Doktori (Ph.D.) Értekezés Tézisei
Farmakogenetikai markerek jelentősége a colorectalis daganatok fluoropirimidin alapú terápiájában
Dr. Hitre Erika Országos Onkológiai Intézet
Témavezető: Dr. Kralovánszky Judit Ph.D. tudományos osztályvezető Klinikai Tanácsadó: Dr. Láng István az MTA doktora, egyetemi magántanár Programvezető: Dr. Kopper László az MTA doktora, egyetemi tanár
Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Onkológiai Program 8/1
2006
BEVEZETÉS A vastag- és végbélrák (CRC) ma is az egészségügy egyik legsúlyosabb, megoldatlan problémája. Míg az utóbbi negyed században a CRC hazai gyakorisága és halálozása egyaránt jelentős mértékben nőtt, addig a világon több helyen, mind a gyakoriság, mind a halálozás csökkenő tendenciát mutat. A túlélés az összes európai országban javul, mind a férfiak, mind a nők esetében, függetlenül a lokalizációtól és az életkortól. Felmerül a kérdés, hogy miért rosszabb a helyzet Magyarországon, mint más országokban? A CRC-k 88-94%-a sporadikus és csak 5-10% az öröklődő forma. Az alacsony penetranciájú génkombinációk, a környezeti hatások és a táplálkozási szokások együttesen szerepet játszhatnak a sporadikus CRC patogenezisében. Az egyéni genetikai tényezők, melyek a folát/nukleotid metabolizmust érintik (pl. timidilát szintáz (TS) ill. metiléntetrahidrofolát reduktáz (MTHFR) polimorfizmusai), befolyásolják a genetikai stabilitást, és módosítják molekuláris carcinogenezist. A már kialakult CRC kezelése az utolsó másfél évtized alatt rohamosan fejlődött, a kemoterápia a komplex kezelés egyre jelentősebb összetevőjévé vált. CRC-ban a kemoterápia (neo-) adjuváns és palliatív formában alkalmazható. Az adjuváns terápia célja a reziduális daganatsejtek elpusztítása ill. a tünetmentes (DFS) és a teljes túlélés (OS) meghosszabítása. Palliatív 2
kemoterápia során a citotoxikus gyógyszeres kezelést nem kuratív céllal adjuk, hanem előrehaladott, távoli áttétes esetekben a túlélés meghosszabbítása, a progresszió későbbre halasztása, a tünetek, panaszok csökkentése és az életminőség javítása/megőrzése a cél. Évtizedek óta az 5-fluorouracil (5-FU) számít a CRC esetében a kezelés gerincének. Az 5-FU egyik legfontosabb molekuláris célpontja a timidilát szintáz (TS), amelynek aktivitása ill expressziója meghatározó lehet a kezelés hatásosságában. Két funkcionálisan fontos polimorfizmus van jelen a TS mRNS-en, melyek annak expresszióját és stabilitását befolyásolják: az egyik egy promoter-enhancer régió (5’-TSER) hosszpolimorfizmus, mely általában 2 vagy 3, 28 bp egységnyi, tandem ismétlődést tartalmaz, 2R/2R, 2R/3R vagy 3R/3R genotípust eredményezve. A másik 6 bp ins/del-típusú 3’-UTR lokalizált (3’-TSUTR) polimorfizmus, mely 0bp/0bp, 0bp/6bp vagy 6bp/6bp genotípus megjelenését okozza. Az MTHFR C677T polimorfizmusa CC, CT vagy TT genotípust eredményez. A T allél felelős az metiléntetrahidrofolát (MTHF) felhalmozódásáért. Az 5-FU-alapú kemoterápia során a TS polimorfizmusoknak és az MTHF felhalmozódásnak is szerepe lehet az betegek kezelésre adott válaszában. Az 5-FU aktíválása során keletkező 5-fluoro-2’dezoxiuridin-5’-monofoszfát, a TS és az MTHF közötti ternier komplex stabilitása, ezáltal az 5-FU citotoxikus hatása fokozódik. Az 5-FU kezeléssel párhuzamosan adott leucovorin (LV), mely az 3
MTHF egyik prekurzora, szintén fokozza az 5-FU sejtkárosító hatását azáltal, hogy a ternier komplex stabilitását megnöveli. Ugyanakkor az 5-FU a szervezetbe kerülve jelentős lebontáson megy keresztül a dihidropirimidin dehidrogenáz (DPD) enzim hatására, így az aktiválás számára rendelkezésre álló 5-FU mennyiségét a lebontási folyamat szabályozza. A kezelés hatékonyságának fokozására számos lehetőség van, amelyek közül kiemelkedő jelentőségű a gyógyszerek farmakokinetikai vizsgálatán alapuló terápia optimalizálása, illetve az a relatíve új irányzat amely a hatékonyabb, egyénre szabott kezelés
megtervezéséhez
farmakogenetikai
módszereket,
molekuláris prognosztikai és prediktiv markerek meghatározását veszi igénybe. Mindazonáltal az irresecabilis, előrehaladott CRC még ma is gyógyíthatatlan, végzetes kimenetelű betegség. A további
haladás
a
molekuláris
célpontokat
tanulmányozó
alapkutatások eredményeinek a klinikai gyakorlatba való gyors átültetésétől, a jól tervezett, randomizált klinikai vizsgálatok eredményeitől és a farmakogenetikai vizsgálatok eredményeinek nagyobb beteganyagon történő igazolásától és bevezetésétől várhatóak.
