2008

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls41684/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Levofloxacin Actavis 5 mg/ml Infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml infuzního roztoku obsahuje levofloxacinum 5 mg jako levofloxacinum hemihydricum. 1 lahvička s 50 ml infuzního roztoku obsahuje levofloxacinum 250 mg jako levofloxacinum hemihydricum. 1 lahvička se 100 ml infuzního roztoku obsahuje levofloxacinum 500 mg jako levofloxacinum hemihydricum. Pomocné látky 1 ml infuzního roztoku obsahuje 0,15 mmol (3,54 mg) sodíku jako chlorid sodný. 1 lahvička s 50 ml infuzního roztoku obsahuje 7,70 mmol (177,10 mg) sodíku jako chlorid sodný. 1 lahvička se 100 ml infuzního roztoku obsahuje 15,40 mmol (354,20 mg) sodíku jako chlorid sodný. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Infuzní roztok Popis přípravku: čirý zelenavě žlutý roztok, bez cizích částic. pH: 4,5 – 5,1 Osmolalita: 290 mosm/kg ± 5 %. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace U dospělých, které je vhodné léčit intravenózně, je infuzní roztok přípravku Levofloxacin Actavis indikován k léčbě následujících infekcí, které jsou vyvolány mikroorganizmy citlivými na levofloxacin:  komunitní pneumonie (v případě, že není považováno za vhodné používat antibakteriální přípravky běžně doporučované pro léčbu této infekce)  komplikované infekce močového ústrojí včetně pyelonefritidy  chronická bakteriální prostatitida  infekce kůže a měkkých tkání (viz bod 4.4). Při zvažování léčebného postupu je nutno vzít do úvahy oficiální doporučení pro používání antibakteriálních látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Levofloxacin Actavis se podává pomalou intravenózní infuzí jednou nebo dvakrát denně. Dávkování závisí na typu a závažnosti infekce a na citlivosti předpokládaného kauzálního patogenu. Po několika dnech je obvykle možné přejít z úvodní intravenózní léčby k perorálnímu podávání (tablety s 250 mg nebo 1

500 mg levofloxacinu) v závislosti na stavu pacienta. Protože parenterální a perorální forma jsou bioekvivalentní, lze použít stejné dávkování. Trvání léčby Trvání léčby se liší podle průběhu onemocnění (viz tabulka níže). Stejně jako platí pro antibiotickou terapii obecně, infuzní roztok Levofloxacin Actavis je nutno podávat alespoň po dobu 48 až 72 hodin poté, kdy pacient přestal být febrilní nebo kdy byla prokázána bakteriální eradikace. Způsob podávání Levofloxacin Actavis je určen pouze pro pomalou intravenózní infuzi; podává se jedenkrát nebo dvakrát denně. Doba trvání infuze pro 250 mg levofloxacinu musí být alespoň 30 minut a pro 500 mg levofloxacinu alespoň 60 minut (viz bod 4.4). Po několika dnech úvodní infuzní léčby je možno v závislosti na stavu pacienta přejít na perorální formu podání při zachování stejného dávkování. Inkompatibility - viz bod 6.2 a kompatibility s jinými infuzními roztoky - viz bod 6.6. Dávkování Pacienti s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu >50 ml/min) Indikace Denní dávkový režim (podle závažnosti) Komunitní pneumonie 500 mg jednou nebo dvakrát denně Komplikované infekce močového systému 250 mg1 jedenkrát denně (včetně pyelonefritidy) Chronická bakteriální prostatitida 500 mg jednou denně Infekce kůže a měkkých tkání 500 mg dvakrát denně 1 V případech závažné infekce se má zvážit zvýšení dávky. Pacienti s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min) Dávkovací režim 250 mg/24 hod. 500 mg/24 hod. 500 mg/12 hod. První dávka: 250 mg První dávka: 500 mg První dávka: 500 mg Clearance kreatininu 50 - 20 ml/min Dále: 125 mg/24 hod. Dále: 250 mg/24 hod. Dále: 250 mg/12 hod. 19 - 10 ml/min Dále: 125 mg/48 hod. Dále: 125 mg/24 hod. Dále: 125 mg/12 hod. < 10 ml/min (včetně Dále: 125 mg/48 hod. Dále: 125 mg/24 hod. Dále: 125 mg/24 hod. hemodialýzy a CAPD1 1 Po hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nejsou zapotřebí dodatečné dávky. Pacienti s poruchou funkce jater Úprava dávek není nutná, protože levofloxacin není metabolizován podstatnou měrou játry a je vylučován převážně ledvinami. Dávkování u starších pacientů U starších pacientů není úprava dávkování nutná, je však třeba vzít do úvahy renální funkce (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Prodloužení intervalu QT). Levofloxacin Actavis je kontraindikovan u dětí a dospívajících v období růstu (tj. ve věku do 18 let) (viz bod 4.3).

