Lidsk papilomavirus a nádory hlavy a krku

20 • 1• 2010

Lidsk˘ papilomavirus a nádor y hlavy a krku MUDr. Zdeněk Mechl, CSc.1; MUDr. Zuzana Lovasová2 1 Interní

hematoonkologická klinika FN a LF MU, Brno, 2 Klinika radiaãní onkologie LF MU, MOÚ Brno

Souhrn Vysoce rizikový lidský papilomavirus (HPV) se podílí na vzniku podskupiny karcinomů hlavy a krku, zvláště těch, které vyrůstají z jazykové nebo patrové tonzily. Nádory hlavy a krku spojené s HPV představují odlišnou skupinu těchto nádorů. Ve srovnání s ostatními nádory hlavy a krku, tj. bez vztahu k HPV, se vyznačují lepší prognózou. Současný výzkum se zaměřuje na zmírnění léčebné intenzity se záměrem snížit morbiditu spojenou s léčbou. Klíčová slova: lidský papilomavirus – nádory hlavy a krku.

Summary

Přehledy-názory-diskuse

Mechl Z, Lovasová Z. Lidský papilomavirus a nádory hlavy a krku. Remedia 2010; 20: 81–85.

Mechl Z, Lovasova Z. Human papillomavirus and head and neck cancer. Remedia 2010; 20: 81–85. High-risk human papillomavirus (HPV) is implicated in the development of a subset of head and neck squamous cell cancers, especially those arising from the lingual or palatine tonsils. HPV-associated head and neck cancers respresent a different disease entity. They have a better prognosis compared with non-HPV-related head and neck cancers. Research efforts are now focusing on treatment deintensification to reduce treatment-related morbidity. Key words: human papillomavirus – head and neck cancer.

Karcinomy hlavy a krku byly v roce 2005 diagnostikovány u více neÏ 500 000 pacientÛ, z toho v Evropû u 100 000 nemocn˘ch. Nejãastûji jsou lokalizovány v dutinû ústní a hltanu, dále v hrtanu a nosohltanu. Epidemiologické studie zji‰Èují, Ïe u mlad‰ích osob ve vûku od 20 do 44 rokÛ dochází k nárÛstu roãního v˘skytu orofaryngeálního karcinomu (v oblasti kofiene jazyka o 2,1 %, v oblasti patrov˘ch mandlí o 3,9 %), zatímco v˘skyt v jin˘ch lokalitách klesá [1]. ¤ada epidemiologick˘ch a molekulárnû patologick˘ch studií dokazuje, Ïe se vznikem orofaryngeálního karcinomu (OPC) je etiologicky spojen vysoce rizikov˘ lidsk˘ papilomavirus (Human papillomavirus, HPV), zvlá‰tû typu 16.

HPV a karcinomy oblasti hlavy a krku HPV se v lidské populaci vyskytuje bûÏnû, ale pouze u malé skupiny infikovan˘ch osob dojde k v˘voji karcinomu. Vedle karcinomu ãípku dûloÏního je karcinom hltanu nejãastûj‰í malignitou spojenou s HPV infekcí, zvlá‰tû vyrÛstá-li nádor z kofiene jazyka nebo z patrové tonzily. První zprávy o vztahu HPV ke spinocelulárnímu karcinomu ORL oblasti pocházejí z roku 1985. Souãasné studie ukazují, Ïe nádory spojené s v˘skytem HPV pfiedstavují rozdílnou entitu tohoto onemocnûní s rozdílnou patogenezí a klinick˘mi rysy. Urãitá podskupina tûchto nádorÛ patfií mezi sexuálnû pfienosné [2]. Profil nemocného s orofaryngeálním karcinomem se bûhem posledních 20 let v˘raznû zmûnil. V minulosti toto onemocnûní postihovalo pfieváÏnû star‰í osoby, manuálnû pracující, kufiáky a alkoholiky s fiadou pfii-