4
CÉLKITŰZÉSEK Az 5’-TSER és 3’-TSUTR genotípusok megoszlási gyakoriságának összehasonlításával a relatív CRC rizikót kívántuk megállapítani eset-kontrollos tanulmányban. Vizsgálni kívántuk a tartós infúziós 5-FU±LV, valamint bolusban adott 5-FU+LV kezelés hatásossága közötti különbséget a CRC adjuváns terápiájában. Tanulmányt végeztünk annak a megállapítására, hogy a 5’TSER és 3’-TSUTR polimorfizmusok vizsgálata és kombinált kiértékelésük jelent-e prediktív értéket az adjuváns 5-FU-alapú kemoterápiával kezelt CRC-s betegek betegségmentes és teljes túlélésére vonatkozóan. Választ kerestünk arra, hogy milyen összefüggés mutatható ki az 5-FU farmakokinetikai tulajdonságai és a DPD aktivitás között metasztatikus CRC-s betegeken. Összefüggést kerestünk a metasztatikus CRC-s betegek MTHFR C677T genotípusa és az 5-FU alapú kezelésre adott válasza illetve túlélése között. 5
BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A CRC relatív rizikójának vizsgálatára 99 beteg genotípus adatait elemeztük 102 egészséges, hasonló népességből származó egyed adataival párhuzamosan. Az adjuváns kezeléssel összefüggő vizsgálatokban 166 Dukes B2 és C stádiumú, medián 19 hónapig követett CRC-s beteget vontunk be, akik a műtétet követően 5-FU-alapú adjuváns kezelésben részesültek. A farmakokinetikai paramétereket 25 IV stádiumú CRC-s beteg 81 5-FU kezelési ciklusának követésével vizsgáltuk. A palliatív 5-FU kezelést 101 genotipizált metasztatikus CRC-s beteg medián 18,5 hónapos követésével vizsgáltuk. Mind az adjuváns, mind pedig a palliatív kezelés az elfogadott nemzetközi protokollok alapján történt. A TS és MTHFR polimorfizmusokat PCR-t ill. PCRRFLP-t követő PAGE módszerrel vizsgáltuk a perifériás vér mononukleáris sejtjeiből izolált DNS mintákon. A DPD aktivitást radioenzimológiai, az szérum 5-FU koncentrációkat HPLC módszerrrel mértük. A
statisztikai
kiértékelésekben
a
Hardy-Weinberg
megoszlást, exact tesztet, lineáris regressziót, Kaplan-Meier módszert és egy- ill. többváltozós Cox-regressziós analízist alkalmaztuk. 6
EREDMÉNYEK A TS genotípusok és a CRC relatív rizikójának összefüggéseit
vizsgálva
megállapítottuk,
hogy
a
kontroll
csoportban mindkét TS polimorfizmus genotípus megoszlása megfelelt a Hardy-Weinberg-féle elvárásnak, ám a betegek esetében ettől szignifikánsan eltérő megoszlást kaptunk, mely 2R/3R heterozigóta hiányban jelentkezett, mely nagyrészt a 0bp/6bp típusra korlátozódott.. Az adjuváns 5-FU kezelési formákat összehasonlítva a túlélések kiértékelése szignifikáns különbséget eredményezett a betegségmentes túlélés esetén a tartós infúzió javára (p=0,036). A tumor lokalizációt és az életkort figyelembe véve a folyamatos infúzió után a DFS erősen szignifikánsan (p<0,01) hosszabbnak bizonyult a colon/sigma tumoros és az átlagnál fiatalabb betegek esetében. A Cox regressziós analízis alapján, a Dukes stádium és a tumor lokalizáció mellett, az adjuváns kezelési mód is a DFS független prognosztikai tényezője. A TS prognosztikai szerepét tanulmányozva az adjuváns 5FU kezelést követően megfigyeltük, hogy azoknak a betegeknek, akik legalább egy 2R allélel rendelkeznek (2R/2R vagy 2R/3R), szignifikánsan rövidebb a betegségmentes- és teljes túlélése, mint a 3R homozigóta pácienseké (p=0,048). Ugyanakkor sem a 3’TSUTR polimorfizmus, sem a többi vizsgált paraméter nem 7
