Univerzita Karlova v Praze 1. lékařská fakulta Autoreferát disertační práce
Diagnostika a terapie vybraných malignit a premalignit hlavy a krku fotonickou medicínou.
MUDr. et MUDr. Marek Vlk
Praha 2013
Doktorské studijní programy v biomedicíně Univerzita Karlova v Praze a Akademie věd České republiky Obor: Experimentální chirurgie
Předseda oborové rady: prof. MUDr. Jaroslav Živný, DrSc.
Školicí pracoviště: Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie VFN a 1.LF UK v Praze
Školitel: prof. MUDr. Jiří Mazánek, DrSc.
Konzultant: doc. MUDr. Roman Šmucler, CSc.
2
Obsah: Abstrakt ............................................................................4 Abstrakt (AJ) ....................................................................5 1. Úvod .............................................................................6 2. Hypotézy a cíle .............................................................7 3. Materiál a metodika ......................................................8 4. Výsledky.....................................................................10 4.1. Orální leukoplakie ...............................................10 4.2. Laserová intersticiální hypertermie .....................12 4.3. Modifikovaná fotodynamická terapie .................13 5. Diskuse .......................................................................14 6. Závěry.........................................................................16 7. Použitá literatura ........................................................18 Seznam publikací doktoranda ........................................20
3
Diagnostika a terapie vybraných malignit a premalignit hlavy a krku fotonickou medicínou. Úvod: Lasery nacházejí široké uplatnění v moderní medicíně, chirurgie hlavy a krku není výjimkou. Naším cílem bylo zhodnotit využití laserové intervence při léčbě leukoplakií, v průběhu laserové intersticiální hypertermie (LITT) a v modifikaci fotodynamické terapie (PDT). Materiály a metodika: Ve všech indikacích jsme použili diodový laser s vlnovou délkou 980 nm. Laserovou vaporizací bylo léčeno celkem 76 lézí leukoplakií u 66 pacientů. LITT byla aplikována u 32 onkologických pacientů s nádory hlavy a krku v pokročilém stádiu onemocnění (sledováno bylo 9 parametrů). Laserem modifikovanou PDT bylo léčeno celkem 74 lézí BCC (sBCC/nBCC) u 33 pacientů. Sledováno bylo nejen objektivní hledisko (efektivita terapií), ale i subjektivní hodnocení léčby samotnými pacienty. Výsledky: Úspěšnost léčby leukoplakií byla 94,7 %. LITT pozitivně ovlivnila všech 9 sledovaných parametrů. Výsledná efektivita PDT byla taktéž pozitivně ovlivněna laserovou intervencí. Úspěšnost kombinované metody (vztaženo k počtu lézí) byla u sBCC téměř u 98 %, u nBCC 92 %. Laserovou intervenci v našich indikacích snášeli pacienti obecně velmi dobře. Závěry: Dosáhli jsme úspěšných výsledků jak v terapii leukoplakií, tak při modifikované fotodynamické terapii v léčbě BCC. Pozitivní změny sledovaných parametrů ukazují, že LITT najde své uplatnění v paliativní terapii pacientů s pokročilými nádory hlavy a krku. Laserová intervence při vhodné indikaci může být úspěšně využita v terapii vybraných premaligních a maligních onemocnění hlavy a krku.