2

4.3. Kontraindikace Levofloxacin Actavis se nesmí používat:  u pacientů s přecitlivělostí na levofloxacin nebo jiné chinoliny nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku  u pacientů s epilepsií  u pacientů s anamnézou poškození šlach v souvislosti s podáváním fluorochinolonů  u dětí nebo dospívajících v období růstu (tj. ve věku do 18 let)  v těhotenství  u kojících žen. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití U nejzávažnějších případů pneumokokové pneumonie nemusí Levofloxacin Actavis představovat optimální léčbu. Nozokomiální infekce vyvolané P. aeruginosa mohou vyžadovat kombinovanou léčbu. Délka infuze Má se dodržet doporučená délka infuze alespoň 30 minut pro 250 mg přípravku Levofloxacin Actavis nebo 60 minut pro 500 mg přípravku Levofloxacin Actavis. U ofloxacinu je známo, že v průběhu infuze může vzniknout tachykardie a přechodný pokles krevního tlaku. Ve vzácných případech, jako následek výrazného poklesu krevního tlaku, může dojít k oběhovému kolapsu. Dojde-li k nápadnému poklesu krevního tlaku v průběhu infuze levofloxacinu (l-izomeru ofloxacinu), musí být infuze okamžitě přerušena. Methicilin rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA) Methicilin rezistentní Staphylococcus aureus je velmi pravděpodobně rezistentní i na fluorochinolony, včetně levofloxacinu. Levofloxacin se proto nedoporučuje v léčbě suspektních nebo známých infekcí vyvolaných MRSA, pokud laboratorní výsledky nepotvrdily citlivost mikroorganizmu na levofloxacin (viz bod 5.1). Tendinitida a ruptura šlachy Tendinitida, která je vzácně pozorována, postihuje zejména Achillovu šlachu a může někdy vést až k její ruptuře. Riziko tenditidy a ruptury šlachy je zvýšeno u starších pacientů a současným podáváním kortikosteroidů. Pečlivé monitorování těchto pacientů je proto nezbytné, je-li u nich předepsán Levofloxacin Actavis. Všichni pacienti mají být informovat lékaře, jestliže se objeví příznaky tendinitidy. Při podezření na tendinitidu, je nutno okamžitě zastavit podávání levofloxacinu a zahájit příslušnou léčbu postižené šlachy (např. její imobilizací). Onemocnění způsobená Clostridium difficile Průjem, zejména těžký, přetrvávající a/nebo s příměsí krve, který se objeví v průběhu nebo po ukončení léčby přípravkem Levofloxacin Actavis, může být známkou kolitidy vyvolané patogenem Clostridium difficile, jejíž nejzávažnější formou je pseudomembranózní kolitida. Je-li podezření na pseudomembranózní kolitidu, je nutno ihned ukončit podávání přípravku Levofloxacin Actavis a bez prodlení poskytnout pacientovi vhodnou podpůrnou léčbu a specifickou terapii (např. metronidazol nebo vankomycin perorálně). Přípravky inhibující peristaltiku jsou v tomto stavu přísně kontraindikovány. Pacienti s predispozicí k záchvatům Levofloxacin Actavis je kontraindikován u pacientů s anamnézou epilepsie a u pacientů s predispozicí k záchvatům by měl být, stejně jako ostatní chinolony, užíván s mimořádnou opatrností. Jedná se například o pacienty s lézí CNS, pacienty léčené současně fenbufenem a obdobnými nesteroidními protizánětlivými

