. Neuroimage 2006;31:529-538.
Bellivier F, Szőke A, Henry C, Lacoste J, Bottos C, Nosten-Bertrand M, Hardy P, Roulion F, Launay J, Laplanche J, Leboyer M: Association between serotonin transporter gene polymorphism and suicidal behavior in mood disorders. Biol Psychiatry 2000;48:319-322.
63
Bjelland I, Dahl AA, Haug TT, Neckelmann D: The validity of the Hospital Anxiety and Depression Scale. An updated literature review. J Psychosom Res 2002;52:69-77. Boor K, Ronai Z, Nemoda Z, Gaszner P, Sasvari-Szekely M, Guttman A, Kalasz H: Noninvasive genotyping of dopamine receptor D4 (DRD4) using nanograms of DNA from substance-dependent patients. Curr Med Chem 2002;9:793-797. Briley MS, Langer SZ, Raiman R, Sechter D, Zarifian E: Tritiated imipramine binding sites are decreased in platelets of untreated depressed patients Science 1980;262:578580 Brody AL, Barsom MW, Bota RG, Saxena S: Prefrontal-subcortical and limbic circuit mediation of major depressive disorder. Semin Clin Neuropsychiatry 2001;6:102-12. Burt DB, Zembar MJ, Niederehe G: Depression and memory impairment: a metaanlysis of the association, its pattern and specificity. Psychol Bull 1995;117:285-305. Cassens G, Wolfe L, Zola M: The neuropsychology of depressions. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1990;2:202-13.
Cahill L, Uncapher M, Kilpatrick L, Alkire MT, Turner J: Sex-related hemispheric lateralization of amygdala function in emotionally influenced memory: an FMRI investigation. Learn Mem 2004; 11(3): 261-6.
Canli T, Desmond JE, Zhao Z, Gabrieli JD: Sex differences in the neural basis of emotional memories. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99(16): 10789-94.
Cheng J, Waters LC, Fortina P, Hvichia G, Jacobson SC, Ramsey JM, Kricka LJ, Wilding P: Degenerate oligonucleotide primed-polymerase chain reaction and capillary electrophoretic analysis of human DNA on microchip-based devices. Analytical Biochemistry 1998;257(2):101-106.
64
Clark L, Sarna A, Goodwin GM: Impairment of executive function but not memory in first-degree relatives of patients with bipolar I disorder and in euthymic patients with unipolar depression. Am J Psychiatry 2005; 162(10): 1980-2.
Collier DA, Arranz MJ, Sham P, Battersby S, Wallada H, Gill P, Aitchison KJ, Sodhi M, Li T, Roberts GW, Smith B, Morton J,Murray RM, Smith D, Kirov G: The serotonin transporter is a potential susceptibility factor for bipolar affective disorder. NeuroReport 1996;7:1675-9
Collins DW, Kimura D: A large sex difference on a two-dimensional mental rotation task. Behav Neurosci 1997; 111(4): 845-9.
Comings DE, Blum K: Reward deficiency syndrome: genetic aspects of behavioral disorders. Prog Brain Res 2000;126:325-341. Cornblatt BA, Lenzenweger MF, Erlenmeyer-Kimling L: The continuous performance test, identical pairs version: ll. Contrast attentional profiles
in schizophrenic and
depressed patients Psychiatry Res 1989;29:65-85. Curtis D, Kalsi G, Brynjolfsson J, MsInnis M, O’Neil J, Smyth C, Moloney E, Murphy P, McQuillin A, Petursson H, Gurling H: Genome scan of pedigree multiply affected with bipolar disorder provides further support for the presence of a susceptibility locus on chromosome 12q23-q24, and suggests the presence of additional loci on 1p and 1q. Psychiatry Q3 2003;13:77-84. De Montigny C, Grunberg F, Mayer A, Deschenes JP: Lithium induced rapid relief of depression in tricyclic antidepressant drug non-responders. Br J Psychiatry 1981;138:252-6. Dreverts WC: Functional neuroimaging studies of depression: the anatomy of melancholia. Annu Rev Med 1998:49;341-361.
65
Dreverts WC: Neuroimaging studies of mood disorders. Biol Pychiatry 2000; 48:81329.
