Octrooiraad
noi A T e r f n z a g e l e g g m g
Nederland
[54]
Werkwijze voor het bereiden van D-alankieverbindingen.
[St]
Int.Cl2.: C07C101/08, A61K31/1951! C07B23/0G.
!71] Aanvrager: Merck & Co., Inc. te Rahway, New (74]
nu
7S13137
(19]
NI
Jersey, Ver.Siv.Am,
Gem.: Dr. J.6. Frielink c.s. NEDERLANDSCH OCTROOIBUREAU Joh. de Wittlaan 15 's-Gravenhage.
(211 Aanvrage Nr, 7513137. (22]
Ingediend 10 november 1975.
(32]
Voorrang vanaf 20 november 1974.
(33)
Land van voorrang: Ver. St. v. Am. (US).
(31 ]
Nummer van de voorrangsaanvrage: 525708.
!23|
--
(61! -I62! --
(43!
Ter image gelegd 24 mei 1976.
De aan dit blad gehechte stukken zijn een afdruk van de oorspronkelijk ingediend® beschrijving met conclusie(s) en eventuate tekening(sn).
NoOs 11^.975 Merek & Co.» inc., te Bahwa^, New Jersey, Ver.Si.v*Amerika
Werkwjjze voor het bereiden ran D-alanineverbindingen.
De uitvinding heeft betrekking op een. werkwijze voor bet bereiden van 3-fluor-D-alanine en de daarmee analoge deuteroverbinding, welke produkten krachtige antibacteriële middelen zijn die van waarde zijn voor wat betreft het remmen van de groei van pathogene bacteriën van zowel de gram-positieve als gram-negatieve soort. Meer in het bijsonder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van
or-D-alanineverbindingen door mid-
del van een asymmetrische bereidingswijze waarbij fluorpyrodruiveiizuur omgezet wordt met een optisch-actief D-amine, zoals bijvoorbeel D - ^-methylbenzylamine, waardoor een overeenkomstig ketimine wordt verkregen dat vervolgens met een als reductiemiddel dienend alkalimetaalboorhydride of -boordeuteride, zoals bijvoorbeeld natriumboorhydride of natriumboordeuteride, wordt gereduceerd tot een N-(D- oc-methylbenzyl)-derivaat, welk derivaat tenslotte in het 3fluor-D-alanine of 2-deutero-3- fluor-D-alanine kan worden overgevoerd.
• Volgens de werkwijze van de uitvinding wordt een optisch-
actieve D-amineverbinding> , zoals bijvoorbeeld D-o£-methylbenzylamine, R(D)-£enylglycine of 1-amino-(S)-2-r(R)-1-hydroxyethyl]indoline, omgezet met fluorpyrodruivenzuur, en wel bij voorkeur in een oplossing van een kleine alkanol, zoals bijvoorbeeld ethanol of isopropanol. De omzetting wordt aanvankelijk in de koude uitgevoerd, waarna het reactiemengsel de gelegenheid wordt geboden om op onge-
veer kamertemperatuur
te komen»
o n d e r w e l k e o m s t a n d i g h e d e n de
t i n g in h e t a l g e m e e n in e e n p e r i o d e v a n e e n u u r b l i j k t
omzet-
te z i j n v o l - :
tooid. Het op deze wijze g e v o r m d e D - k e t i m i n e , z o a l s b i j v o o r b e e l d 2 - ( D - a - m e t h y l b e n z y l i m i n o ) 3 - f l u o r p r o p i o n z u u r of
2-*(D~<x-carboxyben-
z y l i m i n o ) 3 - f l u o r p r o p i o n z u u r , wordt d a a r n a o m g e z e t m e t tiemiddel d i e n e n d alkalimetaalboorhydride,,
het
een als reduc-•
