A C-vírus hepatitis diagnosztikája, antivirális kezelése, kezelés utáni gondozása

A C-vírus hepatitis diagnosztikája, antivirális kezelése, kezelés utáni gondozása Magyar konszenzusajánlás Hunyady Béla dr.1, 5 ■ Gervain Judit dr.2 ■ Horváth Gábor dr.3 Makara Mihály dr.4 ■ Pár Alajos dr.5 Szalay Ferenc dr.6 ■ Telegdy László dr.4 ■ Tornai István dr.7 1

Somogy Megyei Kaposi Mór Oktató Kórház, Belgyógyászati Osztály, Kaposvár 2 Szent György Egyetemi Oktató Kórház, I. Belgyógyászat és Molekuláris Diagnosztikai Laboratórium, Székesfehérvár 3 Szent János Kórház és Észak-budai Egyesített Kórházak, Hepatológiai Szakrendelés, Budapest 4 Egyesített Szent István és Szent László Kórház, Budapest 5 Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Belgyógyászati Klinika, Pécs 6 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Belgyógyászati Klinika, Budapest 7 Debreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet, Debrecen

Magyarországon 70 000 egyén lehet fertőzött hepatitis C-vírussal, többségük nem tud fertőzöttségéről. A fertőzés időben történő felfedezése és meggyógyítása a beteg szempontjából a munkaképesség megőrzését, az életminőség javulását, a májzsugor és a májrák megelőzését, valamint a betegségmentes várható élettartam meghosszabbodását, míg a beteg környezete és a társadalom szempontjából a továbbfertőzés veszélyének megállítását, a későbbi súlyos májbetegségekből adódó egészségügyi ráfordításigény jelentős csökkenését jelenti. A 2003 óta alkalmazott pegilált interferon+ribavirin kettős kezeléssel a korábban terápiában nem részesült betegek 40–45%-a, a sikertelenül kezeltek 5–21%-a gyógyítható meg. 2011-ben a korábbiaknál lényegesen hatékonyabb, két új, direkt antivirális hatású proteázgátló szer került forgalomba (boceprevir és telaprevir). A két új szer jelentősen növeli a fertőzés sikeres gyógyításának esélyét, mindkét fenti betegcsoportban (63–75%, illetve 59–66%). A készítmények – a legrászorultabb beteg számára – 2013. május 1. óta hazánkban is finanszírozottá váltak. A kezelés indikációja – az ellenjavallatok kizárása után – a vírusnukleinsav és a májbetegség kimutatása. Utóbbit a gyulladásos aktivitás és/vagy a májfibrosis mértéke (stádium) jellemzi. A kivizsgálás és a kezelés során fontos a virológiai vizsgálatok gyors és megbízható elvégzése. A stádium meghatározására az invazív májbiopszia mellett a nem invazív tranziens elasztográfia és validált biokémiai fibroteszt módszerek alkalmazhatók. A szakmailag indokolt kezelés finanszírozási korlátok figyelembevételével, a rászorultság sorrendjében kerül engedélyezésre. Ennek alapja az úgynevezett Prioritási Index, amely a májbetegség stádiuma mellett figyelembe veszi a betegség aktivitását, a kezelés sikerességének várható esélyét és további meghatározott speciális szempontokat is. Hazánkban a korábban még nem kezeltek terápiájában továbbra is a pegilált interferon és ribavirin kettős kombináció, míg a korábban sikertelenül kezelt, 1-es genotípussal fertőzött betegek proteázgátló alapú hármas kombinációban részesülnek. Nem 1-es genotípus esetén a proteázgátlók nem használhatók. A terápia időtartama 1-es genotípus esetén általában 48 hét, megfelelő vírusválasz mellett, cirrhosis hiányában rövidebb kezelés is elegendő lehet. 2-es és 3-as genotípus esetén a kezelés időtartama leggyakrabban 24 hét, míg 4-es vagy ismeretlen genotípus esetén a gyógyszerek adásának időtartama 24/48/72 hetes, a terápiás válasz függvényében. Fokozott figyelmet kell fordítani a mellékhatásokra, a gyógyszerkölcsönhatásokra és a rezisztencia lehetőségére. Orv. Hetil., 2014, 155(Szuppl. 2), 3–24. Kulcsszavak: boceprevir, direkt ható antivirális szer, hepatitis C-vírus, interferon, májrák, májzsugor, pegilált interferon, proteázgátló, ribavirin, telaprevir, vírushepatitis

DOI: 10.1556/OH.2014.29893

3

2014

■

155. évfolyam, Szupplementum 2

■

3–24.

Diagnosis, treatment, and follow-up of hepatitis C-virus related liver disease Hungarian national consensus guideline Approximately 70 000 people are infected with hepatitis C virus in Hungary, more than half of whom are not aware of their infection. Early recognition and effective treatment of related liver injury may prevent consequent advanced liver diseases (liver cirrhosis and liver cancer) and its complications. In addition, it may increase work productivity and life expectancy of infected individual, and can prevent further viral transmission. Early recognition can substantially reduce the long term financial burden of related morbidity from socioeconomic point of view. Pegylated interferon + ribavirin dual therapy, which is available in Hungary since 2003, can kill the virus in 40–45% of previously not treated (naïve), and in 5–21% of previous treatment-failure patients. Addition of two direct acting first generation protease inhibitor drugs (boceprevir and telaprevir) to the dual therapy increased the chance of sustained clearance of virus to 63–75% and 59–66%, respectively. These two protease inhibitor drugs are available and financed for a segment of Hungarian patients since May 2013. Indication of therapy includes exclusion of contraindications to the drugs and demonstration of viral replication with consequent liver injury, i.e., inflammation and/or fibrosis in the liver. For initiation of treatment as well as for on-treatment decisions accurate and timely molecular biology tests are mandatory. Staging of liver damage (fibrosis) non-invasive methods (transient elastography and biochemical methods) are acceptable to avoid concerns of patients related to liver biopsy. Professional decision for treatment is balanced against budget limitations in Hungary, and priority is given to those with urgent need using a national Priority Index system reflecting stage of liver disease as well as additional factors (activity and progression of liver disease, predictive factors and other special circumstances). All naïve patients are given a first chance with dual therapy. Those with genotype 1 infection and with on-treatment or historic failure to dual therapy are eligible to receive protease inhibitor based triple therapy provided, they reach financial cutoff eligibility based on Priority Index. Duration of therapy is usually 48 weeks in genotype 1 with a response-guided potential to reduce duration for non-cirrhotic patients. Patients with non-1 genotypes are treated with dual therapy (without protease inhibitors) for a genotype and response driven duration of 16, 24, 48, or 72 week. Careful monitoring for early recognition and management of side-effects as well as viral response and potential breakthrough during protease-inhibitor therapy are recommended. Keywords: boceprevir, directly acting antiviral drug, hepatitis C virus, interferon, liver carcinoma, liver cirrhosis, pegylated interferon, protease inhibitor, ribavirin, telaprevir, viral hepatitis Hunyady, B., Gervain, J., Horváth, G., Makara, M., Pár, A., Szalay, F., Telegdy, L., Tornai, I. [Diagnosis, treatment, and follow up of hepatitis C-virus related liver disease. Hungarian national consensus guideline]. Orv., Hetil., 155(Szuppl. 2), 3–24. Rövidítések ALP = alkalikus foszfatáz; ALT/GPT alanin-aminotranszferáz; anti-HCV = hepatitis C-vírus elleni antitest; AST/GOT aszpartát-aminotranszferáz; cEVR = (complete early viral response) teljes korai vírusválasz; CHC = (chronic hepatitis C) krónikus C-vírus hepatitis; DL = (limit of detection) detekciós küszöbérték; EoTR = (end-of treatment viral response) kezelés  végi vírusválasz; EPO = eritropoetin; eRVR = (extended rapid viral response) kiterjesztett rapid vírusválasz; EVR = (early viral response) korai vírusválasz; G1, G2, G3, G4 = hepatitis C-vírus-genotípusok; GGT = gamma-glutamiltranszpeptidáz; HCC = hepatocellularis carcinoma; HCV = hepatitis C-vírus; HepReg = Hepatitis Regiszter adatbázis; IFN = interferon; PCR = polymerase chain reaction; PEG-IFN, Peg = pegilált interferon; PI = (protease-inhibitor) proteázgátló szer; RBV = ribavirin; RVR = (rapid viral response) rapid vírusválasz; StdIFN = standard (hagyományos, nem pegilált) interferon; SVR = (sustained viral response) tartós vírusválasz

b)

c)

d)

AZ AJÁNLÁSHOZ TARTOZÓ DEFINÍCIÓK a) Aktuális kettős kezelésre nem reagáló beteg: A zajló PEG-IFN+RBV kettős kezelés során a HCV-RNS 4 hét kezelés után nem csökken 1 log10 mértékben a kiinduló vírusszámhoz képest (nem csökken 1/10-ed részére), vagy 12 hét, illetve 24 hét kezelés után de2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

e) f)

4

tektálható. (A finanszírozási eljárásrend szerint: 12 hét után >50 IU/mL; közfinanszírozott kezelés során a finanszírozási eljárásrend betartása szükséges.) Bevezető kezelés (lead-in): A PEG-IFN+RBV+PI hármas kombinációs kezelés bevezetéseként alkalmazott PEG-IFN+RBV kettős kezelés. Cirrhosis: Az ajánlás szempontjából cirrhosisosnak tekintjük mindazokat, akiknél szövettani vizsgálattal 1) előrehaladott fibrosis (bridging) vagy 2) definitív cirrhosis mutatható ki (tehát Metavir és Knodell F3– F4, vagy Ishak F4–F5–F6 stádium), vagy 3) FibroScan vizsgálattal a májtömöttség (liver stiffness) 9,6 kPa feletti, vagy 4) más validált vizsgálómódszer cirrhosisra utal (például az előbbiek ellenjavallata/kivitelezhetetlensége/elérhetetlensége esetén FibroTest, ELF-teszt). Detekciós küszöbérték (DL: limit of detection): A HCVRNS kimutathatóságának határértéke. A HCV kezelése során elvárás a 15 IU/ml-nél nem nagyobb detekciós küszöbű real-time PCR módszer alkalmazása. Detektálható HCV-RNS: A HCV-RNS real-time PCR-módszerrel kimutatható. Kiterjesztett rapid vírusválasz (eRVR: extended rapid viral response): A kezelés megkezdését követően 4 és 12 héttel a HCV-RNS nem detektálható. ORVOSI HETILAP

g) Korábban sikertelenül kezelt beteg: Mindazok, akik korábban legalább 12 hetes PEG-IFN±RBV kezelés kapcsán nem váltak végleg vírusmentessé: 1) nem kategorizálható nem reagálók, 2) nullreagálók, 3) relabálók, 4) részlegesen reagálók, 5) vírusáttörést mutatók. h) Korai vírusválasz (EVR: early viral response): A kezelés megkezdését követően 12 héttel a HCV-RNS csökkenése ≥2 log10 (legalább 1/100 részére csökken) a kiinduló vírusszámhoz képest. i) Krónikus C-vírus hepatitis (CHC: chronic hepatitis C): A flaviviridae családba tartozó RNS-vírus, a hepatitis C-vírus- (HCV-) fertőzöttség talaján kialakuló májgyulladás, amely legtöbbször évtizedekig tünetmentes, de a fertőzött fertőzőképes lehet, és a májgyulladás talaján májzsugor és májrák alakulhat ki. j) Naïve-nak minősülő beteg (HCV kezelése szempontjából): Az ajánlás szempontjából mindazok, 1) akik soha nem részesültek IFN-alapú kezelésben, 2) akik csak nem pegilált IFN±RBV kezelésben részesültek, és 3) akik rövidebb mint 12 hétig részesültek PEGIFN±RBV kezelésben. k) Nem detektálható HCV-RNS: A HCV-RNS nem mutatható ki (15 IU/ml-nél nem nagyobb detekciós határú real-time PCR-módszerrel). l) Nullreagáló: A HCV-RNS szint csökkenése a kezelés előttihez képest 1) 4 hét után <1 log10 mértékű (nem csökkent legalább 1/10 részére), vagy 2) 12 hét után <2 log10 mértékű (nem csökkent legalább 1/100 részére). m) Parciális (részleges) reagáló: PEG-IFN+RBV kezelés megkezdése után 12 héttel a HCV-RNS szint legalább 2 log10 mértékben csökken, de a kezelés alatt mindvégig detektálható marad. n) Prioritási Index: A májfibrosis mértékén alapuló, a betegség aktivitását, a kezelés sikerességének várható esélyét és további meghatározott speciális szempontokat is figyelembe vevő, a HCV-fertőzött betegek kezelésbe vonásának szakmailag indokolt sorrendjét meghatározó numerikus érték. o) Proteázgátló rezisztencia: A PI-kezelés alatt a PI-re nem érzékeny HCV-törzsek felszaporodása és kimutathatóvá válása, amit az jelez, hogy két kvantitatív HCV-RNS meghatározás közötti időszakban a korábban ki nem mutatható HCV-RNS újból kimutathatóvá válik, vagy a HCV-RNS szint 1 log10 mértékben nő. Molekuláris biológiai vizsgálatát rutinszerűen nem végezzük. p) Rapid vírusválasz (RVR: rapid viral response): A kezelés megkezdését követően 4 héttel a HCV-RNS nem mutatható ki. q) Relabáló beteg: A kezelés befejezésekor a HCV-RNS a betegnél nem detektálható, de a kezelés befejezése után ismét kimutathatóvá válik. r) Stopszabály: Korai kezelésbefejezés nem megfelelő vírusválasz miatt. ORVOSI HETILAP

s) Tartós vírusválasz (SVR: sustained viral response): A  kezelés befejezését követően 24 héttel a HCVRNS nem mutatható ki. t) Teljes korai vírusválasz (cEVR: complete early viral response): A kezelés megkezdését követően 12 héttel a HCV-RNS nem mutatható ki. u) Vírusáttörés (BT: breakthrough): A kezelés során a HCV-RNS kimutathatatlanná válik, de még a kezelés során később ismét kimutatható.