druÏen˘ch chorob. Jejich onemocnûní bylo typicky HPV negativní. V souãasné dobû je demografie odli‰ná. Osoby s nádorem orofaryngu jsou lidé mlad‰í, vzdûlaní, dobrého tûlesného stavu a postavení, nekufiáci a abstinenti a jsou ve velké vût‰inû HPV pozitivní. V˘skyt HPV pozitivních OPC se stále zvy‰uje a tento podtyp dnes pfiedstavuje vût‰inu novû diagnostikovan˘ch onemocnûní. V˘znam HPV u nádorÛ hlavy a krku byl v poslední dobû dokumentován v fiadû publikací. Dle Ryersona a kol. bylo v letech 1998–2003 v 39 registrech v USA identifikováno 44 160 karcinomÛ OPC potenciálnû souvisejících s HPV infekcí [3]. Licitrová referovala o v˘skytu a pfieÏití karcinomÛ hlavy a krku spojen˘ch s v˘skytem HPV v 15 evropsk˘ch zemích [4]. Bylo analyzováno 29 265 dospûl˘ch osob, diagnostikovan˘ch v rozmezí let 1988 aÏ 2002. Hodnoceno dle vûkovû standardizované incidence, v˘skyt karcinomÛ HPV negativních byl vy‰‰í neÏ v˘skyt nádorÛ HPV pozitivních, a to v pomûru 3,8 vs. 2,5 na 100 000 let. Incidence HPV pozitivních skvamózních karcinomÛ hlavy a krku rostla více neÏ incidence karcinomÛ HPV negativních. Psyrriová tvrdí, Ïe podezfiení na spojení s HPV je nutno vyslovit u kaÏdého OPC vyrÛstajícího z jazykové nebo patrové tonzily, zvlá‰tû u jedincÛ bez anamnézy alkoholismu a koufiení [5]. V norské studii Mork dokazuje, Ïe séropozitivita HPV-16 je spojena se ãtrnáctinásobnû zv˘‰en˘m rizikem OPC [6]. Ve ‰védské studii uvádí Hansson a kol., Ïe HPV infekce byla spojena se zv˘‰en˘m v˘skytem OPC [7]. Dle D’Souzy jsou orální infekce HPV a séropozitivita HPV

spojeny s v˘skytem orofaryngeálního karcinomu bez ohledu na historii konzumace alkoholu nebo tabáku [8]. Attner a kol. hodnotí HPV jako rizikov˘ faktor pro OPC u 109 pacientÛ s karcinomem kofiene jazyka v letech 1998–2007. Ve ·védsku do‰lo k vzestupu v˘skytu HPV pozitivních OPC z 0,15/100 000 pacientorokÛ v letech 1970–1974 na 0,47/100 000 pacientorokÛ v letech 2005–2007. Prevalence HPV pozitivních karcinomÛ se zv˘‰ila z 58 % z let 1998–2001 na 84 % v letech 2004–2007. Z karcinomÛ HPV pozitivních mûlo 86 % prokázánu pozitivitu HPV-16 [9]. V Kanadû se prevalence HPV-16 u orofaryngeálních karcinomÛ pohybuje v rozsahu 58–55 %, uvádí Shi a kol. [10]. D’Souza zjistil ve studii s 5000 pacienty s nádory hlavy a krku HPV pozitivitu u 26 % z nich, z toho pacienti s OPC mûli HPV pozitivitu dokonce ve 36 %. U vût‰iny tûchto pacientÛ byla prokázána pozitivita HPV-16 [11]. Také Langer povaÏuje infekci HPV za hlavní rizikov˘ faktor pro vznik karcinomu hlavy a krku. Dle nûj orální infekce HPV, zvlá‰tû HPV-16, zvy‰uje riziko vzniku karcinomu hlavy a krku patnáctkrát aÏ padesátkrát [12]. Dle Gillisonové mÛÏe b˘t povaÏována za hlavní rizikov˘ faktor vzniku karcinomÛ hlavy a krku pfiítomnost HPV. Je spojen s rozdílnou, unikátní formou karcinomu; podobnû se pfii vzniku karcinomu nazofaryngu uplatÀuje EBV [13].

Etiologie Z v˘sledkÛ epidemiologick˘ch studií lze vyvodit, Ïe nárÛst v˘skytu OPC je spojen se zmûnou sexuálních praktik. Incidence OPC

Lidský papilomavirus a nádory hlavy a krku

81

20 • 1• 2010

séropozitivita HPV-16 znamená více neÏ ãtrnáctinásobné zv˘‰ení rizika v˘skytu orofaryngeálního karcinomu. Orální HPV infekce a séropozitivita HPV-16-L1 upozorÀuje na moÏnost orofaryngeálního karcinomu u pacientÛ, zvlá‰tû u tûch bez abúzu koufiení a alkoholu [18]. Přehledy-názory-diskuse

Prognóza

Graf 1 Celkové přežití pacientů s orofaryngeálním karcinomem dle stavu HPV a p16; podle [29] – Psyrri, 2008.

narostla za 30 let (1971–2001) o 3,9 % roãnû mezi bíl˘mi muÏi i Ïenami mladého vûku (20–44 let), zatímco v jin˘ch anatomick˘ch oblastech hlavy a krku klesá. Séroprevalence herpes simplex-2 (markeru rizikového sexuálního chování) vzrostla o 30 %. Psyrriová uvádí vedle imunosuprese (pacienti po transplantaci) další rizikové faktory spojené se sexuálním chováním [5]: – urãité sexuální praktiky (orální sex, orálnû-anální kontakt), – vy‰‰í poãet sexuálních partnerÛ, – HPV pozitivní anogenitální karcinom v anamnéze, – muÏi, jejichÏ Ïeny mají v anamnéze karcinom in situ nebo invazivní karcinom ãípku dûloÏního, – muÏi infikovaní HIV.