4
Diagnostics and therapy of selected head and neck malignancies and premalignancies with photonic therapy (PDT) Introduction: Lasers are used widely in the modern-day medicine, including the head and neck surgery. Our objective was to evaluate the use of laser intervention in leucoplakia treatment, during the laser interstisial hyperthermia (LITT) and in the modification of PDT. Materials and methods: In all the indications, the diode laser emitting at the wavelength 980 nm was used. Altogether we treated 76 leucoplakia lesions in 66 pacients by laser vaporization. LITT was applied in 32 oncological patients with more-advanced-stage head and neck tumors (9 parameters were observed). 74 BCC (sBCC/nBCC) lesions in 33 pacients were treated with modified PDT. We observed not only the objective aspects (the efficacy of the treatment) but also the subjective therapy evaluation by the patients themselves. Results: The efficacy of the leucoplakia treatment was 94,7 %. LITT influenced positively all the 9 observed parameters. The resultant efficacy of the PDT was influenced positively by the laser intervention too. The success rate of the combined method was almost 98 % for sBCC and 92 % for nBCC (measured by the number of lesions). The laser intervention was tolerated very well by the patients. Conclusion: We accomplished successful results both in the leucoplakia therapy and in the modified PDT in the BCC treatment. As shown by the positive changes of the observed parameters, LITT can be applied in the paliative treatment in patients with advanced head and neck tumors. The laser intervention, when indicated appropriately, can be successfuly used in the treatment of selected premalignant and malignant head and neck diseases.
5
1. Úvod Pro léčbu maligních a benigních novotvarů se v medicíně používá několik metod (chirurgická resekce, chemoterapie, radioterapie, termoterapie apod.), které jsou vesměs spojeny s významnými vedlejšími účinky a s menším či větším omezením kvality života. Proto lékaři hledají minimálně invazivní metody, které by byly efektivní v léčbě se zachováním komfortu pro pacienta. Zavádění laserů do moderní medicíny umožnilo i jejich rozšíření v onkologii. Naše práce se zaměřovala na 3 hlavní témata. „Část A“ byla zaměřena na zhodnocení účinnosti diodového laseru při odstranění orálních leukoplakií. Leukoplakie jsou řazeny mezi prekancerózní léze [1]. Maligní transformace se pohybuje od 0-20 % v rozmezí 1-30 let v závislosti na typu léze leukoplakie [2]. K nejdůležitějším etiologickým faktorům se řadí kouření a alkohol [3]. U chirurgických metod se recidivy po terapii leukoplakií pohybují mezi 20-35 % [3, 4, 5]. Recidivy po laserové terapii se udávají od 7,7-38,1 % a maligní transformace 2,6-9 % [6]. „Část B“ byla cílena na aplikaci laserové intersticiální hypertermie (LITT) v paliativní terapii u pacientů v pokročilém stádiu nádorového onemocnění hlavy a krku. LITT je nová neinvazivní metoda využívána pro léčbu různých typů nádorů (např. jater, mozku, plic, hlavy a krku apod.) [7]. Primárním mechanismem LITT je fototepelné působení, kdy tepelná ablace má za cíl zničit nádorové buňky (indukce koagulační nekrózy) bez poškození okolních vitálních
6
struktur [8]. Pro kontrolu vedení LITT se používají zobrazovací metody (MRI, CT, ultrazvuk) [8,9, 10]. Cílem „části C“ bylo zhodnotit účinnost modifikované topické fotodynamické terapie (PDT) při léčbě bazocelulárních karcinomů (BCC). Bazaliom je nejčastější formou rakoviny kůže, vyskytuje se v oblastech vystavených slunečnímu záření (zejména hlava a krk) [10,11]. Jeho metastatický potenciál je nízký, ale i tak se stále kvalifikuje jako maligní onemocnění, protože vykazuje lokálně agresivní a invazivní růst [12]. Fotodynamická terapie je jednou z alternativních možností terapie BCC [13]. Fotodynamická terapie je relativně novou léčebnou metodou pro léčbu vybraných nádorů a nezhoubných onemocnění. Při správném použití je PDT schopna způsobit selektivní zničení nádoru se zachováním okolních tkání a s vynikajícím kosmetickým efektem [14]. 2. Hypotézy a cíle Laserová intervence může být efektivní v terapii vybraných malignit a premalignit hlavy a krku. Dílčí hypotézy, které jsme si položili, úzce souvisely s již uvedenými třemi tématy. Diodový laser může být vhodnou alternativou při léčbě orálních leukoplakií. Předpokládáme, že rizikovější oblastí výskytu leukoplakií budou léze na jazyku a spodině dutiny ústní.