AZ AJÁNLÁS KIEMELT PONTJAI A1. Nagy HCV-fertőzés-rizikójú valamennyi személynél szűrővizsgálat végzése szükséges anti-HCV 3. generációs enzim-immunoassay (EIA), annak kétes vagy pozitív eredménye esetén ELISA-teszttel. Kétes eredmény esetén HCV-RNS PCR-vizsgálat végzése indokolt. A2. Amennyiben a HCV elleni kezelés szükségesnek és lehetségesnek látszik, pozitív anti-HCV-teszt esetén HCV-RNS vizsgálat indokolt. A3. A HCV-kezelés megkezdése előtt a vírus genotípusmeghatározása szükséges minden olyan betegnél, akinél a genotípus nem ismert, és PEG-IFN+RBV+ PI hármas kezelés válhat szükségessé. A4. Kimutatható HCV-RNS és biokémiai, szövettani vagy nem invazív módszerrel igazolható HCV-hez köthető gyulladásos aktivitás és/vagy fibrosis esetén antivirális kezelés indokolt – amennyiben azt a beteg vállalja, és nem ellenjavallt. A5. Megelőző icterus vagy ismert dátumú expozíció után 8–12 hét múlva is perzisztáló HCV-RNS pozitivitása esetén korai antivirális kezelés indokolt. A6. A kezelésre jogosultak között szakmai konszenzus alapján a kezelés sorrendjét elsősorban a májfibrosis előrehaladottsága határozza meg, de a sorrendet a betegség aktivitása, a kezelés sikerének várható esélye, és további meghatározott speciális szempontok is befolyásolják. A7. A kezelés előtt vagy alatt a fogékony személyek részére (ennek tisztázása után) hepatitis A és hepatitis B ellen vakcináció javasolt. A8. A korábban még nem kezelt (naïve-nak minősülő), bármely genotípusú HCV-fertőzött beteg legköltséghatékonyabb elsődleges kezelési módja a PEG-IFN+ RBV kettős kezelés, ezért Magyarországon valamennyi HCV-genotípus esetén a naïve-nak minősülő betegek kezelését PEG-IFN+RBV kettős kombinációval kell megkezdeni (proteázgátló nélkül); a kezelés időtartamát és/vagy – HCV G1 esetén – a kezelés PI-vel történő kiegészítésének szükségességét a terápia alatti vírusválasz határozza meg. A9. A proteázgátló készítmények kizárólag verifikált HCV G1 genotípussal fertőzött betegekben, kizárólag PEG-IFN+RBV mellett, harmadik szerként alkalmazhatók. 5

2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

A10. PEG-IFN és/vagy RBV és/vagy PI ellenjavallata és/vagy intolerancia kialakulása esetén PEG-IFN+ RBV+PI hármas kezelés nem végezhető. A11. Az eredetileg naïve-nak minősülő, PEG-IFN+RBV kettős kezelés alatt álló, de a stopszabály alapján abból kieső, aktuálisan nem reagáló HCV G1 betegeket – amennyiben annak feltételei adottak – a naïvenak minősülő betegekre vonatkozó PEG-IFN+ RBV+PI hármas kezelési algoritmus szerint kezeljük tovább. A12. A korábban sikertelenül kezelt (nem karakterizálható, nem reagáló, nullreagáló, parciális reagáló, relabáló vagy vírusáttörést mutató) HCV G1 betegek ismételt kezelését – amennyiben annak feltételei adottak – PEG-IFN+RBV+PI hármas kombinációs kezeléssel végezzük. A13. Költséghatékonysági megfontolásokból csakúgy, mint a betegek védelme (mellékhatások, gyógyszer-rezisztencia) érdekében a kezelés alatti víruskinetika követése, a stopszabályok maradéktalan betartása kiemelt fontosságú. A14. A stopszabályok betarthatóságának feltétele az előírt időpontokban, megfelelően érzékeny módszerrel és 14 napos időablakon belül elvégzett PCR-vizsgálat.

Interferon Terápiás Bizottság előterjesztése és az Egészségügyi Szakmai Kollégium Gasztroenterológia és Hepatológia, valamint Infektológia Tagozatainak javaslata szerint az illetékes hatóságok rendszeresen aktualizálják [3]. A betegek kezelésének engedélyezésére és követésére a  szakmai szervezetek országosan egységes adatbázist, Hepatitis Regiszter-t (HepReg) hoztak létre (www.hepreg. hu), amelynek funkciója később kibővült a várólista, valamint a kezelésre használt gyógyszerek allokációjának adminisztrálásával is. Az adatbázis biztonságos szerveren, egyéni hozzáféréssel üzemel. A HepReg internetes oldalon elérhető és letölthető az érvényes kezelési ajánlás, a kezelésre vonatkozó betegtájékoztató és beleegyező nyilatkozat sablonjai, és az úgynevezett Prioritási Index formula is (lásd később). A HepReg adatbázis tulajdonosa a Magyar Gasztroenterológiai Társaság. Az adatbázist a kezelőorvosok, az ellátásban részt vevő gyógyszertárak gyógyszerészei, az Interferon Terápiás Bizottság és az Országos Egészségbiztosítási Pénztár (OEP) közösen használják. A rendszerbe a virológiai és a tranziens elasztográfiás leleteket a vizsgálatokat végzők közvetlenül töltik fel [3]. A 2003 és 2012 között alkalmazott pegilált interferon+ribavirin (PEG-IFN+RBV) kettős kezeléssel 1-es genotípussal (G1) fertőzöttek közül a korábban még nem kezelt (naïve) betegek 40–45%-a [4, 5, 6, 7], a korábban sikertelenül kezelt betegek (nem kategorizálható nem reagálók, nullreagálók, parciális reagálók, relabálók, vírusáttörést mutatók) 5–21%-a volt meggyógyítható [8, 9, 10, 11]. Epidemiológiai és kezelési adatok alapján Magyarországon a fertőzött egyének mintegy 95%-ánál PEG-IFN+RBV kezelésre rosszul reagáló G1 genotípus mutatható ki [12]. A HCV G1 kezelésére 2011-ben a korábbiaknál lényegesen hatékonyabb, költséghatékony két új, HCV ellen direkt antivirális hatású proteázgátló szer (PI) került forgalomba (boceprevir és telaprevir). A két PI bármelyikének hozzáadása a PEG-IFN+RBV kombinációhoz (PEG-IFN+RBV+PI hármas kombináció) jelentősen növeli a vírus sikeres eradikálásának esélyét, mind a korábban még nem kezelt (63–75%), mind a kettős kezeléssel sikertelenül kezelt betegek (59–66%) körében [13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21]. A készítmények – a kettős kezeléssel sikertelenül kezelt, legrászorultabb beteg számára – 2013. május 1. óta hazánkban is finanszírozottá váltak. Az új készítmények bevezetésével a PEG-IFN+RBV kezeléssel meg nem gyógyult nagyszámú beteg kaphat esélyt a gyógyulásra. Az új készítmények törzskönyvezése nyomán 2012-ben jelent meg a HCV diagnosztikájára, kezelésére és kezelés utáni gondozására vonatkozó, a hármas kezelésre is kiterjedő hazai ajánlás [22, 23], amely a hazánkban alkalmazandó ellátási elveket és speciális szakmai szempontokat rögzítette (úgymint jogosultság, Prioritási index, kettős versus hármas kombinációs kezelés, stopszabályok). Ez az ajánlás GYEMSZI-irányelvként nem került

AZ AJÁNLÁS RÉSZLETEZÉSE 1. BEVEZETÉS Magyarország lakosságának 0,7%-a, mintegy 70  000 egyén lehet fertőzött hepatitis C-vírussal (HCV), az érintettek többsége nem tud fertőzöttségéről. A fertőzöttek legalább 90%-a vagy 1993 előtt végzett transzfúzióval (a vérkészítmények HCV-szűrése 1993-ban kezdődött hazánkban), vagy más egészségügyi beavatkozással fertőződött [1]. A fertőzés időben történő felfedezése és meggyógyítása a beteg szempontjából a munkaképesség megőrzését, az életminőség javulását, a májzsugor, a májrák és szövődményeik megelőzését, valamint a betegségmentes várható élettartam meghosszabbodását, míg a beteg környezete és a társadalom szempontjából a továbbfertőzés veszélyének megállítását és egyszeri, definiált ideig tartó kezelés révén a későbbi súlyos májbetegségekből adódó egészségügyi ráfordításigény jelentős csökkenését jelenti [2]. Hazánkban a betegek kivizsgálása és kezelése egységes szakmai szempontok, évenként megújított szakmai konszenzusajánlás szerint, hepatológiai centrumokban történik. A kezelés iránti kérelmeket országosan a szakmai szervezetek által delegált Interferon Terápiás Bizottság bírálja el. A kezelést nevesített gasztroenterológus, gyermekgasztroenterológus, infektológus és trópusi betegségek szakorvosai végzik, az aktuális szakmai ajánlás alapján, a kezelésre vonatkozó finanszírozási szabályok betartásával. A centrumok és a felíró orvosok listáját az 2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

6

ORVOSI HETILAP

megjelentetésre. Ugyanakkor 2013. május 1-jétől hatályba lépett az emberi erőforrások minisztere 32/2013. (IV. 30.) EMMI rendelete „A hepatitis C-vírus okozta krónikus májgyulladás diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje” címmel [24]. Az itt közölt ajánlás a korábbi, 2012. évi ajánlás szakmai konszenzussal történő módosításával 2013. szeptember 20-án került elfogadásra a kezelésben részt vevő kollégák javaslatai és többségi véleménye alapján, az új kezelési lehetőségekről akkor elérhető legfrissebb közlemények, nemzetközi ajánlások, alkalmazási előírások és a finanszírozási korlátok figyelembevételével. Az ajánlások alapját a legutóbbi nemzetközi (EASL, AASLD) és egyesült királyságbeli ilyen tárgyú ajánlások [25, 26, 27, 28] és alkalmazási előírások [29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37] képezik. A szakmai ajánlás szövegében csak az ezektől eltérő vagy ezeket kiegészítő ajánlások mellett tüntetjük fel a hivatkozásokat. Az ajánlásban leírtak nem mentesítik a kezelőorvosokat az OGYI által közzétett alkalmazási előírásokban foglaltak betartása alól! Az ajánlás megjelenésekor további, várhatóan az itt felsoroltaknál is hatékonyabb direkt antivirális hatású szerek fejlesztése zajlik, amelyek közül kettőt (simeprevir és sofosbuvir) az Egyesült Államok gyógyszerügyi hatósága (FDA), utóbbit az Európai Unió gyógyszerügyi hatósága (EMA) is törzskönyvezett [38, 39, 40]. Az egyre hatékonyabb és egyre jobban tolerálható szerekkel végzett klinikai vizsgálatok alapján reális esély van rá, hogy még a legnehezebben kezelhető betegekben is potenciálisan gyógyíthatóvá válik a HCV-fertőzés – ráadásul interferon használata nélkül. Az igen hatékony, a jelenlegi készítményekhez képest jelentéktelen mellékhatásokkal járó interferonmentes kombinációk várhatóan rövid időn belül átveszik a jelenleg használt készítmények helyét a HCV kezelésében – legalábbis akkor, ha ezt az áruk lehetővé teszi. Ezt tükrözi a közelmúltban megjelent új német HCV-ajánlás [41]. Ugyanakkor félő, hogy a HCV rövid távú teljes eradikálását a financiális korlátok mellett szervezési nehézségek is hátráltathatják (például szűrés elégtelensége).

Szűrővizsgálat javasolható továbbá minden személynél, akinél nagy a HCV-fertőzöttség rizikója: az 1993 előtt transzfúzióban részesültek, az egészségügyi dolgozók, a fertőzöttekkel egy háztartásban élők és szexuális partnereik (különösen a homoszexuális férfiak), a HCVpozitív anyák gyermekei, a tetoválással, testékszerrel élők. Javasolható a szűrés az 1945 és 1965 között születettek körében, valamint a terhes nők számára is. Anti-HCV-pozitív anya gyermekénél 18 hónapos korban anti-HCV-vizsgálat végzendő (erre az életkorra az anyai ellenanyag kiürül a gyermek szervezetéből). Amenynyiben a korai diagnózisnak jelentősége van, a gyermek 1–2 hónapos korában szűrésként HCV-RNS vizsgálatot fontolóra lehet venni (anti-HCV-pozitív anya újszülött gyermekénél az anti-HCV-antitest pozitív, mert átjut a placentán). Pozitív szerológiai eredmény esetén HCVRNS vizsgálatot kell végezni. Ennek pozitivitása a gyermek fertőzöttségét igazolja. Ebben az esetben a beteget gyermekhepatológushoz szükséges irányítani [42]. Szűrővizsgálatként az anti-HCV 3. generációs enzimimmunoassay (EIA), annak kétes vagy pozitív eredménye esetén ELISA végzendő. Kétes eredmény esetén HCVRNS PCR-vizsgálat végzése indokolt.

2. SZŰRÉS, DIAGNOSZTIKA, A KEZELÉS INDIKÁCIÓJA

2.2.1. Májbetegség igazolása

2.2. Diagnózis, indikáció A C-vírus hepatitis (CHC) diagnózisának feltételei: antiHCV-ellenanyag és/vagy a virális nukleinsav (HCV-RNS), valamint a májkárosodás kimutatása kóros transzaminázok (GPT/ALT) és/vagy májbiopszia és/vagy tranziens elasztográfia (FibroScan vizsgálat) és/vagy mindkét előbbi ellenjavallata/kivitelezhetetlensége/elérhetetlensége esetén más, validált, nem invazív vizsgálómódszer alapján (például FibroTest, ELF-teszt). Ellenjavallatok hiányában, és amennyiben azt a beteg elfogadja, kimutatható HCV-RNS és biokémiai, szövettani vagy nem invazív módszerrel igazolható, HCV-hez köthető gyulladásos aktivitás és/vagy fibrosis esetén antivirális kezelés indokolt (1. ábra).