82

modifikují velké skupiny bunûãn˘ch genÛ, u nûkter˘ch mûní jejich expresi, u jin˘ch funkãnû inaktivují nebo degradují jejich produkty. HPV kóduje proteiny E6 a E7, které se podílejí na transformaci hostitelské buÀky. Protein E6 inaktivuje nádorov˘ supresor p53, aktivuje telomerázu, inaktivuje inhibitor cyklin-dependentních kináz p16 INK4A a integruje s dal‰ími proteiny. Protein E7 inhibuje nádorov˘ supresor Rb, inaktivuje inhibitory komplexÛ cyklin/cyklin-dependentní kináza p21WAF1 a p27KIP1, inhibuje signální dráhu TGF-β. Spoleãnû se tak proteiny E6 a E7 podílejí na posílení bunûãné proliferace, na zv˘‰ení replikaãní kapacity, na inhibici apoptózy, inhibici terminální diferenciace, zmûnû morfologie, zv˘‰ení genetické nestability a na získávání invazivního charakteru [14, 15].

Etiopatogeneze

Protein p16

Patologicky mají tonzilární léze spojené s HPV u mlad‰ích pacientÛ tendenci k v˘skytu nekeratinizujícího bazaloidního epitelu s charakteristick˘m imunofenotypem, kter˘ je povaÏován za odli‰n˘ podtyp pro nádory hlavy a krku (El-Mofty). Nekeratinizující charakteristika epitelu je patrná v obou lokalizacích, kde je HPV zji‰Èován (cervix a tonzily) a je spojována s kancerogenezí. HPV pozitivní nádory mají zfiejmû, na rozdíl od HPV negativních, rozdílnou genetickou charakteristiku a mechanismus patogeneze. Lidsk˘ papilomavirus je DNA virus, kter˘ zpÛsobuje onkogenní transformaci hostitelské buÀky. Genom nûkter˘ch DNA virÛ obsahuje geny, které kódují specifické virové proteiny. Tyto proteiny zpÛsobují transformaci infikovan˘ch bunûk tím, Ïe

Protein p16 má funkci nádorového supresoru. Vazbou na komplex cyklin D1 CDK4/CDK6 zabraÀuje fosforylaci proteinu Rb. P16 je tedy inhibitor cyklin dependentní kinázy (CDK) a inhibicí Rb fosforylace reguluje transkripãní program bunûãné proliferace. Ztráta funkce proteinu p16 je pfiipisována koufiení. Exprese p16 u OPC byla opakovanû popsána u skupiny HPV pozitivních nádorÛ. Rb funguje jako negativní regulátor exprese p16 na úrovni transkripce. Exprese p16 u OPC definuje podskupinu HPV+ s pfiíznivou prognózou. Stav HPV v kombinaci s expresí p16 je uÏiteãn˘ pro klasifikaci biologicky odli‰n˘ch skupin, které mají odli‰n˘ molekulární fenotyp [5, 16, 17]. Markery HPV infekce mohou upozorÀovat na zv˘‰ené riziko orofaryngeálního karcinomu. Studie z Norska prokázala, Ïe


V řadě prací byla dokumentována pro HPV pozitivní pacienty lepší prognóza: – HPV nádory lépe odpovídají na chemoterapii a chemoradioterapii. – Pacienti HPV pozitivní mívají lep‰í celkov˘ stav, jsou ménû anemiãtí a dostavují se v ãasnûj‰ím stadiu onemocnûní. – U pacientÛ s HPV pozitivními nádory je prokázáno poloviãní riziko úmrtí ve srovnání s nemocn˘mi s nádory HPV negativními. HPV pozitivita je pro pacienty s OPC v˘znamn˘m prediktorem celkového pfieÏití. DÛkaz o tom, Ïe HPV pozitivní karcinomy jsou spojeny s lep‰í prognózou ve srovnání s pacienty stejného stadia HPV negativními, byl podán v fiadû prací [16, 18–23]. V tûchto studiích vedla HPV pozitivita k 60–80% redukci rizika úmrtí ve srovnání s nemocn˘mi, ktefií trpûli HPV negativními karcinomy a byli léãeni podobnû. Pfies v˘raznou heterogenitu populace pacientÛ je HPV pozitivita spojena s pfiíznivûj‰ími léãebn˘mi v˘sledky. Pacienti HPV pozitivní mají doloÏeno v˘raznû del‰í pfieÏití po chemoradioterapii ve srovnání s nemocn˘mi HPV negativními, niÏ‰í v˘skyt lokoregionálních recidiv, duplicitních malignit a úmrtí. Není ale rozdílu v procentním vyjádfiení vzdálen˘ch metastáz. Lep‰í v˘sledky HPV indukovan˘ch karcinomÛ jsou dány nepfiítomností kancerizace, pfiítomností wild-type p53 a intaktním apoptotick˘m mechanismem. Prokazují zv˘‰enou chemosenzitivitu a radiosenzitivitu. OPC HPV pozitivní se odli‰ují od ostatních OSCC (oral squamous cell carcinoma) rizikov˘mi faktory vzniku, klinickou charakteristikou, senzitivitou na léãbu a prognózou. V recentní metaanal˘ze uvádí Ragin 18% redukci rizika úmrtí v pfiípadû pacientÛ HPV pozitivních a 38% redukci rizika recidivy ve srovnání s pacienty HPV negativními [24]. V˘znam pro pfieÏití byl omezen na HPV pozitivní OPC. U tûch je udávána 28% redukce rizika úmrtí a 49% redukce recidivy pfii srovnání s HPV negativními OPC. Ve studii Rischina a kol. byli novû diagnostikovaní pacienti stadia III a IV randomizováni pro kurativní radioterapii konkomitantnû s cisplatinou nebo tirapazaminem [25]. V podskupinû této studie byla provedena anal˘za pacientÛ s OSCC, ktefií byli vystaveni vy‰‰í dávce záfiení. HPV-16/18 byl urãován hybridizací in situ, p16

