5.3
Karcinom děložního čípku
Úvod Incidence okolo 20 žen na 100 000 řadí rakovinu děložního čípku mezi třetí nejčastější gynekologická nádorová onemocnění. Incidence je zhruba o 50% vyšší než v západních evropských zemích ( nejnižší např. Finsko 5,7, Izrael 6,4). Mortalita v roce 2010 je 5,8/ l00 000 žen, což v absolutních číslech představuje 311 úmrtí za rok. Věkové maximum je patrné ve skupině 30-34 let. Vyšší incidence je u sociálně a ekonomicky slabší skupiny žen. Zhoubné nádory čípku děložního – Incidence a mortalita v České republice (2010)
Etiologie Hlavním etiopatogenetickým činitelem je infekce HPV (human papillomavirus). Jedná se o DNA viry a podle struktury jejich bazí dnes rozlišujeme přes 100 typů HPV, jenž se dají podle rizika rozdělit do 3 skupin. Nejvyšší riziko maligní transformace buněk děložního čípku představují především typy 16 a 18. Přítomnost DNA high-risk HPV se prokazuje v 99,7% u spinocelulárního karcinomu a v 95 % u adenokarcinomu. K odhalení typu HPV infekce slouží hybridizační testy. Každoročně se ve světě infikuje virem HPV asi 300 milionů žen, z toho asi 100 milionů subtypem 16 a 18. Promořenost viry HPV v naší populaci je cca 80 %. Maximum výskytu pozorujeme u sexuálně aktivních žen před dosažením 25. roku věku (15–40 %), poté klesá a po 35. roce věku persistuje virus pouze u 5–10 % žen. Persistence HPV v epitelu čípku děložního souvisí s neschopností imunitního systému eliminovat virus. Ke vzniku samotného nádoru přispívají další tzv. nádorové promotory, všeobecně známé rizikové faktory – sexuálně přenosné infekce, časné zahájení pohlavního života, pohlavní promiskuita, neošetřené porodní poranění čípku, kouření, porucha imunity. Diagnostika Karcinom děložního čípku je dobře preventabilní nádor a při kvalitním a efektivním screeningu lze ve většině případů zachytit již přednádorová stádia. Rozhodující roli v diagnostice má onkologická cytologie a HPV testování a expertní kolposkopické vyšetření. Cílené bioptické
vyšetření umožňuje histolpatologické posouzení intraepiteliálních změn. Poruchy růstu a vývoje epitelu děložního čípku označujeme jako přednádorové změny, dysplazie nebo cervikální intraepiteliální neoplasie. Starší klasifikace / CIN I. až III. stupně / je nahrazována kategorizací změn na L-SIL a H-SIL. U převážné většiny dysplastických změn zejména typu CIN I dochází ke spontanní regresi nálezu, jedná se tedy o proces reverzibilní. U jiných případů bývá nález nepravidelnosti epitelu dlouhodobě stacionární. Pouze u menšího procenta všech stádií CIN dochází k postupné progresi patologických změn epiteliálního krytu a vyvíjí se invazivní karcinom. Tento proces je dlouhodobý, trvající až 10 let. Protože však v současné době nelze spolehlivě určit, které změny budou progredovat, je nutné všechny dysplazie pečlivě zhodnotit a případně léčit. Léčba je chirurgická. Dispenzarizace, ošetřování a dlouhodobé sledování patří do center onkologické prevence s erudovaným personálem a kvalitním laboratorním zázemím pro hodnocení cervikálních patologií. V současné době jsou k dispozici preventivní vakcíny proti rizikovým kmenům HPV. Histologie V převážné většině případů se jedná o spinocelulární karcinom z dlaždicového krytu děložního čípku (85 – 90%), jež se obvykle dlouhodobě vyvíjí přes zmíněné přednádorové stádia. V 1015% případů se jedná o adenokarcinom z děložního hrdla jehož vzniku předchází jen krátkodobý vývoj, postihuje mladší ženy a má výrazně horší prognózu. Zcela