befolyásolja szignifikánsan a DFS-t és OS-t. A két polimorfizmus kombinált értékelésekor a 2R/3R 6bp/6bp csoport szignifikánsan hosszabb túlélést mutatott, ezért logikusnak tűnt, hogy ezt a csoportot összekapcsoljuk a 3R homozigótákkal (3R/3R 0bp/0bp, 3R/3R 0bp/6bp, 3R/3R 6bp/6bp), akiknek a DFS-e és OS-e szignifikánsan hosszabbnak bizonyult. Az előforduló nyolc genotípus kombináció egyváltozós Cox regressziós elemzéssel kapott relapszus-rizikó aránya szintén alátámasztotta a két fő prognosztikai csoport kialakítását. Az A csoportnak, ahova a 3R homozigóták és a 2R/3R 6bp/6bp genotípúsúak tartoznak, kisebb a relapszus rizikója (RR ≤ 1). Ezzel ellentétben a B csoportban, ahova a 2R homozigóták (2R/2R 0bp/6bp, 2R/2R 6bp/6bp) és a 2R/3R 0bp/0bp ill 2R/3R 0bp/6bp genotípúsúak tartoznak, nagyobb a relapszus megjelenésének kockázata (RR > 1). Az A és B csoport túlélése erősen szignifikáns különbséget igazolt mind a DFS, mind az OS tekintetében (p<0,005). A többváltozós Cox regressziós modellben a Dukes stádium, tumor lokalizáció és kezelési típus mellett a TS polimorfizmus kombináció (A és B prognosztikai csoport) független prognosztikai faktornak bizonyult a DFS esetében. A tumor lokalizáció és a TS prognosztikai besorolása az OS esetében is független prognosztikai értékkel bír. A betegek 5-FU plazma szintje és az AUC fordított arányosságot mutat a DPD enzimaktivitással. Ez az összefüggés szignifikáns (p<0,05) azon betegek esetében, ahol a szérum 8
kreatinin szintek az átlagérték alatt maradnak (≤ 75 μM). Ha a DPD aktivitás kb. 15 pmol/perc/106 PBMC értéknél magasabb ami a betegek több mint felénél fordul elő (1373 beteg adata alapján) -, és ez alacsony szérum kreatinin szintekkel (≤ 75 μM) párosul, akkor az 5-FU kezelés hatékonyságát meghatározó AUC érték akár a felére is csökkenhet. A metasztatikus CRC-s betegek MTHFR C677T genotípus szerinti megoszlása találtunk
szignifikáns
a kontroll csoporttal megegyezett. Nem eltérést
a
nem,
tumor
lokalizáció,
differenciáltsági fok valamint a kezelési típus (kemo- vs radiokemoterápia és 5-FU vs 5-FU+irinotecan/oxaliplatin) szerinti genotípus megoszlásokban. A követési idő alatt meghaltak részaránya sem különbözött a két alcsoportban (CC vs CT+TT). Az átlag túlélés viszont szignifikánsan hosszabb a T alléllel rendelkező betegek esetében és ez különösen igaz a colon/sigma tumoros betegek esetében (p=0,021). Mindkét alcsoportban a hosszan tartó (több vonalbeli) kezelés esetén nyilvánvaló a hosszabb túlélés, de ez a különbség csak a T alléllal rendelkező betegek esetén szignifikáns (p=0,015). A Cox regressziós analízis alapján az MTHFR polimorfizmus és a kezelési mód (csak első vonal vs több vonalbeli kezelés) mutatott erősen szignifikáns összefüggést a túléléssel (p<0,01).