• Igazolhatóan 6 hónapnál régebben fennálló HCV-fertőzöttség esetén az aktív hepatitis fennállását a kezelés megkezdése előtti egyetlen emelkedett GPT/ALT érték is támogatja, de normál GPT/ALT érték sem zárja azt ki, ha a májgyulladás szövettannal vagy más módszerrel igazolható (aktivitás és/vagy fibrosis). Megelőző icterus vagy ismert dátumú expozíció után 8–12 hét múlva is perzisztáló HCV-RNS pozitivitás esetén a krónikussá válás valószínűsége nagy, korai antivirális terápia javasolt. • Májbiopsziát végzünk, ha azt a kezelőorvos szükségesnek tartja a máj necroinflammatiójának és/vagy a fibrosis stádiumának meghatározására, differenciál-

2.1. Szűrés, rizikócsoportok Anti-HCV-vizsgálat szükséges mindazoknál, akiknél májbetegség gyanúja merül fel a klinikum és/vagy a laboratóriumi, illetve képalkotó vizsgálatok alapján. Szűrendő minden véradó, az élő szerv/szövet átültetés donorai és recipiensei, a hemofíliások, a hemodializáltak, a HBV-fertőzöttek, a HIV-fertőzöttek, az intravénás és intranasalis drogot használók, a mesterséges megtermékenyítési programban részt vevők, valamint a biológiai, immunszuppresszív kezelésben vagy kemoterápiában részesülők. ORVOSI HETILAP

7

2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

1. ábra

– A terápia előtti (0. heti: a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül elvégzett), valamint terápia alatti HCV-RNS vizsgálatokat valós idejű PCR-technikával, CE-IVD minősítésű, kellő érzékenységű tesztekkel az alábbi módszertani és minőségi feltételeknek megfelelően szükséges végezni: ◦ alacsony detekciós limit G1a, G1b, G2a, G2b és G3–G6 esetén is (±5%): DL≤15 IU/ml; ◦ lineáris kvantifikációs tartomány 15 IU/ml–108 IU/ml között. • A kezelés megkezdése előtt HCV-genotípus és -szubtípus meghatározása szükséges minden olyan betegnél, akinél a genotípus nem ismert, a HCV-RNS kimutatható, és a beteg kezelése szükségessé válhat. • Olyan anti-HCV-pozitív betegnél, akinél antivirális kezelés biztosan nem végezhető (például kontraindikált vagy a kezelést a beteg dokumentáltan nem vállalja), HCV-RNS és genotípus meghatározása nem indokolt. • IL28B-polimorfizmus vizsgálata: Bár az IL28B-polimorfizmus a PEG-IFN+RBV kettős kombinációs kezelés esetén a legerősebb és legszignifikánsabb humángenetikai prognosztikus tényező, az ajánlásban szereplő kettős vagy hármas kezelések előtt a vizsgálat nem kötelező, mert a kezelés indikációja és menete nem meghatározó mértékben függ ettől.

A hepatitis C-vírus- (HCV-) fertőzés diagnosztikája : HCV-PCR vizsgálat időpontja. Rövidítések: Anti-HCV = HCV elleni antitest; PCR = polymerase chain reaction; ALT = alanin-aminotranszferáz; GPT = glutamát-piruvát transzamináz; G1, G2, G3, G4 = HCV-genotípus

•

•

• •

diagnosztikai vagy prognosztikus céllal, vagy a kezelésre vonatkozó döntéshez. A májbiopsziát tranziens elasztográfia (továbbiakban FibroScan) vizsgálat vagy mindkét módszer ellenjavallata/kivitelezhetetlensége/elérhetetlensége esetén más validált nem invazív vizsgálómódszer helyettesítheti (például FibroTest, ELF-teszt). Szövettani aktivitás és/vagy fibrosis jelenléte normális GPT/ALT esetén is indokolja a kezelést, amennyiben annak egyéb feltételei adottak [43, 44]. HCV G2 és G3 genotípusok esetén mellőzhető a májbiopszia és a nem invazív fibrosisvizsgálat. A májbetegség megítéléséhez GOT (AST), GGT, ALP, se. albumin, bilirubin, protrombin, teljes vérkép (esetleg egyéb laboratóriumi vizsgálatok) és hasi ultrahang- (UH-) vizsgálat is szükséges.

2.2.3. Differenciáldiagnosztikai és egyéb vizsgálatok • HIV, HAV, HBV (HDV) vizsgálata. • Kísérő betegségek vizsgálata gyanújelek és laborvizsgálatok alapján: hypertonia, diabetes mellitus (vércukor), pajzsmirigyműködés-zavar (TSH), autoimmun betegségek (ANA), cardiorespiratoricus státus (EKG), immunszuppresszió, cryoglobulinaemia, fokozott vasterhelés, hyperurikaemia, vesebetegségek, alkoholizmus, obesitas, steatosis megítélése. • Hepatocellularis carcinoma (HCC) gyanúja esetén (májcirrhosisos betegnél UH-vizsgálattal gyanús képlet és/vagy magas AFP) a HCC kizárására CT- vagy MR-vizsgálat, kétes esetben célzott májbiopszia szükséges [45, 46].

2.2.2. Molekuláris diagnosztika • Diagnosztikus HCV-RNS vizsgálat indokolt: – akiknél az anti-HCV-teszt pozitív, és antivirális kezelést tervezünk; – akiknél bizonytalan vagy a klinikumnak ellentmondó az anti-HCV-eredmény (kétes, téves pozitív vagy negatív anti-HCV-eredmény lehetséges), akiknél negatív az anti-HCV-teszt, de akut HCV-fertőzés gyanúja áll fenn, vagy immunszupprimáltak. • Terápiához kapcsolódó HCV-RNS vizsgálat: – A HCV kezelése előtt szenzitív kvantitatív teszt végzése szükséges – G1 és G4 genotípus esetén a kezelés megkezdése előtt ez mindenképp kötelező. 2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

2.2.4. A diagnosztika szempontjai speciális esetekben • Icterus vagy ismert dátumú expozíció: 2 hét után érzékeny HCV-RNS vizsgálat végzendő; ha pozitív, kontrollja 8–12 hét múlva javasolt. Utóbbi pozitivitása esetén a HCV korai kezelése javasolt. • Vesebetegek: Dializált vesebetegeknél a HCV-fertőzés  korai felismerésére HCV-RNS vizsgálat félévenkénti végzése javasolt. A májbiopszia végzésének indikációjáról egyénre szabottan kell dönteni, helyette 8

ORVOSI HETILAP

•

•

•

•

FibroScan, vagy előbbiek ellenjavallata/kivitelezhetetlensége/elérhetetlensége esetén más validált nem invazív vizsgálómódszer végezhető [47, 48]. Gyermekek: HCV-fertőzés gyanúja esetén a diagnózis megállapítása a felnőttekével azonos módon történik [49, 50, 51, 52, 53, 54]. Májtranszplantáltak: HCV-pozitív beteg májtranszplantációja után kvantitatív HCV-RNS vizsgálat és májbiopszia végzendő. Pozitív HCV-RNS és igazolt rekurrens fertőzés esetében az antivirális kezelés megkezdése indokolt [55, 56, 57, 58, 59]. HIV-fertőzöttek: Anti-HCV-vizsgálat szükséges. Azoknál a HIV-fertőzötteknél, akik anti-HCV-pozitívak vagy akik -negatívak, de nem magyarázható májbetegségük van, kvantitatív HCV-RNS vizsgálat végzendő, és pozitivitása esetén a HCV kezelése mérlegelendő [60, 61, 62]. HBV-fertőzöttek: Anti-HCV-vizsgálat szükséges. Azoknál a HBV-fertőzötteknél, akik anti-HCV-pozitívak, kvantitatív HCV-RNS vizsgálat végezendő, és pozitivitása esetén a HCV kezelése mérlegelendő [63].

•

•

3. KEZELÉS 3.1. Alapvető megfontolások • A készítmények alkalmazását a kezelőorvos a megfelelő alkalmazási előírásokban leírtak szerint köteles végezni, jelen ajánlás a gyakorlati megvalósítást segítő kiemeléseket és – az indikációs kör, illetve néhány egyéb speciális szempont vonatkozásában – kiegészítéseket tartalmazhat. • A CHC kezelésének indikációja kibővült: a PEGIFN+RBV kettős kezeléssel korábban vagy aktuálisan sikertelenül kezelt betegek mindegyikének kezelését mérlegelni szükséges. • Közfinanszírozott kezelések kérvényezése, engedélyezése és nyilvántartása az erre a célra létrehozott Hepatitis Regiszter (HepReg) internetalapú rendszerben történik. Elérhetősége: www.hepreg.hu. A HepReg funkciói: – kezelésre szoruló betegek országos nyilvántartása – várólista közzététele – a kezelés iránti kérelmek fogadása ◦ megalapozott döntés a kezelésről csak korrekten kitöltött kérvény alapján lehetséges(!) ◦ az elbírált kérvény nem módosítható, de új kérvény benyújtására sor kerülhet(!) – Prioritási Index kiszámítása a kezelés engedélyezéséhez (l. később) – engedélyezett kezelések nyilvántartása – a kezelések lefolytatásával kapcsolatos adminisztráció ◦ engedélyek visszaadása, visszavonása ◦ PCR-vizsgálatok megrendelése, nyilvántartása ◦ gyógyszerek megrendelése (az engedélyezést követően 30 napon belül) ORVOSI HETILAP

•

•

•

•

•

9

◦ kezelések megkezdése (az engedélyezést követően 60 napon belül) ◦ kezelések befejezése, leállítása ◦ amennyiben az engedélyezést követően a gyógyszerek megrendelése 30 napon belül, a kezelés megkezdése 60 napon belül nem teljesíthető (illetve nem teljesül), az engedély visszavonandó (illetve visszavonásra kerül), és a beteg visszakerül a várólistára. A kezelés regisztrálása a HepReg-ben csakúgy, mint az ajánlásban szereplő egyéb szempontok betartása a nem közfinanszírozott ellátás keretében is indokolt. A közfinanszírozott kezelések szakmai jóváhagyását és felügyeletét a szakmai szervezetek által delegált Interferon Terápiás Bizottság (továbbiakban: Bizottság) végzi. Összetételét, működését külön dokumentum szabályozza. Főbb funkciói: – Véleményt ad arról, hogy a kezelés indokolt, és nincs ellenjavallata. – Ellenjavallat esetén a kezelést elutasítja. – A jogosultaknak az úgynevezett Prioritási Index alapján az Országos Egészségbiztosítási Pénztár által meghatározott számú betegnek kezelési engedélyt ad ki. – A Bizottságnak nem hatásköre a kezelések ellenőrzése és a finanszírozási korlátok megállapítása, de együttműködik az illetékes hatóságokkal és szervezetekkel ezek optimális érvényesítésében. Szakmai konszenzus alapján a kezelésre jogosultak között a kezelés sorrendjét az úgynevezett Prioritási Index határozza meg. Ez a májfibrosis mértékén alapuló, a betegség aktivitását, a kezelés sikerességének várható esélyét, és további meghatározott speciális szempontokat is figyelembe vevő, a HCV-fertőzött betegek kezelésbe vonásának szakmailag indokolt sorrendjét meghatározó numerikus érték [3]. A Prioritási Indexen alapuló kezelési várólista a beteg és a kezelőorvosa által azonosítható módon, a várólistákra vonatkozó rendeletnek megfelelően, a hepatitiskezelési regiszter (HepReg) honlapján hozandó nyilvánosságra (www.hepreg.hu). Közfinanszírozott ellátás során a naïve-nak minősülő bármely genotípusú beteg kezelését PEG-IFN+ RBV kettős kombinációval (proteázgátló nélkül) kell megkezdeni valamennyi HCV-genotípus esetén; a kezelés időtartamát és/vagy – HCV G1 esetén – a kezelés PI-vel történő kiegészítésének szükségességét a terápia alatti vírusválasz határozza meg [24]. Költséghatékonysági megfontolásokból csakúgy, mint a  betegek biztonsága (mellékhatások, gyógyszer-rezisztencia) érdekében a kezelés alatti víruskinetika pontos követése és a stopszabályok maradéktalan betartása kiemelt fontosságú. A kezelés során laboratóriumi monitorozás szükséges:  kettős kezeléskor az első 4 hétben kéthetente, majd négyhetenként, hármas kezeléskor az első 16 héten át legalább kéthetente teljes vérkép, négyheten2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

ként GPT/ALT, GOT/AST, szérumbilirubin, 12 hetenként szérumkreatinin, vércukor, TSH, húgysav. • Tartós vírusválasz (SVR) megítélésére a HCV-RNS negatívvá vált betegekben a kezelés befejezése után 24 héttel HCV-RNS vizsgálat szükséges. • Bármely stopszabály hatálya alá eső beteg számára csak a korábbinál igazoltan hatékonyabb gyógyszeres kezelés vagy természetes IFN rendelhető. • A kezelés előtt vagy alatt a fogékony személyek részére (ennek tisztázása után) hepatitis A és hepatitis B ellen vakcináció javasolt.

d) Speciális pontok (maximum 50 pont) – Naïve-nak minősülő beteg PEG-IFN+RBV kezelése: 20 pont (visszavonandó, ha PI szükséges). – Az aktuálisan zajló kettős kezelésre nem reagáló betegnél PI-vel történő hármas kezelésre történő folytatólagos áttérés miatt adható pluszpontok a vírusválasz szerint: ◦ HCV-RNS csökkenés a kettős kezelés 12. hetében 1–2 log10: 4 pont. ◦ HCV-RNS csökkenés a kettős kezelés 12. hetében >2 log10: 10 pont. – Dokumentáltan 6 hónapnál nem régebben akvirált HCV-fertőzés: 50 pont. – Májtranszplantáción átesett beteg: 50 pont. – Májtranszplantációs listán lévő beteg: 20 pont. – Hemofíliás beteg, ha FibroScan nem érhető el: 20 pont. – Hemodializált beteg: 20 pont. – In vitro fertilitási programban részt vevő beteg: 20 pont. – HCV eradikálása után gyermeket vállalni szándékozó, 30 év feletti gyermektelen nőbeteg: 20 pont (a kezelésre szoruló nyilatkozatát csatolni szükséges). – Súlyos extrahepaticus HCV-manifesztáció (például cryoglobulinaemiás vasculitis): 20 pont. – Egészségügyi dolgozó: 20 pont. – HIV- vagy HBV-koinfekció: 20 pont. – A Prioritási Index a kezelésre várakozás alatt (az ez irányú kérvény benyújtását követően) kéthavonta 1 ponttal növekszik.