7
LITT může být vhodnou modalitou „k lokální kontrole“ nádorů a v rámci paliativní terapie může pozitivně ovlivňovat kvalitu života pacientů v pokročilém stádiu nádorového onemocnění hlavy a krku. Ovlivněním velikosti BCC laserovou intervencí před fotodynamickou terapií můžeme ovlivnit její výsledný terapeutický efekt. Hlavním cílem této práce bylo zhodnotit, zda laserová intervence může být prospěšná v terapii vybraných malignit a premalignit hlavy a krku. Zjistit efektivitu terapie orálních leukoplakií (sledovat vznik recidiv a maligní transformace). Zjistit efektivitu LITT v paliativní terapii pacientů s pokročilými nádory hlavy a krku. Zjistit efektivitu laserem modifikované topické fotodynamické terapie při léčbě BCC. 3. Materiál a metodika Laserová intervence u všech tematických okruhů této práce byla provedena diodovým laserem s vlnovou délkou 980 nm (Cerelas D 25, CeramOptec, Bonn, Germany). Atraktivita tohoto laseru spočívá v jeho lehkosti, dobré přenosnosti, v nižších pořizovacích a provozních nákladech, v delší životnosti a lepší ovladatelnosti díky flexibilnímu laserovému vláknu. Vlastní terapie orálních leukoplakií byla založena na vaporizaci lézí diodovým laserem za použití
8
kontinuálního režimu a výkonu 4-8 W v lokální anestézii. Celkem bylo léčeno 76 lézí u 66 pacientů, kteří byli rozděleni do 2 skupin. Skupinu A tvořily leukoplakie lokalizované na jazyku a spodině dutiny ústní, léze z ostatních částí úst byly zahrnuty ve skupině B. Všechny léze byly histologicky verifikovány. Kontroly jsme prováděli po terapii v odstupu 1, 3, 6, 9, 12 a 24 měsíců. Sledovali jsme jak vznik recidiv a maligní transformace, tak i subjektivní hledisko vnímání laserové intervence samotnými pacienty (na stupnici snášenlivosti 1-5). Laserová intersticiální hypertermie byla založena na zavedení flexibilního laserového vlákna skrz jehlu přímo do cílové oblasti nádoru. V anatomicky obtížnějším terénu (tj. ústní spodina, podčelistní, podbradová nebo krční krajina) bylo vedení LITT kontrolováno pomocí ultrazvuku. Následně proběhla vlastní laserová intervence o výkonu 10 (max. 15) W v pulzním režimu (délka pulzu/délka intervalu 0,3/0,3 sekundy až 0,5/0,5 sekundy). LITT podstoupilo celkem 32 pacientů v pokročilém stádiu nádorového onemocnění hlavy a krku. Pozornost byla zaměřena na 9 parametrů, tj. stížností onkologických pacientů (krvácení, dýchání, polykání, řeč, znetvoření, tumorózní masa, bolest, zápach, psychologické hledisko). Po LITT bylo cílem sledovat změny v těchto 9 parametrech a zhodnotit klinický (makroskopický) léčebný efekt. Klasický terapeutický protokol fotodynamické terapie je obvykle zahájen skarifikací kůže
9