3

léky snižujícími práh mozkových záchvatů, např. theofylin (viz také bod 4.5). V případě rozvoje epileptického záchvatu je nutné léčbu levofloxacinem ukončit. Pacienti s deficiencí G-6-fosfát dehydrogenázy Pacienti s latentní nebo zjevnou poruchou glukóza-6-fosfát-dehydrogenázové aktivity mohou být náchylní k hemolytickým reakcím, jsou-li léčeni chinolonovými antibakteriálními látkami, a proto je při léčbě levofloxacinem zapotřebí opatrnosti. Pacienti s poruchou funkce ledvin Protože je levofloxacin vylučován převážně ledvinami, je vhodné dávky přípravku Levofloxacin Actavis u pacientů s poruchou funkce ledvin upravit (viz bod 4.2). Reakce z přecitlivělosti Levofloxacin může způsobovat závažné, potencionálně fatální reakce z přecitlivělosti (například angioedém až anafylaktický šok), někdy i po podání úvodní dávky (viz bod 4.8). Pacienti mají okamžitě přerušit léčbu a kontaktovat svého lékaře nebo lékařskou pohotovostní službu, aby mohla být přijata vhodná urgentní opatření. Hypoglykemie Stejně jako u všech chinolinů, může i u přípravku Levofloxacin Actavis dojít k rozvoji hypoglykemie, obvykle u diabetických pacientů současně léčených perorálními antidiabetiky (například glibenklamidem) nebo inzulinem. U těchto diabetiků se doporučuje pečlivě monitorovat hladinu glukózy v krvi (viz bod 4.8). Prevence fotosenzibilizace Přestože se fotosenzibilizace objevuje u léčby levofloxacinem velmi vzácně, doporučuje se pacientům nevystavovat se silnému slunečnímu záření nebo umělým UV paprskům (např. horské slunce, solárium), aby fotosenzibilizaci předešli. Pacienti léčení antagonisty vitaminu K Vzhledem k možným zvýšeným hodnotám koagulačních parametrů (protrombinový čas (Quickův test)/INR) a/nebo krvácení u pacientů léčených levofloxacinem v kombinaci s antagonisty vitaminu K (např. warfarin) musí být sledovány i koagulační parametry, pokud jsou tyto přípravky užívány souběžně (viz bod 4.5). Psychotické reakce U pacientů léčených chinolony, včetně levofloxacinu, byly pozorovány psychotické reakce. Ve velmi vzácných případech vedly tyto stavy k sebevražedným myšlenkám a sebepoškozujícímu chování, někdy i v důsledku podání jediné dávky levofloxacinu (viz bod 4.8). V případě rozvoje takovéto rekce je nutné přerušit léčbu a přijmout příslušná opatření. U pacientů s psychotickými poruchami a u pacientů s anamnézou psychiatrického onemocnění je třeba dbát při léčbě opatrnosti. Prodloužení intervalu QT Při používání fluorochinolonu včetně levofloxacinu, je třeba dbát opatrnosti u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení intervalu QT, jako jsou například: - syndrom vrozeného prodloužení intervalu QT - současná léčba přípravky prodlužujícími interval QT (například IA a III. třída antiarytmik, tricyklická antidepresiva, makrolidy) - nekorigovaná nerovnováha minerálů (například hypokalemie, hypomagnesemie) - vyšší věk

4

-

srdeční onemocnění (například srdeční selhání, infarkt myokardu, bradykardie) (viz body 4.2 Dávkování u starších pacientů, 4.5, 4.8, 4.9).

Periferní neuropatie U pacientů léčených fluorochinolony, včetně levofloxacinu, byla hlášena senzorická nebo senzorickomotorická periferní neuropatie. Její nástup může být rychlý. Pokud u pacienta dojde k projevům neuropatie, je třeba léčbu ukončit, aby nedošlo k ireverzibilnímu poškození. Opiáty U pacientů léčených levofloxacinem může při testu na přítomnost opiátů v moči dojít k falešně pozitivnímu výsledku. Může být nezbytné použít více specifickou metodu. Postižení jater a žlučových cest U pacientů léčených levofloxacinem byly hlášeny případy jaterní nekrózy až život ohrožujícího jaterního selhání, zejména pak u pacientů s jiným základním onemocněním, například sepsí (viz bod 4.8). Pacienty je třeba upozornit, aby přerušili léčbu a kontaktovali lékaře v případě rozvoje projevů jaterního postižení, například anorexie, žloutenky, tmavé moči, svědění nebo bolesti břicha. Tento léčivý přípravek obsahuje 7,70 mmol (177,10 mg) sodíku na 50 ml, 15,40 mmol (354,20 mg) sodíku na 100 ml roztoku. Tuto skutečnost je třeba brát v úvahu u pacientů s kontrolovaným obsahem sodíku v dietě a u pacientů, kde je nutné omezení tekutin. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly prováděny pouze u dospělých pacientů. Vliv jiných přípravků na léčbu levofloxacinem Theofylin, fenbufen nebo podobná nesteroidní antiflogistika V klinické studii nebyly zaznamenány žádné farmakokinetické interakce levofloxacinu s theofylinem. Jsou-li ale chinolony podávány současně s theofylinem, nesteroidními antiflogistiky nebo jinými přípravky, které snižují práh záchvatů, může dojít k výraznému snížení prahu mozkových záchvatů. Koncentrace levofloxacinu byly přibližně o 13 % vyšší při současném podávání fenbufenu, než když byl levofloxacin podáván samostatně. Probenecid a cimetidin Probenecid a cimetidin měly statisticky významný efekt na eliminaci levofloxacinu. Renální clearance levofloxacinu byla snížena po podání cimetidinu (o 24 %) a probenecidu (o 34 %). To je způsobeno tím, že obě léčiva jsou schopná blokovat tubulární renální sekreci levofloxacinu. Nicméně při dávkách zkoumaných ve studii nebyl neprokázán klinický význam těchto statisticky významných kinetických rozdílů. Opatrnosti je třeba při současném podávání levofloxacinu s látkami, které ovlivňují tubulární renální sekreci, např. probenecid a cimetidin, zejména u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Další důležité informace Klinické farmakologické studie prokázaly, že farmakokinetika levofloxacinu nebyla klinicky významně ovlivněna při současném podání s těmito léčivy: uhličitan vápenatý, digoxin, glibenklamid, ranitidin. Vliv levofloxacinu na jiné přípravky