3.2. Prioritási Index HCV kezelése során A Prioritási Index az alábbi, a)–e) pontok alatt felsorolt paraméterekhez tartozó pontszámok összege. a) Stádium szövettan, FibroScan vagy más nem invazív teszt alapján (maximum 40 pont) – Metavir/Knodell/FibroScan (vagy más validált nem invazív teszt) alapján. ◦ Alapstádium F0–F4 szerint: 0–4×10 pont (Ishakscore 1–2 = F1, 3 = F2, 4 = F3, 5–6 = F4). ◦ Átmenetek: F0/F1, F1/F2, F2/F3, F3/F4 esetén sorrendben 5–15–25–35 pont. – Ha az egyik eredménye sem áll rendelkezésre: 10 pont. b) Aktivitás, progresszió üteme (maximum 8 pont) – Az alábbi négy közül a nagyobbik (maximum 4 pont). 1. HAI- vagy Ishak-aktivitás: 3–6 = 1 pont, 7–9 = 2 pont, 10–12 = 3 pont, 13-tól = 4 pont. 2. METAVIR-aktivitás: A1 = 1 pont, A2 = 2 pont, A3 = 3 pont, A4 = 4 pont. 3. Progresszió FibroScannel: Δ1–1,99 kPa = 1 pont, Δ2–2,99 kPa = 2 pont, Δ3 kPa-tól = 4 pont. 4. Progresszió szövettannal (ΔF stádium): ΔF1 = 1 pont, ΔF2 = 2 pont, ΔF3=3 pont, ΔF4 = 4 pont. – Utolsó GPT-érték (IU/mL)/50 = pontszám (maximum 4 pont).

e) Automatikusan nem értékelhető egyéb szempontok (maximum 6 pont) – Kezelőorvos pontja: maximum 2 pont (indoklás szükséges). – Bizottság pontja: maximum 4 pont (indoklás szükséges). Ezeket a pontokat a kezelőorvos és/vagy a Bizottság indoklással adhatja, egyebek között (de nem kizárólagosan) a következő szempontok miatt: nincsen komorbiditiás, jó compliance a korábbi kezelés során, jó tolerancia a korábbi kezelés során, erősen motivált beteg, aktív munkavégző vagy potenciálisan munkaképes beteg, egyéb munkahelyi vagy családi körülmények.

c) Gyógyhajlam, prediktorok (maximum 10 pont) – Életkor 40 alatt: 1 pont. – HCV G1b genotípus: 1 pont. – HCV G2 genotípus: 8 pont. – HCV G3 genotípus: 6 pont. – Kiinduló vírustiter <400 000 = 2 pont, 400 000– 2 000 000 = 1 pont. – Aktuális kettős kezelésre nem reagáló, naïve-nak minősülő beteg: 3 pont. – Relabáló beteg: 4 pont. – Parciális reszponder beteg: 1 pont. – Thrombocytaszám: 150 G/l felett = 2 pont, 100– 150 G/l = 1 pont. 2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

3.3. Kezelési alternatívák 3.3.1. Pegilált interferon+ribavirin kettős kezelés (PEG-IFN+RBV) • Teljes kezdő dózis: Hetente 1×180 μg PEG-IFN-alfa2a vagy hetente 1×1,5 μg/ttkg PEG-IFN-alfa-2b+napi 600–1400 mg (≥13,0 mg/ttkg) RBV [25]. 10

ORVOSI HETILAP

•

•

•

•

– Az RBV-nel kombinált heti 1×1,0 μg/ttkg kezdő dózisú PEG-IFN-alfa-2b-vel végzett kezelés is hatékonynak bizonyult. Ilyen csökkentett kezdő dózissal végezhető kezelés például  kifejezett thrombopenia (90 G/l alatt) vagy leukopenia (abszolút neutrophilszám ≤1,5  G/l) esetén lehet indokolt. A PEG-IFN és/vagy RBV mellékhatás miatti dóziscsökkentésre vonatkozó szabályokat az alkalmazási előírások ismertetik – de kettős kezelés során a mellékhatás miatt az RBV dóziscsökkentése 200 mg-os lépésekben javasolt [42, 64]. A két különböző PEG-IFN egymással történő helyettesíthetőségével kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok, ezért nem ajánlott. Stopszabályok PEG-IFN+RBV kettős kezelés során: – Stop-PEG-IFN+RBV04: a HCV-RNS 4 hét kezelés után nem csökken 1 log10 mértékben (egytized részre). – Stop-PEG-IFN+RBV-12a (szakmai ajánlás): a HCVRNS 12 hét kezelés után detektálható [22]. – Stop-PEG-IFN+RBV-12b (finanszírozási eljárásrend): a HCV-RNS 12 hét kezelés után ≥50 IU/mL [24]. – Stop-PEG-IFN+RBV-12c: a HCV-RNS 12 hét kezelés után nem csökken 2 log10 mértékben [25]. – Stop-PEG-IFN+RBV24: a HCV-RNS 24 hét kezelés után detektálható. PEG-IFN+RBV kettős kezelés során a stopszabályokat csak akkor vizsgáljuk, ha az azt megelőző vizsgálatkor a HCV-RNS kimutatható volt.

• PEG-IFN és/vagy RBV és/vagy PI ellenjavallata és/ vagy intolerancia kialakulása esetén PEG-IFN+RBV+PI hármas kezelés nem végezhető. • PEG-IFN+RBV+PI hármas kezeléskor a kétféle PEGIFN készítmény (2a, illetve 2b) bármelyike alkalmazható, dózisuk és az RBV dózisa megfelel az előzőekben leírtaknak. • PEG-IFN+RBV+PI hármas kezeléskor a kétféle PIkészítmény (boceprevir, illetve telaprevir) bármelyike alkalmazható, de az alkalmazás módja, ideje, a rendelkezésre álló evidenciák és a mellékhatások különbözősége befolyásolhatják a PI-választást. – Amennyiben nagy az esélye, hogy hatástalanság miatt a PEG-IFN+RBV+PI hármas kezelést az első 12 héten belül be kell fejezni, költséghatékonysági szempontból a bocepreviralapú hármas kezelés látszik célszerűbbnek. Ilyen betegek lehetnek például a korábbi PEG-IFN+RBV kettős kezelés során nullreagáló cirrhosisos betegek [66]. – Korábbi PEG-IFN+RBV kettős kezelés után relabáló nem cirrhoticus betegek számára – a rövidebb kezelés lehetősége miatt – költséghatékonysági szempontból a telaprevir látszik célszerűbbnek [42]. • Mellékhatás esetén a PI-k dózisa nem csökkenthető; a PEG-IFN vagy az RBV dózisának csökkentése és/ vagy a PI teljes elhagyása, vagy mindhárom készítmény elhagyása mérlegelendő. • A PEG-IFN+RBV+PI hármas kezelések során gyakrabban és súlyosabb formában jelentkező anaemia miatt hármas kezelés során a szükségessé váló RBV-dózis csökkentésére fokozott figyelmet kell fordítani. – Kerülendő az RBV túldozírozása. – Anaemia kialakulása esetén az RBV dózisa a kettős kezeléskor megszokottnál nagyobb mértékben (első lépcsőben 400–600 mg-mal is), és gyakoribb ellenőrzések mellett csökkentendő úgy, hogy a Hbérték ne csökkenjen 80–100 g/l alá [64]. – Az RBV-dózis napi 600 mg alá csökkentése is szükségessé válhat – az RBV teljes elhagyása azonban lehetőleg kerülendő, mert ez a hatásosságot kritikusan korlátozhatja. – Amennyiben a megfelelő Hb az RBV csökkentett dózisával sem tartható fenn, transzfúzió, eritropoetin (EPO) alkalmazása mérlegelendő. EPO az offlabel alkalmazás szabályai szerint adható [74, 75]. • Gyógyszer-rezisztencia kialakulásakor a PEG-IFN+RBV+ PI hármas kezelés minden esetben megszakítandó (stopszabály-X), keresztrezisztencia miatt a másik PI-vel sem végezhető kezelés. • A PI-k számos gyógyszerrel és táplálékkiegészítővel kölcsönhatásba lépnek. – Együttadásuk ellenjavallt CYP3A-n keresztül metabolizálódó egyes vegyületekkel: alfuzozin, amiodaron, bepridil, kinidin, asztemizol, lumefantrin, halofantrin, terfenadin, cizaprid, pimozid, dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin,

3.3.2. Pegilált interferon+ribavirin+proteázgátló hármas kezelés (PEG-IFN+RBV+PI) • A proteázgátlók (PI) orálisan adható, a HCV G1 ellen direkt antivirális hatással rendelkező készítmények. • HCV G1 genotípus esetén a CHC leghatékonyabb kezelési módja a PEG-IFN+RBV+PI hármas kezelés, első és ismételt kezelés esetén is. • A korábban még nem kezelt, bármely genotípusú HCV-betegek legköltséghatékonyabb elsődleges kezelési módja a PEG-IFN+RBV kettős kezelés [65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72]. • PEG-IFN+RBV+PI hármas kezelés mérlegelendő minden, korábban kettős kezeléssel sikertelenül kezelt, valamint a zajló PEG-IFN+RBV kettős kezelés során aktuálisan nem reagáló HCV G1 betegekben. • A PI-készítmények kizárólag verifikált HCV G1 genotípussal fertőzött betegekben, kizárólag PEG-IFN+ RBV mellett, harmadik szerként alkalmazhatók, közfinanszírozott kezelésként csak a kettős kezeléssel korábban vagy aktuálisan sikertelenül kezelt betegekben. • PEG-IFN+RBV+PI hármas kezelés megkezdése 100 G/L alatti thrombocytaszám és 35 g/L albuminszint alatt a súlyos mellékhatások fokozott kockázata miatt csak kivételes esetben javasolható [73]. ORVOSI HETILAP

11

2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

tirozinkináz-inhibitorok, lovasztatin, szimvasztatin, atorvasztatin, szildenafil vagy tadalafil pulmonalis hypertonia kezeléseként alkalmazva, valamint midazolam vagy triazolam szájon át alkalmazva. A szildenafil 25 mg per os adagban fokozott óvatosság mellett adható. – Adásuk ellenjavallt továbbá számos antiarrhythmiás  szerrel (kivéve az intravénásan alkalmazott lidokaint), óvatosság szükséges metadonnal, pentamidinnel és néhány neuroleptikummal való együttadásuk esetében. – Nem javasolt alkalmazása olyan vegyületekkel, amelyek a CYP3A erős induktorai: rifampicin, orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin, fenitoin és fenobarbitál (PI hatásossága csökkenhet). – Mivel a kölcsönhatásokra vonatkozó ismeretek folyamatosan bővülnek, ezért az alkalmazási előírások változását folyamatosan figyelni szükséges. • Sikertelen PEG-IFN+RBV+PI hármas kezelés után ismételt PEG-IFN+RBV+PI hármas kezelés a másik jelenleg forgalmazott PI-vel csak akkor jön szóba, ha a sikertelenség valószínűsíthető oka a PI-készítmény gyógyszerspecifikus mellékhatása (például bőrkiütés, hányás), és nem a vírusválasz elmaradása volt. Amenynyiben a mellékhatás olyan súlyos, hogy az aktuális PI-kezelést fel kell függeszteni (de a PEG-IFN+RBV kettős kezelés folytatható), a kezelés másik PI-vel történő azonnali kiegészítése nem javasolható. Amennyiben pedig a mellékhatás miatt a PEG-IFN+RBV kezelés is felfüggesztendő, értelemszerűen a kezelés azonnali folytatására nem kerülhet sor.

gyulási aránya nem különbözött. Az anaemiával kapcsolatos teendőket az alkalmazási előírás részletezi. 3.3.2.1.2. A bocepreviralapú hármas kezelés virológiai követése, stopszabályok • A bocepreviralapú hármas kezelés során a lead-in kezelés kezdetétől számított 8, 12 és 24 héttel mennyiségi HCV-RNS vizsgálat szükséges. • Stopszabályok: A bocepreviralapú kezelés abbahagyandó (mindegyik készítmény), ha – stop-BOC08: a HCV-RNS szint 8 hét kezelés után nem csökken 3 log10 mértékben, vagy – stop-BOC12: a HCV-RNS szint 12 hét kezelés után ≥100 IU/ml, vagy ha – stop-BOC24: a HCV-RNS 24 hét kezelés után is detektálható.

3.3.2.2. Kezelés telaprevirrel 3.3.2.2.1. A telaprevir specifikus alkalmazási szempontjai • Telaprevirkezeléskor általában mindhárom készítmény a kezelés kezdetétől együtt alkalmazható. • Lead-in periódus alkalmazása javasolható ugyanakkor a cirrhosisos betegek kezelése előtt, a PEG-IFN+RBV tolerancia megítélésére. Ilyen esetben a kezelés a telaprevirkezelés megkezdésétől számított 44 héttel fejeződik be [76]. • Telaprevirkezeléskor a kezelési hetek számolása minden esetben a telaprevirkezelés megkezdésétől indul. • Adagolás: 8 óránként 750 mg (3×2) vagy 12 óránként 1125 mg (2×3), minimum 20 gramm zsiradékot tartalmazó étkezéssel, az alkalmazási előírás szerint. • A telaprevir mellékhatásai közül kiemelendő és monitorozandó a bőrkiütés, amely miatt a betegek 4–5%-ánál válhat szükségessé a telaprevir elhagyása. Bőrkiütés esetén a teendőket a súlyosság és kiterjedtség határozza meg. Leggyakrabban (I–II. fokozat) folytatható a hármas kezelés, elegendő a szoros obszerváció és a lokális szteroidkezelés. Kiterjedt, illetve súlyos bőrtünetek esetén bőrgyógyászati konzílium javasolt. A részletes teendőket az alkalmazási előírás tartalmazza. – A telaprevir elhagyandó súlyos fokú bőrkiütés (a testfelület >50%-át érintő bőrkiütés vagy jelentős szisztémás tünetekkel, nyálkahártya-ulceratióval, célszervkárosodásokkal, epidermisleválással járó bőrkiütés), generalizált bullosus bőrkiütés, DRESS-tünetegyüttes (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), Stevens–Johnson-szindróma/toxicus epidermalis necrolysis, akut generalizált exanthemás pustulák, erythema multiforme gyanúja vagy diagnózisa esetén. A telaprevirkezelés elhagyása ellenére nem javuló súlyos bőrtünetek esetében a PEGIFN+RBV kezelés is elhagyandó.