vzácně se vyskytuje nádor z pojiva – sarkom děložního hrdla a melanom. Kromě této základní klasifikace je posuzován stupeň nádorové diferenciace, invaze do krevních a lymfatických cév a do stromatu a významným prognostickým faktorem je také objem tumoru Histologická klasifikace – nejčastější typy: Dlaždicobuněčný karcinom rohovějící M 8071/3 nerohovějící - velkobuněčný M 8072/3 - malobuněčný M 8073/3 Adenokarcinom endocervikální M 8140/3 z jasných buněk (clear cell ), mesonefroidní M 8310/3 endometroidní Ca M 8380/ Karcinom ze subcylindrických buněk - adenoskvamosní M 8560/3 adenoidně cystický M 8200/3 Nediferencovaný karcinom M 8020/3 Vyšetření při nádorovém onemocnění čípku – staging: Adekvátní vyšetření rozsahu onemocnění slouží k správnému rozhodnutí o způsobu léčby. Základní ( obligatorní ) vyšetření je nepodkročitelné minimum vyšetřovacích postupů sloužící ke stanovení rozsahu onemocnění. Kromě anamnézy, interního vyšetření, základní laboratoře hematologické včetně KS a Rh, biochemické s jaterním souborem a vyšetření HbsAg. Je nutno provést RTG vyšetření srdce a plic, sonografické vyšetření ledvin . Gynekologické vyšetření se opírá o vyšetření nejméně 2 zkušených gynekologů, včetně vyšetření rektálního k posouzení parametrií a při pochybnostech i vyšetření v narkóze. Vaginálním anebo rektálním UZ posuzujeme u makroskopických tumorů jejich velikost, objem a rozsah infiltrace stromatu čípku. Ultrazvuk je vhodný i k posouzení infiltrace parametrií. Při diagnostických rozpacích nebo nejasném nálezu provádíme volitelné, fakultativní vyšetření podle potřeby. Sem řadíme i cystoskopické vyšetření a rektoskopii.
CT břicha, retroperitonea a malé pánve podává informaci o stavu parenchymatozních orgánů, umožňuje posouzení stavu uropoetického systému, retroperitonea a regionálních lymfatických uzlin. Nukleární magnetické rezonance přispívá k přesnějšímu posouzení stavu měkkých tkání, regionálních lymfatických uzlin, parametrií v okolí děložního čípku i objemu nádoru a rozsahu stromální infiltrace čípku nádorem. PET a PET/CT využíváme především u pokročilých nálezů a k přešetření před superradikálními výkony. Přesná diagnostika je rozhodujícím faktorem pro stanovení správné léčebné modality a jejího rozsahu. Nesprávné rozhodnutí může být příčinou neúspěchu léčby jinak kurabilního nádoru. Ve velké většině případů lze pomocí obligatorních a event. fakultativních vyšetření dojít ke správnému posouzení stádia onemocnění a tedy i volbě adekvátního léčebného režimu. Stagingová vyšetření využívaná v MOÚ: 1. komplexní klinické vyšetření 2. gynekologické rektovaginální vyšetření onkogynekologem (nejméně 2) 3. provedení prebioptických metod (kolposkopie, OC) 4. UZ vyšetření vaginální sondou 5. odběr materiálu k histologické verifikaci - knips biopsie - cílená excise - kyretáž hrdla - konizace čípku děložního u podezření na mikroinvazivní karcinom 6. biochemické vyšetření krve a moče, hematologické vyšetření včetně koagulačních faktorů a HBsAg a HIV, tumormarkery (SCC, CYFRA-21, CA125, CA19-9, případně jiné dle histol. typu) 7. fyzikální vyšetření 8. RTG srdce a plic 9. CT břicha, retroperitonea a malé pánve 10. Cystoskopie u lokálně pokročilých tumorů 11. rektoskopie 12. NMR fakultativně (především k posouzení parametrií) 13. DTPA ledvin fakultativně 14. PET/CT fakultativně
Klasifikace FIGO 2009 I IA IA1 IA2 IB IB1 IB2