9
KÖVETKEZTETÉSEK, ÚJ MEGÁLLAPÍTÁSOK A TS polimorfizmusok úgy tűnik, hogy befolyásolják a CRC fogékonyságot és a magyar populációban a TS heterozigóták kevésbé fogékonyak a CRC kialakulására. További kutatás szükséges, hogy megerősítsük megfigyeléseinket, és kiderítsük megfigyeléseink táplálkozási vagy genetikai összefüggéseit. Az adjuváns 5-FU kezelési formák a CRC-s betegek esetében
szignifikánsan
különböző
betegségmentes
túlélést
eredményeznek, ám a teljes túlélést nem befolyásolják. A folyamatos
infúziós
terápiához
viszonyítva
szignifikánsan
nagyobbnak bizonyult a relapsus rizikója a bolus kezelési mód esetében, és ez különösen igaz a colon/sigma tumoros és az 58 évnél fiatalabb betegeknél, akiknek a betegségmentes túlélése közel kétszer hosszabb, ha tartós infúziós 5-FU kezelést kapnak. A vizsgált farmakogenetikai paraméterek mellett is az adjuváns kezelés módja független prediktív prognosztikai markernek bizonyult. Tanulmányunkban elsőként igazoltuk, hogy azok a csirasejtes TS genotípusok, melyekről kimutatták, hogy magas TS expressziót indukálnak (5’-TSER 3R/3R kombinálva bármely 3’TSUTR
genotípussal
és
a 10
2R/3R
6bp/6bp
genotípus)
szignifikánsan jobb betegségmentes és teljes túlélést prediktálnak az adjuváns 5-FU kezelést követően, mint az alacsony TS expresszióval összefüggésbe hozható TS genotípusú betegek (5’TSER 2R/2R kombinálva bármely 3’-TSUTR genotípussal vagy a 2R/3R és 0bp allélel rendelkezők). Kimutattuk, hogy az adjuváns 5-FU-alapú kemoterápiában részesülő CRC-s betegek csirasejtes 3’-TSUTR és 5’-TSER polimorfizmus-kombinációja a túlélés független prognosztikai faktora. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a metasztatikus CRC-s betegek tartós infúziós 5-FU kezelésében jelentősége van a farmakokinetikai vizsgálatoknak. A DPD aktivitás mellett a betegek veseműködésére jellemző szérum kreatinin szint ismerete is fontos, ugyanis a betegek mintegy negyedénél az alacsonyabb szérum 5-FU szintek a kezelés hatékonyságát veszélyeztethetik. Ezeknél a betegeknél (átagosnál alacsonyabb kreatinin szint és nagyobb DPD aktivitás) a csak 5-FU kezelés helyett 5FU+oxaliplatin kombináció alkalmazása megoldás lehet. Megállapítottuk, hogy a MTHFR C677T polimorfizmus meghatározása a 5-fluoropirimidin kezelésű metasztatikus CRC esetében prognosztikai értékkel bír. Ezen felül segítséget nyújthat a személyre (csoportra) szabott terápia megtervezésében. A rosszabb
prognózisú
CC
genotípusú 11
betegek
esetében
a
szekvenciális kemoterápia /első vonalban 5-FU+LV, második vonalban 5-FU+LV+irinotecan/oxaliplatin alkalmazása/, vagy ha egyéb
kontraindikáció
FU+LV+irinotecan
majd
nincs,
az
első
vonalbeli
5-FU+LV+oxaliplatin
5-
kombináció
javasolható.
A farmakogenetika a rákellenes kemoterápiában egyre nagyobb szerepet játszik. A betegek genetikai háttere befolyásolja a kezelések hatásosságát és a betegek túlélési esélyeit. Szükség van
tehát
olyan
molekuláris
diagnosztikai
módszerek
kidolgozására, melyek lehetővé teszik a kezelések kimenetelének pontosabb előrejelzését és az egyénre szabott terápia kidolgozását.
12
ÖSSZEFOGLALÁS A colorectalis rákokat (CRC) tekintve Magyarország a daganatmortalitás terén az európai országok között a nők esetében az első, a férfiaknál pedig a második helyet foglalja el. Az alacsony penetranciájú génkombinációk, a „nyugati-életstílus” és a táplálkozás együttesen szerepet játszhat a sporadikus CRC patogenezisében.