3.3.2.1. Kezelés boceprevirrel 3.3.2.1.1. A boceprevir specifikus alkalmazási szempontjai • A bocepreviralapú hármas kezelés minden esetben 4 hetes bevezető (lead-in) PEG-IFN+RBV kettős kezeléssel kezdődik. A kezelési hetek számolása minden esetben a 4 hetes lead-in periódus kezdetétől (nem a boceprevir megkezdésétől) indul, illetve a boceprevir megkezdésekor az 5. kezelési hét kezdődik. – Amennyiben a bocepreviralapú hármas kezelést aktuálisan nem reagáló, eredetileg naïve-nak minősülő beteg újrakezeléseként, folytatólagosan végezzük, a PEG-IFN+RBV kettős kezelés utolsó 4 hete minősül lead-in-nek. • Adagolás: 7–9 órás intervallumokban, naponta háromszor 800 mg (3×4 kapszula) per os, étkezés közben, az alkalmazási előírás szerint. • A boceprevir mellékhatásai közül kiemelendő az anaemia, amely miatt a klinikai vizsgálatokban kezelt betegek 43%-ánál EPO adására került sor, és a betegek 3%-ánál vált szükségessé transzfúzió. Ugyanakkor az EPO-t kapó és azt nem kapó anaemiás betegek gyó2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

12

ORVOSI HETILAP

• A telaprevirkezelés során kialakuló anaemia ugyanolyan módon, korán kezelendő, mint boceprevir esetén.

• Igazoltan IFN-alfa-2-ellenes neutralizáló antitestek miatt nem reagáló vagy relabáló betegnél (beleértve a breakthrough jelenséget is) az ilyen antitestek jelenléte esetén is igazoltan hatékony természetes IFN± RBV-vel teljes dózisú és időtartamú ismételt kezelés végezhető. • A PI-kezeléssel történő kombinálásra nincsen adat, így nem ajánlott.

3.3.2.2.2. A telapreviralapú hármas kezelés virológiai követése, stopszabályok • A telapreviralapú hármas kezelés során a kezelés megkezdése után 4, 12 és 24 héttel mennyiségi HCVRNS vizsgálat szükséges. • Stopszabályok: A telapreviralapú kezelés abbahagyandó (mindegyik készítmény), ha – stop-TEL04: a HCV-RNS szint 4 hét kezelés után >1000 IU/ml, vagy ha – stop-TEL12: a HCV-RNS szint 12 hét kezelés után ≥1000 IU/ml, vagy ha – stop-TEL24: a HCV-RNS 24 hét kezelés után is detektálható.

3.4. Kezelési algoritmusok 3.4.1. HCV G1 genotípusú betegek kezelése 3.4.1.1. Naïve-nak minősülő HCV G1 betegek kezelése 3.4.1.1.1. Naïve-nak minősülő HCV G1 betegek PEG-IFN+RBV kettős kezelése (2. ábra) • HCV G1 genotípusú naïve-nak minősülő betegek PEG-IFN+RBV kettős kezelésekor a kezelés megkezdése előtt, valamint 4 és 12 hét kezelés után mennyiségi HCV-RNS meghatározás szükséges. • A szakmai ajánlásban és a finanszírozási eljárásrendben a PEG-IFN+RBV kezelés során a 12. heti stopszabály és ezzel a PEG-IFN+RBV+PI kezelésre történő áttérés feltétele nem azonos (lásd stop-PEGIFN+RBV12a versus stop-PEG-IFN+RBV12b). Közfinanszírozott kezelés során a finanszírozási eljárásrend betartása szükséges [24]. Amennyiben stop-PEG-IFN+RBV nem áll fenn: • Alacsony kiinduló HCV-RNS szint (≤400  000 IU/ ml) és rapid vírusválasz esetén a kezelés 24 hétig végzendő [77, 78, 79]. • Amennyiben magas a kiinduló HCV-RNS szint (>400 000 IU/ml) vagy nincs RVR, és a HCV-RNS 12 hét kezelés után nem detektálható (cEVR), a PEGIFN+RBV kettős kezelés 48 hétig végzendő. • Lassú reagálóknál a PEG-IFN+RBV kettős kezelés 72 hétig végzendő (nincs cEVR, de 12 hét kezelés után a HCV-RNS <50 ml, a finanszírozási eljárásrend szerint) [79, 80].

3.3.3. Standard interferon + ribavirin kombináció • Standard interferon (StdIFN) kezelés kifejezett thrombopenia- vagy leukopeniahajlam esetén végezhető, de ilyenkor is mérlegelendő csökkentett dózisú PEGIFN±RBV terápia végzése. Az StdIFN dózisa: heti 3×3–6 ME, amely – ha nem ellenjavallt – a fenti dózisú RBV-vel kombinálandó. • A PI-kezeléssel történő kombinálásra nincsen adat, így nem ajánlott.

3.3.4. Pegilált interferon (PEG-IFN) vagy standard interferon (stdIFN) monoterápia • RBV ellenjavallata esetén a fenti dózisú PEG-IFN vagy – ha az nem végezhető – StdIFN monoterápia végezhető. • RBV nélküli IFN/PEG-IFN terápia kombinálása PIkezeléssel rezisztencia kialakulása miatt tilos.

3.3.5. Természetes interferon

3.4.1.1.2. Naïve-nak minősülő HCV G1 betegek PEG-IFN+RBV+PI hármas kezelése

• Az IFN/PEG-IFN±RBV±PI terápiából stopszabály miatt kiesett betegek liofilizált természetes humán leukocyta-IFN-nel kezelhetők, az eredetileg tervezett időtartamig. Dózis: heti 3×3 ME. A kezelés a biokémiai remisszió fenntartása érdekében – engedélyezést követően – egy éven túl is folytatható, illetve biokémiai relapsus esetén ismételhető. • Extrahepaticus manifesztáció (például cryoglobulinaemiás vasculitis) esetén egy évig akkor is végezhető természetes IFN kezelés, ha a GPT/ALT érték és a szövettan alapján májérintettség nem bizonyítható. Indokolt esetben a kezelés egy év után meghosszabbítható. ORVOSI HETILAP

• Amennyiben arra nem közfinanszírozott módon lehetőség van (például önköltség, klinikai vizsgálat), és attól lényeges előny várható (prediktorok, előrehaladott stádium alapján), a naïve-nak minősülő HCV G1 betegek kezelése PEG-IFN+RBV+PI hármas kezeléssel is kezdhető. • Az eredetileg naïve-nak minősülő, PEG-IFN+RBV kettős kezelés alatt álló, de a kettős kezelésre 4, 12 vagy 24 hét után aktuálisan nem reagáló betegeket a naïve-nak minősülő HCV G1 betegekre vonatkozó PEG-IFN+RBV+PI hármas kezelési algoritmus szerint kezeljük. 13

2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

2. ábra

Korábban még nem kezelt (naïve), hepatitis C 1-es genotípusával fertőzött (HCV G1) betegek pegilált interferon (Peg, Peg-IFN) + ribavirin (RBV) kettős kezelése : HCV-PCR vizsgálat időpontja; ≤400 000 és >400 000: kiinduló vírustiter, (BL), IU/ml egységben; STOP: kezelésleállítási szabály; +: HCV-RNS detektálható (≥15 IU/ml); –: HCV-RNS nem detektálható (<15 IU/ml); log: HCV-RNS titer változása log10-értékben kifejezve; csökk.: csökkenés; PI: proteázgátló. A 12. héten a szakmai ajánlás a kezelés leállítása és Peg-IFN+RBV+PI hármas kezelés mérlegelése, ha a HCV-RNS detektálható (stop-Peg-IFN+RBV12a). Ezzel szemben a finanszírozási eljárásrend szerint a leállítás és váltás mérlegelése csak >50 IU/mL HCV-RNS szint esetén indokolt (stop-Peg-IFN+RBV12b). Közfinanszírozott kezelés során az utóbbi stopszabály követendő

3. ábra

Korábban még nem kezelt (naïve), illetve aktuális pegilált interferon (Peg, Peg-IFN) + ribavirin (RBV) kezelésre nem reagáló hepatitis C 1-es genotípusával fertőzött (HCV G1) betegek Peg-IFN+RBV+boceprevir (Boc) hármas kezelése : HCV-PCR vizsgálat időpontja; STOP: kezelésleállítási szabály; +: HCV-RNS detektálható (≥15 IU/ml); –: HCV-RNS nem detektálható (<15 IU/ml); log: HCV-RNS titer változása log10-értékben kifejezve; csökk.: csökkenés; PI: proteázgátló; cirrh.: cirrhosis

2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

14

ORVOSI HETILAP

4. ábra

Korábban még nem kezelt (naïve), illetve aktuális pegilált interferon (Peg, Peg-IFN) + ribavirin (RBV) kezelésre nem reagáló hepatitis C 1-es genotípusával fertőzött (HCV G1) betegek Peg-IFN+RBV+telaprevir (Tel) hármas kezelése : HCV-PCR vizsgálat időpontja; STOP: kezelésleállítási szabály; +: HCV-RNS detektálható (≥15 IU/ml); –: HCV-RNS nem detektálható (<15 IU/ml); log: HCV-RNS titer változása log10-értékben kifejezve; csökk.: csökkenés; PI: proteázgátló; cirrh.: cirrhosis; eRVR: a HCV-RNS a telapreviralapú kezelés 4. és 12. hetében sem mutatható ki (kiterjesztett rapid vírusválasz)

3.4.1.1.2.1. Naïve-nak minősülő HCV G1 betegek bocepreviralapú hármas kezelése (3. ábra) • Naïve-nak minősülő, 4, 12 vagy 24 hét PEG-IFN+RBV kettős kezelés után aktuálisan nem reagáló betegek folytatólagos bocepreviralapú PEG-IFN+RBV+PI hármas kezelésekor a 4, 12 vagy 24 hét előzetes kettős kezelés lead-in-nek tekinthető, a lead-in megismétlése nem szükséges, a kezelési hetek szempontjából a boceprevir megkezdésekor az 5. kezelési hét kezdődik. • Amennyiben a stop-BOC08, stop-BOC12 vagy stop-BOC24 kritériuma nem áll fenn: – Minden cirrhosisos beteg esetében a 4 hetes PEGIFN+RBV lead-in kettős kezelés után további 44 hétig bocepreviralapú hármas kezelés végzendő. A teljes kezelési időtartam 48 hét. ◦ Amennyiben a beteg rosszul tolerálja a kezelést, fontolóra lehet venni az utolsó 12 héten a bocepreviralapú hármas kezelés helyett csak PEG-IFN+ RBV kettős kezelés alkalmazását. A teljes kezelési időtartam 48 hét. – Nem cirrhosisos betegek ◦ Amennyiben a HCV-RNS a lead-in periódus megkezdése után 8 és 12 héttel sem mutatható ki, úgy a 4 hetes PEG-IFN+RBV lead-in kettős kezelés után további 24 hétig folytatandó a boceprevirORVOSI HETILAP

alapú hármas kezelés. A teljes kezelési időtartam 28 hét. ◦ Amennyiben a HCV-RNS a lead-in periódus megkezdése után 8 vagy 12 héttel kimutatható, úgy a 4 hetes PEG-IFN+RBV lead-in kettős kezelés után további 32 hétig folytatandó a bocepreviralapú hármas kezelés, majd további 12 hétig PEG-IFN+RBV kettős kezelés végzendő. A teljes kezelési időtartam 48 hét. 3.4.1.1.2.2. Naïve-nak minősülő HCV G1 betegek telapreviralapú hármas kezelése (4. ábra) • Naïve-nak minősülő, 4, 12 vagy 24 hét PEG-IFN+RBV kettős kezelés után aktuálisan nem reagáló betegek folytatólagos telapreviralapú PEG-IFN+RBV+PI hármas kezelésekor a 4, 12 vagy 24 hét előzetes kettős kezelés lead-in-nek tekinthető, a kezelési heteket a telaprevir megkezdésétől számítjuk, és a kezelés végén a PEG-IFN+RBV kezelés időtartama 4 héttel lerövidül. • Amennyiben a stop-TEL04, stop-TEL12 vagy stop-TEL24 kritériuma nem áll fenn: – Minden beteg az első 12 hétben telapreviralapú hármas kezelésben részesül. – Amennyiben a HCV-RNS 4 és 12 hét után sem mutatható ki (eRVR: kiterjesztett rapid vírusválasz), és cirrhosis nem áll fenn, további 12 héten át PEG15

2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

3.4.1.2.2. Korábbi PEG-IFN+RBV kettős kezelésre nem reagáló HCV G1 betegek PEG-IFN+RBV+PI hármas kezelése

5. ábra

3.4.1.2.2.1. Korábbi PEG-IFN+RBV kettős kezelésre nem reagáló HCV G1 betegek bocepreviralapú hármas kezelése (5. ábra) • stop-BOC08, stop-BOC12 vagy stop-BOC24 kritériuma hiányában: – Minden cirrhosisos betegnél a 4 hetes PEG-IFN+RBV lead-in kettős kezelés után további 44 hétig bocepreviralapú hármas kezelés végzendő. A teljes kezelési időtartam 48 hét. ◦ Amennyiben a beteg rosszul tolerálja a kezelést, fontolóra lehet venni az utolsó 12 héten a bocepreviralapú hármas kezelés helyett csak PEG-IFN+ RBV kettős kezelés alkalmazását. A  teljes kezelési időtartam 48 hét. – Nem cirrhosisos betegek esetében a 4 hetes PEGIFN+RBV lead-in kettős kezelés után további 32 hétig folytatandó a bocepreviralapú hármas kezelés, majd további 12 hétig PEG-IFN+RBV kettős kezelés végzendő. A teljes kezelési időtartam 48 hét.

Korábban sikertelenül kezelt, hepatitis C 1-es genotípusával fertőzött (HCV G1) betegek boceprevir- (Boc) alapú hármas kezelése

3.4.1.2.2.2. Korábbi PEG-IFN+RBV kettős kezelésre nem reagáló HCV G1 betegek telapreviralapú hármas kezelése (6. ábra) • Amennyiben a stop-TEL04, stop-TEL12 vagy stop-TEL24 kritériuma nem áll fenn: – A korábbi PEG-IFN+RBV kettős kezelés után relabáló betegek, amennyiben cirrhosis nem áll fenn és eRVR tapasztalható, akkor az első 12 hétben telapreviralapú hármas kezelésben részesülnek, amelyet további 12 héten át PEG-IFN+RBV kettős kezelés követ. A teljes kezelési időtartam 24 hét. – Minden egyéb beteg az első 12 hétben telapreviralapú hármas kezelésben részesül, amelyet további 36 héten át PEG-IFN+RBV kettős kezelés követ. A teljes kezelési időtartam 48 hét. – Amennyiben a telapreviralapú hármas kezelést lead-in periódus előzte meg, úgy a 12 hetes hármas kezelést követő PEG-IFN+RBV kezelés 4 héttel rövidebb (20, illetve 32 hét).