karcinom omezený na cervix (šíření na tělo děložní se nezohledňuje) invazivní karcinom diagnostikovaný pouze mikroskopicky, invaze do hloubky ≤ 5 mm a horizontálním šířením ≤ 7 mm stromální invaze do hloubky ≤ 3 mm a horizontální šíření ≤ 7 mm stromální invaze > 3 mm, ne však > 5 mm s horizontálním šířením ≤ 7 mm klinicky zřetelná léze omezená na cervix nebo pre-klinická léze větší než IA* klinicky zřetelná léze ≤ 4 cm v největším rozměru klinicky zřetelná léze > 4 cm v největším rozměru
II IIA IIA1
nádor se šíří mimo dělohu, ale ne ke stěně pánevní či do dolní třetiny pochvy bez šíření do parametria klinicky zřetelná léze ≤ 4 cm v největším rozměru
IIA2 IIB
klinicky zřetelná léze > 4 cm v největším rozměru se šířením do parametria
III
nádor se šíří ke stěně pánevní a/nebo postihuje dolní třetinu pochvy a/nebo způsobuje hydronefrózu či afunkci ledviny** nádor postihuje dolní třetinu pochvy, bez šíření ke stěně pánevní nádor se šíří ke stěně pánevní a/nebo způsobuje hydronefrózu či afunkci Ledviny
IIIA IIIB
IV
IVA IVB
nádor se šíří mimo malou pánev nebo postihuje (biopticky ověřeno) sliznici močového měchýře nebo rekta. Přítomnost bulózního edému nepostačuje ke klasifikaci nádoru jako T4. šíření do sousedních orgánů šíření do vzdálených orgánů, vzdálené metastázy
* Všechny makroskopicky viditelné léze - byť jen se superficiální invazí – jsou stadium IB. Poznámka: Hloubka invaze by neměla být více než 5 mm od baze epitelu (povrchového či žlázového) ze kterého vznikla. Hloubka invaze se definuje jako vzdálenost od epitelostromální junkce přilehlé, nejpovrchněji uložené epiteliální papily k nejhlubšímu místu invaze nádoru. Postižení lymfovaskulárního prostoru nemá vliv na klasifikaci. ** Při rektálním vyšetření není žádný volný prostor mezi tumorem a stěnou pánve. Všechny případy s hydronefrózou nebo afunkční ledvinou mají být zahrnuty do tohoto stadia dokud se neprokáže jejich jiná příčina.
4. Prognostické faktory 1. Stádium nádorového onemocnění. Úspěšnost léčby je hodnocena 5ti letým přežitím a je přímo úměrná stádiu onemocnění. Podle statistických hodnocení velkých celosvětových souborů lze předpokládat 5ti leté přežití u stádia I v 92% případů, u stádia II v 75% léčených žen, ve stádiu III dosahuje 5ti leté přežití pouze kolem 50% žen. 2. Objem tumoru. Z hodnocení velkých souborů vyplývá, že objemnější tumory jsou spojeny s vyšším výskytem nádorového postižení uzlin. 3. Invazivita a postižení lymfovaskulárního prostoru S velikostí tumoru také přímo souvisí prorůstání nádoru do hloubky děložního čípku a do lymfovaskulárního prostoru. 4. Nádorové postižení lymfatických uzlin. Postižení lymfatických uzlin souvisí s výše uvedenými prognostickými faktory. Hodnocení tohoto důležitého prognostického faktoru je závislé na kvalitě stagingového vyšetření a v případě operačních výkonů také na radikalitě jeho provedení a využití současných možností detekce sentinelové uzliny a uzlinového mappingu. Možnost tohoto vyšetření je však limitováno pouze pro vysoce specializované pracoviště, s možností intraoperačního vyšetření zmrzlých řezů odebraných uzlin. Naše pracoviště tyto náročné podmínky splňuje a detekce sentinelových a maping pánevních uzlin je součástí našeho léčebného protokolu operační léčby cevikálního karcinomu. 5. Nepříznivé histopatologické kriteria Za méně příznivé typy nádoru se považují nádory s nízkou diferenciací (platí pro adenokarcinomy), malobuněčné neuroendokrinní karcinomy a adenokarcinomy se světlobunečnou a mezonefoidní složkou 6. Obecné nepříznivé faktory
