Diagnostiek en behandeling van community-acquired pneumonie (CAP)

Diagnostiek en behandeling van ‘community-acquired’ pneumonie (CAP) Richtlijn van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, vastgesteld op de ledenvergadering van 6 april 2001.

Colofon DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING VA N ‘ C O M M U N I T Y- A C Q U I R E D ’ PNEUMONIE (CAP) Richtlijn van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose ISBN 90-76906-91-2 © 2003, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Luijbenstraat 15, 5211 BR ’s-Hertogenbosch Voor verzoeken tot gebruik van tekst(gedeelten) kunt u zich wenden tot de uitgever. N.B. Daar waar hij/hem/zijn staat in deze richtlijn kan ook zij/haar/haar worden gelezen.

Uitgever

Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122, 2400 CC Alphen aan den Rijn Tel. (0172) 47 61 91 E-mail: [email protected] Alle rechten voorbehouden. De tekst uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enige andere manier, echter uitsluitend na voorafgaande toestemming van de uitgever. Toestemming voor gebruik van tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per e-mail en uitsluitend bij de uitgever aanvragen. Adres en e-mailadres: zie boven. Deze richtlijn is totstandgekomen onder supervisie van een panel gezaghebbende leden van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT). De richtlijn is vervolgens vastgesteld in de algemene ledenvergadering. De richtlijn vertegenwoordigt de geldende professionele standaard ten tijde van de opstelling van de richtlijn. De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor in het belang van een goede zorg voor de patiënt, afwijking van de richtlijn wenselijk is. EBRO De richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van ‘community-acquired’ pneumonie’ is mede tot stand gekomen door het programma Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO) van de Orde van Medisch Specialisten in het kader van de Meerjarenafspraken (1998) Curatieve Somatische Zorg met het ministerie van VWS dat voor het EBRO-programma de financiële middelen ter beschikking stelt.

2

Samenstelling Werkgroep AUTEURS:

R.M. Aleva, longarts

Máxima Medisch Centrum, Eindhoven

dr. W.G. Boersma, longarts

Medisch Centrum Alkmaar

dr. A.L. Cox (voorzitter), longarts

UMC St Radboud, Nijmegen

dr. E.H.J. van Haren, longarts

Atrium Medisch Centrum, Heerlen

dr. A.J.M. Schreurs, longarts

Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch

dr. W.J.A. Wijnands, longarts

Deventer Ziekenhuis, Deventer

prof. dr. P.N.R. Dekhuijzen, longarts

UMC St Radboud, Nijmegen (namens RTL-commissie NVALT)

E I N D R E DA C T I E :

R.M. Aleva, longarts Dr. W.G. Boersma, longarts

3

4

Inhoudsopgave 1.

Introductie

7

1.1

Inleiding

7

1.2

Doelen

7

1.2.1

Doel

7

1.2.2

Doelgroep

7

1.2.3

Vraagstelling

7

1.3

Begripsbepaling

1.4

Lijst met afkortingen

1.5

Indeling van de literatuur naar de mate van bewijs

10

2.

Epidemiologie

11

3.

Pathofysiologie

13

3.1

Route van infecterende deeltjes

13

3.2

Micro-organismen in de mond-keelholte en centrale luchtwegen

13

4.

Diagnostiek

15

4.1

Anamnese en lichamelijk onderzoek

15

4.2

Laboratoriumonderzoek

17

4.3

Radiodiagnostisch onderzoek

18

4.4

8 8

Microbiologisch onderzoek

19

4.4.1

Sputumonderzoek

19

4.4.2

Bloedkweken

20

4.4.3

Bronchoscopisch onderzoek

20

4.4.4

Pleuravocht

22

4.4.5

Sneldiagnostiek in urine

22

4.5

Serologie

23

4.6

Toekomstige diagnostiek

23

5.

Risico-inschatting

26

5.1

Beoordeling van de ernst van de pneumonie

26

5

6.

Antibiotische therapie

31

6.1

Uitgangspunten

31

6.2

Ernst van CAP

31

6.3

Instellen behandeling

31

6.4

Empirische behandeling

32

6.5

Behandeling bij bekende verwekker

34

6.6

Toedieningsweg

35

6.7

Dosering

36

6.8

Duur van de behandeling

36

7.

Complicaties

39

8.

Preventie

41

8.1

Influenzavaccinatie

41

8.2

Pneumokokkenvaccinatie

41

9.

Samenvatting

42

9.1

Epidemiologie

42

9.2

Diagnostiek

42

9.3

Risico-inschatting

42

9.4

Antibiotische therapie

43

9.5

Complicaties

43

9.6

Preventie

43

10.

Implementatie en geldigheidsduur

44

11.

Literatuur

45

6

1. Introductie 1 .1

INLEIDING

Community-acquired pneumonie (CAP) is een belangrijke oorzaak van morbiditeit, mortaliteit en kosten in de eerste- en tweedelijnsgezondheidszorg. Vanuit de NVALT heeft een werkgroep zich ingezet om tot een wetenschappelijk onderbouwde richtlijn bij de diagnostiek en de behandeling van CAP te komen. De incidentie- en resistentiepercentages van pathogenen kunnen internationaal belangrijk verschillen. Zo zijn de resistentiepercentages in Nederland laag. Het Nederlandse antibioticabeleid is in het algemeen restrictief van aard en gericht op de (te verwachten) verwekkers. Consensusrapporten en gegevens uit buitenlandse onderzoeken zijn daarom maar ten dele bruikbaar. Daar waar mogelijk, zijn de richtlijnen gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek. Er is echter weinig gevalideerd wetenschappelijk onderzoek met betrekking tot de specifieke Nederlandse situatie. Belangrijke delen van de tekst dragen derhalve het karakter van consensus van de werkgroep. Aan deze richtlijn moet een zekere dynamiek worden toegekend: aan de hand van toekomstige gegevens met betrekking tot onder andere prevalentie en resistentiepercentages, zullen deze richtlijnen elke vijf jaar worden bijgesteld.

1.2

DOELEN

1.2.1 Doel

De richtlijn beoogt het implementeren van wetenschappelijk verantwoorde diagnostiek en behandeling van patiënten met CAP in de tweedelijnsgezondheidszorg. 1.2.2 Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor longartsen, arts-assistenten longziekten en andere artsen betrokken bij de behandeling van volwassen patiënten met CAP in de tweede lijn. 1.2.3 Vraagstelling

Kan de richtlijn leiden tot een kwalitatief verbeterde diagnostiek en behandeling van volwassen patiënten met CAP? Kan de richtlijn leiden tot een verlaging van morbiditeit en mortaliteit? Kan de richtlijn leiden tot een wetenschappelijk verantwoorde keuze van diagnostische onderzoeken? Kan de richtlijn leiden tot de toepassing van een wetenschappelijk verantwoorde antibiotische therapie?

7

Om genoemde vragen te beantwoorden heeft de werkgroep ‘Richtlijn diagnostiek en behandeling van Community-Acquired Pneumonie (CAP)’ de volgende werkwijze gehanteerd. De te ontwerpen richtlijn werd ingedeeld in deelgebieden die grotendeels overeenkomen met de hoofdstukken. Elk van deze deelgebieden werd bestudeerd door twee leden van de werkgroep. Voor elk deelgebied is literatuuronderzoek verricht, aanvankelijk door het bestuderen van overzichtsartikelen en reeds bestaande richtlijnen1-5, gevolgd door bestudering van oorspronkelijke onderzoeken. Daarvoor is gebruikgemaakt van de MEDLINE-database. Steeds is geprobeerd om wetenschappelijk bewijs te vinden in gepubliceerde wetenschappelijke literatuur. Waar dit niet voorhanden is zijn aanbevelingen geformuleerd aan de hand van ervaringen en meningen van de leden van de werkgroep. Daar waar mogelijk zijn bewijsniveaus aangegeven. Nadat elk deelgebied is beschreven is door de werkgroep ad hoc plenair consensus bereikt. Vervolgens werden mutaties aangebracht naar aanleiding van commentaar van de Commissie Richtlijnen NVALT, de algemene ledenvergadering NVALT en het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg (CBO).

1.3

B E G R I P S B E PA L I N G

CAP wordt gedefinieerd als een acute infectie van het longparenchym die gepaard gaat met ten minste één van de volgende symptomen: koorts, hoesten met of zonder sputumproductie en/of verscherpt ademgeruis met of zonder crepiteren over de longen, pleurapijn, verwardheid en leukocytose boven 12 x 109/l. Nieuwe afwijkingen op de thoraxfoto zijn obligaat.6 CAP ontstaat buiten het ziekenhuis en kan zich openbaren tot 72 uur na ziekenhuisopname. Deze richtlijn is van toepassing op volwassen patiënten met CAP met uitzondering van immuungecompromitteerde patiënten zoals: patiënten na orgaantransplantatie, geïnfecteerd met HIV, behandeld met immunosuppressiva, zoals cytostatica of hoge dosis corticosteroïden. Ook patiënten met een (long)maligniteit worden in deze richtlijn buiten beschouwing gelaten.

1.4

L I J S T M E T A F KO R T I N G E N

Algemeen

APACHE:

acute physiology and chronic health evaluation

ARDS:

acute respiratory distress syndrome

ATS:

American Thoracic Society

BAL:

broncho-alveolaire lavage

BTS:

British Thoracic Society

CAP:

community-acquired pneumonie

CBO:

Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (voorheen Centraal BegeleidingsOrgaan voor de intercollegiale toetsing)

8

COPD:

chronic obstructive pulmonary disease

CZS:

centraal zenuwstelsel

CT:

computertomografie

HIV:

human immunodeficiency virus

ICU:

intensive care unit

IDSA:

Infectious Diseases Society of America

NVALT:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

PBAL:

protected bronchoalveolar lavage

PSB:

protected specimen brush

PSI:

pneumonia severity index

RIVM:

Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu

SAPS:

simplified acute physiology score

SIADH:

inappropiate ADH secretion syndrome

SWAB:

Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid

Laboratoriumbepalingen

AF:

alkalische fosfatase

ALAT:

alanineaminotransferase (= GPT)

ASAT:

aspartaataminotransferase (= GOT)

BCYE-:

buffered cysteine yeast extract -ketoglutaraat

BSE:

bezinkingssnelheid erytrocyten

CRP:

c-reactive protein

ELISA:

enzyme linked immunosorbent assay

Gamma-GT: gammaglutamyltransferase (-GT) KVE:

kolonievormende eenheden

LDH:

lactaatdehydrogenase

MIC:

minimal inhibitory concentration

PCR:

polymerase chain reaction

pO2:

arteriële zuurstofspanning

SaO2:

arteriële zuurstofsaturatie

SpO2:

percutane zuurstofsaturatie

9

1.5

I N D E L I N G VA N D E L I T E R A T U U R N A A R D E M A T E VA N B E W I J S

Interventieonderzoeken

A1.

Meta-analyses die ten minste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn.

A2.

Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerd, dubbelblind gecontroleerde onderzoeken) van voldoende omvang en consistentie.

B.

Gerandomiseerde klinische onderzoeken van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, cohort-, patiëntcontroleonderzoek).

C.

Niet-vergelijkend onderzoek.

D.

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld werkgroepleden.

Diagnostische onderzoeken

A1.

Vergelijkend onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten of onderzoek waarbij met behulp van besliskundige modellen of multivariate analyses de toegevoegde informatie wordt beoordeeld van de te onderzoeken test ten opzichte van een referentietest.