5

Cyklosporin Biologický poločas cyklosporinu byl při současném podání s levofloxacinem zvýšen o 33 %. Antagonisté vitaminu K U pacientů léčených levofloxacinem v kombinaci s antagonisty vitaminu K (např. warfarin) byly hlášeny zvýšené hodnoty koagulačních parametrů (PT/INR) a/nebo krvácení, která mohou být i závažná. U těchto pacientů musí být proto sledovány i koagulační parametry (viz bod 4.4). Léky prodlužující interval QT Při používání fluorochinolonů, včetně levofloxacinu, je třeba dbát opatrnosti u pacientů léčených přípravky prodlužujícími interval QT (například IA a III. třída antiarytmik, tricyklická antidepresiva, makrolidy) (viz bod 4.4 Prodloužení intervalu QT). 4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství Reprodukční studie provedené u zvířat nepřinesly žádná znepokojující fakta. Nicméně z důvodu nedostatku zkušeností u člověka a proto, že u fluorochinolonů bylo experimentálně zjištěno riziko poškození zatížených chrupavek v rostoucím organizmu, nesmí být levofloxacin podáván těhotným ženám (viz body 4.3 a 5.3) Kojení Z důvodu nedostatku zkušeností a z důvodu u fluorochinolonů experimentálně zjištěného rizika poškození zatížených chrupavek v rostoucím organismu, nesmí být levofloxacin kojícím ženám podáván (viz body 4.3 a 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Některé z nežádoucích účinků přípravku (např. závratě, ospalost, poruchy zraku) mohou zhoršit pacientovu pozornost a schopnost rychle reagovat, a proto mohou představovat riziko v takových situacích, kdy jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. řízení vozidla nebo obsluha strojů). 4.8 Nežádoucí účinky Základem uvedených informací jsou výsledky klinických studií u více než 5000 pacientů a zkušenosti získané širokým používáním v praxi. Pro vyjádření četnosti výskytu je použita následující systém orgánových tříd MedDRA. Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následovně: Velmi časté (≥1/10) Časté (≥1/100, <1/10) Méně časté (≥1/1000, <1/100) Vzácné (≥1/10 000, <1/1000) Velmi vzácné (<1/10 000) Neznámá četnost (z dostupných údajů nelze určit) V rámci jednotlivých skupin jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti. Srdeční poruchy Vzácné Neznámá četnost

tachykardie prodloužení intervalu QT na EKG (viz bod 4.4. Prodloužení intervalu QT a bod 4.9) Poruchy krve a lymfatického systému 6

Méně časté leukopenie, eosinofilie, Vzácné trombocytopenie, neutropenie Velmi vzácné agranulocytóza Neznámá četnost pancytopenie, hemolytická anémie Poruchy nervového systému Méně časté závratě, bolesti hlavy, ospalost Vzácné křeče, třes, parestezie Velmi vzácné senzorická nebo senzorimotorická periferní neuropatie, porucha či ztráta chuti, porucha či ztráta čichu Poruchy oka Velmi vzácné: poruchy zraku Poruchy ucha a labyrintu Méně časté vertigo Vzácné poruchy sluchu Velmi vzácné tinitus Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné bronchospazmus, dušnost Velmi vzácné alergická pneumonitida Gastrointestinální poruchy Časté průjem, nauzea Méně časté zvracení, bolesti břicha, dyspepsie, flatulence, zácpa Vzácné průjmy s příměsí krve, které mohou být ve vzácných případech příznakem enterokolitidy, včetně pseudomembranózní kolitidy Poruchy ledvin a močových cest Méně časté zvýšení kreatininu v krvi Velmi vzácné akutní selhání ledvin například v důsledku intersticiální nefritidy Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté vyrážka, pruritus Vzácné kopřivka Velmi vzácné angioedém, fotosenzibilizace Neznámá četnost toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém, hyperhidróza mukokutánní reakce mohou někdy vzniknout již po prvním podání přípravku Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné poškození šlach (viz bod 4.4) včetně tendinitidy (např. Achillovy šlachy) bolesti kloubů, svalů Velmi vzácné ruptura šlachy (viz bod 4.4). Tento nežádoucí účinek se může objevit do 48 hodin po zahájení léčby a může být oboustranný, svalová slabost, která může mít zvláštní význam u pacientů s myasthenia gravis. Neznámá četnost rabdomyolýza Poruchy metabolizmu a výživy Méně časté anorexie Velmi vzácné hypoglykemie, zejména u diabetiků Infekce a zamoření Méně časté mykotické infekce (a proliferace jiných rezistentních organizmů) Cévní poruchy Vzácné hypotenze Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