bij voorkeur in een
p r o p a n o l o p l o s s i n g b i j 10 - 2 5 ° C . O n d e r d e z e o m s t a n d i g h e d e n
. 5
iso-
blijkt
da r e d u c t i e v a n het D - k e t i m i n e i n o n g e v e e r 3 u r e n p r a k t i s c h te
zijn
v o l t o o i d . I n het a l g e m e e n v e r d i e n t het de v o o r k e u r om v o o r de
daarop-
v o l g e n d e h y d r o g e n o l y s e t r a p r e c h t s t r e e k s g e b r u i k te m a k e n v a n de v e r k r e g e n o p l o s s i n g v a n het g e r e d u c e e r d e p r o d u k t , h o e w e l h e t o o k l i j k is om de o p l o s s i n g t u s s e n t i j d s eerst n o g m e t w a t e r t e
10
moge-
verdun-
nen» Op een s o o r t g e l i j k e w i j z e k a n het D - k e t i m i n e w o r d e n m e t een a l k a l i m e t a a l b o o r d e u t e r i d e
o n d e r de o m s t a n d i g h e d e n
in de b o v e n s t a a n d e b e s c h r i j v i n g z i j n a a n g e g e v e n v o o r de met het a l k a l i m e t a a l b o o r h y d r i d e , w a a r n a de o p l o s s i n g ceerde
omgezet zoals die ;
omzetting
die h e t
( g e d e u t e r e e r d e ) p r o d u k t bevat a l s z o d a n i g i n de
15
geredu^
daaropvolgend
de h y d r o g e n o l y s e t r a p k a n w o r d e n g e b r u i k t o f w a a r b i j n a a r
verkiezing
eerst het g e d e u t e r e e r d e p r o d u k t k a n w o r d e n ge'isoleerd z o d a t b i j v o o r b e e l d het 2 - d e u t e r o - ( D - a - m e t h y l b e n z y l ) 3*"fluor~D-alahine
20
of
2-deutero-N-(D- a-carboxybenzyl) 3-fluor-D-alanine wordt verkregen. Een o p l o s s i n g v a n het b o v e n s t a a n d e
aan het stikstofatoom
V:
ge- '
s u b s t i t u e e r d e d e r i v a a t in e t h a n o l o f i s o p r o p a n o l , w e l k e o p l o s s i n g
;
desgewenst met water kan zijn verdund, wordt hierna met waterstof
25
2. onder een v e r h o o g d e druk v a n b i j v o o r b e e l d
2,8 kg/cm
omgezet,
wel in a a n w e z i g h e i d van e e n h y d r o g e n e r i n g s k a t a l y s a t o r beeld p a l l a d i u m h y d r o x y d e - o p - h o u t s k o o l . substituent
aan het s t i k s t o f a t o o m
zoals
en
bijvoor-
B i j deze o m z e t t i n g w o r d t
afgesplitst
en n a d a t
de
de
opname
van de w a t e r s t o f is o p g e h o u d e n wordt de k a t a l y s a t o r a f g e f i l t r e e r d en wordt het filtraat o n d e r v e r m i n d e r d e d r u k d r o o g g e d a m p t . E e t sidu wordt t e n s l o t t e uit een w a t e r i g e o p l o s s i n g v a n i s o p r o p a n o l kristalliseerd of
en geeft d a a r b i j a l s p r o d u k t h e t
•
30
reher-
3-fluor-D-alanine
2-deutero-3-fluor-D-alanine. De v o l g e n d e v o o r b e e l d e n v e r d u i d e l i j k e n
7513!37
de w e r k w i j z e n v o l g e n s ;
35
: 2
de uitvinding en dienen in generlei opzicht als beperkend te worden aangemerkt» VOORBEELD X
.