Du L, Faludi G, Palkovits M, Demeter E, Bakish D, Lapierre YD, Sótonyi P, Hrdina PD: Frequency of Long Allele in Serotonin Transporter Gene Is Increased in Depressed Suicide Victims. Biol Psychiatry 1999;46:196-201.
Elliott R, Sahakian BJ, McKay AP, Herrod JJ, Robbins TW, Paykel ES: Neuropsychological impairments in unipolar depression: the influence of perceived failure on subsequent performance. Psychol Med 1996; 26(5): 975-89.
Elliott R, Baker SC, Rogers RD, O'Leary DA, Paykel ES, Frith CD, Dolan RJ, Sahakian BJ: Prefrontal dysfunction in depressed patients performing a complex planning task: a study using positron emission tomography. Psychol Med 1997; 27(4): 931-42.
Erhardt A, Lucae S, Unschuld PG, Ising M, Kern N, Salyakina D, Lieb R, Uhr M, Binder EB, Keck ME, Muller-Myhsok B, Holsboer F: Association of polymorphisms in P2RX7 and CaMKKB with anxiety disorders. J Affect Disord 2007;101:159-168. Fan JB, Sklar P: Meta-analysis reveals association between serotonin transporter gene STin2 VNTR polymorphism and schizophrenia. Mol Psychiatry 2005;10:928-38,. Freemann B, Powell J, Ball D, Hill L, Craig I, Plomin R: DNA by mail: an inexpensive and noninvasive method for collecting DNA samples from widely dispersed populations. Behav Genet. 1997;27(3): 251-7.
Frings L, Wagner K, Unterrainer J, Spreer J, Halsband U, Schulze-Bonhage A: Genderrelated differences in lateralization of hippocampal activation and cognitive strategy. Neuroreport 2006; 17(4): 417-21.
66
Garlow SJ, Musselman DL, Nemeroff CB: The neurochemistry of the mood disorders. In: Charney DS, Nessler EJ, Bunney BS (eds). Neurobiology of mental illness. 1999; 348-365.
Goldman-Rakic PS (1996). Circuity of the prefrontal cortex and the regulation of behavior by representational memory. In: F. Plum and V. Mountcastle (eds) Handbook of psychology. Sec. 1. The nervous system. Bethesda, American Psychological Society: 373-417.
Golinkoff M, Sweeney JA: Cognitive impairment in depression J Affect Disord 1989;17:105-112. Gorwood P, Batel P, Adés J, Hamon M, Boni C: Serotonin transporter gene ploymorphism, alcoholism and suicidal behavior Biol Psychiatry 2000;48:259-264. Grant MM, Thase ME, Sweeney JA: Cognitive disturbances in outpatient depressed younger adults: evidence of modest impairment Biol Psychiatry 2001;50: 35-43. Gutierrez B, Pintor L, Gastó C, Rose A, Bertranpetit J, Vieta E, Fananas L. Variability in the serotonin transporter gene and increased risk for major depression with melancholia. Human Genet. 1998;103: 319-322. Gunther T, Holtkamp K, Jolles J, Herpertz-Dahlmann B, Konrad K: Verbal memory and aspects of attentional control in children and adolescents with anxiety disorders or depressive disorders. J Affect Disord 2004; 82(2): 265-9.
Hammar A, Lund A, Hugdahl K: Long-lasting cognitive impairment in unipolar major depression: a 6-month follow-up study. Psychiatry Res 2003; 118(2): 189-96.
Heils A, Teufel A, Petri S, et al. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression. J Neurochem 1996;66(6): 2621- 4.
67
Herrmann C: International experience with the Hospital Anxiety and Depression Skalea review of validation data and clinical results. J Psychosom Res. 1997;42(1):17-41.
Hoyer D, Martin G: 5-HT receptor classification and nomenclature: towards a harmonization with the human genome Neuropharmacology 1997;36:419-428.
Hsu JL, Leemans A, Bai CH, Lee CH, Tsai YF, Chiu HC, Chen WH: Gender differences and age-related white matter changes of the human brain: a diffusion tensor imaging study. Neuroimage 2008; 39(2): 566-77.