v oblasti přítomnosti BCC, následuje aplikace fotosenzibilizátoru, který je po dané době inkubace aktivován pomocí světla o specifické vlnové délce, jež je vhodná k právě použitému fotosenzibilizátoru. Naše modifikace spočívala v laserové intervenci (tj. vaporizaci léze BCC diodovým laserem) před vlastní fotodynamickou terapií. Smyslem této intervence bylo již primárně co nejvíce zmenšit vlastní ložisko BCC. Modifikovanou PDT bylo léčeno celkem 74 lézí BCC (49 sBCC, 25 nBCC) u 33 pacientů. Kontroly byly provedeny v časových intervalech 3, 6 a 12 měsíců od ukončení terapie. Sledovali jsme výskyt recidiv lézí BCC (sBCC/nBCC), výslednou účinnost modifikované fotodynamické terapie a subjektivní vnímání kompletní léčby samotnými pacienty. 4. Výsledky 4.1. Orální leukoplakie Sledovali jsme jak objektivní (tj. výskyt recidiv a maligní transformace), tak subjektivní (tj. vnímání terapie samotnými pacienty) hodnocení terapie orálních leukoplakií po intervenci diodovým laserem. Recidivy po primární terapii ukazuje tab. 1 (včetně efektivity léčby - EL). Objevila-li se recidiva, přistoupili jsme ihned k terapii a termíny kontrol byly ponechány (viz tab. 2.). V tomto směru jsme sledovali
10
celkový výskyt všech recidiv k danému termínu kontroly (tj. i eventuální recidivy již léčených recidiv). Tab. 1. Recidivy po primární terapii Primární Recidivy: Recidivy: terapie skupina A (26) skupina B (50) (kontrola) Počet % EL Počet % EL 1 3,8 96,2 3 6,0 94,0 1 měsíc ------96,2 1 2,0 92,0 3 měsíce 3 11,5 84,6 ------- 92,0 6 měsíců ------84,6 ------- 92,0 9 měsíců --84,6 ------- 92,0 12 měsíců ----3,8 80,8 ------- 92,0 24 měsíců 1 Tab. 2. Celkové recidivy Kompletní Recidivy: terapie skupina A (26) (kontrola) Počet % 1 1,3 1 měsíc --------3 měsíce 4 5,3 6 měsíců 2 2,6 9 měsíců 2,6 12 měsíců 2 5,3 24 měsíců 4
Recidivy: Skupina B (50) Počet % 3 3,9 2 2,6 1 1,3 1 1,3 -----------------
(%)--- z celkového počtu lézí (76)
Maligní transformaci jsme zaznamenali pouze ve skupině A u 2 pacientů (3 % z celkového souboru pacientů) s lokalizací na jazyku (poměr M:Ž byl 1:1). Již primární terapie orálních leukoplakií byla úspěšná u 57 pacientů (86,4 % z celkového souboru pacientů) u 67 lézí (88,2 % z celkového počtu lézí).
11
Celkový terapeutický efekt (tj. při kontrole 24 měsíců od terapie) byl 94 % (podle počtu pacientů) a 94,7 % (podle počtu lézí). Podle počtu vyléčených lézí byla úspěšnost terapie ve skupině A 84,6 % a ve skupině B 100 %. Velký důraz jsme kladli na subjektivní hodnocení léčby a následného hojení samotnými pacienty. K tomuto účelu nám posloužila stupnice snášenlivosti od 1 do 5 (1 - nejlepší, 5 - nejhorší). Výsledky (průměrné hodnoty) ukazuje graf. 1. Vlastní léčbu i hojení hůře snášeli pacienti ve skupině A. Graf 1. Subjektivní hodnocení terapie pacienty 2,5 2 1,5
2,21 1,68
1,6 1,26
1,22
1,04
1
Skupina A Skupina B
0,5 0 HLV
HT1
HT2
HLV - hodnocení léčebného výkonu HT1 - hodnocení hojení do 1 týdne od terapie HT2 - hodnocení hojení od 1 týdne do 1 měsíce od terapie
4.2. Laserová intersticiální hypertermie U 32 onkologických pacientů jsme hodnotili jak změny v 9 parametrech před výkonem a 2 týdny po LITT, tak klinický (makroskopický) léčebný efekt.