7

Méně časté Velmi vzácné Neznámá četnost

astenie pyrexie bolest (včetně bolesti zad, hrudníku a končetin)

Poruchy imunitního systému Velmi vzácné anafylaktický šok (viz bod 4.4). K anafylaktické a anafylaktoidní reakci může někdy dojít již po podání první dávky. Neznámá četnost přecitlivělost (viz bod 4.4). Poruchy jater a žlučových cest Časté vzestup jaterních enzymů (ALT/AST, alkalická fosfatáza, GGT) Méně časté vzestup hladiny bilirubinu v krvi Velmi vzácné hepatitida Neznámá četnost U pacientů léčených levofloxacinem byla hlášena žloutenka a těžké postižení jater, včetně případů akutního selhání jater, zejména u pacientů se závažným základním onemocněním (viz bod 4.4) Psychiatrické poruchy Méně časté nespavost, nervozita Vzácné psychotická porucha, deprese, stav zmatenosti, agitovanost, úzkost Velmi vzácné psychotické reakce spojené se sebepoškozujícím chováním včetně sebevražedných myšlenek nebo sebevraždou (viz bod 4.4), halucinace Mezi další nežádoucí účinky, které byly spojeny s podáváním fluorochinolonů, patří:  extrapyramidové symptomy a jiné poruchy svalové koordinace  hypersenzitivní vaskulitida  porfyrický záchvat u pacientů s porfyrit. 4.9 Předávkování Podle toxikologických studií provedených na zvířatech nebo klinicko-farmakologických studií s vyššími než terapeutickými dávkami jsou nejdůležitějšími příznaky, které lze v případě akutního předávkování přípravkem Levofloxacin Actavis očekávat, symptomy CNS (např. zmatenost, závratě, poruchy vědomí, záchvaty křečí), prodloužení intervalu QT. V případě předávkování se má zahájit symptomatická léčba. Je třeba sledovat EKG vzhledem k možnosti prodloužení intervalu QT. Hemodialýza, včetně peritoneální a CAPD, není k odstranění levofloxacinu z těla účinná. Neexistuje žádné specifické antidotum. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci – Chinolonová antibakteriální léčiva – Fluorochinolony ATC kód: J01MA12 Levofloxacin je syntetické antibakteriální agens ze třídy fluorochinolonů. Levofloxacin je S (-) enantiomer racemické lékové substance ofloxacinu. Mechanizmus účinku

8

Jako fluorochinolonové antibakteriální agens působí levofloxacin na komplex DNA-DNA-gyráza a na topoizomerázu IV. Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky Stupeň antibakteriální aktivity levofloxacinu je závislý na poměru maximální koncentrace v séru (Cmax) nebo plochy pod křivkou plazmatických hodnot (AUC) a minimální inhibiční koncentrace (MIC). Mechanizmus rezistence Hlavním mechanizmem rezistence je mutace gyr-A. Existuje in vitro zkřížená rezistence mezi levofloxacinem a jinými fluorochinolony. Vzhledem k mechanizmu účinku většinou nedochází ke zkřížené rezistenci s jinými antibiotiky. Breakpoint V tabulce uvedené MIC breakpointy (zlomové hodnoty pro minimální inhibiční koncentrace) doporučené EUCAST pro levofloxacin rozlišují citlivé od středně citlivých mikroorganizmů a středně citlivé od rezistentních mikroorganizmů následovně (v mg/l): EUCAST klinické MIC zlomové body (breakpoints) pro levofloxacin (2009-04-07): Patogen Citlivý Rezistentní Enterobacteriacae ≤1 mg/l >2 mg/l Pseudomonas spp. ≤1 mg/l >2 mg/l Acinetobacter spp. ≤1 mg/l >2 mg/l Staphylococcus spp. ≤1 mg/l >2 mg/l S.pneumoniae ≤2 mg/l >2 mg/l Streptococcus A,B,C,G ≤1 mg/l >2 mg/l H.influenzae ≤1 mg/l >1 mg/l M.catarrhalis2 Nespecifické breakpointy3 ≤1 mg/l >2 mg/l ¹S/I-breakpoint pro levofloxacin byl zvýšen z 1,0 na 2,0, aby se odlišila MIC distribuce u divokého typu. Zlomové body se vztahují k vysokodávkové terapii. 2 Kmeny s MIC hodnotami nad S/I zlomovým bodem jsou velmi vzácné nebo ještě nebyly objeveny. Identifikaci a stanovení mikrobiální citlivosti u těchto kmenů je třeba opakovat, a pokud bude výsledek potvrzen, izolát musí být odeslán do referenční laboratoře. 3 Nespecifické zlomové body byly určeny především na základě farmakokinetických/farmakodynamických dat a jsou nezávislé na MIC distribuci specifických kmenů. Jsou určeny pouze pro kmeny, které nemají určen vlastní zlomový bod a nejsou určeny pro kmeny, které nejsou uvedené v tabulce. CLSI (Clinical And Laboratory Standards Institute, dříve známý jako NCCLS) doporučil následující MIC zlomové body pro levofloxacin, pomocí kterých se odliší citlivé organismy od intermediárně citlivých a rezistentních. Níže uvedené hodnoty jsou určeny pro testování MIC (µg/ml) nebo testování diskovou metodou (průměr zóny v mm při použití disků s 5 µg levofloxacinu). Doporučení CLSI pro zlomové body při testování MIC a testování diskovou difuzní metodou (M100-S17, 2007): Patogen Citlivý Rezistentní Enterobacteriaceae ≤2 µg/ml ≥8 µg/ml ≥17 mm ≤13 mm Non-Enterobacteriaceae ≤2 µg/ml ≥8 µg/ml ≥17 mm ≤13 mm