Een koude oplossing van 12,1 g D» oi-methylbenzylamine in 100 ml isopropanol wordt langzaam toegevoegd aan een oplossing van 5»3 g fluorpyrodruivenzuur in 250 ml isopropanol» terwijl tijdens het toevoegen de temperatuur van het mengsel op 0°C wordt gehandhaafd. Dan laat men de oplossing op een temperatuur van 25°C komen en houdt men het mengsel gedurende een uur op deze temperatuur. De oplossing die het D-ot-methylbenzylaminezout van 2-(D-oc. -methylbenzylQ imino) 3-fluorpropionzuur bevat, wordt hierna tot ongeveer 10 C afgekoeld en wordt dan met 0,66 g natriumbóordeuteride behandeld. Vervolgens wordt het reactiemengsel gedurende een periode van 3 uren .' bij 25°C geroerd en worden ongeveer 100 ml water toegevoegd zodat een waterige isopropanoloplossing wordt verkregen die het rr-(D-otmethyibenzyl) 2-deutero-3-fluor-D-alanine bevat. Na dan de pH met behulp van een verdunde waterige oplossing van waterstofchloride op
5 te hebben gebracht wordt de methylbenzylgroep onder een wa-
terstofdruk van 2,8 kg/cm
en in aanwezigheid van 5,0 g 10-procents
palladiumhydroxyde-op-houtskool door middel van een hydrogenolyse afgesplitst. Nadat er geen waterstof meer wordt opgenomen wordt het mengsel tot ?0°C verhit en wordt de katalysator afgefiltreerd. Het filtraat wordt onder verminderde druk'drooggedampt en geeft daarbij een vast residu. Door dit residu achtereenvolgens eerst uit een 50procents mengsel van isopropanol en water en daarna uit water te her kristalliseren, verkrijgt men tenslotte als produkt het praktisch zuivere 2-deutero-3-fluor-D-alanine.' VOORBEELD II Een koude oplossing van 12,1 g D-«-methylbenzylamine in 100 ml isopropanol wordt langzaam toegevoegd aan een oplossing van 5,3 g fluorpyrodruivenzuur in 250 ml isopropanol, terwijl tijdens het toevoegen de temperatuur van het mengsel op 0°C wordt gehandhaafd. Dan laat men het mengsel op een temperatuur van 25°C komen en houdt men de oplossing gedurende een uur op deze temperatuur. De oplossing die het D- oc-methylbenzylarainezout van 2-(D-methylbenzylimino) 3-fluorpropionzuur bevat, wordt hierna tot ongeveer 10°C af7 5 1 5
13
Z
gekoeld en wordt dan met 0»60 g natriuisboorhydride behandeld. Vervolgens wordt het reactiemengsel gedurende een periode van 3 uren bij 25°C geroerd en worden ongeveer 100 ml water toegevoegd zodat een waterige isopropanoloplossing wordt verkregen die het N-(D-<*methylbenzyl)
'
. 3-fluor-D-alanine bevat. Na dan de pH met
behulp van een verdunde waterige oplossing van waterstofchloride op *t,5 te hebben gebracht wordt de methylbenzylgroep onder een wa°» terstofdruk van 2,8 kg/cm
en in aanwezigheid van 5,0 g 10-procents
palladiumhydroxyde-op-houtskool door Mddel van een hydrogenolyse afgesplitst. Nadat er geen waterstof meer wordt opgenomen wordt het o mengsel tot 70 C verhit en wordt de katalysator afgefiltreerd. Het filtraat wordt onder verminderde druk drooggedampt en geeft daarbij een vast residu. Door dit residu achtereenvolgens eerst uit een 5>0~ procents mengsel van isopropanol en water en daarna uit water te her kristalliseren, verkrijgt men tenslotte als produkt het praktisch zuivere 3-fluor-D-alanine. In plaats van het bij de omzetting van het fluorpyrodruivenzuur toegepaste D-<* -methylbenzylamine, kunnen voor het gestelde doel ook andere optisch-actieve aminoverbindingen worden gebruikt, zoals bijvoorbeeld het R(D)-fenylglycine of 1-amino-(S)- 2-[(R)-1hydroxyethylïindoline. CONCLUSIES 1.