Poruchy imunity, celkový zdravotní stav, přidružené nemoci jsou logickými nepříznivými faktory limitujícími léčebné možnosti
Léčebné postupy. Základními léčebnými postupy jsou chirurgický výkon a radioterapie. Chirurgický výkon je omezen pouze na časné stádia onemocnění tj. do stádia II a. Radioterapie pro tato stádia je sice rovnocennou metodou, ale postrádá výhody operačního řešení, zejména zachování funkce vaječníků a poskytnutí přesnějších údajů o rozsahu onemocnění. Nevýhodou je rovněž snížení kvality sexualního života v důsledku poradiačního jizvení poševní stěny. Proto radioterapii v těchto stádiích indikujeme pouze z důvodů celkových onemocnění bránicích náročným chirurgickým výkonům nebo z důvodů respektování přání pacientky. Pokročilejší stádia jsou neoperabilní a léčí se primární radioterapií. Systémová léčba chemoterapií si získala své místo v léčebném managementu zejména u metastatického a relabujícícho karcinomu. V poslední době se využívá i neoadjuvantní chemoterapie s cílem zmenšení objemu tumoru s možností provedení nižšího stupně radikality operačního výkonu. Dále je konkomitantní chemoterapie s radioterapií součástí primární i adjuvantní léčby. Operační léčba cervikálního karcinomu Podle rozsahu onemocnění s ohledem na zachování fertility v nejnižších stádiích onemocnění rozlišujeme chirurgické výkony na konzervativní a radikální. Fertilitu zachovávající výkony a) konizace děložního čípku b) radikální trachelektomie (vaginální, laparotomická, totální laparoskopická, laparoskopicky asistovaná, robotická). Součástí je pánevní lymfadenektomie s/ nebo bez vyšetření sentinelové uzliny. Konizaci považujeme za dostačující terapeutický chirurgický výkon při stádiu onemocnění stupně Ia1. Podmínkou k rozhodnutí o dostatečnosti provedeného výkonu je podrobné histopatologické zhodnocení s posouzením typu, gradingu a hloubky invaze nádoru, se zhodnocením angioinvaze. Nezbytné je uvedení rozměru léze a dokonalý popis okrajů resekátu laterálně i apikálně tj ve vrcholu konizátu. Stadium IA1 s průkazem lymfangioinvaze řešíme jako stádium Ia2. Konizace při jasně invazivním karcinomu děložního čípku je výkon chybný. Radikální vaginální trachelektomie s laparoskopickou pánevní lymfadenektomií je výkon indikovaný u stadia IA1 s lymfangioinvazí, IA2 a IB1 s velikostí tumoru do 20mm a infiltrací stromatu čípku nepřesahující polovinu objemu. Podmínkou je vyloučení metastatického postižení regionálních lymfatických uzlin. Výkon je možno provést pouze v onkogynekologickém centru. Nejdříve provádíme laparoskopickou lymfadenektomii pánevních uzlin. V případě vyloučení metastatického postižení lymfatik výkon doplňujeme o radikální vaginální tracheloplastiku. V současné době je snaha o provádění pouze simplexní trachelektomie, podmínkou je využití konceptu detekce sentinelové uzliny. Při průkazu metastatického postižení pánevních uzlin laparoskopický výkon konvertujeme a provádíme radikální abdominální hysterektomii v rozsahu C2 s lymfadnenektomií pánevní. Otázku ponechání a transponování ovárií řešíme individuálně. Možností je i ukončení