A2.

Vergelijkend onderzoek waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een beschrijving van de onderzochte klinische populatie; bovendien moet het een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, gebruikgemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden van de test en de resultaten van de test en de gouden standaard moeten onafhankelijk zijn beoordeeld.

B.

Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en van de onderzochte populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd.

C.

Niet vergelijkend onderzoek.

D.

Mening van deskundigen bijvoorbeeld werkgroepleden.

Niveau en formulering van conclusies en aanbevelingen

1.

Ondersteund door ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2 of een meta-analyse (A1).

2.

Ondersteund door ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B.

3.

Niet ondersteund door voldoende onderzoek van niveau A of B.

4.

Advies op grond van de mening van de werkgroepleden of van niveau D-literatuur.

De indeling is ontleend aan aanbevelingen van het CBO voor het ontwikkelen van richtlijnen.7

10

2. Epidemiologie Het voorkomen van CAP wordt in Nederland geschat op 5 à 10 ziektegevallen per 1.000 individuen per jaar. Ongeveer 5 à 10% van deze patiënten wordt door huisartsen doorverwezen naar de tweede lijn. Afhankelijk van leeftijd en comorbiditeit zorgt CAP voor aanzienlijke morbiditeit, mortaliteit en kosten in de gezondheidszorg.8 Huchon et al.9 verzamelden in 1998 de prevalentiecijfers van verwekkers uit 21 onderzoeken in Europa, verricht in de periode 1981-1995. Hierbij waren 2.272 patiënten betrokken. Deze data komen goed overeen met de prevalentiegegevens uit Nederlandse onderzoeken van Boersma et al.10 en Bohte et al.11 De prevalentie van verwekkers van CAP is samengevat in tabel 1. Streptococcus pneumoniae is de meest voorkomende verwekker. Haemophilus influenzae en Mycoplasma pneumoniae bezetten de tweede plaats. Bij een belangrijk deel (30-50%) van de patiënten kan de verwekker niet worden aangetoond.12,13 Uit gegevens van de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB) en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) blijkt in de jaren 1995 tot en met 2001 de resistentie van S. pneumoniae voor penicilline minder dan 1% te zijn.14 Aangezien de serologische bepaling van Chlamydia pneumoniae bewerkelijk is, wordt de incidentie van deze verwekker waarschijnlijk onderschat. Internationaal is er duidelijk behoefte aan enerzijds standaardisatie van de diagnostische testen op C. pneumoniae en anderzijds verder onderzoek naar de frequentie van voorkomen en de klinische betekenis15 (zie paragraaf 4.5). Onder specifieke omstandigheden en bij bepaalde risicofactoren moet rekening worden gehouden met andere verwekkers, zoals Staphylococcus aureus en Legionella pneumophila. In uitzonderingsgevallen worden bijzondere verwekkers als oorzaak van CAP vastgesteld: Actinomyces spp., Nocardia spp., mycobacteriën, virussen (Influenzavirus A en B, Varicella-zostervirus, Herpessimplexvirus, Cytomegalovirus en Hantavirus) en schimmels.

11

Tabel 1.

Verwekkers van community-acquired pneumonie

Verwekker

Boersma 1991 n = 90

Bothe 1995 n = 334

Huchon 1998 n = 2.272

S. pneumoniae

38%

27%

28%

H. influenzae

2%

8%

4%

M. catarrhalis

1%

1%

0,5%

S. aureus

1%

1%

1%

Legionella spp.

0%

2%

4%

Enterobacteriacae

2%

0%

3%

M. pneumoniae

4%

6%

7%

Chlamydia spp.

6%

3%

2%

Coxiella burnetti

0%

0%

1%

Influenza A/B, parainfluenza-virus

7%

4%

5%

Andere virussen

4%

3%

4%

M. tuberculosis

1%

Overige Geen verwekker

38%

0%

0,5%

0%

1%

45%

39%

CONCLUSIES

Niveau 3

De Streptococcus pneumoniae is de meest frequent aangetoonde verwekker, Haemophilus influenzae en Mycoplasma pneumoniae komen op de tweede plaats.

Niveau 3

Bij 30-50% van de patiënten met CAP kan de verwekker niet worden aangetoond.

Niveau 3

In Nederland is minder dan een 0,5% van de S. pneumoniae-stammen resistent voor penicilline.

AANBEVELING

De longarts dient zich op de hoogte te houden van de epidemiologische ontwikkelingen ten aanzien van resistentiepatronen van veel voorkomende micro-organismen.

12

3. Pathofysiologie De luchtwegen en de longen staan met een epitheeloppervlak van circa 70 m2 in directe verbinding met de buitenwereld. In normale omstandigheden functioneert een specifiek en een niet-specifiek afweersysteem om geïnhaleerde partikels die het luchtwegepitheel bedreigen, het hoofd te bieden.16 Deeltjes met een afmeting groter dan 10 µm worden reeds in de bovenste luchtwegen onderschept en afgebroken. Deeltjes kleiner dan 5 µm, die niet geklaard zijn in de bovenste luchtwegen, kunnen de alveoli bereiken. Daarnaast kunnen micro-organismen de kleine luchtwegen en alveoli bereiken via andere routes, bijvoorbeeld via oesofagus en maag door aspiratie, of via hematogene verspreiding. In de luchtwegen wordt de klaring van bacteriën bewerkstelligd door onder andere: •

continue vernieuwing van het luchtwegepitheel;

•

lokale humorale afweer door IgA en IgG;

•

evenwicht van normale flora van de mond-keelholte en pathogene micro-organismen;

•

het mucociliaire transportmechanisme;

•

hoest- en niesreflexen.

Op alveolair niveau bestaat het klaringsmechanisme uit bactericide werking van surfactant, lokale humorale afweer door IgG en de aanwezige alveolaire macrofagen en neutrofiele granulocyten.17

3 .1

R O U T E VA N I N F E C T E R E N D E D E E LT J E S

Micro-organismen in de lucht kunnen als aërosolen worden geïnhaleerd. Het inhaleren kan optreden in afgesloten ruimten, waar de dichtheid van de aërosolen groot kan zijn als geïnfecteerde of gekoloniseerde personen deze afgeven aan de lucht. Micro-organismen zijn in het algemeen 0,5 tot 2 µm groot en kunnen de bronchioli terminales en alveoli bereiken. De meest voorkomende infectieroute is de kolonisatie van de bovenste luchtwegen met een micro-organisme, gevolgd door aspiratie van secreet uit de mond-keelholte dat het micro-organisme bevat. Dit kan leiden tot infectie.

3.2

M I C R O - O R G A N I S M E N I N D E M O N D - K E E L H O LT E E N C E N T R A L E LUCHTWEGEN

De mond-keelholte koloniserende micro-organismen omvatten zowel aërobe als anaërobe bacteriën en gisten. In het algemeen zijn de paranasale sinus steriel en bacteriën worden eigenlijk nauwelijks aangetroffen distaal van de stembanden. Voorbij de hoofdcarina bevatten de luchtwegen geen micro-organismen. De situatie waarbij gebieden met kolonisatie voorkomen naast gebieden die steriel zijn, wordt in stand gehouden door het bovenbeschreven complex van afweermechanismen.

13

Er bestaan individuele verschillen in de samenstelling van koloniserende micro-organismen. Daarnaast is de samenstelling van de koloniserende micro-organismen afhankelijk van het seizoen. Kolonisatie met weinig virulente micro-organismen heeft een gunstig effect op het bacteriële evenwicht. Enkele soorten micro-organismen, onder andere de Gram-negatieve stammen Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli en Klebsiella pneumoniae, produceren proteolytische enzymen die het secretoir IgA onwerkzaam maken. Doordat het IgA onwerkzaam is geworden, treedt er gemakkelijker adherentie op van micro-organismen aan de mucosa. Daarnaast kunnen ciliotoxische stoffen worden geproduceerd door H. Influenzae18 en M. pneumoniae die de ciliaire klaring vermindert. Dit leidt tot kolonisatie van de luchtwegen, eventueel gevolgd door infectie.

14

4. Diagnostiek CAP 4 .1

ANAMNESE EN LICHAMELIJK ONDERZOEK

Door middel van de anamnese kunnen er specifieke gegevens worden verkregen, waardoor de verwekker van CAP meer aannemelijk kan worden gemaakt.19 Onderzoek wijst uit dat diverse anamnestische gegevens geassocieerd zijn met een verhoogde mortaliteit.5,20 Daarbij moet vooral gedacht worden aan leeftijd, verblijf in verpleeghuis en onderliggende chronische ziekten, maar ook aan situaties als ondervoeding, alcoholmisbruik en behandeling met corticosteroïden en/of immunosuppressiva (tabel 2).21-28 Mate van bewijs: A1. Aan de andere kant heeft onderzoek aangetoond dat er bij diverse verwekkers niet alleen een enorme overlap is wat betreft anamnese en lichamelijk onderzoek, maar ook bij laboratorium- en röntgenonderzoek van de thorax.29-33 Mate van bewijs: A2. In de literatuur veelgebruikte begrippen als ‘typische’ en ‘atypische’ pneumonie voegen daarom niet veel toe. Bij de werkdiagnose CAP dienen mogelijke verwekker(s) specifiek benoemd te worden. Lichamelijk onderzoek is belangrijk om een inschatting te maken betreffende de kans op complicaties en sterfte (tabel 3).26 Zie ook hoofdstuk 5.

15

Tabel 2.

Bevindingen van anamnese en lichamelijk onderzoek die mogelijk een associatie hebben met bepaalde verwekkers van CAP

Bevindingen anamnese en lichamelijk onderzoek

Mogelijke pathogeen

Leeftijd boven 65 jaar

S. pneumoniae

Omgevingsfactor •

Verblijf in verpleeghuis

S. pneumoniae, Gram-negatieve bacteriën, S. aureus, anaërobe bacteriën

•

Inhalatie of drinken van gecontamineerd water (verblijf hotel, centrale airconditioning, ziekenhuisopname)

L. pneumophila

•

Contact met barende dieren (kat, koe, schaap, geit), villen van konijnen, drinken van ongekookte melk

Coxiella burnetii

•

Uitbreken van pneumonie in opvangcentrum daklozen of gevangenis

S. pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis

•

Uitbarsting pneumonie in trainingskamp

S. pneumoniae, C. pneumoniae, M. pneumoniae

Contact met dieren •

Pluimvee en vogels (kanarie, papagaai)

C. psittaci

•

Vleermuizen, vogeluitwerpselen

Histoplasma capsulatum

•

Konijnen

Francisella tularensis

Reishistorie •

Middellandse Zeegebied (met name Spanje)

L. pneumophila

•

Zuidoost-Azië

Pseudomonas pseudomallei (melioidosis)

•

Verblijf in Azië, India, Afrika

M. tuberculosis

•

Verblijf in zuidwesten van Noord-Amerika

Coccidioidomycose

Beroepsvoorgeschiedenis •

Werken in de gezondheidszorg met regelmatig contact met HIV-patiënten

M. tuberculosis

Comorbiditeit •

Diabetes mellitus

S. pneumoniae, S. aureus

•

Alcoholisme

S. pneumoniae, S. aureus, Gram-negatieve bacteriën, anaërobe bacteriën

•

Intraveneus druggebruik

S. aureus, anaërobe bacteriën, M. tuberculosis

•

Chronisch obstructieve longziekten (COPD)

S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, P. aeruginosa

•

Sikkelcelanemie

S. pneumoniae, anaërobe bacteriën

•

Post-influenza

S. pneumoniae, S. aureus

Fysisch-diagnostische bevindingen •

Peridontitis met riekend sputum

anaërobe en aërobe bacteriën, Actinomyces spp

•

Bulleus myringitis

M. pneumoniae

•

Verminderd bewustzijn, bewusteloosheid of recent epileptisch insult

Polymicrobieel (orale aërobe en/of anaërobe bacteriën door macro- of micro-aspiratie)

•

Encephalitis

M. pneumoniae, C. burnetii, L. pneumophila

•

Cerebellaire ataxie

M. pneumoniae, L. pneumophila

•

Erythema multiforme

M. pneumoniae

•

Erythema nodosum

C. pneumoniae, M. tuberculosis

•

Erythema gangrenosum

P. aeruginosa, Serratia marcescens

16

Tabel 3.