9

Acinetobacter spp.

≤2 µg/ml ≥8 µg/ml ≥17 mm ≤13 mm Stenotrophomonas maltophilia ≤2 µg/ml ≥8 µg/ml ≥17 mm ≤13 mm Staphylococcus spp. ≤1 µg/ml ≥4 µg/ml ≥19 mm ≤15 mm Enterococcus spp. ≤2 µg/ml ≥8 µg/ml ≥17 mm ≤13 mm H.influenzae ≤2 µg/ml M.catarrhalis1 ≥17 mm Streptococcus pneumoniae ≤2 µg/ml ≥8 µg/ml ≥17 mm ≤13 mm Streptococcus beta≤2 µg/ml ≥8 µg/ml haemolyticus ≥17 mm ≤13 mm 1 Nedošlo k výskytu (případně jen velmi vzácně) rezistentních kmenů a proto nebylo třeba definovat jiné kategorie než „citlivé“. U kmenů, které jevily známky „snížené citlivosti“ je vhodné verifikovat výsledky testů citlivosti v referenční laboratoři pomocí CLSI referenční diluce. Antibakteriální spektrum Prevalence rezistence se může u některých kmenů lišit v čase a v závislosti na geografickém území, takže je vhodné získat místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Pokud je to nutné, doporučuje se obrátit se na odborníka v případech, kdy je lokální výskyt rezistentních kmenů takový, že je účinnost tohoto přípravku u některých infekcí sporná. BĚŽNĚ CITLIVÉ MIKROORGANIZMY Aerobní grampozitivní baktérie Staphylococcus aureus1 citlivý na methicilin Staphylococcus saprophyticus Streptokoky skupiny C a G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes1 Aerobní gramnegativní baktérie Burkholderia cepacia 2 Eikenella corrodens Haemophilus influenzae1 Haemophilus para-influenzae1 Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae1 Moraxella catarrhalis1 Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Anaerobní baktérie Peptostreptococcus Jiné Chlamydophila pneumoniae1 Chlamydophila psittaci 10

Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila1 Mycoplasma pneumoniae1 Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum MIKROORGANIZMY S POTENCIÁLNĚ PROBLEMATICKOU CITLIVOSTÍ Aerobní grampozitivní baktérie Enterococcus faecalis1 Staphylococcus aureus rezistetní na methicilin

Staphylococcus haemolyticus rezistentní na methicillin Aerobní gramnegativní baktérie Acinetobacter baumannii1 Citrobacter freundii1 Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae1 Escherichia coli1 Morganella morganii1 Proteus mirabilis1 Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa 1 Serratia marcescens1 Anaerobní baktérie Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus2 Bacteroides thetaiotamicron2 Bacteroides vulgatus2 Clostridium difficile2 1

Klinická účinnost byla prokázána u citlivých kmenů ve schválených klinických indikacích. Přirozená středně vysoká citlivost 3 Více než 50 % rezistence 2

Další informace U nozokomiálních infekcí vyvolané Pseudomonas aeruginosa může být nutná kombinovaná léčba. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Levofloxacin podávaný perorálně je rychle a téměř zcela absorbován a dosahuje maximální plazmatické koncentrace během 1 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 100%. V rozmezí dávek 50-600 mg má levofloxacin lineární farmakokinetiku. Potrava má jen malý účinek na absorpci levofloxacinu. Distribuce Přibližně 30-40 % levofloxacinu se váže na sérové bílkoviny. Opakované podávání 500 mg levofloxacinu 1x denně vedlo jen k zanedbatelné akumulaci. Při dávkování 500 mg 2x denně dochází k mírné, avšak předvídatelné akumulaci levofloxacinu. Ustáleného stavu je dosaženo za 3 dny. 11