20 • 1• 2010

pacientÛ a poãítaly by i s dal‰ími pfiíãinami vãetnû koufiení. V randomizované studii fáze III uvedla Gillisonová zámûr zhodnotit spojení stavu HPV s pfieÏitím pfii srovnávání standardní frakcionace radioterapie a cisplatiny (100 mg/m2 den 1, 22 a 43) s akcelerovanou frakcionací a cisplatinou (100 mg/m2 den 1 a 22) [13]. Dvouleté celkové pfieÏití a PFS (progression-free survival) pro pacienty HPV pozitivní a negativní byly urãeny s 95% konfidenãním intervalem (CI) metodou Kaplan-Meyera a srovnáním s log-rank testem. HR pro OS/PFS srovnávající HPV pozitivní a negativní OPC byly po úpravû dle léãby, vûku, stadia T a N, koufiení (více neÏ 20 balení cigaret roãnû) urãeny Coxov˘m modelem. THS (tumor HPV status) byl hodnotiteln˘ v 73 % pfiípadÛ (317/433), 60,6 % bylo HPV-16 pozitivních. Pfii mediánu sledování 4,4 roku mûli HPV pozitivní nemocní lep‰í celkové pfieÏití (p < 0,0001; za 2 roky 87 % vs. 67,2 %) a PFS (p < 0,0001; za 2 roky 71,9 % vs. 51,2 %). U pacientÛ OPC HPV pozitivních do‰lo k 59% redukci rizika úmrtí (HR 0,412) a k 46% redukci rizika progrese nebo úmrtí (HR 0,54). Duplicitní nádory byly mezi pfiípady HPV pozitivními ménû ãasté. Závûrem Gillisonová hodnotí, Ïe stav HPV je u pacientÛ s OPC, ktefií dostali standardní chemoterapii, v˘raznû spojen s celkov˘m pfieÏitím a PFS. HPV by mûl b˘t stratifikaãním faktorem ve v‰ech klinick˘ch studiích OPC. Biologické důvody pro zlepšení přežití HPV pozitivních pacientů nejsou zcela jasné, ale zdá se, že jsou multifaktoriální. Gillisonová uvádí [28]: 1. Ve dvou prospektivních klinick˘ch studiích bylo pozorováno, Ïe pacienti HPV pozitivní mají v˘raznû zlep‰enou odpo-

Tab. 1

vûì na chemoterapii ve srovnání s pacienty HPV negativními. 2. Pacienti s HPV pozitivními nádory mají men‰í riziko duplicitních malignit. 3. Stav HPV inverznû koreluje s nûkter˘mi prognostick˘mi biomarkery, jako je koufiení, vysok˘ EGFR, mutace p53. Dnes je jisté, Ïe ve zvût‰ující se podskupinû karcinomÛ hlavy a krku hraje v˘znamnou roli HPV, zvlá‰tû typu 16. Zatímco v˘skyt karcinomÛ hlavy a krku ve spojení s koufiením a alkoholem se sniÏuje, incidence spojená s pfiítomností HPV se zvy‰uje paralelnû se sexuálními zvyky, které vedou k virovému pfienosu. Hodnocení HPV ve spojení s expresí p16 je uÏiteãné pro stanovení prognózy. Klinicko-patologické korelace (dle Psyrriové) uvádí tab. 1 a graf 1 [29].