Lichamelijke onderzoek patiënt met CAP

Locatie

Aandachtspunten

Algemeen

Bewustzijn, verwardheid, lichaamskleur34,35

Hemodynamiek

Polsfrequentie, bloeddruk21,34,36

Bovenste luchtwegen

Foetor ex ore, aspect keel en tonsillen, gebitstatus, lymfadenopathie19

Hart

Tonen, geruisen37

Longen

Ademfrequentie, percussie, auscultatie zoals bijgeluiden, links-rechtsverschil, bronchofonie, stemfremitus19

Buik

Peristaltiek, lever-miltgrootte, palpatie38-40

Extremiteiten/huid/gewrichten

Aspect, roodheid, zwelling, pijn41

4.2

L ABORATORIUMONDERZOEK

Bij opname is het zinvol een aantal lichaamsfuncties door middel van laboratoriumonderzoek in kaart te brengen (tabel 4). Hoe uitgebreid het laboratoriumonderzoek moet zijn, is afhankelijk van de ernst van CAP en het type pneumonie. Afwijkingen die gevonden worden, kunnen zinvol zijn voor de differentiaaldiagnose, maar hebben ook een prognostische waarde.5,13 Er bestaat geen specifieke relatie tussen laboratoriumafwijkingen enerzijds en een infectie met een specifieke pathogeen anderzijds. Wel is er een duidelijke relatie tussen specifieke laboratoriumafwijkingen (leukopenie [OR=2,5; 95% CI 1,6-3,7], verhoogd ureum [OR=5,6; 95% CI 3,1-10], verlaagd albumine [OR=4,9; 95% CI 2,8-8,4] en lage arteriële zuurstofspanning (pO2) [OR=1,8; 95% CI 1,1-3,0]), en verhoogde kans op sterfte.20,26,42 Mate van bewijs: A1. Tabel 4.

Laboratoriumonderzoek bij CAP Commentaar

CRP

Sterk verhoogd bij bacteriële infectie31

Hb Leukocyten + differentiatie

Leukocytose (>30 x 109/l) en leukopenie (<4 x 109/l) zijn geassocieerd met een ongunstige prognose21,44,45

Natrium, kalium

Hyponatriëmie duidt vaak op SIADH6

Ureum, creatinine

Verhoogd ureum is geassocieerd met een ongunstige prognose21,45

ASAT, LDH, -GT, bilirubine

De mate van stoornissen kunnen van belang zijn voor de keuze van antibiotica

Glucose

Vooral relevant bij diabetes mellitus

Albumine

Verlaagd albumine is geassocieerd met een ongunstige prognose24,45,46

Arteriële bloedgassen of SO2-meting

Verlaagd pO2 is geassocieerd met een ongunstige prognose21

17

Om het verloop van CAP te monitoren is de c-reactive protein (CRP) een meer betrouwbare parameter dan de bezinkingssnelheid van erytrocyten (BSE).43

4.3

RADIODIAGNOSTISCH ONDERZOEK

Radiodiagnostisch onderzoek is vereist om de diagnose CAP te stellen (tabel 5). In de meeste wetenschappelijke onderzoeken wordt CAP gedefinieerd als een ziektebeeld met symptomen als koorts, hoesten en kortademigheid gepaard gaand met afwijkingen op de X-thorax. Toch is hierbij wel een aantal opmerkingen te maken. Woodhead8 onderzocht 236 CAP-episoden gedefinieerd als acute lagere luchtweginfectie met focale afwijkingen bij onderzoek van de thorax waarvoor een antibioticum door de huisarts was voorgeschreven. Bij slechts 93 episoden (39%) werd op de X-thorax een nieuwe afwijking gezien. Met andere woorden: bij het klinisch beeld CAP worden lang niet altijd afwijkingen op de X-thorax gezien. Anderzijds kunnen bij de afwezigheid van het klinisch beeld CAP toch afwijkingen op de X-thorax aanwezig zijn.47 Uitgaande van de high resolution-CT-thorax onderschat de conventionele X-thorax het aantal gevallen met infiltratieve afwijkingen.48 Uit praktische overwegingen is het standaard gebruikmaken van de high resolution-CT-thorax niet mogelijk. Ondanks de constatering dat de X-thorax infiltratieve afwijkingen onder- dan wel overschat, is dit onderzoek van waarde voor het stellen van de diagnose CAP. Bovendien kan het van waarde zijn bij differentiatie van andere pneumonie-imiterende diagnosen. Mate van bewijs: B. Als onderdeel van de diagnostische procedure verdient het de voorkeur een staande posteroanterieure(PA)-opname te verrichten. De laterale X-thorax is zinvol om de exacte lokalisatie van het infiltraat en de omvang van het infiltraat vast te stellen. Ook kunnen bepaalde gebieden op de laterale opname beter zichtbaar worden gemaakt dan op de PA-opname. Bij een gecompliceerd verlopende CAP is het zinvol om een CT-thorax te maken, vooral als een longabces of parapneumonische effusie of empyeem wordt vermoed.49 Daarnaast kan de CT-thorax goed gebruikt worden om de drainage plaats(en) bij een gecompliceerde parapneumonische effusie vast te stellen.50,51 Voor dit laatste is echografisch onderzoek eveneens geschikt. Mate van bewijs: B.

18

Tabel 5.

Radiologische onderzoeken bij CAP

Onderzoek

Commentaar

X-thorax achtervoorwaarts, lateraal

Laterale opname voor omvang en lokalisatie van de afwijkingen8,47

Laterale decubitus X-thorax

Indien een geringe hoeveelheid pleuravocht wordt vermoed52

Echo-thorax

Bij parapneumonische effusie (loketvorming), empyeem, markering punctie50

CT-thorax

Bij parapneumonische effusie (loketvorming), empyeem, positionering thoraxdrain, niet te ontplooien long Positionering punctie/drainage bij longabces49,51

4.4

MICROBIOLOGISCH ONDERZOEK

Microbiologisch onderzoek is nodig om de specifieke verwekker van CAP op te sporen. Het verdient de voorkeur materiaal zo snel mogelijk af te nemen voordat antibiotische therapie wordt gestart. De tijdsperiode tussen de presentatie van de patiënt en het starten van de antibiotische therapie bedraagt gemiddeld één tot enkele uren. Uit onderzoek is gebleken dat bekorting van deze tijd een gunstige invloed heeft op het eindresultaat van de behandeling.53 4.4.1 Sputumonderzoek

Snelle diagnostiek is in deze fase zinvol. Indien de patiënt sputum ophoest wordt hiervan een Gram-preparaat gemaakt. Alleen representatief sputum (tabel 6) wordt geschikt geacht voor het vaststellen van een specifieke verwekker.54,55 Vervolgens wordt dit sputum gekweekt. Als patiënten met antibiotica zijn voorbehandeld, is de diagnostische opbrengst van sputum- en bloedonderzoek geringer.56,57 Naar aanleiding van bijzondere anamnestische bevindingen die een bepaalde verwekker doen vermoeden (zie tabel 2), kunnen specifieke kleuringen en kweken worden aangevraagd (denk aan Legionella-infectie en tuberculose). Voor het vaststellen van de mate van bewijs zijn we uitgegaan van het feit dat door middel van de uitkomsten van sputumonderzoek vaak de juiste diagnose kan worden vastgesteld. Dit kan de keuze van antibiotica beïnvloeden.55,58-60 Mate van bewijs: B. Sommige auteurs beweren zelfs dat de uitkomst van sputumonderzoek de keuze van het antibioticum beïnvloedt, hetgeen effect kan hebben op de snelheid van temperatuurdaling en mortaliteit.61

19

Tabel 6.

Sputumonderzoek bij patiënten met CAP

Gram- en semi-kwantitatieve kweek van representatief sputum

Representatief sputum (100 x vergroting): leukocyten/ plaveiselepitheelcellen-ratio >5 per gezichtsveld of <10 plaveiselepitheelcellen en >25 leukocyten per gezichtsveld54,55

Ziehl-Neelsen-kleuring of auraminekleuring, Als tuberculose wordt vermoed Löwenstein-kweek of andere kweekmethoden op tuberculose, PCR Legionella-kweek

Bij verdenking op legionellose

Schimmelkweek

Patiënten met preëxistente longafwijkingen en/of waar een Aspergillus-infectie wordt vermoed

Pneumokokkenantigeen (latex-agglutinatie)

Te overwegen indien het Gram-preparaat niet conclusief is62

4.4.2 Bloedkweken

Bij presentatie van een patiënt met CAP is het zinvol twee tot drie bloedkweken (aëroob en anaëroob) binnen één uur af te nemen63,64, minimaal 10 ml bloed per bloedkweek.65 Bij een positieve bloedkweek kan met behulp van een Gram-kleuring de bacterie worden geïdentificeerd. Indien de bacterie lastig te identificeren is, kan de pneumokokkenantigeendetectie daarbij behulpzaam zijn.66 Positieve bloedkweken bij CAP blijven de gouden standaard voor een pneumonie.67 Bloedkweken hebben een lage sensitiviteit maar een zeer hoge specificiteit. In een onderzoek bij 517 patiënten met CAP werd een sensitiviteit van 6,6% en een specificiteit van 95,2% gevonden.63 De meest frequent geïsoleerde bacterie is S. pneumoniae.63,68 Met behulp van een positieve bloedkweek kunnen clinici de antibiotische therapie aanpassen.69 In de meta-analyse van Fine et al.26 bleek de kans om te overlijden aan bacteriëmie 2,8 maal (95% CI, 2,3-3,6) zo groot te zijn. Mate van bewijs: A1. 4.4.3 Bronchoscopisch onderzoek

De toegevoegde waarde van bronchoscopie bij CAP is in een aantal studies onderzocht.70-77 Vooral bij patiënten met een ernstige CAP lijkt dit een snelle en betrouwbare methode om diagnostisch materiaal te verkrijgen.71,73 Mate van bewijs: C. Het voorafgaand gebruik van antibiotica heeft een negatief effect op de diagnostische opbrengst.72 Als een patiënt onder antibiotische therapie verslechtert, dient bronchoscopisch onderzoek te worden overwogen.70 Er zijn geen data beschikbaar waaruit blijkt dat bronchoscopie invloed heeft op mortaliteit. Een systematische vergelijking tussen de geïsoleerde pathogenen, verkregen