12
U všech pacientů (13/13) byly odstraněny krvácivé projevy. Většina pacientů (28/32) pozitivně zhodnotila zmenšení nádorové masy, 19/24 pacientů uvedlo zmenšení zápachu z rozpadajícího se nádoru, u 5/7 pacientů se zmírnila bolest. Zlepšení polykání bylo zaznamenáno u 14/20 pacientů, zlepšené dýchání udalo 10/16, zlepšení řeči 7/21. Zlepšení vzhledu (znetvoření) udali jen 2/10 pacientů. Psychické hledisko bylo velmi pozitivní, neboť 29/32 pacientů udalo zlepšení psychického stavu po LITT. Klinické hodnocení jsme prováděli 4 týdny po LITT. Téměř u 90 % pacientů byla zaznamenána alespoň minimální odezva na LITT. U žádného pacienta nedošlo k výrazné progresi onemocnění ve stanoveném termínu (tj. 1 měsíc po LITT). U 2 pacientů došlo k zmenšení nádoru minimálně o 50 %. 4.3. Modifikovaná fotodynamická terapie Sledovali jsme subjektivní i objektivní hodnocení modifikované fotodynamické terapie (laser + PDT). V subjektivním hodnocení jsme použili opět stupnici snášenlivosti od 1-5. Pacienti, kteří byli léčeni pro sBCC, hodnotili kompletní léčbu v průměru jako 2,1. Pacienti, kteří byli léčeni pro nBCC, hodnotili léčbu v průměru jako 2,6. Z výsledků je patrno, že léčbu snášeli hůře pacienti s výskytem nBCC. Objektivní zhodnocení modifikované PDT bylo zaměřeno na sledování výskytu recidiv lézí BCC (sBCC/nBCC) a posouzení vlivu modifikované terapie na výslednou účinnost fotodynamické terapie, viz tab. 3. a 4.
13
Tab. 3. Počet recidiv BCC (k celkovému počtu lézí) Kontrola po Počet % Lokalizace terapii recidiv 3 měsíce 1 1,4 Kalva (nBCC) 6 měsíců 0 0 ------Nos (sBCC) 12 měsíců 2 2,7 Čelo (nBCC) Tab. 4. Počet recidiv BCC (k počtu lézí sBCC/nBCC) Počet Úspěšně BCC % % recidiv vyléčených 4,05 71/74 95,95 Celkově 3/74 1/49 2,04 48/49 97,96 sBCC 2/25 8,00 23/25 92,00 nBCC 5. Diskuse V naší studii jsme použili diodový laser s vlnovou délkou 980 nm, která poskytuje poměrně optimální kombinaci mezi koagulací (zajišťující hemostázu) a ablací (zajišťující jemnost odstranění). Pacienti výkony snášeli obecně velmi dobře. Výhoda minimálního krvácení, ošetření bez následné sutury rány, včetně podstatně kratšího výkonu jsou vlastnosti, které pacienti velmi zřetelně vnímají. Výsledný efekt léčby orálních leukoplakií nelze přesně srovnávat s jinými studiemi a ani jej nelze aplikovat do klinické praxe. Výsledný efekt jsme výrazně modifikovali léčbou recidiv po primární terapii. Efektivita léčby tím vzrostla z 86,4 % po primární terapii
14
na 94 % (z celkového souboru pacientů). Porovnání těchto výsledků nikterak nevybočuje z všeobecně udávaných recidiv [2, 3, 5, 6], spíše naopak, efektivita léčby je ještě mírně úspěšnější. Riziko maligní transformace orálních leukoplakií v naší studii na úrovni sledování dvou let je nižší, než uvádějí ostatní studie [2, 3, 4, 5, 6]. To ale automaticky neznamená, že laser toto nebezpečí snižuje. Naše studie měla poměrně malý vzorek pacientů k objektivnímu porovnání a hlavně nelze ani vyloučit, že maligní transformace se může laserovou ablací jen oddálit, proto je nezbytně nutná další dispenzarizace těchto pacientů. Ačkoliv cílem každé léčebné intervence je vyléčení daného onemocnění, cílem paliativní terapie jako takové není vyléčení choroby (nádoru), ale zlepšení stávajícího života, zlepšení přítomných symptomů, které pacientům v pokročilém stádiu nádorového onemocnění nejvíce ztrpčují a negativně ovlivňují jejich zbývající část života. Tento záměr byl i hlavním cílem naší indikace LITT. Pacienti byli hned od počátku plně a podrobně seznamováni s charakterem a očekávaným výsledkem aplikace LITT, takže ani neočekávali, že tato intervence bude nějakým zásadním způsobem ovlivňovat jejich základní onemocnění či prognózu. Náš důraz byl zaměřen především na sledování změn v charakteru oněch 9 parametrů po LITT, kdy u většiny z nich jsme zaznamenali výrazné zlepšení a tím i pozitivní ovlivnění kvality života těchto onkologických pacientů. Nevýhoda lokální fotodynamické terapie je malá hloubka průniku fotosenzibilizátoru do epiteliální tkáně,