byl zji‰Èován imunohistochemicky. Intenzita jaderného a cytoplazmatického barvení byla hodnocena stupni od jedné do tfií, kdy stupnû 2 a 3 byly povaÏovány za pozitivní. Pro predikci pfieÏití byl pouÏit log-rank test a Coxova regresní anal˘za. Z 861 zafiazen˘ch nemocn˘ch ve studii mûlo 384 OPC a splÀovalo vstupní kritéria. Materiál pro studii byl získán u 195 pacientÛ pro urãení HPV pozitivity a u 186 pacientÛ pro urãení p16 pozitivity. HPV pozitivita byla zji‰tûna u 54 ze 195 pacientÛ (28 %), p16 pozitivita byla prokázána u 107 ze 186 nemocn˘ch (58 %). Nádory HPV pozitivní byly spojeny s lep‰ím dvoulet˘m pfieÏitím pacientÛ v 77 % (p = 0,007) a s del‰ím FFS (failure free survival) v 75 %, (p = 0,035) ve srovnání s nádory HPV negativními. Podobnû p16 pozitivní nádory byly spojeny s lep‰ím dvoulet˘m pfieÏitím, v 75 % (p = 0,0045), a s del‰ím FFS, v 72 % (p = 0,003), ve srovnání s nádory p16 negativními. Po rozãlenûní dle stadia, ECOG a PS mûli pacienti s HPV pozitivními nádory lep‰í pfieÏití neÏ pacienti HPV negativní (HR 0,29) a nemocní p16 pozitivní mûli lep‰í pfieÏití neÏ nemocní p16 negativní (HR 0,39). Pokud byly v˘sledky pacientÛ s HPV pozitivitou a p16 pozitivitou kombinovány, relativní HR pro pfieÏití byly: HPV pozitivní/p16 pozitivní (45 pacientÛ, 26 %), HPV pozitivní/p16 negativní (3 pacienti, 2 %), HPV negativní/p16 pozitivní (58 pacientÛ, 33 %), HPV negativní/p16 negativní (67 pacientÛ, 39 %). V˘sledky potvrzují prognostick˘ v˘znam stavu HPV u nemocn˘ch s orofaryngeálním karcinomem léãen˘ch chemoradioterapií; rovnûÏ pozitivita p16 identifikovala velkou skupinu nemocn˘ch se zlep‰enou prognózou. Populace HPV negativních a p16 pozitivních mûla taktéÏ lep‰í prognózu ve srovnání s HPV negativními/p16 negativními. Fakhry uvedl studii ECOG 2399, v níÏ pacienti s OPC dostávali indukãní léãbu paklitaxelem a karboplatinou, následovanou radioterapií s paklitaxelem. Za 39 mûsícÛ byla u pacientÛ HPV pozitivních zaznamenána 73% redukce rizika progrese a 64% redukce rizika úmrtí [26]. V dal‰ích studiích byli pacienti s OPC léãeni chirurgicky s adjuvantní radioterapií nebo bez adjuvantní radioterapie, nebo radioterapií s chirurgií nebo bez chirurgie [27]. Ve vût‰inû tûchto studií je uvádûno 5leté pfieÏití 80–85 % u HPV pozitivních pacientÛ a 30–35 % u HPV negativních pacientÛ. Gillisonová uvádí, Ïe prospûch je zfiejmû nezávisl˘ na specifické standardní terapii. Je tedy otázkou, zda musí b˘t pacienti HPV pozitivní vystaveni agresivní terapii, která v˘raznû zvy‰uje morbiditu. Pfiíznivá prognóza pro HPV pozitivní pacienty vyÏaduje potvrzení v klinick˘ch studiích, které by zafiadily dostateãn˘ poãet

Léãebné strategie HPV pozitivních karcinomÛ hlavy a krku Zji‰tûní, Ïe HPV hraje v˘znamnou roli v kancerogenezi, stimulovalo v˘zkum léãebn˘ch strategií, které by vedly k redukci incidence a mortality nádorÛ hlavy a krku spojen˘ch s v˘skytem HPV. ProtoÏe HPV pozitivní OPC tvofií rozdílnou entitu onemocnûní s lep‰í prognózou neÏ HPV negativní OPC, nastal ãas k provedení studií zamûfien˘ch na stanovení optimální terapie jak pro pacienty HPV pozitivní, tak pro nemocné s nádory HPV negativními s p16 jako stratifikaãním faktorem. HPV pozitivní OPC se odli‰ují od ostatních karcinomÛ orofaryngu rizikov˘mi faktory svého vzniku, klinickou charakteristikou, citlivostí na léãbu a prognózou. Pacienti s HPV pozitivními OPC mají v˘raznû del‰í pfieÏití po chemoradioterapii ve srovnání s pacienty HPV negativními. Jednou z pfiíãin je niÏ‰í v˘skyt lokoregionálních recidiv a sekundárních malignit.