20

door middel van bronchussecreet en die van bloedkweken, ontbreekt. Bovendien zijn de onderzoeken relatief klein en bestaan vaak uit geselecteerde groepen. Het verrichten van een bronchoscopie bij een patiënt met CAP is afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt; met name de ernst van de gaswisselingstoornis is daarbij relevant. Een goede monitoring van de vitale lichaamfuncties is een absolute voorwaarde.78-80 Het nadeel van de bronchoscopie is contaminatie van de lagere luchtwegen met orofaryngeaal secreet. Dit kan namelijk valspositieve uitslagen geven. Door middel van de broncho-alveolaire lavage (BAL) kan de contaminatie geminimaliseerd worden en wordt een redelijk alveolaire oppervlakte bereikt.81 Alleen de alveolaire fractie wordt gebruikt voor diagnostiek; vanwege de mogelijkheid van contaminatie wordt het eerste monster niet gebruikt. Tot nu toe is de waarde van de protected specimen brush (PSB) en protected bronchoalveolar lavage (PBAL) niet aangetoond en wordt daarom voor klinische diagnostiek bij CAP niet geadviseerd.72 Mate van bewijs: C. Techniek

De bronchoscoop wordt in wedgepositie in de desbetreffende segmentsbronchus gebracht.81 Vervolgens wordt 1 x 20 ml NaCl 0,9% ingebracht (37 °C) en door middel van middellaag vacuüm (negatieve druk niet lager dan 50-100 cm H2O) microbiologische BAL teruggezogen. Dit eerste monster wordt beschouwd als contaminatie van de bovenste luchtwegen en niet verder geanalyseerd (uitsluitend geschikt voor het aantonen en/of het isoleren van pathogenen die normaal niet in de luchtwegen voorkomen, denk aan Legionella spp.). Dit eerste monster kan eventueel ook worden gebruikt voor virologisch onderzoek. Vervolgens wordt 2 x 50 ml ingebracht. Dit wordt als BAL-vloeistof aangeduid. De exacte hoeveelheid vloeistof die nodig is om een representatief monster van de alveolaire ruimte te verkrijgen, is niet bekend81,82; dit varieert van 25 ml tot 240 ml.83,84 Microbiologische verwerking

De volgende bacteriologische diagnostische criteria voor infectie worden gebruikt bij analyse van BAL-vloeistof: •

Gram-kleuring van representatieve BAL-vloeistof: overmaat aan leukocyten zonder plaveiselepitheelcellen en eventuele pathogenen (morfologie).

•

Criteria kwantitatieve positieve kweek: bacteriën ≥104 kolonie vormende eenheden (KVE)/ml.

•

Criteria voor semi-kwantitatieve kweek: bacteriën ≥106 KVE/ml.

Indien het Gram-preparaat leukocyten maar geen bacteriën laat zien, kan pneumokokkenantigeendetectie zinvol zijn.85 Aanvullende kleuringen kunnen wenselijk zijn voor het aantonen van de niet-gebruikelijke verwekkers.81 Bijvoorbeeld: M. tuberculosis: Ziehl-Neelsen of auramine; Pneumocystis carinii: toluïdineblauw of Grocott’s methenamine zilvernitraatkleuring; schimmels: KOHkleuring of Grocott’s methenamine zilvernitraatkleuring.

21

Daarnaast dienen afhankelijk van de te verwachten verwekkers, selectieve kweken te worden ingezet (Legionella: buffered cysteine yeast extract -ketoglutaraat(BCYE-)-medium, virus: speciale weefselcultuur). 4.4.4 Pleuravocht

Pleuravocht is bij 40-50% van alle opgenomen patiënten met CAP aanwezig.86 Indien dit in redelijk hoeveelheid aanwezig is (verdwenen sinus phrenicocostalis) – vochtschil van meer 10 mm – is het aan te bevelen om een monster voor diagnostische doeleinden af te nemen.52 In het acute stadium is het afnemen van pleuravocht niet alleen zinvol om de verwekker aan te tonen, maar kan het ook als diagnosticum worden gebruikt om een empyeem uit te sluiten. In tabel 7 staat de aanbevolen en de op indicatie aan te vragen diagnostiek, zoals verdenking op M. tuberculosis en anaërobe verwekkers, vermeld. Tabel 7.

Aanbevolen diagnostiek van pleuravocht

Onderzoek

Commentaar

Totaal eiwit, LDH, glucose, pH, leukocyten

Spoeddiagnostiek

Gram-kleuring

Spoeddiagnostiek, andere kleuringen op indicatie

Aërobe en anaërobe kweken

Versturen in afgedopte spuit (eventueel in bloedkweekmedia)

Kweken op andere micro-organismen

Op indicatie (bijvoorbeeld M. tuberculosis)

Pneumokokkenantigeen

Op indicatie

PCR

Op indicatie (bijvoorbeeld M. tuberculosis)

Cytologie

Bij verdenking op maligniteit

Diverse onderzoeken hebben aangetoond dat bestudering van pleuravocht van diagnostische waarde is en consequenties kan hebben voor de behandeling. Echter, deze onderzoeken hebben geen gerandomiseerde opzet.86-89 Het niet-accuraat diagnosticeren van pleuravocht kan een negatieve invloed hebben op de mortaliteit.86,90-97 Mate van bewijs: C. 4.4.5 Sneldiagnostiek in urine

1. Antigeendetectie op L. pneumophila is vrijwel overal in Nederland ingevoerd. Opgemerkt dient te worden dat met de huidige test (immunochromatographic assay, Binax Now®) alleen L. pneumophila type 1 kan worden gedetecteerd.98 In de beginfase van de ziekte kan de test valsnegatief zijn. In de meeste onderzoeken wordt antigeendetectie in de urine vergeleken met gouden standaarden als positieve kweek en serologie. De meest onderzochte test (Binax Now®) heeft een sensitiviteit van ongeveer 70-80% voor de detectie van L. pneumophila serogroep 1. De specificiteit is ± 95-100%.98,99

22

De werkgroep is van mening dat een urinetest op antigeen zou moeten worden uitgevoerd bij verdenking op Legionella-infectie en ernstige CAP. Mate van bewijs: A2. 2. Urine-onderzoek op pneumokokkenantigeen. Naar aanleiding van de positieve resultaten van de antigeendetectie op L. pneumophila is ook de diagnostiek van pneumokokkenantigeen in urine (Binax Now S. pneumoniae urinary antigen test®) in een stroomversnelling geraakt. De sensitiviteit ligt tussen 50-80%, met de diagnostische opbrengst bij patiënten met een pneumokokken-bacteremie.100,101 In de controlegroepen werd een specificiteit tussen 95-100% gevonden. Door middel van het concentreren van de urine kan de diagnostische opbrengst worden verhoogd.101 De test kan als additieve laboratoriumtest worden beschouwd om de diagnose pneumokokkenpneumonie te stellen. Mate van bewijs: B.

4.5

SEROLOGIE

Serologisch onderzoek is slechts van epidemiologische waarde en heeft geen invloed op de therapiekeuze. De resultaten van de testen zijn door de gepaarde afname van serum in het algemeen pas na enkele weken beschikbaar. C. pneumoniae is in het verleden minder vaak aangetoond, daar specifieke technieken niet zijn gebruikt. In de meeste onderzoeken is alleen de complementbindingsreactie toegepast. Deze test toont echter gemeenschappelijke antistoffen tegen diverse Chlamydiabacteriesoorten (C. psittaci, C. pneumoniae, C. trachomatis) aan. Het aantonen van C. pneumoniae is niet altijd synoniem met het aantonen van de verwekker. Vaak is er sprake van een gemengde infectie. Ook voor Legionella-serologie geldt dat deze test de therapiekeuze niet of nauwelijks beïnvloedt. Met dit type onderzoek kan de diagnose vaak pas achteraf worden gesteld. De bepaling van IgM-antilichamen tegen M. pneumoniae met ELISA is de enige test die diagnostische waarde heeft als de titer binnen één week na het begin van de ziekte significant verhoogd is. Het aantal onderzochte patiënten in de diverse onderzoeken is relatief gering.102-104 Er zijn enkele onderzoeken bij kinderen waarbij de diagnostische opbrengst van IgM-antilichamen tegen M. pneumoniae nagenoeg even goed is als de kweek en de polymerase chain reaction (PCR).105,106 Mate van bewijs: C.

4.6

T O E KO M S T I G E D I A G N O S T I E K

In een aantal, voornamelijk academische, centra zijn enkele sneltesten beschikbaar, zoals PCR voor de diagnostiek van bijvoorbeeld L. pneumophila, Mycoplasma spp., Chlamydia spp. en virussen.

23

Deze worden op beperkte indicatie toegepast. Deze testen zijn niet toegankelijk voor alle laboratoria in Nederland. Daarom vallen deze buiten de richtlijn CAP. Klinische evaluatie is nodig.

CONCLUSIES

Niveau 1

Verschillende anamnestische gegevens en bevindingen van het lichamelijk onderzoek zijn geassocieerd met een verhoogde mortaliteit.

Niveau 3

Door specifieke kenmerken van de anamnese kan een bepaalde verwekker van CAP meer aannemelijk worden gemaakt.

Niveau 1

Bij CAP bestaat er een duidelijke relatie tussen specifieke laboratoriumafwijkingen en verhoogde kans op complicaties en sterfte.

Niveau 2 Niveau 2

Radiodiagnostisch onderzoek is vereist om de diagnose CAP te stellen. Sputumdiagnostiek is zinvol en kan de keuze van antibiotica beïnvloeden.

Niveau 1

Het afnemen van bloedkweken is van toegevoegde waarde bij de diagnostiek van CAP.

Niveau 3

De toegevoegde waarde van bronchoscopisch onderzoek bij de diagnostiek staat niet vast.

Niveau 3

Het afnemen van pleuravocht bij patiënten met CAP is van aanvullende diagnostische en prognostische waarde.

Niveau 2

Antigeendetectie (S. pneumoniae en L. pneumophila) in de urine verhoogt de diagnostische opbrengst bij CAP.

Niveau 3

Serologisch onderzoek heeft geen invloed op de antibiotische behandeling bij CAP. De bepaling van IgM-antilichamen tegen M. pneumoniae is daarop de enige uitzondering.

24

AANBEVELINGEN

Begrippen als ‘typische’ en ‘atypische’ pneumonie niet meer gebruiken. De mogelijke verwekkers dienen specifiek te worden benoemd. Bij ziekenhuisopname dienen de laboratoriumparameters, genoemd in tabel 3, bepaald te worden. De bepaling van het CRP heeft de voorkeur boven de BSE. De werkgroep adviseert bij presentatie van een patiënt met CAP een X-thorax in twee richtingen te laten maken. Bij een gecompliceerd verlopende CAP is een CT-thorax gewenst. De werkgroep adviseert ten minste twee bloedkweken af te nemen voordat antibiotica worden gestart. De waarde van de PSB en PBAL is niet aangetoond en wordt daarom voor klinische diagnostiek bij CAP niet geadviseerd. Het afnemen van pleuravocht ten behoeve van diagnostiek is wenselijk als er bij röntgen- of echografisch onderzoek een vochtschil van meer dan 10 mm zichtbaar is. De werkgroep is van mening dat bij een negatief Gram-preparaat of de afwezigheid van sputum, antigeenonderzoek naar pneumokokken in urine dient plaats te vinden. Bij een sterke verdenking op een Legionella-infectie wordt antigeendetectie in de urine sterk aanbevolen.