: HCV-PCR vizsgálat időpontja; STOP: kezelésleállítási szabály; +: HCV-RNS detektálható (≥15 IU/ml); –: HCV-RNS nem detektálható (<15 IU/ml); log: HCV-RNS titer változása log10-értékben kifejezve; csökk.: csökkenés; Peg: pegilált interferon (Peg-IFN); RBV: ribavirin; PI: proteázgátló; cirrh.: cirrhosis

IFN+RBV kettős kezelés történik. A kezelés teljes időtartama 24 hét. – Amennyiben cirrhosis áll fenn, és/vagy a HCVRNS 4 vagy 12 hét után kimutatható (nincs eRVR), további 36 héten át PEG-IFN+RBV kettős kezelés történik. A kezelés teljes időtartama 48 hét.

3.4.1.2. Korábban sikertelenül kezelt HCV G1 betegek PEG-IFN+RBV+PI hármas kezelése

3.4.2. HCV G2 vagy HCV G3 genotípusú betegek PEG-IFN+RBV kettős kezelése

3.4.1.2.1. PEG-IFN+RBV kettős kezelés után relabáló HCV G1 betegek PEG-IFN+RBV+PI hármas kezelése

• Ismert G2 vagy G3 genotípusú betegekben PEG-IFN+ RBV kettős kezelés végzendő (7. ábra). • A PI-kezelés a G2 vagy G3 genotípusú betegekben hatástalan, ezért nem javasolt.

– Relabáló HCV G1 betegek bocepreviralapú hármas kezelését a nem reagáló HCV G1 betegek bocepreviralapú hármas kezelésének algoritmusa szerint végezzük (5. ábra). – Relabáló HCV G1 betegek telapreviralapú hármas kezelését a naïve-nak minősülő betegek telapreviralapú hármas kezelésének algoritmusa szerint végezzük (4. ábra). 2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

3.4.2.1. Naïve-nak minősülő G2 vagy G3 genotípusú betegek PEG-IFN+RBV kettős kezelése • Stop-PEG-IFN+RBV12c és stop-PEG-IFN+RBV24 hiányában HCV G2 vagy HCV G3 genotípusú naïve16

ORVOSI HETILAP

6. ábra

Korábban sikertelenül kezelt, hepatitis C 1-es genotípusával fertőzött (HCV G1) betegek telaprevir- (Tel) alapú hármas kezelése : HCV-PCR vizsgálat időpontja; STOP: kezelésleállítási szabály; +: HCV-RNS detektálható (≥15 IU/ml); –: HCV-RNS nem detektálható (<15 IU/ml); log: HCV-RNS titer változása log10-értékben kifejezve; csökk.: csökkenés; Peg: pegilált interferon (Peg-IFN); RBV: ribavirin; PI: proteázgátló; cirrh.: cirrhosis; eRVR: a HCV-RNS a telapreviralapú kezelés 4. és 12. hetében sem mutatható ki (kiterjesztett rapid vírusválasz)

nak minősülő betegek kezelésekor a PEG-IFN+RBV kettős kezelés tartama általában 24 hét. – Amennyiben a kezelés megkezdését megelőzően végzett PCR-vizsgálat alacsony kiinduló vírusszintet igazolt (HCV-RNS ≤800 000 IU/ml), és a HCV-RNS 4 hét kezelés után nem mutatható ki, a G2 betegekben a kettős kezelés 16 hétre lerövidíthető [81, 82]. – Amennyiben a HCV-RNS 4 hét PEG-IFN+RBV kettős kezelés után kimutatható, a terápia meghoszszabbítása indokolt 48 hétre. (Az érvényes finanszírozási eljárásrendben nem szereplő kezelési mód!)

• PI-kezelés a G4 vagy ismeretlen genotípusú betegekben nem javasolt.

3.4.3.1. Naïve-nak minősülő G4 vagy ismeretlen genotípusú betegek PEG-IFN+RBV kettős kezelése • Stop-PEG-IFN+RBV12c és stop-PEG-IFN+RBV24 hiányában a HCV G4 vagy ismeretlen genotípusú naïve-nak minősülő betegek kezelésekor a PEG-IFN+ RBV kettős kezelés tartama általában 48 hét. – Alacsony kiinduló HCV-RNS szint (≤400 000 IU/ ml), és rapid vírusválasz esetén (RVR: a HCV-RNS 4 hét kezelés után nem mutatható ki), a kettős kezelés 24 hét után befejezendő, rekurrencia esetén ismételt kezelés mérlegelhető. – Minden más esetben a kettős kezelést az alábbiak szerint végezzük: ◦ Teljes korai vírusválasz esetén (cEVR: a HCVRNS 12 hetes kezelés után nem mutatható ki) a kettős kezelés összesen 48 hétig folytatandó. ◦ Részleges korai vírusválasz esetén (a HCV-RNS 12 hét kezelés után 2 log10 mértékben csökken, de kimutatható) a kettős kezelés további 12 hétig folytatandó. ▪ Amennyiben a HCV-RNS 24 hetes kettős kezelést követően detektálható, a 24. heti PCRlelet kézhezvételekor a kezelés befejezendő (stop-PEG-IFN+RBV24). ▪ Amennyiben a HCV-RNS 24 hetes PEG-IFN+ RBV kettős kezelést követően nem mutatható

3.4.2.2. Korábban sikertelenül kezelt HCV G2 vagy HCV G3 genotípusú betegek PEG-IFN+RBV kettős kezelése • A korábban sikertelenül kezelt G2 vagy G3 genotípusú betegekben 48 hetes ismételt PEG-IFN+RBV kettős kezelés mérlegelhető. – Amennyiben nincs teljes korai vírusválasz (stopPEG-IFN+RBV12a: a HCV-RNS 12 hét kezelés után kimutatható), a PEG-IFN+RBV kettős kezelés a 12. heti PCR-lelet kézhezvételekor befejezendő.

3.4.3. HCV G4 vagy ismeretlen genotípusú betegek PEG-IFN+RBV kettős kezelése • Ismert G4 vagy ismeretlen genotípusú betegekben PEG-IFN+RBV kettős kezelés végzendő (8. ábra). ORVOSI HETILAP

17

2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

7. ábra

Hepatitis C 2-es (HCV G2) vagy 3-as (HCV G3) genotípusával fertőzött betegek pegilált interferon (Peg, Peg-IFN) + ribavirin (RBV) kettős kezelése : HCV-PCR vizsgálat időpontja; ≤800 000 és >800 000: kiinduló vírustiter, (BL), IU/ml egységben; STOP: kezelésleállítási szabály; +: HCV-RNS detektálható (≥15 IU/ml); –: HCV-RNS nem detektálható (<15 IU/ml); log: HCV-RNS titer változása log10-értékben kifejezve; csökk.: csökkenés

8. ábra

Hepatitis C 4-es (HCV G4) vagy ismeretlen genotípusával fertőzött betegek pegilált interferon (Peg, Peg-IFN) + ribavirin (RBV) kettős kezelése : HCV-PCR vizsgálat időpontja; ≤400 000 és >400 000: kiinduló vírustiter, (BL), IU/ml egységben; STOP: kezelésleállítási szabály; +: HCV-RNS detektálható (≥15 IU/ml); –: HCV-RNS nem detektálható (<15 IU/ml); log: HCV-RNS titer változása log10-értékben kifejezve; csökk.: csökkenés

2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

18

ORVOSI HETILAP

hetőség van (például lehetőség van eritropoetin alkalmazására), vagy – a kezelés várható hatékonyságát ismerten csökkentő körülmények (például obesitas, vastúlterhelés, alkoholfogyasztás, depresszió stb.) korrigálhatók. • Stop-PEG-IFN+RBV12a stopszabály hiányában a kiinduló vírusszinttől függetlenül a kettős kezelés időtartama 72 hét. • Amennyiben nincs teljes korai vírusválasz (cEVR: HCV-RNS 12 hét kezelés után detektálható), a kettős kezelés a 12. heti PCR-lelet kézhezvételekor befejezendő. • Igazoltan IFN-alfa-2-ellenes neutralizáló antitestek miatt nem reagáló betegnél az ilyen antitestek jelenléte esetén is igazoltan hatékony természetes IFN-nel± RBV-vel teljes dózisú és időtartamú ismételt kezelés végezhető.

ki (lassú vírusválasz), kettős kezelés összesen 72 hétig folytatandó [80, 83, 84]. ◦ Amennyiben nincs részleges korai vírusválasz (stop-PEG-IFN+RBV12c: a HCV-RNS 12 hét kezelés után nem csökken 2 log10 mértékben), a 12. heti PCR-lelet kézhezvételekor a kezelés befejezendő.

3.4.3.2. Korábban sikertelenül kezelt G4 vagy ismeretlen genotípusú betegek ismételt PEG-IFN+RBV kettős kezelése [9, 10, 85, 86] 3.4.3.2.1. Relabáló G4 vagy ismeretlen genotípusú beteg ismételt PEG-IFN+RBV kettős kezelése • A korábbi legalább 12 hetes PEG-IFN±RBV kezelést követően relabáló (beleértve a vírusáttörést is) G4 vagy ismeretlen genotípusú betegekben a beteg újrakezelése – amennyiben az indikáció továbbra is fennáll és nincs kontraindikáció – teljes dózisú PEG-IFN+RBV kettős kezeléssel végezhető. • Stop-PEG-IFN+RBV12a stopszabály hiányában a kiinduló vírusszinttől függetlenül a kettős kezelés időtartama 72 hét. • Amennyiben nincs teljes korai vírusválasz (cEVR: a HCV-RNS 12 hét kezelés után detektálható), a kettős kezelés a 12. heti PCR-lelet kézhezvételekor befejezendő. • Igazoltan IFN-alfa-2-ellenes neutralizáló antitestek miatt relabáló betegnél (beleértve a breakthrough jelenséget is) az ilyen antitestek jelenléte esetén szintén igazoltan hatékony természetes IFN±RBV teljes dózisú és időtartamú ismételt kezelés végezhető.

3.5. Speciális betegcsoportok 3.5.1. C hepatitis korai kezelése • A fertőzést követő 8–12 héttel kimutatható HCVRNS esetén 24 hetes PEG-IFN monoterápia javasolt. A kezelés 4. hetét követően is kimutatható HCV-RNS esetén a kezelés kiegészítése javasolt RBV-vel. • Nem reagáló vagy relabáló HCV G1 betegnél PEGIFN+RBV+PI hármas kezelés végezhető.

3.5.2. Vesebetegek [48, 87, 88, 89] • PEG-IFN+RBV kettős kezelés esetén a kezelési mód megválasztása a szérumkreatinin-szinttől és/vagy a kreatininclearance-től függ. • PEG-IFN-alfa-2a+RBV (Copegus) kombinált kezelés – megfelelő monitorozás mellett, dóziscsökkentéssel – beszűkült vesefunkciók esetén is végezhető. • PEG-IFN-alfa-2b+RBV (Rebetol) 200 μmol/l feletti kreatininszint és/vagy 50 ml/perc alatti kreatininclearance esetén ellenjavallt. PEG-IFN-alfa-2b monoterápia végezhető beszűkült vesefunkció esetén (15–50 ml/perc kreatininclearance) az alkalmazási előírásban rögzített dóziscsökkentéssel. • Hemodializált betegek kombinált antivirális kezelése csak akkor indokolt, ha a beteg vesetranszplantációra is esélyes; PEG-IFN-alfa-2a monoterápia javasolt 135 μg/hét dózisban. Nagy körültekintéssel, naponta vagy másnaponta 200 mg RBV (Copegus) adható. A  kezelés időtartamát a nem vesebetegekre vonatkozó szabályok határozzák meg. • Kettős kombinációra nem gyógyuló HCV G1 betegek  esetén hármas kombináció is alkalmazható, bár klinikai tapasztalat még ebben a betegcsoportban nem áll rendelkezésre. A boceprevir vagy a telaprevir a korábbiakban leírt módon, dóziscsökkentés nélkül adható, mert nem a vesén keresztül választódnak ki.

3.4.3.2.2. Nem reagáló G4 vagy ismeretlen genotípusú betegek ismételt PEG-IFN+RBV kettős kezelése • A korábbi legalább 12 hetes PEG-IFN+RBV kettős kezelés során vírusmentességet el nem érő G4 vagy ismeretlen genotípusú betegek újrakezelése – amenynyiben az indikáció továbbra is fennáll és nincs kontraindikáció – az ismételt kezelés sikerének esélyét növelő alábbi körülmények bármelyikének fennállása esetén végezhető: – A bármilyen okból elvégzett IL28B-vizsgálat CCpolimorfizmust igazolt (elvégzése nem kötelező), vagy – az első kezelés nem a jelenleg elfogadott séma szerint történt (például korábbi PEG-IFN monoterápia, kevésbé hatásos kezelési algoritmus, nem kellő ideig végzett kezelés), vagy – az előző kezelés során a kezelés nem kellő effektusát az optimálisnál alacsonyabb bevitt gyógyszerdózis (aluldozírozás, dóziscsökkentés, gyógyszerkihagyás) magyarázta, és ez olyan ok következménye volt, amelynek ismétlődésére reálisan nem kell számítani az újabb kezelés során (például interkurrens betegség), vagy kivédésére, megelőzésére reális leORVOSI HETILAP

19

2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

• Ha kábítószer használatára pozitív az anamnézis, akkor a kombinált antivirális kezelés negatív drogteszttel igazolt 3 hónapos absztinencia után kezdhető meg. Az addiktológus által rendelt fenntartó suboxon- vagy methadonkezelés nem minősül kontraindikációnak. • A PI-készítmények megválasztásakor a gyógyszer-interakciók figyelembevétele szükséges. • Az IFN-kezelés megkezdése előtt a manifeszt pszichiátriai zavar (különös tekintettel a depresszióra és a szorongásos kórképekre) kizárása szükséges.

3.5.3. Gyermekek [53, 54] A gyermekkori HCV-hepatitis diagnózisára és kezelésére vonatkozóan 2012-ben nemzetközi ajánlás jelent meg. Hároméves kor felett gyermekgyógyász és hepatológus együttes javaslata alapján 48 hetes PEG-IFN+RBV kettős kezelés javasolható. Dozírozás az alkalmazási előírás szerint. Gyermekek proteázgátlókkal (PI) történő kezeléséről nincs tapasztalat.