KLINICKO-PATOLOGICKÉ KORELACE STAVU HPV A p16

I. HPV nízké, p16 nízké

hor‰í prognóza hor‰í odpovûì na první léãbu koufiení v anamnéze vy‰‰í T

II. HPV pozitivní, p16 negativní

vy‰‰í procento místních recidiv niÏ‰í stadia TNM

III. HPV pozitivní, p16 pozitivní

lep‰í celkové pfieÏití niÏ‰í procento místních recidiv niÏ‰í T, vy‰‰í N nekufiáci nízce diferencovan˘ karcinom

podle [29] – Psyrri, 2008


83


20 • 1• 2010

Vzhledem k lep‰ím v˘sledkÛm pfieÏití HPV pozitivních OPC pfii pouÏití standardní chemoradioterapie s cisplatinou je úãelné zváÏit v˘voj ménû intenzivního reÏimu, kter˘ sníÏí akutní i pozdní toxicitu, a to pfii zachování stejn˘ch léãebn˘ch v˘sledkÛ; jde o reÏimy s ménû intenzivní konkomitantní chemoradioterapií nebo o bioradioterapii nebo jen o radioterapii samotnou. Faktory, které je nutno brát v úvahu: • Koufiení je markerem odpovûdi pacientÛ s HPV pozitivitou na terapii. • Pacienti p16 pozitivní mají lep‰í prognózu. • Pacienti HPV pozitivní mají del‰í pfieÏití, mohou b˘t tedy dÛleÏití z hlediska hodnocení dlouhodob˘ch léãebn˘ch komplikací. Gillisonová zjistila, Ïe koufiení mÛÏe modifikovat biologické chování HPV pozitivních karcinomÛ do té míry, Ïe siln˘ kufiák je vystaven dvojnásobnému riziku úmrtí. Koufiení tedy mÛÏe ovlivnit prÛbûh onemocnûní, ale ne jeho pfiíãinu [30]. Klinické studie, které stratifikují léãbu dle stavu HPV na více nebo ménû intenzivní, jsou v poãáteãním stadiu. Standardem je urãení stadia a anatomické lokalizace. Léãba se v principu neli‰í od terapie pacientÛ s HPV negativními karcinomy. Strategie zachovávající orgán by mohly b˘t v pfiípadû HPV pozitivních nádorÛ úspû‰nûj‰í. ECOG uvedlo studii zachovávající orgán s indukãní léãbou taxany a chemoradioterapií, v˘sledky byly srovnány dle stavu HPV [26]. PacientÛm s místnû pokroãil˘m karcinomem orofaryngu byly v indukci podány dva cykly paklitaxelu a karboplatiny, poté následovala chemoradioterapie s paklitaxelem. HPV pozitivní pacienti mûli lep‰í odpovûì jak po indukci, tak po celé terapii. Pfii mediánu sledování 39,1 mûsíce bylo u HPV pozitivních prokázáno riziko progrese o 72 % niÏ‰í a riziko úmrtí o 79 % niÏ‰í neÏ u pacientÛ HPV negativních. V souãasné dobû jsou karcinomy spojené s HPV léãeny stejnû jako ostatní, vzniká ale otázka, zda tyto HPV pozitivní karcinomy orofaryngu nevyÏadují niÏ‰í dávku

radioterapie nebo ménû chemoterapie. To je pfiedmûtem souãasného v˘zkumu. VyÏadují HPV pozitivní pacienti agresivní multimodální léãbu? • Pacienti mají stejné 5leté pfieÏití po chirurgické léãbû ve srovnání s radioterapií a chemoradioterapií. • Nejspí‰e není nutno vystavovat pacienty zv˘‰ené toxicitû chemoradioterapie. • Je moÏná redukce léãebné morbidity alternativními radioterapeutick˘mi postupy? Nabízí se fie‰ení nahradit chemoterapii (cisplatinu) biologickou léãbou (cetuximabem) pro v˘raznû odli‰nou a ménû závaÏnou toxicitu.

Vakcinace Profylaktické vakcíny • Rekombinantní protein L1 neutralizující epitopy shromáÏdûné do virus-like ãástic (VLP), které se podobají autentick˘m virionÛm, ale nejsou infekãní. • Dvû vakcíny postihující vysoké rizikové typy 16 a 18 jsou k dispozici. • Tyto vakcíny mají licenci v 80 zemích a byly schváleny FDA a EMEA pro prevenci premaligních cervikálních lézí (CIN) a pro prevenci karcinomu ãípku dûloÏního. • Tyto vakcíny se zdají b˘t nadûjné pro redukci v˘skytu HPV a OPC. • V experimentu prokázala pokusná zvífiata imunizovaná proti HPV-16 redukci v˘voje HPV-16 orálních lézí. • Dopad tûchto vakcín na v˘skyt perzistujících orálních HPV infekcí u lidí není znám.