15
udává se 1-2 mm. Proto jen povrchní léze mohou být léčeny s úspěšným terapeutickým efektem [15]. Výsledky, kterých bylo dosaženo modifikací topické fotodynamické terapie laserovou intervencí, jsou velmi optimistické jak v obecném měřítku, tj. celková účinnost naší terapie byla téměř 96 % (u sBCC 98 %, u nBCC 92 %), tak i při porovnání s literárními údaji charakteristickými pro primární sBCC a nBCC (88-94 %) [12]. V této situaci je vhodné položit si otázku, zda výsledný terapeutický efekt máme přikládat na vrub spíše samotnému provedení fotodynamické terapie nebo vlivu laserové intervence. S největší pravděpodobností se na výsledném úspěchu dosažené účinnosti kombinované terapie (laser + PDT) podílely obě léčebné varianty současně, laserová intervence prostřednictvím diodového laseru ovlivnila zejména rozsah ložiska BCC, tj. zmenšila tloušťku (hloubku) nádoru v cílové oblasti do té míry, že došlo k rapidnímu omezení hlavního limitujícího parametru fotodynamické terapie, což je právě hloubka průniku lokálně aplikovaného fotosenzibilizátoru. 6. Závěry Odstranění orálních leukoplakií diodovým laserem můžeme považovat za úspěšnou léčebnou modalitu, která je navíc velmi dobře snášena pacienty. Jako rizikovější oblast (týkající se vzniku recidiv a maligního zvratu) lze uvést lokalizaci leukoplakií na jazyku a spodině dutiny ústní. Velmi podstatná je pečlivá dispenzarizace pacientů s výskytem orálních leukoplakií, ať již podstoupili jakoukoliv terapii, včetně laserové intervence.
16
Laserová intersticiální hypertermie zlepšuje kvalitu života u onkologických pacientů v pokročilém stádiu nádorového onemocnění hlavy a krku. LITT byla pacienty velmi dobře snášena s pozitivním hodnocením ve všech sledovaných parametrech, proto považujeme tuto metodu pro pacienty, u nichž byla indikována, za přínosnou. Pro bezpečné vedení LITT je ovšem nezbytně nutné používat některou ze zobrazovacích technik (minimálně ultrazvuk, lépe MRI) dle možností jednotlivých pracovišť. Fotodynamická terapie je uznávanou léčebnou modalitou v terapii bazocelulárních karcinomů. V žádném případě nemůže nahradit konvenční chirurgickou terapii (tj. klasickou excizi), ale bude zajisté vhodnou alternativou. Pro limitující hloubku penetrace fotosenzibilizátoru při fotodynamické terapii je indikační opodstatnění zejména v léčbě aktinické keratózy a superficiálních bazocelulárních karcinomů. Zvýšení efektivity PDT lze dosáhnout modifikací terapeutického postupu, kterou jsme směřovali k ovlivnění velikosti ložiska původního BCC před vlastní fotodynamickou terapií. Zmenšíme-li velikost BCC diodovým laserem, pak jsme schopni zvýšit i výslednou účinnost následné fotodynamické terapie, a to nejen u sBCC, ale i u nBCC. Tím můžeme efektivně rozšířit indikační spektrum a uplatnění metody i v léčbě nBCC. Dosažené výsledky ve všech třech tematických oblastech našeho zájmu potvrzují platnost naší hypotézy. Můžeme tudíž závěrem konstatovat, že laserová intervence může být efektivní v terapii vybraných malignit a premalignit hlavy a krku.