Jordan K, Wustenberg T, Heinze HJ, Peters M, Jancke L: Women and men exhibit different cortical activation patterns during mental rotation tasks. Neuropsychologia 2002;40(13): 2397-408.
Kato T: Molecular genetics of bipolar disorder and depression. Psychiatry Clin Neurosci, 2007;61: 3-19.
Kendler KS, Kessler RC, Neale MC, Heath AC, Eaves LJ: The prediction of major depression in women: toward an integrated etiologic model. Am J Psychiatry 1993;150:1139-1148.
Kendler KS, Gardner CO, Prescott CA: Toward a comprehensive developmental model for major depression in men. Am J Psychiatry 2006; 163(1): 115-24.
Kelsoe JR: Argments for the genetic basis of the bipolar spectrum. J Affect Disord 2003;73:183-197.
68
Kimura D: Spatial localization in left and right visual fields. Can J Psychol 1969; 23(6): 445-58.
Kramer JH, Wells AM: The role of perceptual bias in complex figure recall. J Clin Exp Neuropsychol 2004; 26(6): 838-45.
Kuny S, Stassen HH: Cognitive performance in patients recovering from depression. Psychopathology 1995;2:190-207. Kulski JK, Gaudieri S, Bellgard M, Balmer L, Giles K, Inoko H, Dawkins RL: The evolution of MHC diversity by segmental duplication and transposition of retroelements. J Mol Evol 1997;45:599-609. Landro NI, Stiles TC, Sletvold H: Neuropsychological function in nonpsychotic unipolar major depression. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 2001;14:233240. Lesch KP: Serotonergic gene expression and depression: implication for developing novel antidepressants J Affectiv Disorders 2001;62:57-76. Livesly WJ, Jang KL, Vernon PA: Phenotypic and genetic structure of traits delineating personality disorder. Arch Gen Psychiatry 1998;55:941-948. Lopez de Lara C, Dumais A, Rouleau G, Lesage A, Dumont M, Chawky N, Alda M, Benkelfat C, Turecki G: STin2 variant and family history of suicide as significant predictors of suicide completion in major depression. Biol Psychiatry 2006;59:114-120. Lucae S, Salyakina D, Barden N, Harvey M, Gagne B, Labbe M, Binder EB, Uhr M, Paez-Pereda M, Sillaber I Ising M, Bruckl T, Lieb R, Holsboer F, Muller-Myhsok B: P2RX7, a gene coding for a purinergic ligand-gated ion channel, is associated with major depressive disorder. Hum Mol Genet 2006;15:2438-2445.
69
MacKenzie A, Quinn J. A serotonin transporter gene intron 2 polymorphic region, correlated with affective disorders, has allele-dependent differential enhancer-like properties in the mouse embryo. PNAS1999; 96:15251-15255. Madden JJ, Luhan JA, Kaplan LA, Manfredi HM: Nondementing psychoses in older persons JAMA 1952;150:1567-70.
Maes M, Meltzer HY: The serotonin hypothesis of major depression. In: Bloom FE and Kupfer DJ (eds). Psychopharmacol: The forth generation of progress. New York: Raven Press 1995; 933-944.
Maguire EA, Valentine ER, Wilding JM, Kapur N: Routes to remembering: the brains behind superior memory. Nat Neurosci 2003; 6(1): 90-5.
Mayberg HS: Limbic-cortical dysregulation: a proposed model of depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997;9:471-81.
Mayberg HS, Liotti M, Brannan SK, McGinnis S, Mahurin RK, Jerabek PA, Silva JA, Tekell JL, Martin CC, Lancaster JL, Fox PT: Reciprocal limbic-cortical function and negative mood: converging PET findings in depression and normal sadness. Am J Psychiatry 1999; 156(5): 675-82.
McGlone J, Kertész A: Sex differences in cerebral processing of visuospatial tasks. Cortex 1973; 9: 313-320.
Meltzer H, Arora RC: Genetic control of serotonin uptake in blood platelets: a twin study Psychiatry Res 1988;24:263-269. Meneses A. 5-HT system and cognition. Neurosci Biobeh Rev 1999;23:1111-1125.