MoÏnost pouÏití cílené terapie u nádorÛ spojen˘ch s v˘skytem HPV je v centru pozornosti aktivního v˘zkumu. V souãasné dobû probíhají klinické studie s pouÏitím HPV-16 specifické vakcíny se zámûrem zv˘‰it cytotoxickou odpovûì T bunûk na HPV-16 onkoproteiny. Vzniku nádorÛ ORL souvisejících s HPV by se dalo pfiedcházet nebo by mohly b˘t léãeny neutralizací protilátek specifick˘ch pro bílkoviny virov˘ch kapsid. Klinické studie prokázaly, Ïe aplikace vakcín, které obsahují ãásteãky HPV virus-like (VLP), pfiedznamenává v˘sledky stejnû nadûjné jako profylaktická léãba [32, 33]. Léãebné strategie cílené na HPV tedy zahrnují profylaktické vakcíny, léãebné vakcíny a antisense strategie. Problematice HPV se vûnuje stále vût‰í pozornost a v blízké budoucnosti lze oãekávat i urãité zmûny v léãebn˘ch protokolech nûkter˘ch nádorÛ hlavy a krku [34].

Závûr

Terapeutické vakcíny • RÛzné formy vakcín byly testovány v experimentálním systému s cílem zásahu E6 a E7 HPV-16. • I kdyÏ strategie léãebn˘ch vakcín mÛÏe generovat cytolytickou odpovûì CD8+ T bunûk, nebyly tyto pokusy úspû‰né pro CIN a karcinom cervixu u lidí. • Adjuvantní podání specifické léãebné vakcíny 18 pacientÛm s HPV-16 bylo úspû‰né [31].

• V˘skyt nádorÛ hlavy a krku spojen˘ch s HPV se bûhem posledních 30 let zv˘‰il, pravdûpodobnû v dÛsledku sexuálních praktik spojen˘ch s virovou transmisí. • HPV pozitivita je ãastûj‰í u mlad˘ch nekufiákÛ, abstinentÛ s histologií bazaloidního nebo nízce diferencovaného karcinomu. • Nádory hlavy a krku spojené s HPV mají lep‰í prognózu a lépe odpovídají na chemoradioterapii. • Exprese proteinu p16 urãená imunohistochemicky je pfiízniv˘m markerem pro nádory spojené s HPV. • Souãasnû dostupné profylaktické HPV vakcíny mohou b˘t úspû‰né v prevenci nádorÛ ORL spojen˘ch s HPV, zváÏíme-li pfiítomnost HPV-16 ve vût‰inû nádorÛ ORL HPV pozitivních. • Terapeutické vakcíny jsou v souãasné dobû testovány v klinick˘ch studiích. • Stav nádorové HPV je v˘znamn˘m biomarkerem pro nádory ORL, zvlá‰tû OPC. Proto by mûlo b˘t stanovení HPV jako stratifikaãního faktoru souãástí klinick˘ch studií.

[4] Licitra L, Zigon G, Gatta G, et al. Human papillomavirus in HNSCC: a European epidemiologic perspective. Hematol Oncol Clin North Am 2008; 22: 1143–1153.

human papillomavirus and oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma: a population-based case-control study in southern Sweden. Acta Otolaryngol 205; 125: 1337–1344.

[5] Psyrri A, Gouveris P, Vermorken JB. Human papillomavirus-related head and neck tumors: clinical and research implications. Curr Opinion Oncol 2009; 21: 201–205.

[8] D’Souza G, Agrawal Y, Halpern J, et al. Oral sexual behaviours associated with prevalent oral human papillomavirus infection. J Infect Dis 2009; 199: 1263–1269.

[6] Mork J, Lie AK, Glattre E, et al. Human papillomavirus infection as a risk factor for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2001; 344: 1125–1131.

[9] Attner P, Hammarstedt L, Ramqvist T, et al. The role of human papilloma virus in the increased incidence of base of tongue cancer. J Clin Oncol 2009; Oct 23 (Epub ahead of print).

[7] Hansson BG, Rosenquist K, Antonsson A, et al. Strong association betweeen infection with

[10] Shi W, Kato H, Perez-Ordonez B, et al. Comparative Prognostic Value of HPV16 E6 mRNA Com-

Literatura [1] Shiboski CH, Schmidt BL, Jordan RC. Tongue and tonsil carcinoma: increasing trends in the U.S. population ages 20–44 years. Cancer 2006; 103: 1843–1849. [2] Vidal L, Gillison ML. Human papillomavirus in HNSCC: recognition of a distinct disease type. Hematol Oncol Clin North Am 2008; 22: 1125–1142V. [3] Ryerson AB, Peters ES, Coughlin SS, et al. Burden of potentially human papillomavirus-associated cancers of the oropharynx and oral cavity in the USA 1998–2003. Cancer 2008; 113 (10 Suppl.): 2901–2909.