Penetrace do tkání a tělesných tekutin Penetrace do bronchiální sliznice, tekutiny epiteliální výstelky (ELF) Maximální koncentrace levofloxacinu dosažené za přibližně 1 hodinu po perorálním podání dávky 500 mg byly v bronchiální sliznici 8,3 μg/g a v tekutinách epiteliální výstelky 10,8 μg/ml. Penetrace do plicní tkáně Maximální koncentrace levofloxacinu v plicní tkáni byly dosaženy za 4-6 hodin po perorálním podání v dávce 500 mg a činily přibližně 11,3 μg/g. Koncentrace v plicích překročily koncentrace v plazmě. Penetrace do tekutiny puchýře Maximální koncentrace levofloxacinu v tekutině puchýře byly naměřeny za 2 až 4 hodiny po 3denním perorálním podávání dávky 500 mg jednou denně 4,0 μg/ml a při podání dvakrát denně 6,7 μg/ml. Penetrace do mozkomíšního moku Penetrace levofloxacinu do mozkomíšního moku je velmi nízká. Penetrace do tkáně prostaty Po podání 500 mg levofloxacinu perorálně jednou denně po dobu 3 dnů byly průměrné koncentrace v prostatě po 2 hodinách 8,7 µg/g, po 6 hodinách 8,2 µg/g a po 24 hodinách 2,0 µg/g; průměrný poměr koncentrací v prostatě a plazmě byl 1,84. Koncentrace v moči Průměrné koncentrace v moči v době 8 - 12 hodin po perorálním podání jednorázové dávky 150 mg byly 44 mg/l, po dávce 300 mg byly 91 mg/l a po perorálním podání jednorázové dávky 500 mg levofloxacinu byly 200 mg/l. Biotransformace Levofloxacin je metabolizován ve velmi malé míře na desmethyl-levofloxacin a levofloxacin N-oxid. Tyto metabolity tvoří méně než 5 % množství vyloučeného močí. Levofloxacin je stereochemicky stabilní a nepodléhá chirální inverzi. Eliminace Po perorálním a intravenózním podání je levofloxacin z plazmy eliminován relativně pomalu (t½: 6 - 8 hod). Vylučování probíhá primárně ledvinami (> 85 % podané dávky). Ve farmakokinetice levofloxacinu nejsou žádné velké rozdíly při intravenózním a perorálním podání. Z toho vyplývá, že intravenózní a perorální podání je vzájemně zaměnitelné. Linearita Farmakokinetika levofloxacinu je v dávkovacím rozmezí 50 – 600 mg lineární. Pacienti nedostatečností ledvin Farmakokinetika levofloxacinu je ovlivněna poruchou funkce ledvin. Renální eliminace a clearance klesají v závislosti na snížení funkce ledvin, zatímco eliminační biologický poločas stoupá (viz. tabulka). Clcr [ml/min] ClR [ml/min] t½ [h]

