A colorectalis daganatok szűrése, diagnosztikája és kezelése Dr Gráf László SE III. sz Belgyógyászati Klinika Onkológiai Centrum 2012 november 20
Bevezetés • A fejlett országokban, így Magyarországon is a vastagbéldaganat a második leggyakoribb daganatos halálozási ok. • Hazánkban évente körülbelül 8500 új vastag- és végbélrákos beteg kerül felfedezésre, a betegség következtében évente mintegy 5000 ember hal meg. • Európai halálozási felmérések alapján férfiaknál az első, nőknél a második helyen állunk • A betegség megelőzésének, szűrésének, korai, még gyógyítható stádiumban való felfedezésének kérdései népegészségügyi problémának tekintendők.
Szindróma
Genetikai eltérés
Adenomatosus polyposis syndromák Familiáris adnomatosus polyposis
APC
Attenuated familial adnomatosus polyposis
APC
Gardner sy
APC
Turcot sy (I-es típus)
APC
MYH associált polyposis
MUTYH (MYH)
Hamartomatosus polyposis syndromák Peutz-Jeghers syndroma
STK11 (LKB1)
Juvenilis polyposis
BMPR1A/SMAD4/ENG
Cowden szindróma
PTEN
Turcot sy (I-es típus)
MSH2
Nonpolyposis sy-k Lynch sy (HNPCC)
MSH2/MLH1/MSH6/PMS 2
Colorectalis daganatok kockázati kategóriái • • • • • •
Sporadikus kb 63% HNPCC 1-3% FAP <1% Hamartomatosus polyposis <1% IBD talaján: 1% Egyéb öröklődő esetek 32%, pl. „familiáris CRC”, nem sorolható be egyik ismert szindrómába sem (kb 15%)
CRC familiáris rizikója • Átlagos populáció 2-6% • Egy első fokú rokonnál CRC x2-3 • Két első fokú rokonnál CRC x3-6 • Első fokú rokon <50 év x3-6 • Egy másod vagy harmad fokú rokon x1.5 • Egy első fokú rokonnál polyp x2
Rizikófaktorok • Sporadikus esetekben különösen fontosak a környezeti tényezők/életmód • Fokozza a CRC kockázatát: – – – –
Túlsúly, magas BMI, magas kalóriabevitel Mozgásszegény életmód Vörös húsok Dohányzás
• Csökkenti a CRC kockázatát: – magas rosttartalmú diéta?? – chronicus NSAIDs szedés
Szűrés • Elsődleges cél felismerni a daganatmegelőző állapotot, azaz az adenomatosus vagy hamartomatosus polypot (a daganatok 95%-a ebből fejlődik ki), melynek eltávolítása egyben profilaxist jelent. • Polyposis sy felismerése. • „másodlagos” cél:minél koraibb stádiumban felfedezni a daganatot , amikor lehetőség van a végleges gyógyításra
Szűrési módszerek • FOBT - széklet occult vér kimutatása: olcsó, noninvazív, egyszerű de alacsony szelektivitás és specificitás. • Flexibilis sigmoidoscopia: flex. lienalisig ér el, a CRCk kétharmadát képes kiszűrni. Colonoscopiánál kevesebb előkészületet igényel, kevésbé megterhelő, ugyanakkor a jobb colonfél daganatai rejtve maradnak. • Kontrasztanyagos irrigoscopia: teljes colont áttekinti de pozitív esetben colonoscopiát kell végezni a szövettani mintavétel/polypectomia elvégzésére. • Colonoscopia: „aranystandard”, hátránya hogy megterhelő, előkészítést igényel és szövődmények előfordulnak (bélperforáció 1% alatt) • Új módszerek: virtuális colonoscopia ill. széklet molekuláris genetikai (Kras, p53, CEA) vizsgálata
Módszerek • Kétlépcsős módszer: FOBT majd a pozitív esetekben colonoscopia (az ESMO ajánlása: az 50 év feletti átlagkockázatú populációban 1-2 évente FOBT, pozitív esetekben colonoscopia javasolt).