25

5. Risico-inschatting 5 .1

B E O O R D E L I N G VA N D E E R N S T VA N D E P N E U M O N I E

Bij presentatie in het ziekenhuis is het zinvol om een schatting te maken van de ernst van CAP (tabel 8). Dit kan relevant zijn voor de beslissing de patiënt al dan niet in het ziekenhuis op te nemen. Eveneens kan het van belang zijn voor de beslissing een zieke patiënt naar een ICU over te plaatsen. De meest voorkomende veroorzakers van de ernstige CAP, waarvoor ICU-behandeling noodzakelijk is, zijn: S. pneumoniae, L. pneumophila, S. aureus (griepseizoen), Gram-negatieve bacteriën (COPD, alcoholisme en diabetes mellitus) en P. aeruginosa (bronchiëctasieën).13

Tabel 8.

Risicofactoren die bij CAP gerelateerd zijn aan hogere mortaliteit en toename van de complicaties5

•

Leeftijd >65 jaar

•

Chronische ziekten (COPD, diabetes mellitus, chronische nierinsufficiëntie, chronische leverinsufficiëntie, hartfalen)

•

Voorafgaande ziekenhuisopname (<1jaar)

•

Aspiratie

•

Veranderd of verminderd bewustzijn

•

Postsplenectomie

•

Alcoholabusus en/of ondervoeding

•

Ademfrequentie >30/min

•

Diastolische RR <60 mm Hg of systolische RR <90 mm Hg

•

Lichaamstemperatuur >38,3 °C

•

Extrapulmonale infectie (bijvoorbeeld meningitis, artritis)

•

Leukocyten <4,0 x 109/l of >30 x 109/l of neutrofielen <1,0 x 109/l

•

Ht <0,30 of Hb <5,6 mmol/l

•

Creatinine >110 mmol/l of ureum >7 mmol/l

•

PaO2 <60 mm Hg (8 kPa) of PaO2 >50 mm Hg (6,7 kPa) (bij kamerlucht)

•

Aanwijzingen voor orgaandisfunctie en/of sepsis (metabole acidose, trombopenie, stollingsstoornissen)

•

X-thorax: infiltraat >1 kwab, holtevorming, snelle toename infiltraten en pleuravocht

•

Behoefte mechanische beademing

26

Door middel van een literatuuroverzicht zijn diverse risicofactoren bij CAP geïdentificeerd met behulp van univariate en multivariate analyses.20 Deze zijn ook opgenomen in de richtlijnen van de American Thoracic Society (ATS) (tabel 8).5 Daarnaast is er één grote meta-analyse gedaan.26 Om een ernstig gecompliceerd beloop van CAP vast te stellen zijn, aan de hand van verschillende onderzoeken, diverse scores ontwikkeld die meerdere risicofactoren groeperen (Britisch Thoracic Society(BTS)-score, modified BTS-score, PSI-score).36,42,107,108 Mate van bewijs: A1. Gedurende de eerste 24-48 uur is het belangrijk deze potentiële risicofactoren te vervolgen, omdat het ziektebeeld in korte tijd kan verslechteren. In ATS-richtlijnen 20015 wordt een ICU-opname bij een ernstige CAP aanbevolen indien één tot twee van de major-criteria of twee tot drie minor-criteria aanwezig zijn. Major-criteria zijn: •

noodzakelijkheid van mechanische ventilatie;

•

toename van infiltratieve afwijkingen met circa 50% of meer binnen 48 uur;

•

septische shock of behoefte aan vasopressoren gedurende ten minste 4 uur;

•

afgenomen diurese (<20 ml/uur) of acute nierinsufficiëntie.

Minor-criteria zijn: •

ademfrequentie ≥30/min;

•

PaO2/FiO2 <250;

•

bilaterale of multilobaire pneumonie;

•

systolische bloeddruk ≤90 mmHg en diastolische bloeddruk ≤60 mmHg.

Uit het onderzoek van BTS is gebleken dat de aanwezigheid van twee tot drie risicofactoren (diastolische bloeddruk <60 mm Hg, ademfrequentie >30/min en serum-ureum >7 mmol/l) de kans op sterfte met een factor 21 doet toenemen.21 Het grote bezwaar van deze combinatie is dat zij weinig specifiek is. Een modificatie van deze combinatie waarbij verwardheid werd toegevoegd, en twee of meer van de vier variabelen aanwezig waren, was wel sensitiever (95%) maar minder specifiek om de mortaliteit te voorspellen.108 Andere veelgebruikte scoringssystemen op de ICU, de acute physiology and chronic health evaluation (APACHE II) en de simplified acute physiology score (SAPS), onderschatten de ernst van de pneumonie vergeleken met andere categorieën van patiënten op de ICU en zijn dus minder geschikt.109 Recent introduceerde Fine26 de zogenaamde Pneumonia Severity Index (PSI) om de ernst van CAP vast te stellen. Dit onderzoek is gevalideerd bij 2.287 patiënten110 en lijkt ook in de Nederlandse situatie goed toepasbaar. Via een tweetal stappen, waarbij tijdens de tweede stap een scoringssysteem wordt toegepast, wordt het risicoprofiel vastgesteld (figuur 1 en tabel 9). Daarbij wordt een patiënt afhankelijk van de totale score in één van de vijf risicoklassen ingedeeld. In dit

27

onderzoek varieerde de mortaliteit van 0,1% in klasse 1 tot 27% in klasse 5. Uit het onderzoek bleek dat patiënten met een laag overlijdensrisico (dus klasse 1 en 2) veilig poliklinisch behandeld konden worden. In andere onderzoeken werd deze observatie bevestigd.42,111,112 Mate van bewijs: A1.

Figuur 1. Stap 1 van de Pneumonia Severity Index (PSI)107

Patiënt met CAP

Leeftijd >50 jaar

ja

nee Zijn onderliggende ziekten aanwezig als: Maligniteit Hartfalen Cerebrovasculaire ziekten Nierziekten Leverziekten

ja

nee Zijn afwijkingen bij lichamelijk onderzoek aanwezig als: Veranderd bewustzijn Polsfrequentie >125/min. Ademfrequentie >30/min Systolisch bloeddruk <90 mm Hg Temperatuur <35 °C of >40 °C nee Patiënt wordt ingedeeld in risicoklasse 1

28

ja

Patiënt wordt ingedeeld in risicoklasse 2-5 afhankelijk van de score bij stap 2

Tabel 9.

Stap 2 van de Pneumonia Severity Index (PSI)

Variabele

Toegekende punten

Man

Leeftijd (jaren) in punten

Vrouw

Leeftijd (jaren) in punten -10

Verpleeghuisbewoner

+10

Maligniteit

+30

Leverziekte

+20

Hartfalen

+10

Cerebrovasculaire ziekte

+10

Nierziekte

+10

Verwardheid

+20

Ademfrequentie >30/min

+20

Systolisch bloeddruk <90 mm Hg

+20

Temperatuur <35 °C of >40 °C

+15

Polsfrequentie >125/min

+10

Arteriële pH <7,35

+30

Ureum >11,0 mmol/l

+20

Na <130 mmol/l

+20

Glucose > 14,0 mmol/l

+10

Ht <30%

+10

PaO2 <60 mm Hg

+10

Pleuravocht

+10

Totaal* * Onderverdeling van klassen (de te verwachten mortaliteit volgens Fine et al.):

Klasse 1

0,1%

Klasse 2

<70 punten (0,6%)

Klasse 3

71-90 punten (0,9%)

Klasse 4

91-130 punten (9,3%)

Klasse 5

>130 punten (27%)

29

Vanaf klasse 4 neemt het risico op overlijden met ten minste een factor 10 toe ten opzichte van klasse 3. In de praktijk blijkt dit scoringssysteem goed te voldoen, waarbij opgemerkt moet worden dat de klinische blik toch noodzakelijk blijft.113 Een vereenvoudigd risicoscoringssysteem – de CURB-65 (confusion, urea >7 mmol/l, respiratory rate > 30/min, diastolic blood pressure ≤ 60 mmHg en age > 65 years”) – werd onlangs gepubliceerd.42 Met behulp van het eenvoudige zes-puntenscoringssysteem kan de ernst van CAP in kaart worden gebracht. De resultaten van dit onderzoek dienen door andere onderzoeken gevalideerd te worden. Daarom is de CURB-65 vooralsnog niet toepasbaar in de dagelijkse praktijk. Uit het voorgaande kan geconcludeerd worden dat het belangrijk is bij opname, maar ook gedurende de eerste dagen, het risicoprofiel van een pneumoniepatiënt in kaart te brengen en bij een hoog risicoprofiel zo snel mogelijk intensieve zorg te bieden. De werkgroep adviseert de pneumonia severity index (PSI) als scoresysteem te gebruiken. Bij volwassenen van 50 jaar en jonger kan de PSI de ernst van CAP onderschatten en blijft de klinische blik noodzakelijk.

CONCLUSIES

Niveau 1

Het inschatten van de ernst van CAP is van belang om het risico op mortaliteit te bepalen.

Niveau 1

Indien gebruikgemaakt wordt van PSI, stijgt het mortaliteitsrisico met het tienvoudige bij patiënten in klasse 4 ten opzichte van patiënten in klasse 3.

Niveau 3

Bij gebruik van PSI kan de ernst van CAP bij jonge patiënten worden onderschat.

AANBEVELINGEN

Bij presentatie in het ziekenhuis dient het risicoprofiel van een patiënt met CAP met behulp van PSI in kaart te worden gebracht. Patiënten met een laag risicoprofiel kunnen in het algemeen ambulant worden behandeld. Bij een sterk verhoogd risicoprofiel (PSI-klasse 5) is opname op een afdeling intensieve zorg noodzakelijk.

30

6. Antibiotische therapie 6 .1

UITGANGSPUNTEN

Antibiotische behandeling dient optimaal te zijn, niet maximaal. Bij de behandeling wordt uitgegaan van de epidemiologie van de verschillende verwekkers in Nederland.114 Consequenties van deze uitgangspunten zijn: •

Antibiotische behandeling zal alleen worden ingesteld als de diagnose CAP gesteld of zeer waarschijnlijk is.

•

Als de verwekker (nog) niet is aangetoond zal de keuze worden gebaseerd op een nauwgezette inschatting van de veroorzakende bacterie (empirische behandeling). Bij deze inschatting worden naast incidentiegegevens, specifieke risicofactoren en comorbiditeit betrokken.

•

In geval van een aangetoonde verwekker zal de keuze van het antibioticum worden gebaseerd op de aangetoonde of te verwachten (lokale of regionale) gevoeligheid van deze verwekker; bij reeds empirisch gestarte behandeling zal het antimicrobiële spectrum worden aangepast.

•

Bij de keuze van het antibioticum zal rekening worden gehouden met (de effecten van) in de eerste lijn reeds gestarte antibiotische behandeling.