< 20 13 35

20 - 40 26 27

50 – 80 57 9

Starší pacienti 12

Mezi mladšími a staršími pacienty nejsou žádné významné rozdíly v kinetice levofloxacinu, kromě těch, které jsou spojeny s rozdíly v clearance kreatininu. Rozdíly ve farmakokinetice dle pohlaví Samostatné analýzy u mužů a žen ukázaly malé až marginální pohlavní rozdíly ve farmakokinetice levofloxacinu. Klinický význam těchto rozdílů nebyl prokázán. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Hodnoty středních letálních dávek (LD50) po intravenózním podání levofloxacinu byly v rozmezí 250-400 mg/kg myším a potkanům, LD50 byla přibližně 200 mg/kg u psů s tím, že jedno ze dvou zvířat po této dávce uhynulo. Toxicita při opakovaném podání Byly provedeny studie v délce 1 měsíce, v rámci kterých byl levofloxacin podáván intravenózně potkanům (20, 60, 180 mg/kg/den) a opicím (10, 25, 63 mg/kg/den). Dále byla provedena tříměsíční studie na potkanech (10, 30, 90 mg/kg/den). V těchto klinických studiích byla stanovena hodnota NOEL (No Observed Adverse Effect Levels = hladiny bez projevů nežádoucích účinků) na 20 a 30 mg/kg/den u potkanů po jedno- respektive tříměsíčním podávání. U dávek nad 20 mg/kg/den a vyšších byly v obou studiích pozorovány v moči depozita krystalů. Vysoké dávky (180 mg/kg/den po dobu jednoho měsíce nebo 30 mg/kg/den a vyšší po dobu 3 měsíců) nepatrně snižovaly konzumaci potravy a snižovaly nárůst hmotnosti. Hematologické vyšetření prokázalo pokles erytrocytů a vzestup leukocytů a retikulocytů na konci měsíční studie. Tento efekt nebyl u tříměsíční studie patrný. U opic byla stanovena hodnota NOEL na 63 mg/kg/den s tím, že tato dávka vedla pouze k mírnému snížení příjmu potravy a tekutin. Reprodukční toxicita Levofloxacin v dávkách 360 mg/kg/den perorálně nebo až 100 mg/kg/den intravenózně nevyvolal žádné poškození fertility nebo reprodukčních funkcí u potkanů. Při perorálních dávkách 810 mg/kg/den nebo intravenózních dávkách až 160 mg/kg/den u potkanů neměl levofloxacin žádné teratogenní účinky. Stejně tak nebyla pozorována teratogenita u králíků při perorálních dávkách až 50 mg/kg/den nebo intravenózních dávkách až 25 mg/kg/den. Levofloxacin neměl žádný účinek na fertilitu a jediným účinkem na plod bylo opožděné zrání jako výsledek toxicity u matky. Genotoxicita Levofloxacin nevyvolal žádné genové mutace bakteriálních buněk ani buněk savců. Způsobil však chromozomální aberace u plicních buněk čínských křečků in vitro v dávkách nad 100 g/ml při absenci metabolické aktivace. In vivo testy (mikronukleus, výměna sesterských chromatid, neplánovaná syntéza DNA, dominantní letální testy) neprokázaly žádný genotoxický potenciál. Fototoxický potenciál Studie na myších prokázaly, že po perorálním i intravenózním podávání má levofloxacin fototoxický účinek pouze ve velmi vysokých dávkách. Levofloxacin nevykázal jakékoliv známky genotoxického potenciálu při vyšetření fotomutagenity a snížil rozvoj tumorů při vyšetření fotokarcinogenity. Karcinogenní potenciál 13

Ve dvouleté studii u potkanů nebyl patrný žádný karcinogenní potenciál (0, 10, 30 a 100 mg/kg/den). Toxicita na klouby Stejně jako pro ostatní fluorochinolony platí, že levofloxacin má účinek na chrupavku (tvorba puchýřků a dutinek) u potkanů a psů. Tyto nálezy byly výraznější u mladých zvířat. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný Kyselina chlorovodíková 35% ( k úpravě pH) Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Levofloxacin Actavis se nesmí mísit s heparinem nebo alkalickými roztoky (například hydrogenuhličitanem sodným). Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3. Doba použitelnosti Doba použitelnosti balení určeného pro prodej: Doba použitelnosti po otevření krabičky: Doba použitelnosti po perforaci gumové zátky:

3 roky 3 dny (při světelných podmínkách v místnosti) (viz bod 6.6)

Doba použitelnosti po prvním otevření Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření neznemožňuje riziko mikrobiální kontaminace má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5. Druh obalu a velikost balení 50 ml čirá skleněná injekční lahvička typ I s bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovou čepičkou. Jedna injekční lahvička obsahuje 50 ml roztoku. K dispozici jsou balení s 1, 5 a 20 injekčními lahvičkami. 100 ml čirá skleněná lahvička typ I s bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovou čepičkou. Jedna injekční lahvička obsahuje 100 ml roztoku. K dispozici jsou balení s 1, 5 a 20 injekčními lahvičkami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním Levofloxacin Actavis je určený pouze k jednorázovému použití. Nespotřebovaný roztok je nutné zlikvidovat. Před použitím léčivý přípravek vizuálně zkontrolujte. Lze ho použít pouze, pokud je obsah čirý, se zelenavě žlutým zabarvením a zcela bez pevných částic. Levofloxacin Actavis se má použít ihned (během 3 hodin) po perforaci gumové zátky, aby se zabránilo bakteriální kontaminaci přípravku. Během infuze není třeba přípravek chránit před světlem. Tento léčivý přípravek je kompatibilní s následujícími infuzními roztoky: Chlorid sodný 0,9%

14

5% roztok glukózy 2,5% roztok glukózy v Ringerově roztoku Kombinované roztoky pro parenterální výživu (aminokyseliny, cukry, elektrolyty). Chemická a fyzikální kompatibilita přípravku Levofloxacin Actavis s výše uvedenými roztoky byla prokázána po dobu 4 hodin při normální teplotě. Inkompatibility - viz bod 6.2. Nespotřebovaný roztok je nutné zlikvidovat v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76-78 220 Harfnarfjördur Island 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 42/454/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 9.6.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 9.6.2010

15