• Egylépcsős módszer: primer colonoscopia, mely negatív eseteben 10 évente ismétlendő. • Egyre inkább elterjedőben az egylépcsős módszer: elterjedését akadályozza a kevés endoscopos szakember illetve a lakosság „ellenállása”
Szűrés • Alacsony kockázat: 50 éves kor alatti negatív egyéni és családi anamnézissel rendelkező egyén – szűrés nem szükséges. • Átlagos kockázat: (populációban 5-6% a kockázat): 50 éves kor feletti panasz és tünetmentes személy, akinek egyéni ill. családi anamnézisében CRC nem fordult elő: kétlépcsős módszer • Közepes kockázat: egyéni vagy családi anamnézisben CRC szerepel, illetve olyan személy akinél korábban adenomatosus polypot találtak: egylépcsős módzser • Nagy kockázat: örökletes syndromák (FAP, HNPCC) által érintett családok illetve IBD-ben szenvedő egyének: egylépcsős módszer, fiatal kortól (20-25 évesen) indul a szűrés
Diagnosztika • Daganat gyanú esetén aranystandard vizsgálat a colonoscopia • Rectum tumor esetén rectoscopia • De: pozitív esetben is érdemes az egész vastagbélszakaszt átnézni (szinkron kettős CRC: 1-6%-ban!!) • RDV fontossága!! (szűrésben is!)
Tünetek • • • • • •
Széklethabitus változás Hematochezia Fogyás Egyéb GI tünetek Hőemelkedés/láz Tapintható hasi terime, ascites
STAGING • Colon tumor esetén: mellkas-haskismedencei CT • Rectum cc esetén mellkas/hasi CT és kismedencei MRI vagy rectalis UH a klinikai stádium felállításához • Tumor markerek (CEA, CA 19-9)
A korai colorectalis daganatok kezelése • Cél: Daganatmentesség elérése és a lokális recidiva,illetve távoli áttétképződés megelőzése
• Eszközök: műtét, szisztémás „adjuvans” kezelés, sugárterápia, secunder prevenció (életmód, szűrés, gyógyszeres prevenció?)
Műtét • Hagyományos, vagy laparoscopos • Radikális, R0 rezekció, megfelelő számú nyirokcsomó excisio (>12, prognosztika!) • Előtte staging (képalkotók, tumor marker), klinikai TNM stádium meghatározás • Műtét után patológiai TNM stádium
Prognózis • A prognózist meghatározó tényezők CRCben: – – – – –
c és pTNM stádium!! grade (1-3) műtéti resectios szélek épsége ér/nyirokér invázió megléte vagy hiánya molekuláris genetikai eltérések (Kras, MSI státusz)
Staging és túlélés • •
• • • • • • • • • • • • • •
Becsült 5-éves túlélés (%)
TNM rendszer
Klasszifikáció T stádium Nyirokcsomó (N)
0 I II III IV
T0 N0 T1 N0 T2 N0 T3 N0 T4 N0 Bármely T N1 Bármely T N2 Bármely Bármely N
Dukes st
Metastasis (M)
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
97 90 78 63 56-66 26-37 1%
A B C D
Fő kezelési formák CRC-ben • Adjuváns: potenciálisan kuratív műtét után a mikroszkópikus áttétek/daganatsejtek elpusztítása, a távoli áttét kialakulásának megakadályozására. • Neoadjuváns: potenciálisan kuratív műtét előtti kezelés a daganat (áttét) megkissebbítése céljából • Palliatív: inkurabilis esetben az élet meghoszabbítása (életminőség javítása?) céljából
Melyik betegcsoportban szükséges adjuvans kezelés?
• III-as (Dukes C, Aster-Coller C) stádiumban kötelező (25-30%-kal csökkenti a relapszus kockázatát) • II-es (Dukes B) stádiumban mérlegelendő • I-es (Dukes A) stádiumban szükségtelen
Előnyös-e az adjuvans kezelés II. stádium esetén is? •
•
Az adjuvans kezelés rutinszerű alkalmazása kerülendő, mivel az 5-FU/LV kezelés eredményei szerények Adjuvans kezelés a rossz prognózisú betegek esetében mérlegelendő: – Kevés kivett/feldolgozott nyirokcsomó (≤12) – T4-es daganat – Rosszul differenciált tumor (grade 3/4) – Ér vagy nyirokér, perineuralis invázió – Bélelzáródás vagy perforáció – Egyéb: MSI, DNS ploiditás, deléciók, p53mutáció, gén expressziós profil (jövőben)
Az adjuvans kezelés fejlődése • 1990-es évek: 5-FU kezelés egyértelműen javítja III. stádiumban a túlélést • Leucovorin jobb mint a levamisol • 6 hónap adjuvans kezelés az optimális • Műtét után 6-8 héten belül kell elkezdeni • Bolus versus folyamatos 5-FU kezelés • Magas életkorban ugyanolyan előnyös az adjuvans kezelés • Új szerek: • Oxaliplatin-MOSAIC study: III-as stádiumban ajánlatos az adása (FOLFOX) • Capecitabine (Xeloda) –X-ACT study Jövő: antitestek, egyéb biológiai szerek, új prognosztikai tényezők?