17
7. Použitá literatura 1. World Health Organization Collaborating Centre for Precancerous Lesions. Definition of leukoplakia and related lesions: an aid to studies on oral precancer. Oral Surg 1978;46:518-9. 2. Vivek V, Jayasree RS, Balan A, Sreelatha KT, Gusta AK. Three-year follow-up of oral leukoplakia after neodymium: yttrium aluminium garnet (Nd:YAG) laser surgery. Lasers Med Sci 2008;23:375-379. 3. vanderWaal I, Schepman KP, vanderMeij EH, Semele LE. Oral leukoplakia: a clinicopathological review. Oral Oncol 1997;33:291-301. 4. Pandey M, Thomas G, Somanathan T, Sankaranarayanan R, Abraham EK, Jacob BJ, Mathew B. Evaluation of surgical excision of nonhomogeneous oral leukoplakia in a screening intervention trial, Kerala, India. Oral Oncol 2001;37:102-109. 5. Saito T, Sugiura C, Hirai A, Notani K, Totsuka Y, Shindoh M, Fukuda H. Development of squamous cell carcinoma from pre-existent oral leukoplakia: with respect to treatment modality. Int J Oral Maxillofac Surg 2001;30:49-53. 6. Ishii J, Fujita K, Komori T. Laser surgery as a treatment for oral leukoplakia. Oral Oncol 2003;39:759769. 7. Jiang SC, Zhang XX. Effects of dynamic changes of tissue properties during laser-induced interstitial thermotherapy (LITT). Lasers Med Sci 2005;19:197-202. 8. Goldberg SN, Gazelle GS, Mueller PR. Thermal Ablation Therapy for Focal Malignancy: A Unified
18
Approach to Underlying Principles, Techniques, and Diagnostic Imaging Quidance. AJR 2000;174:323-331. 9. Diederich CJ, Hynynen K. Ultrasound technology for hyperthermia. Ultrasound Med Biol 1999;25:871-887. 10. Mack MG, Vogl TJ, Eichler K, Miller P, Strub R, Roggan A, Felix R. Laser-induced thermoablation of tumours of the head and neck under MR tomographic control. Min Invas Ther & Allied Technol 1998:7/6:573579. 10. Preston DS, Stern RS. Non melanom cancer of the skin. Lancet 1992;327:1649-1662. 11. Karagas M, Stukel T, Greenberg R, Baron J, Mott L, Stern R. Risk of subsequent basal cell karcinoma and squamous cell carcinoma of the skin among patients with prior skin cancer. JAMA 1992;267:3305-3310. 12. Nestor MS et al. The use of photodynamic therapy in dermatology: results of a consensus conference. J Drugs Dermatol 2006;5(2):140-154. 13. Kübler AC, Haase T, Staff C, Kahle B, Rheinwald M, Mühling J. Photodynamic Therapy of Primary Nonmelanomatous Skin Tumours of the Head and Neck. Lasers Surg and Med 1999;25:60-68. 14. Dougherty TJ, Gomer CJ, Henderson BW, et al. Photodynamic therapy. J Natl Cancer Inst 1998;90:889905. 15. Ahmadi S, McCarron PA, Donnelly RF, Woolfson AD, McKenna K. Evaluation of the penetration of 5aminolevulinic acid through basal cell carcinoma: A pilot study. Exp Dermatol 2004;13:445–451.