3.5.4. Májtranszplantáció [56, 57, 58, 59, 90, 91, 92] • Májtranszplantációs várólistán lévő HCV-pozitív betegek: antivirális kezelés a transzplantáció idejére elérhető minél alacsonyabb vírusmennyiség elérése érdekében indokolt. • A HCV/HCC miatt májtranszplantációs várólistára került Child–Pugh A stádiumú HCV-pozitív betegek kezelése is indokolt, a májműködés progressziójának megállítása érdekében. • Májtranszplantált betegekben kialakuló új HCVfertőzés (vagy rekurrencia) a rejekció lehetőségének kizárását követően korán kezelendő. A kezelés fokozott ellenőrzés mellett történhet, lehetőség szerint a transzplantációt végző intézmény irányítása mellett. A  májtranszplantáció utáni HCV-rekurrencia kettős kezelésére nem vonatkoznak a stopszabályok. • Proteázgátlók alkalmazásával egyelőre kevés tapasztalattal rendelkezünk, de alkalmazásuk megfelelő elővigyázatossággal, szoros immunszuppresszív gyógyszerszint-monitorozás mellett, nem ellenjavallt.

3.5.7. Extrahepaticus manifesztáció (például cryoglobulinaemia) [102, 103] • Amennyiben májérintettség bizonyítható, akkor a kezelés megfelel az előzőekben leírtaknak. A PEG-IFN+ RBV kettős kezelés eredménytelensége esetén PEGIFN+RBV+PI hármas kezelés végezhető. • Ha a GPT/ALT érték és a szövettan alapján májérintettség nem bizonyítható, IFN-kezelés végezhető. • A tünetekkel járó cryoglobulinaemia kezelése általában hosszabb időtartamot vesz igénybe, emiatt az IFN-monoterápia hosszabbítható.

3.5.8. HCV-fertőzött várandósok és kismamák • HCV-fertőzött várandósok és kismamák kezelése a terhesség és szoptatás utánra halasztandó. • HCV-fertőzött anyáknál az elektív császármetszés nem véd a HCV-fertőzés átvitele ellen, ezért preventív császármetszés nem indokolt [104]. • Szoptatással történő transzmisszióra nincs evidencia, ezért a HCV-fertőzött kismama szoptathat. Ugyanakkor a szoptatás felfüggesztése megfontolandó, ha a mellbimbó bereped, illetve vérzik [105].

3.5.5. HIV- és HCV-koinfekció [93, 94, 95] • Minden genotípus esetén a HIV-koinfekció nélküli kezelési stratégiával, de a cirrhosisosokhoz hasonlóan minden esetben 48 hétig kezelendő (azaz HCV G1 korábban sikertelenül kezelt betegek kezelésében a proteázgátlókat fokozott óvatossággal, a HCV-monoinfekció esetének megfelelően alkalmazhatók) [96, 97, 98]. • Aktív retrovirális kezelés, illetve <200/μl CD4 sejtszám esetén fokozott ellenőrzés indokolt a tejsavacidosis, illetve a cytopenia lehetősége miatt. • A gyógyszerkölcsönhatásokra fokozott figyelmet kell fordítani.

4. ANTIVIRÁLIS KEZELÉS UTÁNI GONDOZÁS Az antivirális kezelés utáni gondozás (továbbiakban gondozás) a szakellátás irányításával háziorvosi ellátásban is végezhető. A gondozás a hepatitis C betegek specifikus gondozási feladatait jelenti, az okozott krónikus májbetegség általános ellátása más szakmai ajánlások szerint végzendő. Hepatológiai kontroll a szakellátást végző kezelőorvos megítélése szerinti gyakorisággal történő visszarendeléssel vagy a háziorvos kérésére szakellátást, esetleg intézeti felvételt igénylő állapotromlás (például dekompenzálódott májcirrhosis) vagy HCC-gyanú esetén szükséges.

3.5.6. Pozitív addiktológiai és pszichiátriai anamnézisű betegek [99, 100, 101] • A kábítószer-használók körében világszerte növekszik a HCV-fertőzöttek száma. Felkutatásuk és eredményes kezelésük egyéni és társadalmi (epidemiológiai) szempontból egyaránt fontos. 2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

20

ORVOSI HETILAP

[6] Jacobson, I. M., Brown, R. S. Jr., Freilich, B., et al.: Peginterferon alfa-2b and weight-based or flat-dose ribavirin in chronic hepatitis C patients: a randomized trial. Hepatology, 2007, 46, 971– 981. [7] McHutchison, J. G., Lawitz, E. J., Shiffman, M. L., et al.: Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N. Engl. J. Med., 2009, 361, 580–593. [8] Shiffman, M. L., Di Bisceglie, A. M., Lindsay, K. L., et al.: Peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who have failed prior treatment. Gastroenterology, 2004, 126, 1015–1023. [9] Berg, C., Goncales, F. L. Jr., Bernstein, D. E., et al.: Re-treatment of chronic hepatitis C patients after relapse: efficacy of peginterferon-alpha-2a (40 kDa) and ribavirin. J. Viral. Hepat., 2006, 13, 435–440. [10] Jensen, D. M., Marcellin, P., Freilich, B., et al.: Re-treatment of patients with chronic hepatitis C who do not respond to peginterferon-alpha2b: a randomized trial. Ann. Intern. Med., 2009, 150, 528–540. [11] Poynard, T., Colombo, M., Bruix, J., et al.: Peginterferon alfa-2b and ribavirin: effective in patients with hepatitis C who failed interferon alfa/ribavirin therapy. Gastroenterology, 2009, 136, 1618–1628. [12] Gervain, J., Simon, G. Jr., Papp, I., et al.: Determination of the type and subtype of the hepatitis C virus in chronic viral hepatitis patients in Hungary. [A magyarországi krónikus “C” vírushepatitises betegek vírustípus- és szubtípus-meghatározása.] Orv. Hetil., 2001, 142(25), 1315–1319. [Hungarian] [13] Hezode, C., Forestier, N., Dusheiko, G., et al.: Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N. Engl. J. Med., 2009, 360, 1839–1850. [14] McHutchison, J. G., Everson, G. T., Gordon, S. C., et al.: Telaprevir with peginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection. N. Engl. J. Med., 2009, 360, 1827–1838. [15] Bacon, B. R., Gordon, S. C., Lawitz, E. J., et al.: HCV RESPOND-2 Final Results: High Sustained Virologic Response Among Genotype 1 Previous Non-Responders and Relapsers to Peginterferon/Ribavirin when Re-Treated with Boceprevir Plus PEGINTRON (Peginterferon alfa-2b)/Ribavirin. Hepatology, 2010, 52(S1), 430A. (Abstract #216) [16] Kwo, P. Y., Lawitz, E. J., McCone, J., et al.: Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with  genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT-1): an openlabel, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet, 2010, 376, 705–716. [17] McHutchison, J. G., Manns, M. P., Muir, A. J., et al.: Telaprevir for previously treated chronic HCV infection. N. Engl. J. Med., 2010, 362, 1292–1303. [18] Bacon, B. R., Gordon, S. C., Lawitz, E., et al.: Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N. Engl. J. Med., 2011, 364, 1207–1217. [19] Jacobson, I. M., McHutchison, J. G., Dusheiko, G., et al.: Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med., 2011, 364, 2405–2416. [20] Poordad, F., McCone, J. Jr., Bacon, B. R., et al.: Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N. Engl. J. Med., 2011, 364, 1195–1206. [21] Zeuzem, S., Andreone, P., Pol, S., et al.: Telaprevir for retreatment of HCV infection. N. Engl. J. Med., 2011, 364, 2417– 2428. [22] Hunyady, B., Gervain, J., Horváth, G., et al.: Diagnosis, antiviral treatment and post-treatment follow up of hepatitis C virus infection. Consensus guideline. [C-vírus-hepatitis diagnosztikája, antivirális kezelése, kezelés utáni gondozása. Szakmai konszenzusajánlás.] Magyar Belorvosi Archivum, 2012, 65(4), 214–234. [Hungarian]

• A kezelést sikeresen befejező betegek követése – A hematológiai paraméterek és az egyéb iatrogén mellékhatások rendeződéséig (például  autoimmun thyreoiditis) – a szakellátást végző kezelőorvos megítélése szerinti gyakorisággal javasolt. – Gócos májelváltozás (HCC) megjelenésének korai felismerésére évente (cirrhosis esetén félévente) hasi ultrahangvizsgálat javasolt [45, 46]. – A tartós vírusválaszt mutató betegekben a HCVRNS későbbi követése nem szükséges, relapsus gyanúja esetén (emelkedett GPT/ALT) lehet indokolt újabb HCV-RNS vizsgálat. – Háziorvosi gondozásba irányítás a fenti javaslatokkal. • Sikertelen kezelés utáni követés – 6 havonta májenzimek, vérkép és a máj szintetikus funkcióját ellenőrző laboratóriumi vizsgálatok javasoltak. – A fibrosis követésére évenként tranziens elasztográfia (FibroScan) vagy más, a korai stádiumok megfelelő differenciálására is alkalmas, validált, nem invazív fibrosisvizsgáló módszer javasolható. – Gócos májelváltozás (HCC) megjelenésének korai felismerésére évente (cirrhosis esetén félévente) hasi ultrahangvizsgálat javasolt [45, 46]. – Amennyiben a tranziens elasztográfia, illetve a hasi UH portalis hypertensio gyanúját veti fel, nyelőcsővarixok megítélésére gasztroszkópia javasolt. Nyelőcső-varicositas esetén az endoszkópos vizsgálatot évenként ismételni indokolt. – Új, bizonyítottan hatékonyabb készítmény(ek), kombináció(k) elérhetővé válása esetén a korábbi kezeléssel tartós vírusmentességet el nem érő betegek számára ismételt kezelés mérlegelése vagy –  amennyiben ilyen elérhető – klinikai vizsgálatba történő bevonásuk indokolt. – Vírusszám-meghatározás csak esetleges ismételt kezelés előtt közvetlenül szükséges.

IRODALOM [1] Barna, T. K., Ozsvár, Z., Szendrényi, V., et al.: Hepatitis C virus antibody in the serum of blood donors. [Hepatitis C-vírus ellenanyag előfordulása véradók szérumában.] Orv. Hetil., 1996, 137(10), 507–511. [Hungarian] [2] Van der Meer, A. J., de Knegt, R. J.: Telaprevir for chronic HCV infection. N. Engl. J. Med., 2009, 361, 533–534. [3] Makara, M., Horváth, G., Szalay, F., et al.: Characteristics in treatment organization of chronic hepatitis in Hungary: Hepatitis Registry and Priority Index. [A krónikus vírushepatitisek hazai ellátási rendszerének sajátosságai: Hepatitis Regiszter és a Prioritási Index.] Orv. Hetil., 2013, 154(29), 1151–1155. [Hungarian] [4] Zeuzem, S., Feinman, S. V., Rasenack, J., et al.: Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N. Engl. J. Med., 2000, 343, 1666–1672. [5] Fried, M. W., Shiffman, M. L., Reddy, K. R., et al.: Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N. Engl. J. Med., 2002, 347, 975–982. ORVOSI HETILAP

21

2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

[40] FDA approves Sovaldi for chronic hepatitis C. Press release. 2014. www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ ucm377888.htm. [41] Sarrazin, C., Buggisch, P., Hinrichsen, H., et al.: Praxisempfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C nach Zulassung des Polymerase-Inhibitors Sofosbuvir. Z. Gastroenterol., 2014. In press. [42] Sulkowski, M. S., Cooper, C., Hunyady, B., et al.: Management of adverse effects of PEG-IFN and ribavirin therapy for hepatitis C. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 8, 212–223. [43] Jacobson, I. M., Ahmed, F., Russo, M. W., et al.: Interferon alfa2b and ribavirin for patients with chronic hepatitis C and normal ALT. Am. J. Gastroenterol., 2004, 99, 1700–1705. [44] Arora, S., O'Brien, C., Zeuzem, S., et al.: Treatment of chronic hepatitis C patients with persistently normal alanine aminotransferase levels with the combination of peginterferon alpha-2a (40 kDa) plus ribavirin: impact on health-related quality of life. J. Gastroenterol. Hepatol., 2006, 21, 406–412. [45] Lin, O. S., Keeffe, E. B., Sanders, G. D., et al.: Cost-effectiveness of screening for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis due to chronic hepatitis C. Aliment. Pharmacol.Ther., 2004, 19, 1159–1172. [46] Zhang, B. H., Yang, B. H., Tang, Z. Y.: Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 2004, 130, 417–422. [47] Abou-Saif, A., Lewis, J. H.: Gastrointestinal and hepatic disorders in end-stage renal disease and renal transplant recipients. Adv. Ren. Replace.Ther., 2000, 7, 220–230. [48] Chow, W. C.: Hepatitis C: retreatment and treatment of patients with renal failure. J. Gastroenterol. Hepatol., 2000, 15(Suppl.), E152–E155. [49] Hepatitis C virus infection. American Academy of Pediatrics. Committee on Infectious Diseases. Pediatrics, 1998, 101, 481– 485. [50] Bortolotti, F., Faggion, S., Con, P.: Natural history of chronic viral hepatitis in childhood. Acta Gastroenterol. Belg., 1998, 61, 198–201. [51] Tovo, P. A., Pembrey, L. J., Newell, M. L.: Persistence rate and progression of vertically acquired hepatitis C infection. European Paediatric Hepatitis C Virus Infection. J. Infect. Dis., 2000, 181, 419–424. [52] Resti, M., Jara, P., Hierro, L., et al.: Clinical features and progression of perinatally acquired hepatitis C virus infection. J. Med. Virol., 2003, 70, 373–377. [53] Mack, C. L., Gonzalez-Peralta, R. P., Gupta, N., et al.: NASPGHAN practice guidelines: Diagnosis and management of hepatitis C infection in infants, children, and adolescents. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2012, 54, 838–855. [54] Porto, A. F., Tormey, L., Lim, J. K.: Management of chronic hepatitis C infection in children. Curr. Opin. Pediatr., 2012, 24, 113–120. [55] Roche, B., Samuel, D.: Hepatitis C virus treatment pre- and post-liver transplantation. Liver Int., 2012, 32(Suppl. 1), 120– 128. [56] Agarwal, K., Barnabas, A.: Treatment of chronic hepatitis C virus infection after liver transplantation. Dig. Liver Dis., 2013, 45(Suppl. 5), S349–S354. [57] Coilly, A., Roche, B., Samuel, D.: Current management and perspectives for HCV recurrence after liver transplantation. Liver Int., 2013, 33(Suppl. 1), 56–62. [58] Joshi, D., Carey, I., Agarwal, K.: Review article: the treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection in liver transplant candidates and recipients. Aliment. Pharmacol. Ther., 2013, 37, 659–671. [59] Coilly, A., Roche, B., Duclos-Vallee, J. C., et al.: Management of HCV transplant patients with triple therapy. Liver Int., 2014, 34(Suppl. 1), 46–52.

