Doorbraken in humaan genetisch onderzoek Dorret Boomsma Nederlands Tweelingen Register, VU, Amsterdam
Meerlingen in Nederland (CBS): - Ongeveer 30% is eeneiig. - Toename aantal meerlingen is toename van twee-eiige paren. - Toename hangt samen met leeftijd van moeders en met IVF.
Tweelingen MZ (eeneiig; identiek)
Lijken MZ tweeling paren meer op elkaar dan DZ tweeling paren? Ja -> evidentie voor erfelijkheid
Monozygote (MZ) paren: 100% genetisch identiek
DZ (twee-eiig)
Dizygote (DZ) paren: 50% gemiddeld genetisch identiek
Drielingen kunnen een-, twee-, of drie-eiig zijn
Belangrijke doorbraken dankzij tweelingonderzoek Syndroom van Down stress tijdens de zwangerschap? Ijskast moeder Autisme Smarties (kleurstoffen) ADHD •Folstein S, Rutter M. Genetic influences and infantile autism. Nature. 1977, 726 •Bobb AJ, Castellanos FX, Addington AM, Rapoport JL. Molecular genetic studies of ADHD: 1991 to 2004. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005, 109-25.
Multiple sclerose bij volwassenen •Ebers GC, Bulman DE, Sadovnick AD, P et al. A population-based study of multiple sclerosis in twins. N Engl J Med. 1986 ;315(26):1638-42
Down syndroom •Voor het eerst beschreven door Langdon Down in 1866 •Komt vaker voor bij oudere moeders •Oorzaak was lang onbekend
Men dacht dat stress tijdens de zwangerschap leidde tot Down syndroom (Stott, 1958)
Down syndroom: Eeneiige tweelingen altijd beide aangedaan (concordant). Twee-eiige tweelingen niet.
1959 Lejeune, Gaultin en Turpin
The youngest child of Charles and Emma Darwin may have had Down syndrome. In addition to the baby’s facial features and placid disposition, Emma’s advanced maternal age also supports a retrospective diagnosis of Down syndrome.
Steensma DP. Down syndrome in Down House: trisomy 21, GATA1 mutations, and Charles Darwin. Blood, 2005
• Lijken eeneiige tweelingen (MZ) meer op elkaar dan twee-eiige (DZ)? • Ja: dan wordt dat waarschijnlijk verklaard door hun grotere genetische overeenkomst (DNA) • Met wiskundige modellen kan het belang van erfelijke aanleg worden geschat
1986: NTR (Nederlands tweelingen register) Benader alle Nederlandse gemeenten en vraag naar adressen van tweelingen
Benader ouders van pasgeboren tweelingen en vraag inschrijving in NTR Eerste onderzoek (1983): cardiovasculair risico
Voorts: inschrijven via NTR website, pers, oproepen in Twinfo
Erfelijkheid van IQ scores 100% 80% 60% 40% 20% 0% 5
7
10
12
16
Leeftijd
18
28
50
Blauw geeft het belang van erfelijkheid Geel geeft het belang van gezinsomgeving
Grote aantallen: Vragenlijst onderzoek
Vragenlijst onderzoek (YNTR) Geboorte AGE 2
> 30.000 paren (geboren na 1986) Motorische ontwikkeling, groei, temperament
AGE 3
Gedrag- en emotionele problemen (ouders)
AGE 5 Data verzameling
Gedragsproblemen (ouders), groei, gezondheid
AGE 7
Gedrag - school (ouders,leerkrachten)
AGE 10
Gedrag - school (ouders,leerkrachten)
AGE 12 Gedrag - school (ouders,leerkrachten) AGE 14/16
Zelfbeoordelingen AGE 18 ++
Eeneiige tweelingen: wie is de roker?
(picture in BMJ Oct.6,2001)
http://www.webmd.com/smoking-cessation/ss/slideshow-ways-smoking-affects-looks
Twin Res Hum Genetics, 2005
J Pediatr. 2009
Ned Tijdschr Geneeskd 2004 J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2011
J of Pregnancy 2011
Volwassen NTR: 2-5 jaarlijkse vragenlijsten - tweelingvragen, gezin, demografie - (geboorte)gewicht, lengte, gezondheid, medicatie - opleiding, werk, religie - lifestyle (sport, roken, alcohol) - personalijkheid (bijv neuroticisme, extraversie) - Angst en depressie - belangrijke gebeurtenissen - agressie, ADHD - welbevinden - slaap - veel meer… > 22 000 deelnemers
6431
1991
7912
1993
8148
1995
4747
1997
6793
2000
10287
2002
11978
16861
11639
2004
2009
2011
Erfelijkheid
Gezinsomgeving
Omgeving (ongedeeld)
Geschiedenis Tegen de astrologie formuleert Augustinus (354-430) bezwaren: Waarom verschilt de levensloop van tweelingen die onder hetzelfde gesternte zijn geboren?