A
timidilát
szintáz
(TS)
gén
ismert
polimorfizmusairól leírták, hogy folát felvételtől függő módon módosítják az egyéni fogékonyságot a CRC-re. Vizsgálataink alapján úgy tűnik, hogy a TS két legjellemzőbb polimorfizmusa (5’-TSER és 3’-TSUTR) befolyásolja a CRC fogékonyságot és a magyar populációban a TS heterozigóták kevésbé fogékonyak a CRC kialakulására. A CRC szakszerű kezelése számos orvosi szakma szoros együttműködését igényli. Az adjuváns kemoterápia célja az elsődleges sebészi rezekciót követően a reziduális daganatsejtek kiiktatása.
A
CRC-k
adjuvans
kemoterápiájában
az
5-
fluorouracil/leukovorin (5-FU/LV) kombináció az alapkezelés, melyet bolus vagy folyamatos infúziós formában alkalmaznak. Igazoltuk, hogy a folyamatos infúziós terápiához viszonyítva szignifikánsan nagyobbnak bizonyult a relapsus rizikója a bolus kezelési mód esetében.
13
Tanulmányunkban elsőként igazoltuk, hogy azok a csirasejtes TS genotípusok, melyekről kimutatták, hogy magas TS expressziót indukálnak szignifikánsan hosszabb betegségmentes és teljes túlélést prediktálnak az adjuváns 5-FU kezelést követően, mind az alacsony TS expresszióval összefüggésbe hozható TS genotípusok. Bizonyítást nyert, hogy az adjuváns 5-FU-alapú kemoterápiában
részesülő
CRC-s
betegek
csirasejtes
TS
polimorfizmus-kombinációja a túlélés független prognosztikai faktora. Metasztatikus CRC-s betegek kapcsán igazoltuk azt is, hogy a metiléntetrahidrofolát reduktáz gén polimorfizmusa (MTHFR C677T) az 5-FU-alapú kezelés esetében prognosztikai értékkel bír. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a metasztatikus CRC-s betegek tartós infúziós 5-FU kezelésében jelentősége van a farmakokinetikai
vizsgálatoknak
is.
A
dihidropirimidin
dehidrogenáz aktivitás mellett a betegek szérum kreatinin szintje is befolyásolja az 5-FU kezelés hatékonyságát. A betegek genetikai háttere befolyásolja a kezelések hatásosságát és a betegek túlélési esélyeit. Szükség van tehát olyan farmakogenetikai módszerek kidolgozására, melyek lehetővé teszik a kezelések kimenetelének pontosabb előrejelzését és az egyénre szabott terápia kidolgozását.
14
A DISSZERTÁCIÓVAL KAPCSOLATOS KÖZLEMÉNYEK Láng I, Hitre E: Az irinotecan (CAMPTO) helye a colorectalis rák első vonalbeli kezelésében. Pathology Oncology Research 2002, 2(Suppl.):53-59. Adleff V, Hitre E, Köves I, Orosz Zs, Hajnal A, Kralovánszky J: Heterozygote deficiency in thymidylate synthase enhancer region polymorphism genotype distribution in Hungarian colorectal cancer patients. International Journal of Cancer 2004, 108:852-6. IF: 4,416 Budai B, Hitre E, Adleff V, Czeglédi F, Gyergyay F, Láng I, Kralovánszky J: A metiléntetrahidrofolát-reduktáz (MTHFR) C677T polimorfizmus klinikai jelentősége a metasztatikus colorectalis daganatok 5-fluoropirimidin alapú kezelésében. Magyar Onkológia 2004, 48:253-7. Hitre E, Budai B, Adleff V, Czeglédi F, Horváth Zs, Gyergyay F, Lövey J, Kovács T,
Orosz Zs, Láng I, Kásler M, Kralovánszky J: Influence of
thymidylate synthase gene polymorphisms on the survival of colorectal cancer patients receiving adjuvant 5-fluorouracil. Pharmacogenetics and Genomics 2005, 15:723-30. IF2004: 6,406 Fuszek P, Horváth CsH, Hitre E, Lakatos PL: Location and age at onset of Colorectal cancer in hungarian patients between 1993 and 2004. The high number of advanced cases supports the need fo colorectal cancer screening program in Hungary. Anticancer Research 2006, 26(1B):527-32. IF2004: 1,395
15