6.2

E R N S T VA N C A P

Een zorgvuldige inschatting van de ernst van CAP (zie hoofdstuk 5) is van belang voor een adequate behandeling en een optimaal resultaat wat betreft morbiditeit en mortaliteit. Inschatting van de ernst heeft consequenties voor de therapiekeuze. Bij ernstig zieke patiënten wordt een antibiotische behandeling ingesteld, niet alleen gericht tegen S. pneumoniae, maar ook tegen L. pneumophila en S. aureus, met weliswaar een lagere incidentie, maar eveneens een hoge morbiditeit en mortaliteit. Indien de verwekker niet gevoelig is voor de empirische behandeling, heeft dit een ongunstig effect op de prognose.1,77,115

6.3

INSTELLEN BEHANDELING

Na het stellen van de diagnose CAP wordt microbiologisch onderzoek ingezet. Ook bij uitgebreide microbiologische diagnostiek, wordt in 30-50% van de gevallen geen verwekker geïdentificeerd.9,76,116 Afgezien van de resultaten van een cito Gram-preparaat van het sputum en detectie van antigenen van L. pneumophila (type 1) en S. pneumoniae in de urine, ontbreken vooralsnog mogelijkheden tot microbiologische sneldiagnostiek. Het vaststellen van de verwekker op een later tijdstip is vooral van belang om het antibiotische spectrum te versmallen of, bij uitblijven van effect van

31

de initieel gestarte behandeling, alsnog een gerichte behandeling in te stellen. Hoe sneller een adequate behandeling wordt ingesteld, hoe lager de mortaliteit.53,115,117 Mate van bewijs: A2.

6.4

EMPIRISCHE BEHANDELING

Empirische therapie is mogelijk omdat de verwekker van CAP redelijk te voorspellen is op basis van het vaststellen van de ernst van de ziekte, de leeftijd van de patiënt en de comorbiditeit.5 S. pneumoniae is de meest frequente verwekker van CAP.5,116,118-121 De empirische behandeling moet gericht zijn tegen S. pneumoniae.122 S. pneumoniae blijkt in Nederland in meer dan 98% van de gevallen, goed gevoelig voor penicilline.14 Bij de empirische therapiekeuze hoeft vooralsnog geen rekening te worden gehouden met penicillineresistente pneumokokken. Een pneumonie door penicillineresistente pneumokokken kan overigens goed behandeld worden met -lactamantibiotica in adequate dosering.123,124 Mate van bewijs: B. De groeiende prevalentie van macrolide resistentie bij S. pneumoniae heeft consequenties voor de toepassing van macroliden bij ernstige infecties door S. pneumoniae.14 Macroliden zijn om deze reden geen eerste keuze114 maar vormen een alternatief bij allergie voor penicillines of sterke verdenking op L. pneumophila. Meer onderzoeken melden op basis van serologisch onderzoek hoge incidenties van ‘atypische’ verwekkers, vaak naast bacteriële pathogenen. Een aanzienlijk deel van deze pneumonieën bleek goed te reageren op een antibiotische behandeling, die niet gericht was tegen deze atypische micro-organismen.29,125-127 Hoge incidenties van atypische verwekkers zijn in Nederland tot nu toe niet gemeld. Omdat L. pneumophila kan leiden tot ernstige morbiditeit en mortaliteit, wordt bij ernstig zieke patiënten en bij reële verdenking op L. pneumophila, vanaf het begin ook behandeling tegen dit micro-organisme gestart. In deze situatie kan worden gekozen voor een combinatie van een -lactamantibioticum met een macrolide of een fluorochinolon.2,4 Bij afwezigheid van relevante comorbiditeit is de incidentie van Gram-negatieve bacteriën zodanig gering, dat hiermee bij de keuze van de initiële behandeling geen rekening hoeft te worden gehouden.10,11 Mate van bewijs: C. De afgelopen jaren zijn twee Noord-Amerikaanse richtlijnen met betrekking tot diagnostiek en behandeling van CAP gepubliceerd.4,5 De in deze richtlijnen genoemde adviezen met betrekking tot de empirische behandeling van CAP zijn niet zonder meer te vertalen naar de Nederlandse situatie114 maar wel gedeeltelijk toepasbaar.128 De antibiotische keuzes in de richtlijnen van ATS5 en Infectious Diseases Society of America (IDSA)4 hebben een breder spectrum dan in Nederland

32

gebruikelijk is. In de Verenigde Staten wordt bij patiënten die worden opgenomen wegens een CAP, ook bij afwezigheid van comorbiditeit gekozen voor een empirische behandeling gericht tegen een breder scala mogelijke pathogenen, vooral L. pneumophila. Daarnaast heeft de toenemende incidentie van penicillineresistente S. pneumoniae belangrijke consequenties voor de empirische therapiekeuze in de Verenigde Staten. Macroliden en fluorochinolonen nemen daar een steeds belangrijkere plaats in binnen het empirische beleid. De effectiviteit van de in tabel 10 en tabel 11 genoemde antibiotica is voldoende gedocumenteerd. De IDSA- en ATS-richtlijnen zijn relatief liberaal wat betreft het voorschrijven van fluorochinolonen. Toch blijft de rol van fluorochinolonen bij CAP controversieel.129 Oudere fluorochinolonen, zoals ciprofloxacin en ofloxacin, kunnen effectief zijn bij behandeling van een pneumokokkenpneumonie130-132, maar zowel het falen van de behandeling met beide middelen als het optreden van pneumokokkenbacteriëmie tijdens de behandeling is beschreven.133 Ciprofloxacin en ofloxacin zijn, vanwege de te zwakke activiteit tegen S. pneumoniae, niet geïndiceerd voor de empirische behandeling van CAP.134,135 Recent ontwikkelde fluorochinolonen met versterkte activiteit tegen S. pneumoniae, zoals levofloxacin136,137, moxifloxacin138,139, en sparfloxacin140-143, blijken, bij vergelijking met gangbare therapie bij CAP, dezelfde of betere klinische en bacteriologische resultaten te geven. Mate van bewijs: A2. Deze fluorochinolonen zijn actief tegen Gram-positieve kokken (inclusief de penicillineresistente S. pneumoniae), L. pneumophila, andere atypische verwekkers en Gram-negatieven. Moxifloxacin is echter niet actief tegen P. aeruginosa. De ontwikkeling van deze nieuwe fluorochinolonen met versterkte activiteit tegen S. pneumoniae is snel gevolgd door meldingen van chinolonresistentie voor S. pneumoniae.144-146 Er zijn meer gevallen beschreven, waarin behandeling met levofloxacin wegens een pneumokokkenpneumonie faalde door de ontwikkeling van resistentie, soms al tijdens de behandeling.146-148 Fluorochinolonen worden toenemend als middelen van eerste keuze beschouwd voor infecties met L. pneumophila149,150, hoewel gerandomiseerde onderzoeken ontbreken. Mate van bewijs: D. De fluorochinolonen tonen onderlinge kruisresistentie. Falen van de behandeling en resistentievorming treden minder vaak op naarmate het fluorochinolon actiever is.144,151 Door gebruik van fluorochinolonen met suboptimale activiteit, komt het gebruik van de hele fluorochinolon-klasse wellicht in gevaar. Mate van bewijs: D.

33

Tabel 10. Empirische therapie Meerderheid van de gevallen*

S. pneumoniae

• •

amoxicilline macrolide***

Ernstig zieke patiënt evt. ICU-behoeftig

S. pneumoniae, S. aureus L. pneumophila

• •

amoxicilline/clavulaanzuur + macrolide of fluorochinolon 2e- of 3e-generatie cefalosporine + macrolide of fluorochinolon

Vermoeden L. pneumophila

L. pneumophila

• • •

fluorochinolon macrolide, ± rifampicine doxycycline

Aspiratie**

Aërobe en anaërobe mondflora

• • • •

benzylpenicilline amoxicilline amoxicilline/clavulaanzuur clindamicine***

COPD

S. pneumoniae H. influenzae

• • •

amoxicilline amoxicilline/clavulaanzuur tweede generatie cefalosporine

Tevoren influenza

S. aureus S. pneumoniae

• •

flucloxacilline amoxicilline/clavulaanzuur ± aminoglycoside of rifampicine trimethoprim/ sulfamethoxazol***

• Diabetes mellitus Chronisch alcoholgebruik

S. pneumoniae K. pneumoniae S. aureus

• •

tweede/derde generatie cefalosporine amoxicilline/clavulaanzuur

* Bij uitblijven van klinische verbetering na 2-3 dagen als verwekker L. pneumophila overwegen en therapie wijzigen in fluorochinolon of macrolide. **Bij abces- of empyeemvorming metronidazol toevoegen. ***Bij penicillineallergie

6.5

BEHANDELING BIJ BEKENDE VERWEKKER

Bij aangetoonde verwekker verdient een gerichte antibiotische behandeling te allen tijde de voorkeur. De therapiekeuze is gebaseerd op de aangetoonde verwekker en het antibiogram. S. pneumoniae is het meest gevoelig voor penicilline-G. Bij allergie voor penicillines vormen macroliden een goed alternatief. Een penicillineresistente S. pneumoniae (minimal inhibitory concentration (MIC) >2 mg/l) kan doorgaans goed behandeld worden met een hoge dosering penicilline-G eventueel via een continu-infuus, een tweede of derde generatie cefalosporine124 of een antipneumokokken-fluorochinolon. De meeste ervaring bij de behandeling van L. pneumophilainfecties is opgedaan met erytromycine. Falen van erytromycine bij L. pneumophila is echter beschreven. In verband met de minder sterke activiteit van erytromycine zowel in vitro als in intracellulaire modellen en in dieronderzoeken, worden de nieuwere macroliden en fluorochinolonen toenemend als antibiotica van eerste keuze beschouwd voor de behandeling van infecties met L. pneumophila.149,150

34

Tabel 11. Antibiotische therapie bij bekende verwekker* Pathogeen

Oraal

Intraveneus

S. pneumoniae

• • •

amoxicilline feneticilline macrolide**

• •

penicilline-G tweede generatie cefalosporine**

• • •

amoxicilline amoxicilline/clavulaanzuur doxycycline of macrolide**

• • •

amoxicilline amoxicilline/clavulaanzuur tweede generatie cefalosporine**

L. pneumophila

• •

fluorochinolon macrolide

• • •

fluorochinolon erytromycine ± rifampicine doxycycline

M. pneumoniae C. psittaci C. pneumoniae

• •

doxycycline macrolide

• •

doxycycline macrolide

S. aureus

• • •

flucloxacilline amoxicilline/clavulaanzuur eerste generatie cefalosporine

• • •

flucloxacilline amoxicilline/clavulaanzuur vancomycine** ± aminoglycoside of rifampicine

K. pneumoniae

• •

trimethoprim/sulfamethoxazol • amoxicilline/clavulaanzuur •

trimethoprim/sulfamethoxazol amoxicilline/clavulaanzuur

Anaërobe bacteriën***

• • •

amoxicilline/clavulaanzuur clindamycine metronidazol

penicilline-G**** clindamycine amoxicilline/clavulaanzuur metronidazol

H. influenzae -lactamase -lactamase +

• • • •

* op basis van het antibiogram ** bij penicillineallergie *** doorgaans multibacterieel **** bij mild verlopende infectie

6.6

TOEDIENINGSWEG

Voor antibiotica met een goede enterale absorptie mag geen voordeel van parenterale behandeling boven orale behandeling worden verwacht. Een dergelijk voordeel is ook niet aangetoond. De keuze voor een orale of parenterale behandeling wordt gemaakt op basis van de klinische situatie c.q. een weging van de ernst in het licht van farmacologische processen, vooral de hydratietoestand en absorptieprocessen.152 Mate van bewijs: C. Bij ernstig zieke patiënten verdient een initiële parenterale behandeling de voorkeur. Na stabilisatie van de klinische situatie en afname van de infectieparameters kan de behandeling – vaak na twee tot drie dagen – oraal worden voortgezet, zonder risico voor de patiënt.153-156 Mate van bewijs: B-A2 en A1.156

35

6.7

DOSERING

De optimale dosering van een antibioticum is een functie van de MIC voor het betrokken pathogeen, de adequate afweerfuncties, de plaats van de infectie en het farmacodynamisch profiel van het antibioticum.157 Een aantal antibiotica, zoals -lactamantibiotica en vancomycine, is bactericide in relatie tot de tijd dat de concentratie boven de minimal inhibitory concentration (MIC) blijft (tijdgerelateerde killing). Andere groepen, zoals aminoglycosiden en fluorochinolonen, zijn effectief in relatie tot de maximale concentratie die wordt bereikt (concentratiegerelateerde killing).158-160 Op basis van kennis van deze farmacodynamische eigenschappen worden bijvoorbeeld aminoglycosiden momenteel éénmaal daags gedoseerd.161 Naar de optimale dosering van de verschillende antibiotica(groepen) bij CAP, veroorzaakt door specifieke pathogenen, zijn vooralsnog geen gecontroleerde onderzoeken verricht. Van het geven van doseringen wordt in deze richtlijn dan ook afgezien. Voor doseringen bij orale en parenterale behandeling wordt verwezen naar de adviezen in de lokale antibioticaformularia en andere bronnen, zoals het ‘Farmacotherapeutisch Kompas’.