[23] Makara, M., Horvath, G., Gervain, J., et al.: Hungarian consensus guideline for the diagnosis and treatment of B, C, and D viral hepatitis. [Ajánlás a B-, a C- és a D-vírus hepatitisek diagnosztikájára és antivirális kezelésére.] Orv. Hetil., 2012, 153, 375–394. [Hungarian] [24] Rules of procedure for financing the diagnosis and treatment of chronic hepatitis caused by hepatitis C virus infection. Supplement 1 of the EMMI Decree 32/2013 (30/04/2013), Supplement 17 of the EüM Decree 31/2010 (13/05/2010). [A hepatitis C vírus okozta krónikus májgyulladás diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje. 1. melléklet a 32/2013. (IV. 30.) EMMI rendelethez, 17. melléklet a 31/2010. (V. 13.) EüM rendelethez.] Magyar Közlöny, 2013, 71, 50719–50740. [Hungarian] [25] EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J. Hepatol., 2011, 55, 245–264. [26] Ghany, M. G., Nelson, D. R., Strader, D. B., et al.: An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 2011, 54, 1433–1444. [27] Ramachandran, P., Fraser, A., Agarwal, K., et al.: UK consensus guidelines for the use of the protease inhibitors boceprevir and telaprevir in genotype 1 chronic hepatitis C infected patients. Aliment. Pharmacol. Ther., 2012, 35, 647–662. [28] EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. J. Hepatol., 2014, 60, 392–420. [29] Intron A 2 million NE/0.5 ml solution for injection. Instructions for use. [IntronA 3 millió NE/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió. Alkalmazási előírás.] http://www.ema.europa.eu/ docs/hu_HU/document_library/EPAR_-Product_Information/ human/000281/WC500034679.pdf [Hungarian] [30] Egiferon 3×106 NE powder and solvent for injection. Instructions for use. [EGIFERON 3×106 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Alkalmazási előírás, 1993.] www.ogyi.hu [Hungarian] [31] ROFERON-A 18 million NE/0.5 ml prefilled syringe. Instructions for use. [ROFERON-A 18 millió NE/0,5 ml előretöltött fecskendő. Alkalmazási előírás, 2004.] www.ogyi.hu. [Hungarian] [32] Rebetol 200 mg capsule. Instructions for use. [Rebetol 200 mg kemény kapszula. Alkalmazási előírás, 2014.] http://www. ogyi.hu/gyogyszeradatbazis/index.php?action=show_details& item=30546. [Hungarian] [33] Copegus 200 mg tablette. Instructions for use. [Copegus 200 mg filmtabletta. Alkalmazási előírás, 2014.] http://www.ogyi. hu/gyogyszeradatbazis/index.php?action=show_details&item =21420. [Hungarian] [34] Victrelis. Summary of product characteristics. 2014. http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_ -_Product_Information/human/002332/WC500109786.pdf. [35] Pegasys. Summary of product characteristics. 2014. http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_ -_Product_Information/human/000395/WC500039195.pdf. [36] Pegintron. Summary of product characteristics. 2014. http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_ -_Product_Information/human/000280/WC500039388.pdf. [37] Incivo. Summary of product characteristics. 2014. http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_ Product_Information/human/002313/WC500115529.pdf. [38] Gilead Sciences gets marketing authorization from European Commission for Sovaldi 400 mg tablets. Press release. 2014. www.news-medical.net/news/20140118/Gilead-Sciencesgets-marketing-authorization-from-European-Commissionfor-Sovaldi-400-mg-tablets.aspx. [39] FDA approves new treatment for hepatitis C virus. Press release.  2014. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/Press Announcements/ucm376449.htm. 2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

22

ORVOSI HETILAP

[77] Jensen, D. M., Morgan, T. R., Marcellin, P., et al.: Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alpha-2a (40 kd)/ribavirin therapy. Hepatology, 2006, 43, 954–960. [78] Ferenci, P., Laferl, H., Scherzer, T. M., et al.: Peginterferon alfa2a and ribavirin for 24 weeks in hepatitis C type 1 and 4 patients with rapid virological response. Gastroenterology, 2008, 135, 451–458. [79] Di, M. V., Richou, C., Cervoni, J. P., et al.: Response-guided peg-interferon plus ribavirin treatment duration in chronic hepatitis C: meta-analyses of randomized, controlled trials and implications for the future. Hepatology, 2011, 54, 789–800. [80] Ferenci, P., Laferl, H., Scherzer, T. M., et al.: Peginterferon alfa2a/ribavirin for 48 or 72 weeks in hepatitis C genotypes 1 and 4 patients with slow virologic response. Gastroenterology, 2010, 138, 503–512. [81] Berg, T., Carosi, G.: Optimizing outcomes in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3. Antivir. Ther., 2008, 13(Suppl. 1), 17–22. [82] Dalgard, O., Bjoro, K., Ring-Larsen, H., et al.: Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 versus 24 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological response. Hepatology, 2008, 47, 35–42. [83] Berg, T., von Wagner, M., Nasser, S., et al.: Extended treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48 versus 72 weeks of peginterferon-alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology, 2006, 130, 1086–1097. [84] Farnik, H., Lange, C. M., Sarrazin, C., et al.: Meta-analysis shows extended therapy improves response of patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2010, 8, 884–890. [85] Alberti, A., Chemello, L., Noventa, F., et al.: Therapy of hepatitis C: re-treatment with alpha interferon. Hepatology, 1997, 26, 137S–142S. [86] Basso, M., Torre, F., Grasso, A., et al.: Pegylated interferon and ribavirin in re-treatment of responder-relapser HCV patients. Dig. Liver Dis., 2007, 39, 47–51. [87] Treitel, M., Marbury, T., Preston, R. A., et al.: Single-dose pharmacokinetics of boceprevir in subjects with impaired hepatic or  renal function. Clin. Pharmacokinet., 2012, 51, 619–628. [88] Dumortier, J., Guillaud, O., Gagnieu, M. C., et al.: Anti-viral triple therapy with telaprevir in haemodialysed HCV patients: is it feasible? J. Clin. Virol., 2013, 56, 146–149. [89] Knapstein, J., Galle, P. R., Zimmermann, T.: Antiviral triple therapy with boceprevir in a chronic hepatitis C haemodialysis patient awaiting kidney re-transplantation. Dig. Liver Dis., 2014, 46, 88–89. [90] Burton, J. R. Jr., Everson, G. T.: Management of the transplant recipient with chronic hepatitis C. Clin. Liver Dis. 2013, 17, 73–91. [91] Degre, D., Colle, I., Van, V. H., et al.: Boceprevir-based triple therapy for Belgian liver transplant patients infected with hepatitis C virus: a preliminary experience. Liver Transpl., 2013, 19, 669–670. [92] Coilly, A., Roche, B., Dumortier, J., et al.: Safety and efficacy of protease inhibitors to treat hepatitis C after liver transplantation: A multicenter experience. J. Hepatol., 2014, 60, 78–86. [93] Rockstroh, J. K., Bhagani, S.: Managing HIV/hepatitis C coinfection in the era of direct acting antivirals. BMC Med., 2013, 11, 234. [94] Sulkowski, M. S.: Current management of hepatitis C virus infection in patients with HIV co-infection. J. Infect. Dis., 2013, 207(Suppl. 1), S26–S32. [95] Sulkowski, M. S.: HCV therapy in HIV-infected patients. Liver Int., 2013, 33(Suppl. 1), 63–67. [96] Back, D., Else, L.: The importance of drug-drug interactions in the DAA era. Dig. Liver Dis., 2013, 45(Suppl. 5), S343–S348.

[60] Barreiro, P., Vispo, E., Labarga, P., et al.: Management and treatment of chronic hepatitis C in HIV patients. Semin. Liver Dis., 2012, 32, 138–146. [61] Chastain, C. A., Naggie, S.: Treatment of genotype 1 HCV infection in the HIV coinfected patient in 2014. Curr. HIV/ AIDS Rep., 2013, 10, 408–419. [62] Macias, J., Marquez, M., Tellez, F., et al.: Risk of liver decompensation among HIV/hepatitis C virus-coinfected individuals with advanced fibrosis: implications for the timing of therapy. Clin. Infect. Dis., 2013, 57, 1401–1408. [63] EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J. Hepatol., 2012, 57, 167–185. [64] Hunyady, B., Kovács, B., Battyáni, Z.: Side-effects of pegylated interferon plus ribavirin therapy with or without protease inhibitor direct acting antiviral agents during treatment of chronic hepatitis C virus infection. [A krónikus hepatitis C-vírus-fertőzés hagyományos pegilált interferon+ribavirin és proteázgátló direkt antivirális hatású szerekkel kiegészített kezelésének mellékhatásai.] Orv. Hetil., 2011, 152(50), 1997–2009. [Hungarian] [65] Hunyady, B., Makara, M., Gervain, J., et al.: Treating naive chronic hepatitis C patients with dual (peginterferon/ribavirin, soc) or triple (soc+protease inhibitor, pi) therapy in Hungary. An approach with limited resources. J. Hepatol., 2012, 56 (Suppl. 2), S440–S441. [66] Camma, C., Petta, S., Enea, M., et al.: Cost-effectiveness of boceprevir or telaprevir for untreated patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology, 2012, 56, 850–860. [67] Blazquez-Perez, A., San, M. R., Mar, J.: Cost-effectiveness analysis of triple therapy with protease inhibitors in treatment-naive hepatitis C patients. Pharmacoecon., 2013, 31, 919–931. [68] Camma, C., Petta, S., Cabibbo, G., et al.: Cost-effectiveness of boceprevir or telaprevir for previously treated patients with genotype 1 chronic hepatitis C. J. Hepatol., 2013, 59, 658– 666. [69] Chan, K., Lai, M. N., Groessl, E. J., et al.: Cost effectiveness of direct-acting antiviral therapy for treatment-naive patients with chronic HCV genotype 1 infection in the veterans health administration. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2013, 11, 1503– 1510. [70] Chhatwal, J., Ferrante, S. A., Brass, C., et al.: Cost-effectiveness of boceprevir in patients previously treated for chronic hepatitis C genotype 1 infection in the United States. Value Health, 2013, 16, 973–986. [71] Cure, S., Bianic, F., Gavart, S., et al.: Cost-effectiveness of telaprevir in combination with pegylated interferon alpha and ribavirin in previously untreated chronic hepatitis C genotype 1 patients. J. Med. Econ., 2014, 17, 65–76. [72] Cure, S., Bianic, F., Gavart, S., et al.: Cost-effectiveness of telaprevir in combination with pegylated interferon alpha and ribavirin in treatment-experienced chronic hepatitis C genotype 1 patients. J. Med. Econ., 2014, 17, 77–87. [73] Hezode, C., Fontaine, H., Dorival, C., et al.: Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) – NCT01514890. J. Hepatol., 2013, 59, 434– 441. [74] Kwo, P. Y.: Boceprevir and treatment of chronic hepatitis C. Clin. Liver Dis., 2013, 17, 63–72. [75] Poordad, F., Lawitz, E., Reddy, K. R., et al.: Effects of ribavirin dose reduction vs. eritropoetin for boceprevir-related anemia in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection – a randomized trial. Gastroenterology, 2013, 145, 1035–1044. [76] Marcellin, P., Forns, X., Goeser, T., et al.: Telaprevir is effective given every 8 or 12 hours with ribavirin and peginterferon alfa2a or -2b to patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology, 2011, 140, 459–468. ORVOSI HETILAP

23

2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

[97] Gutierrez-Valencia, A., Ruiz-Valderas, R., Torres-Cornejo, A., et al.: Role of ritonavir in the drug interactions between telaprevir and ritonavir-boosted atazanavir. Clin. Infect. Dis., 2014, 58, 268–273. [98] Karageorgopoulos, D. E., El-Sherif, O., Bhagani, S., et al.: Drug interactions between antiretrovirals and new or emerging direct-acting antivirals in HIV/hepatitis C virus coinfection. Curr. Opin. Infect. Dis., 2014, 27, 36–45. [99] Schaefer, M., Hinzpeter, A., Mohmand, A., et al.: Hepatitis C treatment in “difficult-to-treat” psychiatric patients with pegylated interferon-alpha and ribavirin: response and psychiatric side effects. Hepatology, 2007, 46, 991–998. [100] North, C. S., Hong, B. A., Kerr, T.: Hepatitis C and substance use: new treatments and novel approaches. Curr. Opin. Psychiatry., 2012, 25, 206–212. [101] Fudin, J., Fontenelle, D. V., Fudin, H. R., et al.: Potential P-glycoprotein pharmacokinetic interaction of telaprevir with morphine or methadone. J. Pain Palliat. Care Pharmacother., 2013, 27, 261–267.

2014 ■ 155. évfolyam, Szupplementum 2

[102] Joshi, S., Kuczynski, M., Heathcote, E. J.: Symptomatic and virological response to antiviral therapy in hepatitis C associated with extrahepatic complications of cryoglobulimia. Dig. Dis. Sci., 2007, 52, 2410–2417. [103] Saadoun, D., Resche, R. M., Thibault, V., et al.: PEG-IFNalpha/ ribavirin/protease inhibitor combination in hepatitis C virus associated mixed cryoglobulinemia vasculitis: results at week 24. Ann. Rheum. Dis., 2013 Apr. 20. [Epub ahead of print] [104] Mast, E. E., Hwang, L. Y., Seto, D. S., et al.: Risk factors for perinatal transmission of hepatitis C virus (HCV) and the natural history of HCV infection acquired in infancy. J. Infect. Dis., 2005, 192, 1880–1889. [105] Mast, E. E.: Mother-to-infant hepatitis C virus transmission and breastfeeding. Adv. Exp. Med. Biol., 2004, 554, 211–216.

(Hunyady Béla dr., Kaposvár, Tallián Gyula u. 20–32., 7400 e-mail: [email protected])

24

ORVOSI HETILAP