A DISSZERTÁCIÓ TÉMÁJÁHOZ KAPCSOLÓDÓ ELŐADÁSOK Adleff V, Kovács T, Czeglédi F, Hitre E, Gyergyai F, Orosz Zs, Kralovánszky J: Timidilátszintáz génpolimorfizmusok hatása a TS enzimaktivitás alakulására daganatos és környező szövetekben. Magyar Onkológia 2001, 45:249. Adleff V, Kovács T, Hitre E, Orosz Zs, Kralovánszky J: Thymidylate synthase (TS) promoter and 3’UTR polymorphismus in Hungarian colorectal cancer population, and their association with TS activities in colon mucosa tissues. XIVth World Congress of Pharmacology, San Francisco, USA, 2002. Adleff V, Szarvas T, Budai B, Gazdag A, Hitre E, Kovács T, Kovalszky I, Kralovánszky J: Heterozigótaság-vesztés jelentősége a timidilát-szintáz génlókusz környezetében (18p11.32) kolorektális daganatos szövetekben. Magyar Onkológia 2003, 47:235. Kovács T, Köves I, Vámosi-Nagy I, Adleff V, Hitre E, Orosz Zs, Kralovánszky J: The Value of Thymidylate Synthase (TS) Level in the Prognosis and Efficacy of 5-fluorouracil in Colorectal Tumours, and Its Association with TS Gene Polymorphisms. Colorectal Disease 2003, 5(Suppl.2):21. Kovács T, Köves I, Vámosi-Nagy I, Adleff V, Hitre E, Orosz Zs, Kralovánszky J: The value of thymidylate synthase (TS) level in the prognosis and efficacy of 5-fluorouracil in colorectal tumours, and its association with TS gene polymorphisms. Journal of Japan Surgical Society 2003, 104:346. Kralovánszky J, Pandi E, Adleff V, Katona Cs, Budai B, Hitre E, Kovács T, Czeglédi F, Gyergyay F, P. Gazdag A, Orosz Zs: The role of prognostic and
16
predictive markers in the selection of optimal chemotherapy in colorectal cancers. Magyar Onkológia 2003, 47:278. P. Gazdag A, Adleff V, Budai B, Czeglédi F, Hitre E, Orosz Zs, Kralovánszky J:
Metiléntetrahidrofolát-reduktáz
(MTHFR)
C677T
génpolimorfizmus
vizsgálata colorectalis daganatos betegek és egészséges kontrollok esetében. Magyar Onkológia 2003, 47:295. Pap É, Hitre E, Pandi E, Budai B, Kralovánszky J: Vastagbél-daganatos betegek de Gramont kezelésének farmakokinetikai követése. Magyar Onkológia 2003, 47:297. Adleff V, Szarvas T, Budai B, Gazdag A, Hitre E, Kovács T, Kovalszky I, Kralovánszky
J:
Mikroszatellita
markerek
vizsgálatának
modszertani
tanulmánya makrodisszekált kolorektális tumorszövetek DNS mintáinak TS genotipus
meghatározásában.
Magyar
Kemoterápiai
Társaság
XVIII.
Kongresszusa, Budapest, 2004. Adleff V, Szarvas T, Budai B, Gazdag A, Hitre E, Kovács T, Kovalszky I, Kralovánszky J: Role of allelic imbalance at the thymidylate synthase gene locus in CRC patients. EACR Congress, Inssbruck, Austria, 2004. Budai B, Gazdag A, Adleff V, Czeglédi F, Hitre E, Kralovánszky J: Investigation
of
methylenetetrahydrofolate
reductase
(MTHFR)
C677T
polymorphism in 5-fluorouracil (5-FU) treated patients with colorectal cancer. EACR Congress, Inssbruck, Austria, 2004. Hitre E: Case Report: Metastacic Colorectal Cancer. Standard terápia, ellentmondások és a jövő perspektívái a gasztrointesztinális/emésztőszervi
17
daganatok kezelésében. A European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) Gasztrointesztinális Tumor Kollaboratív Csoport (GITCCG),
az
Országos
Onkológiai
Intézet
(OOI)
és
a
Magyar
Gyógyszerterápiás Onkológiai Társaság (MAGYOT) közös szimpóziuma, Budapest, 2004. Hitre E, Adleff V, Budai B, Ganofszky E, Horváth Zs, Juhos É, Szabó E, Láng I, Czeglédi F, Orosz Zs, Gazdag A, Kralovánszky J: Timidlátszintáz (TS) génpolimorfizmusok összefüggése colorectalis daganatos betegek 5 fluorouracil (5-FU) terápiára adott válaszával. Magyar Kemoterápiai Társaság XVIII Kongresszusa, Budapest, 2004. Hitre E, Adleff V, Budai B, Szabó E, Horváth Z, Láng I, Czeglédi F, Orosz Zs, Gazdag A, Kralovánszky J: Thymidylate synthase gene polymorphisms affect disease free (DFS) and overall (OS) survival of colorectal cancer (CRC) patient treated with adjuvant 5-fluorouracil, folinic acid (FUFA). Journal of Clinical Oncology 2004, 22(Suppl.15):3581. Hitre E, Láng I: Első tapasztalataink IV. stádiumú colorectalis daganatos betegek
Xeloda
kezelésével.