70
Merriam EP, Thase ME, Haas GL, Keshavan MS, Sweeney JA: Prefrontal cortical dysfunction in depression determined by Wisconsin Card Sorting Test performance . Am J Psychiatry 1999;156:780-2. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry 1979;134: 382-9. Morissette J, Villeneuve A, Bordeleau L, Rochette D, Laberge C, Cagne B, Laprise C, Bouchard G, Plante M, Gobeil L, Shink E, Weissenbach J, Barden N: Genome-wide search for linkage of bipolar affective disorders in a very large pedigree derived from a homogeneous population in Quebec points to a locus of major effect on chromosome 12q23-q24. Am J Med Genet 1999;88:567-587.
Mottaghy FM: Interfering with working memory in humans. Neuroscience 2006; 139(1): 85-90.
Mulder R, Joyce P, Cloninger C: Temperament and early environment influence comorbidity and personality disorders in major depression Compr Psychiatry 1994;35:225-233 Muszbek K, Székely , Balogh EM, Molnár M, Rohanszky M, Ruzsa A, Varga K, Szollosi M, Vadasz P: Validation of the Hungarian translation of Hospital Anxiety and Depression Scale. Qual Life Res 2006;15:761-6. Nakamura M, Ueno S, Sano A, Tanabe H: The human serotonin transporter gene linked polimorphism (5-HTTLPR) shows ten novel allelic variants. Mol Psychiatry, 2000; 5:32-38 Nelson EB, Sax KW, Strakowski SM: Attentonal performance in patients with psychotic and nonpsychotic major depression and schizoprenia Am J Psychiatry 1998;155:137-9.
71
Nebes RD, Pollock BG, Houck PR, et al: Persistence of cognitive impairment in geriatric patients following antidepressant treatment: a randomized, double-blind clinical trial with nortriptyline and paroxetine. J Psychiatr. Res 2003;37:99.108. Nemoda Z, Ronai Z, Szekely A, Kovacs E, Shandrick S, Guttman A, Sasvari-Szekely M: High-throughput genotyping of repeat polymorphism in the regulatory region of serotonin transporter gene by gel microchip electrophoresis. Electrophoresis 2001; 22(18):4008-4011. Nemeroff CB, Kilts CD, Berns GS: Functional brain imaging: twenty-first century phrenology or psychobiological advance for the millennium? Am J Psychiatry 1999;156:671-3. Ogilvie AD, Battersby B, Bubb VJ, Fink G, Harmar AJ, Goodwin GM, Smith CAD: Polimorphism in serotonin transporter gene associated with susceptibility to major depression Lancet 1996; 347:731-3.
Ogilvie AD, Russel MB, Dhall P: Altered allelic distribution of the serotonin transporter gene in migraine without aura and migraine with aura. Cephalalgia 1998;18:23-26.
Orsini A, Grossi D, Matarese V, Alfeiri P, Ralano S, Chiacchio L: Sex differences in cerebral processing of visuospatial tasks. Cortex 1981: 44-51.
Osterreith PA: Le test de copie d’une figure complexe. Neuchătel, Delachaux et Niestlé: 1944.
Ottowitz WE, Dougherty DD, Savage CR: The neural network basis for abnormalities of attention and executive function in major depressive disorder: implications for application of the medical disease model to psychiatric disorders. Harv Rev Psychiatry 2002; 10(2): 86-99.
72
Owens MJ, Nemeroff CB. Role of serotonin in the pathophysiology of depression: focus on the serotonin transporter. Clin Chem. 1994;40:288-295.
Park J W, Han R, Yang DW, Kim YI, Lee KS: Serotonin transporter protein polymorphism and harm avoidance personality in migraine without aura. Headache 2006;46:991-6. Payton A, Gibbons L, Davidson Y, Ollier W, Rabbitt P, Worthington J, Pickles A, Pendleton N, Horan M. Influence of serotonin transporter gene polymorphisms on cognitive decline and cognitive abilities in a nondemented elderly population. Molecular Psychiatry 2005;10:1133-9.
Pennisi E: The human genome. Science 2001;291:1177-80.
Peters M: Sex differences and the factor of time in solving Vandenberg and Kuse mental rotation problems. Brain Cogn 2005; 57(2): 176-84.