6.8

D U U R VA N D E B E H A N D E L I N G

De optimale duur van behandeling is moeilijk te bepalen en waarschijnlijk multifactorieel bepaald. Naar de optimale behandelduur van de verschillende vormen van pneumonie zijn vooralsnog geen gecontroleerde onderzoeken verricht. Trend is de duur van de behandeling te verkorten op geleide van de klinische respons.162 Bij matig ernstige CAP werd geen verschil vastgesteld tussen een behandeling van zeven en tien dagen.163 Op grond van ervaring in de praktijk wordt een pneumokokkenpneumonie in Nederland behandeld tot 72 uur na het normaliseren van de temperatuur. Mate van bewijs: D. In geval van complicaties, zoals bijvoorbeeld een empyeem, geldt een langere behandelduur en is primair drainage geïndiceerd.51 Geadviseerd wordt een pneumonie veroorzaakt door S. aureus minstens 14 dagen te behandelen.114,164 Een pneumonie veroorzaakt door L. pneumophila, M. pneumoniae of Chlamydia spp. 14 tot 21 dagen.4 Anaërobe infecties worden tot zes weken behandeld. Mate van bewijs: D.

36

CONCLUSIES

Niveau 2

Bij ernstig zieke patiënten dient, naast S. pneumoniae, ook rekening te worden gehouden met L. pneumophila en S. aureus als verwekkers, gezien hun hoge morbiditeit en mortaliteit. Meestal zal de behandeling van CAP op empirische gronden moeten worden ingesteld.

Niveau 3

CAP heeft een hogere mortaliteit bij een niet-adequate, initiële behandeling.

Niveau 3

CAP heeft een hogere mortaliteit als antibiotische behandeling langer dan acht uur op zich laat wachten.

Niveau 1

De effectiviteit van de in tabel 10 en 11 genoemde antibiotica is – voor de gepresenteerde indicatie(s) – aangetoond.

Niveau 2

Macroliden zijn geen eerste keuze bij de empirische behandeling van CAP, maar vormen een alternatief bij allergie voor penicillines of sterke verdenking op L. Pneumophila.

Niveau 1

Fluorochinolonen met versterkte activiteit tegen S. pneumoniae, zoals levofloxacin en moxifloxacin, zijn effectief bij de empirische behandeling van CAP.

Niveau 2

Oudere chinolonen, zoals ciprofloxacin en ofloxacin, zijn door onvoldoende activiteit tegen S. pneumoniae, niet geschikt voor de empirische behandeling van CAP.

Niveau 2

In verband met de kans op resistentieontwikkeling en kruisresistentie is terughoudendheid bij het gebruik van fluorochinolonen bij CAP geboden.

Niveau 2

Intraveneuze toediening van antibiotica heeft geen voordeel boven orale toediening bij niet-ernstig zieke patiënten.

Niveau 4

In de literatuur zijn onvoldoende gegevens beschikbaar met betrekking tot de optimale dosering en optimale duur van de antibiotische behandeling bij CAP op basis van specifieke verwekkers.

37

AANBEVELINGEN

Bij ernstig zieke patiënten dient de empirische therapie gericht te zijn tegen S. pneumoniae, L. pneumophila en S. Aureus. Antibiotische behandeling dient binnen acht uur te worden ingesteld. Als gekozen wordt voor een fluorochinolon, heeft het antibioticum met de hoogste activiteit tegen Gram-positieve bacteriën de voorkeur. Na stabilisatie van de klinische situatie en afname van de infectieparameters kan de intraveneus begonnen antibiotische behandeling – vaak na 2 tot 3 dagen – oraal worden voortgezet. Omdat onvoldoende gegevens beschikbaar zijn met betrekking tot de optimale dosering van de verschillende antibiotica(groepen) bij CAP, verwijst de werkgroep naar lokale en landelijke adviezen in deze.

38

7. Complicaties In dit hoofdstuk worden in het kort enkele complicaties beschreven, die in het beloop van CAP kunnen optreden. Het tijdig vaststellen van het ontstaan van complicaties is van belang omdat het de uitkomst ten aanzien van morbiditeit van CAP beïnvloedt.165 Mate van bewijs: A1. Een vrij frequent voorkomende lokale complicatie bij pneumonie is het ontstaan van pleuravocht, met name de pneumonie met S. pneumoniae is berucht. Hierbij treedt in 40-50% van de gevallen parapneumonisch vocht op. Bij minder dan 5% van de patiënten worden pneumokokken uit dit vocht gekweekt.86 Ook andere bacteriële verwekkers, met name S. aureus, Streptokokken groep A, Gram-negatieve bacteriën en anaëroben, kunnen pleuravocht doen ontstaan.86,90 Om een pleura-empyeem uit te sluiten is een diagnostische pleurapunctie noodzakelijk. Bij een pleura-empyeem worden er bacteriën gevonden in het pleuravocht. In deze situatie is drainage, intrapleurale spoeling – al dan niet met fibrinolytica – geïndiceerd. Bij een lage pH (7,0) van het pleuravocht is, door de grote kans op loketvorming, drainage eveneens geïndiceerd, ook als er geen bacteriën worden aangetoond.90,93 Bij een pH tussen 7,0 en 7,2 en/of lactaatdehydrogenase (LDH) hoger dan 2.000 IU/l is frequente controle met behulp van intermitterende pleuradrainage aan te bevelen.52,90 Als lokale complicaties zijn longabcessen berucht. Deze komen voor als vrij zeldzame complicaties van een ernstige pneumonie met bijvoorbeeld S. aureus of S. pneumoniae als verwekker. Ook na aspiratie van anaërobe micro-organismen vanuit de mond-keelholte bij patiënten met een paradontale infectie, gingivitis en/of tonsillitis (bijvoorbeeld Streptokokken groep A, Bacteroïdes spp., andere anaërobe bacteriën) komen longabcessen soms voor.166 Als een longabces gelegen is tegen de pleura visceralis kan dit doorbreken naar de pleura en ontstaat er een pyopneumothorax. De behandeling van longabcessen bestaat uit hooggedoseerde antibiotische therapie en houdingsdrainage; soms is percutane of zelfs chirurgische drainage en lokale spoeling aangewezen.167-169 Mate van bewijs: D. Het ontstaan van metastatische infecties als gevolg van een bacteriëmie is een meer systemische complicatie. De meest voorkomende zijn meningitis, septische artritis en/of diepe abcessen (milt, nier en cerebrum). Het acute respiratory distress syndrome (ARDS) kan als complicatie gezien worden bij een ernstige pneumonie. Als orgaanfalen optreedt neemt de mortaliteit significant

39

toe.77 Als begeleidende symptomen bij een pneumonie kunnen icterus, diarree, huidafwijkingen en neurologische beelden voorkomen.

CONCLUSIES

Niveau 1

Lokale pulmonale complicaties die ontstaan bij CAP geven een verhoogde morbiditeit maar geen verhoogde mortaliteit; orgaanfalen bij CAP is daarentegen wel geassocieerd met een toegenomen mortaliteit.

Niveau 1

Een pH ≤7,2 van pleuravocht kan geassocieerd zijn met een gecompliceerd ziektebeloop bij parapneumonische effusie.

AANBEVELINGEN

Ter uitsluiting of bevestiging van pleura-empyeem is een diagnostische pleurapunctie noodzakelijk. Bij een pH lager dan 7,0 is drainage van het vocht geïndiceerd. Bij een pH tussen 7,0 en 7,2 van het pleuravocht of LDH van het pleuravocht hoger dan 2.000 IU/l is frequente intermitterende drainage geïndiceerd. Bij empyeem wordt de pleuraholte gespoeld met fibrinolytica omdat het de evacuatie van het vocht verbetert. De behandeling van longabcessen bestaat uit hooggedoseerde antibiotische therapie en houdingsdrainage.

40

8. Preventie 8 .1

I N F L U E N Z AVA C C I N A T I E

De effectiviteit van het influenzavaccinatie is uitgebreid onderzocht bij zowel gezonde personen als ook bij patiënten met onderliggende ziekten. Diverse case-control-onderzoeken hebben aangetoond dat door middel van vaccinatie bij ouderen voor pneumonie en influenza, het aantal ziekenhuisopnames maar ook sterfte kon worden teruggebracht.170-172 In een meta-analyse van 20 cohortonderzoeken bij patiënten ouder dan 65 jaar werd de volgende effectiviteitpercentages gevonden: preventie respiratoire symptomen 56%, preventie pneumonie 53%, preventie ziekenhuisopname 50% en preventie sterfte 68%.173 Daarnaast is influenzavaccinatie effectief gebleken bij patiënten met chronische longaandoeningen. Geadviseerd wordt deze patiëntencategorie routinematig te vaccineren.174-176 Mate van bewijs: A1.

8.2

P N E U M O KO K K E N VA C C I N A T I E

Uit diverse onderzoeken is gebleken dat het polyvalent kapsel-polysacharidenvaccin beschermend werkt bij patiënten met invasieve infecties (bacteriëmie, meningitis).177-179 Mate van bewijs: A1. Daarentegen is er tot nu toe geen overtuigend bewijs, dat deze vaccinatie bij risicogroepen en ouderen (leeftijd ≥65 jaar) bescherming biedt tegen het ontwikkelen van een pneumonie door S. pneumoniae. Bevolkingsbrede vaccinatie van ouderen (leeftijd ≥65 jaar) is niet kosteneffectief.180 De vaccinatie dient elke vijf jaar te worden herhaald. Gecombineerde vaccinatie (samen met het influenzavaccin) levert een aanzienlijk kostenbesparing op. Er zijn nog onvoldoende aanwijzingen voor het toekennen van een meerwaarde aan toepassing van conjugaatvaccin bij volwassenen. Mate van bewijs: D.

41

9. Samenvatting 9 .1

•

EPIDEMIOLOGIE

Streptococcus pneumoniae is de meest frequent aangetoonde verwekker van CAP. In een groot percentage van de gevallen (30-50%) kan de verwekker niet worden aangetoond.

•

De landelijke resistentie van S. pneumoniae voor penicilline is tot op heden beneden 1%. Op dit moment hoeft er dus nauwelijks rekening gehouden te worden met verminderde gevoeligheid van S. pneumoniae voor penicilline, tenzij het patiënten betreft die recent verbleven in het buitenland, waar penicillineresistente pneumokokken frequent voorkomen.