MOSAIC study: 4-year DFS whole population 1.0 0.9 0.8 0.7
Probability
0.6 0.5
FOLFOX4 LV5FU2
0.4
76.4% 69.8%
0.3 HR (95% CI) 0.77 (0.65–0.90); p<0.001
0.2 0.1 0 0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
Months Data cut-off: 16 January 2005
de Gramont A et al. ASCO 2005;Abstract 3501
MOSAIC study: 4-year DFS by disease stage FOLFOX4 (n=452) LV5FU2 (n=448)
1.0 0.9
Stage II
3.5%
0.8 0.7
Probability
8.6%
0.6 0.5
FOLFOX4 (n=672) LV5FU2 (n=675)
0.4
Stage III
0.3 HR (95% CI) Stage II: 0.82 (0.60–1.13) Stage III: 0.75 (0.62–0.89)
0.2 0.1 0 0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
Months de Gramont A et al. ASCO 2005;Abstract 3501
A korai rectum daganatok kezelése • Preoperatív staging: MRI vagy rektalis UH • Klinikai T3-4 vagy N+ esetén preopertív RT, ill radiokemoterápia kötelező • Standard: 50,4 Gy 5 hét alatt, első és 5. héten 5FU + LV adásával párhuzamosan • Ez javítja a resecabilitás arányát és csökken a lokalis recidiva kockázata • Standard műtét:teljes mesorectalis excisio, TME (alsó és középső szakasz), partialis mesoretalis excisio (felső szakasz)
A korai rectum daganatok kezelése II. • Kezelési sorrend: • 1, Staging (MRI vagy rectalis UH) • 2, cT3-4, N+ esetekben preoperatív radiokemoterápia • 3, Teljes mesorectalis excisio • 4, pTNM alapján adjuvans kemoterápia
Az előrehaladott/áttétes colorectalis daganatok kezelése I. • Daganatmentessé tehető-e a beteg műtéttel (és) neoadjuvans kezeléssel? (10-20%) • Pl. Soliter máj vagy tüdőáttét • Egynél több, optimális méretű és lokalizációjú májáttét modern sebészi technikákkal (kétüléses hepatectomia, RFA, vena portae embolizáció) és neoadjuvans KT-val rezekálható
CRC májáttét kezelési algoritmusa Májáttét 15%
85%
Nem rezekálható
Rezekálható 25++%?
Kemoterápia ± biológai terápia
<5% 5 éves túlélés
Kemoterápia
25-35% 5 éves túlélés
CRC májáttét kezelési algoritmusa Májáttét
Nem rezekálható optimálisan Rezekálható
>4 áttét, bilobaris, v.hepatica közelében, stb
Májrezekció ± neo KT
Neoadjuvans KT →Opus
Primeren nem rezekálható
Palliatív KT
A primer kemoterápia célja májáttét esetén • • • • • • • •
Növeli a komplett resectiós arányt Elősegíti a limitált hepatectomiát A mikrometasztázisok egyidejű kezelése A kemoszenzitivitás tesztelése Az agresszív betegség kiszűrése Hatástalan terápia kiszűrése A RFS és OS meghosszabbítása A kuratív kezelés százalékos arányának növelése
Kezelés előtt
6 sorozat bevacizumab + FOLFIRI kezelés után
Colon tumor szinkron soliter májáttéttel
Kezelés előtt
12 ciklus XELOX + bevacizumab után
Az előrehaladott/áttétes colorectalis daganatok kezelése II. • Ha daganatmentesség nem érhető el (8090%) cél a progressziómentes túlélés (PFS) és a túlélés (OS) meghosszabbítása, a tünetek csökkentése, jó életminőség mellett • Szisztémás kezelés (kemoterápia+ célzott, biológiai terápia), esetenként RT
Korszerű szisztémás kezelés • 2000 előtt standard kezelés 5-FU + LV, RR: 20%, OS 12 hónap • Ma az újabb hatékony citosztatikumok és célzott terápiák mellett a RR 50%, az OS >24 hónap!!