Porter RJ, Gallagher P, Thomson JM, Young AH: Neurocognitive impairment in drug free patients with major depressive disorder. Brit J Psych 2003;182: 214-20. Ranganath C: Working memory for visual objects: complementary roles of inferior temporal, medial temporal, and prefrontal cortex. Neuroscience 2006;139(1): 277-89.
Rey A: L’examne psychologique dans les cas d’encéphalopathie traumatique. Psychologie clinique et neurologie. A. Rey. Neuchătel, Delachaux et Niestlé:1969.
Robinson LJ, Ferrier IN Evolution of cognitive impairment in bipolar disorder: a systematic review of cross-sectional evidence. Bipolar Disorders 2006;2:103-16.
73
Rosenthal NE, Mazzanti CM, Barnett RL, Hardin TA, Turner EH, Lam GK, Ozaki N, Goldman D: Role of serotonin transporter promoter repeat lenght polymorphism (5HTTLPR) in seasonality and season affective disorder Mol Psychiatry 1998;3:175-7
Serretti A, Cusin C, Lattuada E, Di Bella D, Catalano M, Smeraldi E: Serotonin transporter gene (5-HTTLPR) is not associated with depressive symptomatology in mood disorder Mol Psychiatry 1999;4:280-3.
Shaywitz BA, Shaywitz SE, Pugh KR, Constable RT, Skudlarski P, Fulbright RK, Bronen RA, Fletcher JM, Shankweiler DP, Katz L: Sex differences in the functional organization of the brain for language. Nature 1995; 373(6515): 607-9.
Shink E, Harvey M, Tremblay M, Gagne B, Belleau P, Raymond C, Labbe M, Dube MP, Lafreniere RG, Barden N: Analysis of microsatellite markers and single nucleotide polymorphism in candidate genes for susceptibility to bipolar disorder in the chromosome 12Q24.31 region. Am J Med Genet (Neuropsychiatr Genet) 2005;135:5058. Smits KM, Smits LJM, Schouten JSAG, Stelma FF, Nelemans P, Prins MH: Influence of SERTPR and Stin2 in the serotonin transporter gene on the effect of selective serotonin reuptake inhibitors in depression: a systematic review. Molecular Psychiatry, 2004;9:433-41. Sobin C, Sackeim HA: Psychomotor symptoms of depression Am J Psychiatry 1997;154:4-17.
Speck O, Ernst T, Braun J, Koch C, Miller E, Chang L: Gender differences in the functional organization of the brain for working memory. Neuroreport 2000; 11(11): 2581-5.
74
Sperlagh B, Vizi ES, Wirkner K, Illes P: P2X7 receptors int he nervous system. Prog Neurobiol 2006;78:327-346.
Spreen O, Strauss E: A compendium of neuropsychological tests: administration, forms and commentary. New York, Oxford University Press: 1998.
Stephan KE, Marshall JC, Friston KJ, Rowe JB, Ritzl A, Zilles K, Fink GR: Lateralized cognitive processes and lateralized task control in the human brain. Science 2003; 301(5631): 384-6.
Strakowski SM, Adler CM, Holland SK, Mills NP, DelBello MP, Eliassen JC: Abnormal FMRI brain activation in euthymic bipolar disorder patients during a counting Stroop interference task. Am J Psychiatry 2005; 162(9): 1697-705.
Stroop JR: Studies of interference in serial verbal reactions. J Exp Psychol 1935; 18: 643-662.
Sullivan PF, Neale MC, Kendler KS: Genetic epidemiology of major depression: Review and meta-analysis. Am J Psychiatry 2000;157: 1552-62 Sweeney JA, Strojwas MH, Mann JJ, Thase ME: Prefrontal and cerebral abnormalities in major depression: evidence from oculomotor studies. Biol Psychiatry 1998;43: 584594. Sweeney JA, Kmiec JA, Kupfer DJ: Neuropsychologic impairments in bipolar and unipolar mood disorders on the CANTAB neurocognitive battery. Biol Psychiatry 2000;48: 674-684.
75
Szegedi M: Raven-féle inteligencia vizsgáló eljárás. In: Mérei Ferenc, Szakács Ferenc (szerk)
Pszichodiagnosztikai
Vademecum
lll.