operačního výkonu a následné plánování primární konkomitantní chemoradioterapie, event. debulking lymfatických uzlin v oblasti pánevní a paraaortální. Radikální výkony Extrafasciální hysterektomie (typ A) s ponecháním nebo odstraněním adnex je dostatečným výkonem při stádiiích Ia1 bez lymfangioinvaze u žen bez požadavku zachování fertility. Radikální abdominální hysterektomie typ B / radikální vaginální hysterektomie sec. Schauta + laparoskopická lymfadenektomie (event. s vyšetřením sentinelové uzliny) Tento výkon je indikován u stádia T1a2, T1b1 (u nádorů do 2 cm) s nebo bez transpozice ovárií podle věku. Radikální abdominální hysterektomie typ C1/C2 Výkon v rozsahu C1 je indikován u stadia T1b1 větší než 2 cm, pokud peroperační vyšetření sentinelových uzlin je negativní. V ostatních případech je indikovaná radikální hysterektomie typu C2 bez snahy o zachování autonomních nervů. U stádií T1B2 a T2a není li k dispozici peroperační vyšetření sentinelových uzlin rovněž provádíme radikální hysterektomii C2. U stadia T1b2 („bulky nádorů“) je alternativou chirurgické léčby primární radikální chemoradioterapie nebo neoadjuvantní chemoradioterapie založená na cisplatině s následnou radikální chirurgickou léčbou. Přístup laparotomický převážně z dolní střední laparotomie Radikální hysterektomie typ B zahrnuje resekci paracervixu v úrovni ureterálního tunelu a částečnou resekci uterosakrálních a vesikouterinnních vazů. Neprovádí se resekce kaudálních, hlubokých neurálních komponent paracervixu kaudálně od uterinních vén. Součástí je kompletní pánevní lymfadenektomie jako u u C1. C – resekce je charakterizována resekcí paracervixu v místě hranice s interním ilickým svazkem. Provádí se resekce uterosakrálních ligament těsně na rektu a resekce vesikouterinních ligament těsně na močovém měchýři. Je nutná kompletní mobilizace ureteru a resekce vaginy 20mm od cervixu nebo tumoru. C 1 resekce představuje techniku zachovávající autonomní nervy, C 2 – varianta bez jejich zachování. Všechny typy radikální hysterektomie jsou kombinovány s pánevní lymfadenektomií. Podmínkou je zisk minimálně 20 pánevních lymfatických uzlin. V případě indikace paraaortální lymfadenektomie požadujeme zisk minimálně 10 paraaortálních uzlin. Přístup laparoskopický s vaginálním radikálním odstranění dělohy dle Schauty, Amreicha Laparoskopická část s lymfadenektomií a uvolněním dělohy je doplněna radikálním odstraněním dělohy vaginální cestou s resekcí parametrií a pochvy . Indikace je u stádií Ia2 až Ib1 do 2cm. Při větších defektech děložního čípku tento výkon neprovádíme. Explorativní laparotomie Přerušení operace pro nález pokročilejší než IIa. Následuje aktinoterapie.. Výkony nesplňující výše uvedené podmínky považujeme za neadekvátní. Pánevní exenterace Lokoregionální recidivy v pánvi po předchozí radioterapii lze řešit pánevní exenterací, jenž má jako jediná léčebná modalita kurativní potenciál. Výkony jsou spojeny s mortalitou 3-4 % a morbiditou 50 %. 5- leté přežití se na druhou stranu udává v rozmezí 40 – 60 %. Základní
podmínkou exenteračních výkonů je centrální lokalizace recidivy a vyloučení vzdálených metastáz včetně postižení pánevních a paraaortálních lymfatických uzlin.
Radioterapie cervikálního karcinomu Převážně se jedná o primární radioterapii při stádiích pokročilejších než II a. Indikaci k radioterapii může být i celkový stav nemocné nepříznivý pro chirurgickou intervenci , nebo přání nemocné, či nesouhlas s operačním výkonem. Může se jednat také o léčbu adjuvantní nebo paliativní při recidivě nebo progresi onemocnění. Podrobný standard je vypracován pracovištěm KRO a každá pacientka před plánováním radioterapie prochází odbornou indikační komisí týmů onkogynekologů a radioterapeutů Systémová léčba – chemoterapie K zařazení chemoterapie do léčebného schématu slouží tyto indikace : Pokročilý nádor, objemný lokálně pokročilý “bulky” 1b2 karcinom, postižení lymfatických uzlin a vzdálené metastázy. S omezenou účinností je možno chemoterapie využít k léčbě recidivujícího cervikálního krcinomu s paliativním záměrem. Způsoby aplikace: - Neoadjuvantně - lokálně pokročilý objemný tumor za účelem redukce volumu tumoru - Konkomitantně s radioterapií – pokročilé stádia onemocnění s využitím chemopotenciačního účinku - Paliativně Chemoterapeutické režimy cDDP mono …. 