19
Seznam publikací doktoranda 1. publikace in extenso, které jsou podkladem disertace a) s IF Vlk M., Šmucler R. The efficacy of diode laser removal of leukoplakias on the tongue and in lower buccal cavity compared to other buccal cavity locations. A two-year study. Central European Journal of Medicine, roč. 8, č. 2, 2013, str. 192-203, 2013, IF 0,312 (v roce 2011). Šmucler R., Vlk M., Combination of Er:YAG laser and Photodynamic therapy in treatment of Nodular Basal Cell Carcinoma, Lasers in Surgery and Medicine roč. 40, č.2, 2008, str. 153-158, IF=3,539. Šmucler R., Kříž M., Lippert J., Vlk M, Ultrasound Guided Ablative-Laser Assisted Photodynamic Therapy of Basal Cell Carcinoma (US-al-PDT), Photomedicine and Laser Surgery, roč. 30, č. 4, 2012, str. 200-205, IF 1,255 (v roce 2011).
b) bez IF Vlk M., Šmucler R., Zvýšení účinku fotodynamické terapie na bazocelulární karcinom synchronní aplikací pulzního barvivového laseru, Česká stomatologie a Praktické zubní lékařství, roč. 108, č. 3, 2008, str. 67-71. 2. publikace in extenso bez vztahu disertace a) s IF Foltán R., Pretl M., Donev F., Hoffmannová J., Vlk M., Šonka K., Maxillomandibular advancement v terapii
20
obstrukčního spánkového apnoického syndromu. Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie, roč. 68/101, No. 6, 2005, str. 412- 418, IF=0.070. Foltán R., Hoffmannová J., Donev F., Vlk M., Šonka K., Pletl M., Advancement musculus genioglossus a závěs jazylky v terapii obstrukčního spánkového apnoického syndromu. Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie, roč. 69/102, č. 1, 2006, str. 57-63, IF=0,045 (2006). Foltán R., Hoffmannová J., Pretl M., Donev F., Vlk M., Genioglossus Advancement and Hyoid Myotomy in Treating Obstructive Sleep Apnoea Syndrom- a folow-up study, Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery, roč. 35, č. 4-5, 2007, str. 246-251, IF=0.955. Foltán R., Hoffmannová J., Donev F., Vlk M., Šedý J., Kufa R, Bulík O., The Impact of Le Forte I advancement and Bilateral Sagittal Split Osteotomy Setback on Ventilation During Sleep, International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, roč. 38, č. 10, 2009, str. 10361040, IF=1,444 (2009). Hoffmannová J., Foltán R., Vlk M., Šipoš M., Horká E., Pavliková G., Kufa R., Bulik O., Šedy J., Hemimandibulectomy and therapeutic neck dissection with radiotherapy in the treatment of oral squamous cell carcinoma involving mandible: a critical review of treatment protocol in years 1994-2004, International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, roč. 39, č. 6, 2010, str. 561-567, IF=1,444 (JUN 2010).
21
Nieblerova J., Foltan R., Hanzelka T., Pavlíkova G., Vlk M., Klíma K., Samsonyan L., Stability of miniplate osteosynthesis used for sagittal split osteotomy for closing an anterior open bite: an experimental study in mini-pigs, International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, roč. 41, č. 4, str. 482-488, 2012, IF 1,506 ( v roce 2011). b) bez IF Foltán R., Pretl M., Donev F., Hoffmannová J., Vlk M., Šonka K., Mazánek J., Rambousek P., Changing of facial skeleton for treatment of obstructive sleep apnea syndrome. Prague Medical Report, vol. 106 (2005) No. 2, p. 149- 158. Hoffmannová J., Foltán R., Vlk M., Klíma K., Pavlíková G., Bulík O., Factors Affecting the Stability of Bilateral, Sagittal Split Osteotomy of a Mandibule, Praque Medical Report ( Sborník lékařský), roč., 109, č. 4, 2009, str. 286297. Šmucler R., Vlk M., Kterak lasery proměnily stomatologii, Medicína a umění. Roč.X, č.5. 2010, str. 22-23. Šmucler R., Vlk M., Aktuální trendy v minimálně invazivní terapii vaskulárních novotvarů obličeje, Česká stomatologie a Praktické zubní lékařství, roč. 111, č. 5, 2011 str. 130-130.
22