Kötet,
Teljesítménytesztek.
Tankönyvkiadó, Budapest, 1988. Szolcsányi J, Pető G: Helyi hormonok. In: Farmakológia. Edited by Fürst Z. Medicina Könyvkiadó Rt, Budapest, 2001. Taylor CW: The role of G proteins in transmembrane signalling Biochem J 1990;272:113. Taylor JG, Choi EH, Foster CB, Chanock SJ: Using genetic variation to study human disease. Trends Mol Med. 2001;7:507-12. Thorisson GA, Stein LD: The SNP consortium website: past, present, future. Nucleic Acids Res. 2003;31:124-7. Van Kesteren RE and Spencer GE: The role of neurotransmitters in neurite outgrowth and synapse formation. Rev. Neurosci. 2003;14: 217-31.
Wagner G, Sinsel E, Sobanski T, Kohler S, Marinou V, Mentzel HJ, Sauer H, Schlosser RG: Cortical inefficiency in patients with unipolar depression: an event-related FMRI study with the Stroop task. Biol Psychiatry 2006; 59(10): 958-65.
Weiland-Fiedler P, Erickson K, Waldeck T, Luckenbaugh DA, Pike D, Bonne O, Charney DS, Neumeister A: Evidence for continuing neuropsychological impairments in depression. J Affect Disord 2004; 82(2): 253-8.
Whitaker-Azmitia PM: Serotonin and brain development: role in human developmental diseases. Brain Res Bull, 2001;56:479-485.
76
Zigmond AS, Snaith RP: The Hospital Anxiety and Depression Scale. Acta Psychiatr Scand 1983, 67:361-70
77
11. Saját publikációk A dolgozathoz kapcsolódó publikációk Dömötör E., Sárosi A., Balogh G., Székely A., Héjjas K., Sasvári-Székely M., Faludi G.: Neurokognitív endofenotípus és STin2 polimorfizmus asszociáció vizsgálata major deprpesszióban Neuropsychopharmacol Hung. 9(2) 53-62. 2007. (a közleménynek két első szerzője van: Dömötör E. és Sárosi A. ) Hejjas K, Szekely A, Domotor E, Halmai Z, Balogh G, Schilling B, Sarosi A, Faludi G, Sasvari-Szekely M, Nemoda Z: Association between depression and the Gln460Arg polymorphism of P2RX7 Gene: A dimensional approach. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008:150B:295-299.
IF: 4.224
Sarosi A, Gonda X, Balogh G, Domotor E, Szekely A, Hejjas K, Sasvari-Szekely M, Faludi G.: Association of the STin2 polymorphism of the serotonin transporter gene with
a
neurocognitive
Neuropsychopharmacol
endophenotype Biol
in
Psychiatry.
major 2008
depressive Oct
disorder.
Prog
1;32(7):1667-72.
IF: 2.802 Sárosi A, Gonda X, Balogh G, Székely A, Sasvári M, Faludi G: A depresszió neurokognitív összetevőinek és nemi különbségeinek vizsgálata Neuropsychopharmacol Hung. 2008 Okt;10(4):191-9.