Magyar
Kemoterápiai
Társaság
XVIII
Kongresszusa, Budapest, 2004. Pandi E, Adleff V, Budai B, Hitre E, Czeglédi F, Gyergyay F, Szabó E, Horváth Zs, Gazdag A, Kralovánszky J.: The frequency of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency in a hungarian colorectal cancer (CRC) population: lack of correlation between very low DPD values and the DPD IVS1G A mutation. Anticancer Research 2004, 24:3581.
18
P. Gazdag A, Adleff V, Buda B, Czeglédi F, Hitre E, Orosz Zs, Kralovánszky J:
Összefüggés
keresése
a
metiléntetrahidrofolát
(MTHFR)
C677T
polimorfizmusa és a colorectalis daganatos betegek fluoropirimidin alapú terápiára adott válasza között. Magyar Kemoterápiai Társaság XVIII. Kongresszusa, Budapest, 2004. Pap É, Hitre E, Pandi E, Budai B, Kralovánszky J.: Infúziós 5 fluorouracil kezelés farmakokinetikai követése. Magyar Kemoterápiai Társaság XVIII Kongresszusa, Budapest, 2004. Adleff V, Komlósi V, Budai B, Réti A, Hitre E, Hajnal A, Kralovánszky J: Folát-metabolizmus
enzimek
génpolimorfizmusai
kolorektális
rákokban.
Magyar Onkológia 2005, 49:3. Adleff V, Komlósi V, Budai B, Réti A, Hitre E, Hajnal A, Kralovánszky J: Interactions of genetic polymorphisms of folate metabolizing enzymes in modifying colorectal cancer risk in Hungarian population-based case-control study. European Journal of Cancer 2005, 3:69. Budai B, Hitre E, Adleff V, Komlósi V, Réti A, Láng I, Kralovánszky J: A génpolimorfizmusok szerepe a metasztatikus colorectalis tumorok kezelésében. Magyar Onkológia 2005, 49:14. Hitre E: Campto kezelés a klinikai gyakorlatban. Onkológia a háziorvosi ellátásban Konferencia, Budapest, 2005. Hitre E, Budai B, Adleff V, Czeglédi F, Orosz Zs, Köves I, Horváth Zs, Kralovánszky J, Láng I: Comparison of the effect of continuous infusional and
19
bolus 5-fluorouracil in the adjuvant treatment of colorectal cancer (CRC). 7th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Barcelona, Spain, 2005. Hitre E, Budai B, Adleff V, Czeglédi F, Orosz Zs, Köves I, Horváth Zs, Kralovánszky J, Láng I: Tartós infúziós és bolus 5-fluorouracil adjuváns kezelés összehasonlítása colorectalis carcinomás betegeken. Magyar Onkológia 2005, 49:30. Kralovánszky J, Budai B, Hitre E, Adleff V, Orosz Zs, Réti A, Komlósi V, Láng I: Farmakogenetikai vizsgálatok jelentősége az adjuváns kezelés hatékonyságának predikciójában colorectalis daganatokban (CRC). Magyar Onkológia 2005, 49:44. Kralovánszky J, Budai B, Pandi E, Hitre E, Adleff V, Katona C, Réti A, Komlósi V, Orosz Z, Láng I:The effect of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) activity and germline thymidylate synthase (TS) gene polymorphisms on the survival of colorectal cancer patients treated by adjuvant 5-fluorouracil. European Journal of Cancer 2005, 3:187. Budai B, Hitre E, Adleff V, Komlósi V, Réti A, Láng I, Kralovánszky J: Role of thymidylate synthase (TS), methylenetertahydrofolate reductase (MTHFR) and cytosolic serine hydroxymethyltransferase (SHMT) gene polymorphisms in the chemotherapy of metastatic colorectal cancer. AACR Special Conference in Cancer Research, Charleston, SC, USA, 2006.