Új szerek • Citosztatikumok:
• irinothecan, • oxaliplatin, • capecitabin (Xeloda)
• Antitestek:
• VEGF elleni antitest= bevacizumab (Avastin) • EGFR elleni antitest= KRAS vad típus esetén!! • cetuximab (Erbitux) • panitumumab (Vectibix)
ErbB Family of Tyrosine Kinase Receptors • Family of evolutionarily conserved type I receptor tyrosine kinases • Four members: – ErbB-1 (EGFR/HER1) – ErbB-2 (HER2) – ErbB-3 (HER3) – ErbB-4 (HER4)
Extracellular Domain (Binds Ligand) TM Domain
Cytoplasmic Domain (Kinase Activity)
Overexpression of ErbB-1 and ErbB-2 in Solid Tumors Overexpressing ErbB-1 (%)
Overexpressing ErbB-2 (%)
Bladder
31%-48%
7%-36%
Breast
14%-91%
10%-37%
Colorectal
25%-77%
7%
71%
13%-73%
Glioma
40%-50%
–
NSCLC
40%-80%
3%-56%
Ovary
30%-75%
20%-32%
Pancreatic
30%-50%
–
Renal
50%-90%
24%-40%
Head and Neck
30%-75%
32%-62%
–
5%-55%
Tumor Type
Esophageal
Stomach
Rowinsky. Horiz Cancer Ther 2001; 2:3-35; Itakura et al. Cancer 1994; 74:795-804
ErbB Signaling Pathway
Ras
Grb2 Sos Grb2
Shc
Sos
PI3K
Akt
PTEN mTOR
p27
FKHR
Cyclin D1, E Cell-cycle progression
Raf
GSK3
MEK1/2 BAD
MAPK
Survival
Proliferation
Common Mechanisms for ErbB Activation in Tumors • Protein mutation (ie, EGFRvIII—constitutively active deletion mutant lacking most of the ECD)
Activation of signal transduction
• Genetic changes resulting in overexpression of either normal or constitutively active receptors • Production of EGF or TGF-α by tumor cells: sets up an autocrine loop leading to constitutive ErbB-1 activation Autocrine loop
Strategies to Inhibit ErbB • MoAbs to block ligand binding or receptor dimerization • Small-molecule kinase inhibitors • Competitive receptor antagonists • Ligand-toxin or Ab-toxin conjugates • Antisense oligonucleotides • Vaccines
MoAb
Kinase Inhibitor
Antagonist
Ligandtoxin
Leggyakoribb kemoterápiás protokollok
• DeGramont protokoll (leucovorin + bólus 5-FU + folyamatos (46h) 5-FU)
• FOLFIRI (irinothecan + deGramont) ± bevacizumab 1. vonal
• FOLFOX (oxaliplatin + deGramont) ± bevacizumab 1. vonal
• XELOX (capecitabin + oxaliplatin) ± bevacizumab 1. vonal
• Xeloda monoterápia • Irinothecan monoterápia • Cetuximab első vagy másodvonalban •
hozzáadható KRAS vad típus esetén Panitunumab (Vectibix)-KRAS vad típus esetén, (5-FU, irinothecan és oxaliplatin utáni progresszió esetén)
Túlélés mCRC vizsgálatok •Best supportive care •5-FU/LV
~5 12.6
•Capecitabin
12.9
•5FU/LV/Irinotecan •FOLFOX
15.6 17.4
•Avastin + 5-FU •Avastin + IFL FOLFOX FOLFIRI •Avastin + IFL OX 0
2 éves határvonal
17.9
20.3 20.6 25.1 6
12 18 Medián OS (hónapok)
24
A kezelés „ára” Mellékhatások • 5-FU: GI tünetek, mucositis • Xeloda: kéz-láb (hand-foot syndroma) • Oxaliplatin: neuropathia!!, hematológiai toxicitás • Irinothecan: hasmenés, hematológiai toxicitás
Mellékhatások Biológiai szerek • Bevacizumab (Avastin): vérnyomásemelkedés, vérzések, proteinuria • Cetuximab (Erbitux): rash (bőrkiütések) • Panitunumab(Vectibix): rash • Új, orális tirozinkináz gátlók: fatigue, krónikus hasmenés, vérnyomásemelkedés • Életminőség!!!
Összefoglalás • Onkoteam döntés!
• Lehetőség szerint klinikai vizsgálat keretei között kezelni a betegeket. • Életminőség szem előtt tartása!!