Egyéb közlemények Félegyházy Zs., Erdős A., Sárosi A., Firneisz G., Szalay F., Karádi I., Faludi G.: Wilson betegség esetének tanulságai. Neuropsychopharmacol Hung. 1(3): 27-30. 1999. Antal A., Faludi G., Sótonyi P., Dinya E., Dunai Gy., Szakonyi E., Sárosi A., Lászik A.: Magas potenciálú kockázati tényezők összefüggéseinek retospektív vizsgálata
78
befejezett öngyilkossági esetekben. Psychiatria Hung. 1999, 14 (2): 149-157. Sárosi A., Molnár A., Faludi G.: Quetiapin hatása pszichotikus depresszióban. Neuropsychopharmacol Hung. 3(1):27-31.2001. Sárosi A., Molnár A., Faludi G.: Kispotenciálú benzodiazepinek klinikai alkalmazása. Családorvosi Fórum. 41-43. 2001 Molnár A., Sárosi A., Faludi G.: Antipszichotikumok alkalmazásának szakmai és költségszempontok szerinti vizsgálata. Neuropsychopharmacol Hung. 3(2):68-76. 2001. Faludi G., Sárosi A., Almási J., Horváth L., Füredi J.: Első magyarországi tapasztalatok mirtazapinnal: multicentrikus nyílt klinikai vizsgálat major depresszió első epizódjában. Neuropsychopharmacol Hung. 3(3):117-124. 2001. Faludi G., Sárosi A., Molnár A., Félegyházy Zs., Tutzer J.:Az originális és generikus alprazolam ( Frontin EGIS ) szorongásoldó hatásának és terápiás egyenértékűségének vizsgálata pánikbetegségben . Neuropsychopharmacol Hung. 3(4):172-179.2001. Birkás D., Sárosi A., Freschl Gy.: A pánikbetegség epidemiológiája, lefolyása és prognózisa. Neuropsychopharmacol Hung. 4(1):36-49.2002. Sárosi A., Freschl Gy.: Az agitált beteg kezelése a klinikai gyakorlatban Neuropsychopharmacol Hung. 5(4):177-184.2003. Y. Dwivedi, H.S. Rizavi, P.K. Shukla, J. Lyons, G. Faludi, M. Palkovits, A. Sarosi, R.R. Conley, R.C. Roberts, C.A. Tamminga, G.N. Pandey: Protein kinase A in postmortem brain of depressed suicide victims: altered expression of specific regulatory and catalytic subunits Biol. Psychiatry 2004;55:234-243.
IF:6,779
Y. Dwivedi, A.C. Mondal, H.S. Rizavi, G. Faludi, M. Palkovits, A. Sarosi, R.R. Conley, G.N. Pandey: Differential and brain region-specific regulation of Rap-1 and
79
Epac in depressed suicide victims Archives of General Psychiatry, 2006:63 (6), 639648.
IF:12,642
G.N. Pandey, Y. Dwivedi, X. Ren, H.S. Rizavi, G. Faludi, A. Sarosi, M. Palkovits: Regional distribution and relative abundance of serotonin 2c receptors in human brain: Efect of suicide. Neurochemical Research 2006:31(2) 167-176.
IF:2,187
Sárosi A.: A szkizofrénia hosszú távú farmakoterápiája: fókuszban a remisszió és a tartós hatású risperidon kezelés erdményei. Neuropsychopharmacol Hung. 8(4) 179187. 2006. Halmai Z, Dömötör E, Balogh G, Sárosi A, Faludi G, Székely A.: Validation of a new mood questionnaire on healthy sample Neuropsychopharmacol Hung. 10(3):151-157. 2008. Castle D, Udristoiu T, Kim Y.C, Sarosi A, Pirdman V, Omar A.N, Rosales J.I, Melamed Y, Isik T, Karagianis J, Treuer T: Intramuscular olanzapine versus shortacting intramuscular antipsychotics: Comparison of real-life effectiveness in the treatment of agitation. World J of Biol Psych2009;10(1):43-53. Faludi G, Sárosi A: A szkizofrénia újabb kezelési lehetősége nyújtott ható-anyagleadású paliperidonnal Neuropsychopharmacol Hung. 8.1. Suppl. 18-24. 2009.
A dolgozathoz kapcsolódó absztraktok: Balogh G., Varga R., Sárosi A., Faludi G.: A depresszió neurokognitív összetevői nemi jellegzetességeinek vizsgálata. Psychiatria Hung. 2005, Suppl Faludi, G; Sarosi, A; Balogh, G: Neurocognitive differences between female and male with major depression . European Psychiatry Volume:20 Pages: S138-S138 MAR 2005.