Werkwijze voor het bereiden van 3-fluor-D-alanine of 2—deu—
tero-3-fluor-D-alanine, m e t
het
k e n m e r k , dat men
de desbetreffende produkten langs een asymmetrisch® weg synthetiseert. 2.
j Werkwijze volgens conclusie 1, m e t
het
ken-
m e r k , dat men fluorpyrodruivenzuur met behulp van een optischactief D-amine in het overeenkomstige D-ketimine omzet en de laatstgenoemde verbinding behandelt met een alkalimetaalbodrhydride of een alkalimetaalboordeuteride waardoor het ketimine wordt gereduceerd tot het overeenkomstige aan het stikstofatoom gesubstitueerde 3fluor-D-alanine of het aan het stikstofatoom gesubstitueerde 2deutero-3-fluor-D-alanine, en dat men tenslotte de onderhavige aan het stikstofatoom gesubstitueerde verbinding met waterstof in aan- j wezigheid van palladiumhydroxyde-op-houtskool omzet teneinde door k
hydrogenolyse de substituent van het stikstofatoom af.te splitsen en als eindprodukt het gewenste 3-fluor-D-alanine of 2-deutero-3fluor-D-alanine te verkrijgen® 3»
Werkwijze volgens conclusie 2S m e t
het
k e n -
m e r k, dat men fluorpyrodruivenzuur met behulp van een optischactief D-amine in het overeenkomstige D-ketimine omzet en de laatst genoemde verbinding behandelt met een alkalimetaalboorhydride.waardoor het ketimine wordt gereduceerd tot het overeenkomstige aan het stikstofatoom gesubstitueerde 3-fluor-D-alanine, en dat men tenslot te de onderhavige aan het stikstofatoom gesubstitueerde verbinding met waterstof in aanwezigheid van palladiumhydröxydê-op-houtskool omzet teneinde door hydrogenolyse d,e substituent van het stikstofatoom af te splitsen en als eindprodukt het gewenste 3-fluor-Dalanine te verkrijgen» k.
Werkwijze volgens conclusie 2, m e t
het
ken-
m e r k , dat men fluorpyrodruivenzuur met behulp van een optischactief D-amine in het overeenkomstige D-ketimine omzet en de laatstgenoemde verbinding behandelt met een alkalimetaalboordeuteride waardoor het ketimine wordt gereduceerd tot het overeenkomstige aan het stikstofatoom gesubstitueerde 2-dëutero-3-fluor-D-alanine, en dat men tenslotte de onderhavige.aan het stikstofatoom gesubstitueerde verbinding met waterstof in aanwezigheid van palladiumhydroxyde-op-houtskool omzet teneinde door hydrogenolyse de substituent van het stikstofatoom af te splitsen en als eindprodukt het gewenste 2-deutero-3-fluor-D-alanine te verkrijgen. 5.
Werkwijze volgens conclusie 2, m e t
het]
ken-
m e r k, dat men fluorpyrodruivenzuur met behulp van D--methylbenzylamine in 2-(D- <x -methylbenzylimino) 3-fluorpropionzuur omzet en de laatstgenoemde verbinding behandelt met natriumboorhydride v/aar do or N- (D- oc -methylbenzyl) 3-fluor-D-alanine wordt gevormd, en dat men tenslotte het N-(D-^-methylbenzyl)-derivaat in aanwezigheid van palladiumhydroxyde-op-hoütskool met waterstof reduceert waardoor als gevolg van deze hydrogenolyse de methylbenzylsubstituent wordt afgesplitst en als eindprodukt het gewenste 3-fluor-Dalanine wordt verkregen. 6. 7
Werkwijze volgens conclusie 2, m e t 5 1 3 ] 3 7 5
het
ken-
m e r k , dat men fluorpyrodruivenzuur met behulp van D- oc-methylbenzylamine in 2-(D- oi -methylbenzylimino) 3-fluorpropionzuur omzet en de laatstgenoemde verbinding behandelt met natriumboordeuteride waardoor N-(D-ot-methylbenzyl) 2-deutero»5-fluor-D-alariine' wordt gevormd, en dat men tenslotte het N-(D-ot-methylbenzyl)-derivaat in aanwezigheid van palladiumhydroxyde-op-houtskool met waterstof reduceert waardoor als gevolg van deze hydrogenolyse de methylbènzylsubstituent wordt afgesplitst en als eindprodukt het gewenste 2deutero-3-fluor-D-alanine wordt verkregen. 7»
Werkwijze volgens conclusie 2, m e t
het
ken-
m e r k , dat men fluorpyrodruivenzuur met behulp van l(D)-fenylglycine in 2-(D-& -carboxybenzylimino) 3-fluorpropionzuur omzet en de laatstgenoemde verbinding behandelt met natriümboorhydride waardoor N-(D-°£ -carboxybenzyl) 3-fluor~D~alanine wordt gevormd, en dat men tenslotte het N-(D-oc-carboxybenzyl)-derivaat in aanwezigheid van palladiumhydroxyde-op-houtskool met waterstof reduceert waardoor als gevolg van deze hydrogenolyse de carboxybenzylsubstituent wordt afgesplitst en als eindprodukt het gewenste 3fluor-D-alanine wordt verkregen. 8.