100 mg/m2 D1 interval 28 dní IP cisplatina 60 mg/m2 D2 ifosfamid 4 g/m2 infuze 24 hod. D2 + mesna 200 – 240 mg/m2 interval 28 dní interval 28 dní karboplatina AUC 6 D1 ifosfamid 5 g/m2 i.v. infuze 24 hod. D1 + mesna 200 – 240 mg/m2 interval 28 dní CAP (u adenokarcinomu). cisplatina 80 mg/m2 D1 doxorubicin 50 mg/m2 D1 cyklofosfamid 300 mg/m2 D2,3,4,5 interval 28 dní paklitaxel/ cDDP paklitaxel 175 mg/m2 D1 cDDP 80mg/m2 D1 interval 21 dní
paklitaxel/ CBDCA paklitaxel 175 mg/ m2 D1 CBDCA AUC 5, D1 Interval 21 dní cDDP/ topotecan cDDP 50mg/ m2 D1 topotecan 0.75 mg/m2 D1-3 interval 21 dní Konkomitantní chemoterapie v průběhu radioterapie cisplatina týdně ......... 40mg/m2 Neoadjuvantní chemoterapie cDDP 75mg/m2 IFO 2g/m2 interval 10 dnů, 3 cykly (spinocelulární karcinom) nebo cDDP 75mg/m2 ADM 35mg/m2 Interval 10 dnů, 3 cykly ( adenokarcinom)
Podpůrná léčba Hormonální substituční léčba u stavů těžkých výpadových jevů a hrozící osteoporóze. Indikace je nyní indivuduální a je nutné zvážit přínos HRT proti možným rizikům dlouhodobé substituce. Léčba recidiv Zásadou je individuální postup ovlivněný celkovým stavem pacientky, místem a rozsahem recidivy a předchozí léčbou.
Zásady poléčebného sledování – follow up Intervaly sledování: První 2 roky každé 3 měsíce 2. až 5. rok každých 6 měsíců Další roky kontroly 1x ročně Při jakýchkoli potížích a příznacích kontroly mimořádné. Standardní vyšetřovací postupy při follow up Komplexní gynekologické vyšetření + event. sonografie malé pánve RTG plic a sono jater a ledvin v prvním roce Laboratorní vyšetření – krevní obraz a diff., ZBV 1x ročně Další vyšetření podle symptomatologie
8. Literatura 1. Thigpen J. T. et al.: The role of Ifosfamid and Systemic Therapy in the Management of Carcinoma of the Cervix Seminars in Oncology 23 1996, suppl. 6, p.56 - 64 2. Kim. R. Y., Alvarez R. D.: Recent Developments in Chemoradiotherapy for Locally Advanced Cancer of the Cervix, Oncology 14, 2000, 9, p. 1327-1338 3. Šlampa P. Konkomitantní radiochemoterapie solidních nádorů, 1. vyd. KAP CZ s. r. o. Brno, 2000. 67s. 4. Dimopoulos, M.A., Papadinutriou, CH. A., et al.: Combination of Ifosfamide, Paclitaxel, and Cisplatis for the treatment of metatstaticc and recurent carcinoma of the uterine cervix. A phase II. study of the Hellenic cooperative oncology group, Gyn.Oncol, 85, 2002, 476-482 5. Zhoubné nádory rodidel, Moderní gynekologie a porodnictví, 9,4, 2000, 640-660 6. Robová H. Rob L, Pluta M Svoboda B, Cibula D, Ševčík L, Bartoš P, Sláma J, Stankušová H, Soumarová R, Melichar B, Svoboda T: Guideline gynekologických zhoubných nádorů: Standard - komplexní léčba časných stádií zhoubných nádorů děložního hrdla, http://www.onkogynekologie.com/wp-content/uploads/2011/03/Guideline-C53_2013.pdf 7. Robova H, Halaska M, Pluta M, et al.: The role of neoadjuvant chemotherapy and surgery in cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2010, 20(11 Suppl 2): S42-6. 8. http://www.svod.cz/analyse.php?modul=incmor#
Autor: MUDr. Richard Feranec, Ph.D. prim. MUDr. Josef Chovanec, Ph.D.