80
Suppl:1:
Hejjas K, Domotor E, Szekely A, Balogh G, Sarosi A, Faludi G, Sasvari-Szekely M: Case-control study of serotonin transporter polymorphism inmajor depressive disorder Conference Information: 14th World Congress on Psychiatric Genetics, Date: OCT 28NOV 01, 2006 Cagliari ITALY
American Journal of Medical Genetics Part B-
Neuropsychiatric Genetics Volume:141B Issue:7 Pages:741-741:2006 Sarosi A, Balogh GK, Domotor E, Sasvari-Szekely M, Szekely A, Faludi G:Impaired cognitive inhibition and verbal memory in association with the STin2 polymorphism of the serotonin transporter gene in major depression Conference
Information:
19th
Congress
of
the
European-College-of-
Neuropsychopharmacology, Date: SEP 16-20, 2006 Paris FRANCE. European Neuropsychopharmacology Volume:16 Pages:S311-S311:2006 Faludi G, Domotor E, Balogh G, Sarosi A, Szekely A, Hejjas K, Sasvari-Szekely M: Association between the STIN2 but not the 5-HTTLPR polymorphism of the serotonin transporter and major depressive disorder Conference Information: 25th CINP Congress, Date: JUL 09-13, 2006 Chicago IL International Journal of Neuropsychopharmacology Volume:9 Pages:S176-S176: 2006 Sarosi, A; Gonda, X; Balogh, G, Faludi G:Bipolar patients overperform patients with unipolar depression in cognitive performance Conference Information: 26th Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum Congress (CINP), Date: JUL 13-17, 2008 Munich GERMANY International Journal of Neuropsychopharmacology Volume:11 Pages:105-105:2008 Sarosi A, Balogh G, Gonda X, Szekely A, Hejjas K, Sasvari-Szekely M, Faludi G: Association study for neurocognitive endophenotype and STin2 polymorphism in major depressive disorder European Psychiatry Volume:23 Pages:S172-S172: 2008
81
Egyéb absztraktok Sárosi A., Faludi G.: Depresszivitás-Paranoiditás aránya depot neuroleptikummal kezelt schizofréneknél MPT Vl. Vándorgyűlés 1997. Absztrakt kötet A. Sarosi, Kurimay T.: Taste of Hungrian Family Therapy lll. Europian Congress of Family Therapy 1997. Abstractbook. Sárosi A., Faludi G.: Clozapinnal kezelt schizofrének affektiv és kognitiv összetevői lV. Nemzeti Kongresszus 1998. Absztrakt kötet Sárosi A., Faludi G.: Miért ismétlődik a depresszió fenntartó kezelés mellett? lll. Neuropszichofarmakológiai Kongresszus 2000. Tihany Absztrakt kötet Sárosi A., Hantos M.: A nociceptin szerepe, jelenléte a depresszióban MPT lX. Vándorgyűlés 2001. Absztrakt kötet Sárosi A., Faludi G., P. D. Hrdina, L. Du: Génpolimorfizmusok és a depressziós tünetek kapcsolata V. Neuropszichofarmakológiai Kongresszus 2002. Tihany Absztrakt kötet Pandey GN, Dwivedi Y, Ren XG, Rizavi HS, Palkovits M, Sarosi A, Faludi G: Serotonin2c receptors in the postmortem brain of depressed suicide victims Conference
Information:
Annual
Meeting
of
the
Neuropsychopharmacology, Date: DEC 12-16, 2004 San Juan PR Neuropsychopharmacology Volume:29 Pages:S161-S161:2004
82
American-College-of-
12. Köszönetnyilvánítás Ezúton is szeretnék köszönetet mondani: Prof. Dr. Faludi Gábornak, program- és témavezetőmnek, aki mindig segítségemre volt, és sok hasznos tanáccsal látott el Prof. Dr. Sasvári-Székely Máriának, a Semmelweis Egyetem, Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Pathobiokémiai Intézete munkatársának a genetikai mérésekben nyújtott segítségéért Dr. Székely Annának az Eötvös Loránd Tudományegyetem, Pszichológiai Intézet munkatársának a statisztikai elemzésben nyújtott segítségéért Gonda Xéniának, Dr. Dömötör Eszternek, Balogh Gabriellának, Kása Juditnak a Semmelweis Egyetem, Kútvölgyi Klinikai Tömb, Klinikai és Kutatási Mentálhigiénés Osztályán dolgozó munkatársaimnak a betegbevonásban nyújtott segítségükért Minden munkatársamnak, akik a dolgozat írása közben helyettesítettek az osztályos munkában Külön köszönöm Családom, Rokonaim és Barátaim megértő türelmét, támogatását, szeretetét, Akik mindig ott vannak, ha szükség van Rájuk
83