20
EGYÉB ONKOLÓGIAI TÁRGYÚ KÖZLEMÉNYEK Láng I, Hitre E, Horváth Zs, Gődény M: Resection of originally inoperable liver metastases of gastrointestinal stromal tumor after imitinab mesylate therapy. Journal of Clinical Oncology 2003, 15:3538-40. IF: 10,864 Láng I, Hitre E: Újabb irányzatok az előrehaladott colorectalis rák irinotecan kezelésében. The Lancet Oncology Magyar Kiadás 2003, 2;223-226. Láng I, Hitre E: A colorectalis carcinoma irinotecan kezelésének legújabb eredményei. Magyar Onkológia 2004, 48:281-288. Lang I, Hitre E: A gasztrointesztinális stróma tumorok (GIST) korszerű kezelése. Orvosi Hetilap 2005, 146(18 Suppl.1):935-41. Peley G, Torok K, Farkas E, Matrai Z, Horvath Z, Sinkovics I, Hitre E, RenyiVamos F, Orosz Z, Koves I: Az őrszemnyirokcsomó-biopszia alkalmazhatósága és jelentősége neoadjuváns kemoterápia után emlőrákban. Magyar Onkológia 2006, 50:19-23.
21
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Köszönetet
szeretnék
mondani
Dr.
Kásler
Miklós
professzor úrnak, aki lehetővé tette, hogy az intézetben betegellátást a kutatással összhangban végezhessem. Szeretném
megköszönni
témavezetőmnek,
Dr.
Kralovánszky Judit tudományos osztályvezetőnek, aki éveken keresztül
mindig
nagy
odafigyeléssel,
türelemmel
segített
tudományos munkámban. Köszönettel tartozom Dr. Láng István professzor úrnak, aki ösztönzött a Ph.D. munka elvégzésére és biztosította a tudományos munka klinikai hátterét. Köszönetet mondok Dr. Kopper László professzor úrnak, hogy lehetővé tette számomra, hogy a Doktori Iskola Onkológiai Programjához csatlakozzam. Köszönöm Dr. Czeglédi Ferenc főorvos úrnak önzetlen segítségét a klinikai adatok szolgáltatásában. Hasonlóan köszönöm Dr. Juhos Éva és Dr. Gyergyay Fruzsina főorvosoknak, Dr. Horváth Zsolt, Dr. Szabó Eszter, Dr. Ganofszky Erna és Dr. Nagy Tünde
adjunktusoknak,
áldozatos
munkát
valamint
végző
az
nővérek
osztályokon segítségét
a
dolgozó, klinikai
tevékenységemben. Köszönöm továbbá Dr. Köves István főorvos úrnak és az egész Sebészeti Osztálynak, Dr. Orosz Zsolt osztályvezető 22
főorvosnak és a az egész Pathológiai Osztálynak valamint Dr. Lövey József főorvosnak és a Sugárterápiás osztálynak a betegek ellátásában nyújtott magas szakmai szinvonalú együttműködését. Külön
köszönettel
tartozom
a
Klinikai
Kísérleti
Laboratóriumi Osztály minden dolgozójának, akik odaadó munkája nélkül tudományos munkám nem valósulhatott volna meg, ugyanakkor külön hálámat fejezem ki Dr. Budai Barna, Dr. Adleff
Vilmos
eredményeink
és
Pap
Éva
munkatársaknak
megvalósításában
nyújtott
tudományos
nélkülözhetetlen
segítségükért. Hálás vagyok Dr. Rosta András főorvos úrnak az értekezés előzetes bírálata során nyújtott hasznos tanácsaiért. Köszönöm Dr. Somogyi János professzor úrnak aki értékes tanácsaival már az egyetemi tanulmányaim elejétől fogva is segített az élet dolgaiban eligazodni. Hasonlóan szeretettel gondolok Dr. Sréter Lídia professzor asszonynak,
aki
mellett
különösen
megkedveltem
a
belgyógyászatot és az onkológiát. Végül, de nem utolsó sorban hálás vagyok édesanyámnak, férjemnek és gyerekeimnek, akik lehetővé tették számomra azt, hogy eljuthassak idáig és biztosították a türelmes és stabil családi hátteret.
23