Werkwijze volgens conclusie 2, m e t
het
k'e n. --
m e r k , dat men fluorpyrodruivenzuur met behulp van R(D)-fenylflycine in 2-(D- <x -carboxybenzylimino) 3-fluorpropionztaur omzet en de laatstgenoemde verbinding behandelt met natriumboordeuteride waardoor N-(D-« -carboxybenzyl) 2-deutero-3-fluor-D-alanine wordt revormd, en dat men tenslotte het N-(D-<*-carboxybenzyl)-derivaat in aanwezigheid van palladiumhydroxyde-op-houtskool met'waterstof reduceert waardoor als gevolg van deze hydrogenolyse de carboxybenzylsubotituent wordt afgesplitst en als eindprodukt het gewenste 2-deutero-3-fluor-D-alanine wordt verkregen. 9.
Werkwijze volgens conclusie 2, m e t
het
ken-
m e r k , dat men als optisch-actief D-amine waarmee het fluorpyrodruivenzuur wordt omgezet, gebruik maakt van 1-amino-(S)-2-[(R)-14hydroxyethyl] indoline. 10.
Werkwijze volgens conclusie 2, m e t
het
ken-
m e r k , dat men fluorpyrodruivenzuur met behulp van een optisch-
actief D-amine in het overeenkomstige D-ketiraine omzet en de laatstgenoemde verbinding behandelt met een alkalimetaalboorhydride of alkalimetaalboordeuteride waardoor het ketimine wordt gereuduceerd tot het overeenkomstige aan het stikstofatoom gesubstitueerde 3~ fluor-D-alanine of het aan het stikstofatoom gesubstitueerde 2deutero-3-fluor-D-alanine. 11.
Werkwijze volgens conclusie 10, m e t
het
k e n -
m e r k, dat men 2-(D- c<-methylbenzylimino) 3-fluorpropionzuur met behulp van natriumboorhydride omzet in N-(D- >*.=>methylbenzyl) 3fluor-D-alanine. 12.
Werkwijze volgens conclusie 10, m e t
het
ken-
m e r k , dat men 2-(D-«c-methylbenzylimino) 3-fluorpropionzEur met behulp van natriumboordeuteride omzet in N-(P-« -methylbenzyl) 2deutero-3-fluor-D-alanine. 13.
Werkwijze volgens conclusie 10, m.et
het
.k e n -
m e r k, dat men 2-(D-oc-carboxybenzylimino) 3-fluorpropionzuur met behulp van natriumboordeuteride omzet in N-(D-oc-carboxybenzyl) 2deutero-«5-fluor-D-alanine.
14. Werkwijze ter bereiding van tegen bacteriën werkzame preparaten, n e t h e t k e n n e r k, dat men daarbij als werkzame stof 3-fluor-D-alanine en/of het deutero-analogon daarvan, of zouten van deze verbindingen toepast. 15. Gevormde voortbrengselen, verkregen door toepassing van de werkwijze volgens conclusie