84


20 • 1• 2010 pared With In Situ Hybridization for Human Oropharyngeal Squamous Carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 6213–6221. [11] D’Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, et al. Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. N Engl J Med 2007; 356: 1944–1956.

[13] Gillison ML. HPV and prognosis for patiens with oropharynx cancer. Eur J Cancer 2009; 45 (Suppl. 1): 383–385. [14] Tan TM, Ting RC. In vitro and in vivo inhibition of human papillomavirus type 16 E6 and E7 genes. Cancer Res 1995; 55: 4599–4605. [15] Weinberger PN, Yu Z, Haffty BG, et al. Molecular classification identifies a subset of human papillomavirus-associated oropharyngeal cancers with favourable prognosis. J Clin Oncol 2006; 121: 2465–2472. [16] Weinberger PM, Yu Z, Kountourakis P, et al. Defining molecular phenotypes of human papillomavirus-associated oropharyngeal squamous cell carcinoma: validation of three-class hypothesis. Otolaryngol Head Neck Surg 2009; 141: 382–389. [17] Gold KA, Kim ES. Role of molecular markers and gene profiling in head and neck cancers. Curr Opin Oncol 2009; 21: 206–211. [18] Mellin H, Dahlgren L, Munck-Wikland E, et al. Human papillomavirus type 16 is episomal and high viral load may be correlated to better prognosis in tonsillar cancer. Int J Cancer 2002; 102: 152–158.

[20] Paz IB, Cook N, Odom-Maryon T, et al. Human papillomavirus (HPV) in head and neck cancer. An association of HPV 16 with squamous cell carcinoma of Waldayer’s tonsillar ring. Cancer 1997; 79: 595–604. [21] Rischin D, Zouny R, Fischer R, et al. Prognostic significance of HPV and p16 status in patients with oropharyngeal cancer treated on a large international phase III trial. J Clin Oncol 2009; 27 (15S): 6004. [22] Lindel K, Beer KT, Laissue J, et al. Human papillomavirus positive squamous cell carcinoma of the oropharynx: a radiosensitive subgroup of head and neck carcinoma. Cancer 2001; 921: 805–813. [23] Li W, Thompson CH, O’ Brien CK, et al. Human papillomavirus positivity predicts favourable outcome for squamous carcinoma of the tonsil. Int J Cancer 2003; 106: 553–558. [24] Ragin CC, Taioli E. Survival of squamous cell carcinoma of the head and neck in relation to human papillomavirus infection: review and meta-analysis. Int J Cancer 2007; 121: 1813–1820. [25] Rischin D. Oropharyngeal Cancer, Human Papilloma Virus and Clinical Trials. J Clin Oncol 2010; 28: 1–3. [26] Fakhry C, Westra WH, Cmelak A, et al. Improved survival of patients with human papillomavirus positive head and neck squamous cell car-

cinoma in a prospective clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 261–269. [27] Gillison ML, Hartus J, Westra W, et al. Survival outcomes by tumors human papillomavirus status in stage III-IV oropharyngeal cancer in RTOG 0129. J Clin Oncol 2009; 27: 15s (Suppl.), Abst 6003. [28] Gillison ML. Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancer. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 407–420. [29] Psyrri A. Role of HPV in Oropharyngeal Cancer. CME 2009. [30] Gillison ML. Oropharyngeal cancer: a potential consequence of concomitant HPV and HIV infection. Curr Opin Oncol 2009; 21: 439–444. [31] Hsu KH, Hung CF, Cheby WF, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16a and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 1757–1765.


[12] Langer CJ, Gillison ML, Posner MR. Better outcome a quality of life for patients with head and neck cancer. CME July 2009.

[19] Licitra L, Perrone FD, Bossi P, et al. High-risk human papillomavirus affects prognosis in patients with surgically treated oropharyngeal squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 5630–5636.

[32] Gillison ML, Chaturvedi AK, Lowy DR. HPV prophylactic vaccines and the potential prevention of noncervical cancers in both men and women. Cancer 2008; 114 (Suppl. 10): 3036–3046. [33] Gillison ML. Human papillomavirus and prognosis of oropharyngeal squamous cell carcinoma: implications for clinical research in head and neck cancers. J Clin Oncol 2006; 24: 5630–5638. [34] Klozar J, Zábrodsk˘ M, Kodet R, et al. Humánní papillomaviry v etiologii karcinomu ústní dutiny a orofaryngu. Otorinolaryng a Foniat 2007; 56: 73–81.


85

Lidsk papilomavirus a nádory hlavy a krku

Recommend Documents