• Francis Galton (1822-1911) familie van Darwin • Uitvinder van ‘tweelingonderzoek’ • Wist niet dat er 2 soorten tweelingen zijn (eeneiig en twee-eiig)
Galton F: The history of twins as a criterion of the relative powers of nature and nurture. Journal of the Anthropological Institute of Great Britain and Ireland 5:391– 406, 1875.
• Edward Lee Thorndike (1874 1949) • Amerikaans psycholoog die het eerste intelligentie onderzoek bij tweelingen deed • (ook hij wist nog niet dat er 2 soorten tweelingen zijn)
Meer geschiedenis • Hermann Werner Siemens (1891, Charlottenburg - 1969, Leiden) • Dermatoloog, een van de ‘uitvinders’ van tweelingonderzoek • 1924 “Die Zwillingspathologie” • In 1929 benoemd in Leiden
Dochters van Waardenburg
1955
Nl Tijdschrift voor geneeskunde,1959 / 1960
DNA Erfelijke informatie ligt opgeslagen in DNA. Stukken DNA vormen genen. Genen liggen naast elkaar op chromosomen. aantal chromosomen Mens 46 (vóór 1950 dacht men 48) Fruitvliegje 8 Chimpansee 48 Hond 78 Paard 64 Muis 40 Ui 16 Erwt 14 Zwarte moerbei 308
Planten hebben ~ 50 duizend genen. Mens, muis en rat ~ 25 duizend genen. Insecten en wormen tussen de 10 en 20 duizend genen. Alle genen van een organisme worden samen genoom genoemd.
3 miljard letters [1miljard is duizend miljoen = 109] In het Engels is dit billion [niet verwarren met biljoen = duizend miljard] Verschillen in DNA sequentie tussen mensen: ongeveer 1 op 1000 base paren 1:1000 = 0.1% 1 DNA steng wordt afgelezen en codeert voor RNA -> eiwit
DNA Sequentie verschillen DNA codon Amino zuur
eiwit
Single Nucleotide Polymorphism (SNP): 1 letter verschillen
Humaan genoom project • •
• • •
Sequentie van alle DNA ‘letters’ in het genoom. Positie van alle (~25,000) genen in het humane genoom (fysiek & functioneel). Start in 1990 o.l.v. James D. Watson (NIH). Eerste versie klaar 2000. Bijna complete versie in 2003 (NIH & Celera Corporation o.l.v. Craig Venter).
2007
It took 4 months, a handful of scientists and ~ US$1.5 mil to sequence the genome of DNA pioneer James Watson
Het genoom in kaart gebracht van twee Afrikanen: !Gubi, een San-jager uit Namibië, en de bisschop Desmond Tutu. !Gubi’s genoom is het eerste van een Afrikaanse minderheidsgroep [de oudste tak van Homo sapiens]. Van drie andere jagers uit de Kalahari bekeken de onderzoekers alleen gedeelten van het genoom die coderen voor eiwitten. Het complete genoom van Tutu diende als vergelijkingsmateriaal. Genen die zijn geïdentificeerd bij de San houden verband met hun dieet en leefwijze. Zo hebben ze geen gen voor resistentie tegen malaria [de Kalahariwoestijn is vrij van malaria]. Vier mannen, onder wie Tutu, hebben een gen dat verband houdt met een hoge minerale dichtheid van hun botten en met lichaamskracht. Drie hebben genen die zorgen voor sprintaanleg. Eén man, uit de woestijn, heeft een gen dat zorgt voor absorptie van chloride-ionen, wat helpt bij het vasthouden van zout en water.
GoNL: Genome of the Netherlands
NL Twin Register
Leiden Longevity Lifelines
Rotterdam Study
Principale Componenten Analyse op basis van SNPs (NTR & NESDA)
Adel Abdellaoui et al, Eu J Hum Genet, 2013
The White House - June 26, 2000
Venter Clinton Collins
MZ and DZ twin concordance for complex disease Probandwise concordance (%) DZ MZ twins twins Diabetes Type 1 42.9 7.4 Diabetes Type 2 34 16 Multiple Sclerosis 25.3 5.4 Crohn Disease 38 2 Ulcerative Colitis 15 8 Alzheimer's Disease 32.2 8.7 Parkinson Disease 15.5 11.1 Schizophrenia 40.8 5.3 Major Depresssion 31.1 25.1
Personalized medicine?
Incomplete concordantie bij MZ tweelingen geeft aan dat het genoom geen voorspeller is op individueel niveau. Een zelfde genotype leidt lang niet altijd tot een zelfde uitkomst qua gezondheid of gedrag. Er is dus geen sprake van genetisch determinisme. Dit is van belang voor de discussie over “genomic risk prediction” en de ethische aspecten van genetisch onderzoek.