9.2

•

DIAGNOSTIEK

Anamnese en lichamelijk onderzoek kunnen wijzen in de richting van een bepaalde verwekker van CAP.

•

Radiologisch onderzoek is onmisbaar voor het stellen van de diagnose CAP.

•

Microbiologisch onderzoek van sputum, bloed en eventueel pleuravocht zijn nodig om de verwekker op te sporen.

•

Bronchoscopisch onderzoek kan worden overwogen bij een patiënt die snel klinische achteruitgang vertoont en ICU-behoeftig is dan wel beademd wordt, en eveneens als deze klinisch achteruit gaat onder antibiotische therapie.

•

Antigeenonderzoek in urine is zinvol bij verdenking op een Legionella-infectie (alleen L. pneumophila type 1). Eveneens kan het van aanvullende waarde zijn bij stellen van de diagnose pneumokokkenpneumonie.

•

IgM tegen M. pneumoniae door middel van ELISA is de enige serologische test die de antibiotische behandeling kan beïnvloeden.

9.3

•

RISICO-INSCHATTING

Beoordeling van de ernst van de pneumonie en de risicofactoren met behulp van PSI is relevant voor de beslissing om de patiënt op te nemen (eventueel op ICU) en medebepalend voor de antibioticumkeuze.

42

9.4

•

ANTIBIOTISCHE THERAPIE

De keuze van het antibioticum is gebaseerd op de volgende uitgangspunten: -

Gestreefd wordt niet naar een maximale, maar een optimale therapie.

-

De epidemiologie van de verschillende ziekteverwekkers in Nederland.

-

Inschatting van de waarschijnlijke verwekker(s), mede op basis van aanwezige comorbiditeit.

•

Pneumokokkenpneumonie gaat gepaard met hoge morbiditeit en mortaliteit. Dit tezamen met de hoge incidentie maakt dat de initiële therapie van CAP primair tegen S. pneumoniae gericht moet zijn en dat men daarvoor het meest werkzame middel dient te kiezen, dus in het algemeen penicilline-G.

•

Bij verdenking op een L. pneumophila, en bij ernstig zieke patiënten dient vanaf het begin tevens behandeling gericht te zijn tegen deze bacterie.

•

De ernst van ziek-zijn bepaalt slechts ten dele de breedte van het antibiotische spectrum, maar bepaalt vooral de plaats van de behandeling: poliklinisch, klinisch of in een high care omgeving, en de verdere interventies en ondersteuning.

9.5

•

COMPLICATIES

Bij 40-50% van de patiënten met pneumonie komt parapneumonische effusie voor; met name bij pneumokokkenpneumonie.

•

Bij aanwezigheid van bacteriën in, of een pH < 7,0 van het pleuravocht is drainage geïndiceerd.

9.6

PREVENTIE

•

Ter preventie van het ontstaan van CAP bij ouderen is influenzavaccinatie zinvol.

•

Er is onvoldoende bewijs dat pneumokokkenvaccinatie zinvol is ter preventie van het ontstaan van CAP.

43

10. Implementatie en geldigheidsduur Door de Commissie Richtlijnen Longziekten van de NVALT zal het traject van implementatie worden bepaald. Toetsing kan plaatsvinden aan de hand van aanbevelingen tijdens de visitaties van de praktijk in opdracht van de Commissie Visitatie van de NVALT. Deze richtlijn wordt aan iedere longarts toegezonden. De geldigheidsduur van de richtlijn is beperkt. Iedere vijf jaar zullen de richtlijn worden bijgesteld. De Commissie Richtlijnen Longziekten neemt hiertoe het initiatief.

44

11. Literatuur 1.

Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999;115(2):462-74.

2.

Niederman MS. Guidelines for the management of community-acquired pneumonia. Current recommendations and antibiotic selection issues. Med Clin North Am 2001;85(6):1493-509.

3.

ERS Task Force Report. Guidelines for management of adult community- acquired lower respiratory tract infections. European Respiratory Society. Eur Respir J 1998;11(4):986-91.

4.

Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File TM Jr., Musher DM, Fine MJ. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000;31(2):347-82.

5.

Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, Bass JB, Broughton WA, Campbell GD, et al. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001;163(7):1730-54.

6.

Fine MJ, Orloff JJ, Arisumi D, Fang GD, Arena VC, Hanusa BH, et al. Prognosis of patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Am J Med 1990;88(5N):N1-8.

7.

Richtlijnontwikkeling binnen het kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO. Handleiding voor werkgroepleden. Utrecht: CBO; 2000: 1-108.

8.

Woodhead MA, Macfarlane JT, McCracken JS, Rose DH, Finch RG. Prospective study of the aetiology and outcome of pneumonia in the community. Lancet 1987;1(8534):671-4.

9.

Huchon G, Woodhead M. Management of adult community-acquired lower respiratory tract infections. Eur Respir Rev 1998;8(61):391-426.

10.

Boersma WG, Lowenberg A, Holloway Y, Kuttschrutter H, Snijder JA, Koeter GH. Pneumococcal capsular antigen detection and pneumococcal serology in patients with community acquired pneumonia. Thorax 1991;46(12):902-6.

11.

Bohte R, Furth R van, Broek PJ van den. Aetiology of community-acquired pneumonia: a prospective study among adults requiring admission to hospital. Thorax 1995;50(5):543-7.

12.

Macfarlane J. An overview of community acquired pneumonia with lessons learned from the British Thoracic Society Study. Semin Respir Infect 1994;9(3):153-65.

13.

Boersma WG. Assessment of severity of community-acquired pneumonia. Semin Respir Infect 1999;14(2):103-14.

14.

Verbrugh HA, Neeling AJ de, editors. Consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance among medically important bacteria in the Netherlands. SWAB NethMap 2003; 1-37.

15.

Tompkins LS, Schachter J, Boman J, Dowell S, Gaydos CA, Levison ME, et al. Collaborative multidisciplinary workshop report: detection, culture, serology, and antimicrobial susceptibility testing of Chlamydia pneumoniae. J Infect Dis 2000;181 Suppl 3:S460-1.

16.

Feldman C. Nonspecific host defences: mucociliary clearence and cough. In: Niederman M, Sarosi GA, Glassroth J, editors. Respiratory infections. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2001;13-26.

45

17.

Jansen HM, Kapsenberg ML. Verdedigingsmechanismen. In: Demedts M, Dijkman JH, Hilvering C, Postma DS, editors. Longziekten. Assen: Van Gorcum, 1999: 80-95.

18.

Wilson R, Read R, Cole P. Interaction of Haemophilus influenzae with mucus, cilia, and respiratory epithelium. J Infect Dis 1992;165 Suppl 1:S100-2.

19.

Marrie TJ. Community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 1994;18(4):501-13.

20.

Gilbert K, Fine MJ. Assessing prognosis and predicting patient outcomes in community- acquired pneumonia. Semin Respir Infect 1994;9(3):140-52.

21.

The British Thoracic Society Research Committee and The Public Health Laboratory Service. Communityacquired pneumonia in adults in British hospitals in 1982- 1983: a survey of aetiology, mortality, prognostic factors and outcome. The British Thoracic Society and the Public Health Laboratory Service. Q J Med 1987;62(239):195-220.

22.

Marrie TJ, Durant H, Yates L. Community-acquired pneumonia requiring hospitalization: 5-year prospective study. Rev Infect Dis 1989;11(4):586-99.

23.

Fernandez-Sola J, Junque A, Estruch R, Monforte R, Torres A, Urbano-Marquez A. High alcohol intake as a risk and prognostic factor for community- acquired pneumonia. Arch Intern Med 1995;155(15):1649-54.

24.

Ortqvist A, Hedlund J, Grillner L, Jalonen E, Kallings I, Leinonen M, et al. Aetiology, outcome and prognostic factors in community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Eur Respir J 1990;3(10):1105-13.

25.

Murray CJ, Lopez AD. Mortality by cause for eight regions of the world: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997;349(9061):1269-76.

26.

Fine MJ, Smith MA, Carson CA, Mutha SS, Sankey SS, Weissfeld LA, et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia. A meta-analysis. JAMA 1996;275(2):134-41.

27.

Fine MJ, Smith DN, Singer DE. Hospitalization decision in patients with community-acquired pneumonia: a prospective cohort study. Am J Med 1990;89(6):713-21.

28.

Poe RH, Wahl GW, Qazi R, Kallay MC, Utell MJ, Morrow GR. Predictors of mortality in the immunocompromised patient with pulmonary infiltrates. Arch Intern Med 1986;146(7):1304-8.

29.

Kauppinen MT, Saikku P, Kujala P, Herva E, Syrjala H. Clinical picture of community-acquired Chlamydia pneumoniae pneumonia requiring hospital treatment: a comparison between chlamydial and pneumococcal pneumonia. Thorax 1996;51(2):185-9.

30.

Marrie TJ, Peeling RW, Fine MJ, Singer DE, Coley CM, Kapoor WN. Ambulatory patients with communityacquired pneumonia: the frequency of atypical agents and clinical course. Am J Med 1996;101(5):508-15.

31.

Holmberg H, Bodin L, Jonsson I, Krook A. Rapid aetiological diagnosis of pneumonia based on routine laboratory features. Scand J Infect Dis 1990;22(5):537-45.

32.

Helms CM, Viner JP, Sturm RH, Renner ED, Johnson W. Comparative features of pneumococcal, mycoplasmal, and Legionnaires’ disease pneumonias. Ann Intern Med 1979;90(4):543-7.

33.

Macfarlane JT, Miller AC, Roderick Smith WH, Morris AH, Rose DH. Comparative radiographic features of community acquired Legionnaires’ disease, pneumococcal pneumonia, mycoplasma pneumonia, and psittacosis. Thorax 1984;39(1):28-33.

34.

Fine MJ, Hanusa BH, Lave JR, Singer DE, Stone RA, Weissfeld LA, et al. Comparison of a disease-specific and a generic severity of illness measure for patients with community-acquired pneumonia. J Gen Intern Med 1995;10(7):359-68.

46

35.

Starczewski AR, Allen SC, Vargas E, Lye M. Clinical prognostic indices of fatality in elderly patients admitted to hospital with acute pneumonia. Age Ageing 1988;17(3):181-6.

36.

Harrison BD, Farr BM, Connolly CK, Macfarlane JT, Selkon JB, Bartlett CL. The hospital management of community-acquired pneumonia. Recommendations of the British Thoracic Society. J R Coll Physicians Lond 1987;21(4):267-9.

37.

Aronin SI, Mukherjee SK, West JC, Cooney EL. Review of pneumococcal endocarditis in adults in the penicillin era. Clin Infect Dis 1998;26(1):165-71.

38.

Marrie TJ, Stein A, Janigan D, Raoult D. Route of infection determines the clinical manifestations of acute Q fever. J Infect Dis 1996;173(2):484-7.

39.

Holmes AH, Ng VW, Fogarty P. Spontaneous rupture of the spleen in Legionnaires’ disease. Postgrad Med J 1990;66(780):876-7.

40.

Domingo P, Rodriguez P, Lopez-Contreras J, Rebasa P, Mota S, Matias-Guiu X. Spontaneous rupture of the spleen associated with pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996;15(9):733-6.

41.

Luby JP. Pneumonia caused by Mycoplasma pneumoniae infection. Clin Chest Med 1991;12(2):237-44.

42.

Lim WS, Eerden MM van der, Laing R, Boersma WG, Karalus N, Town GI, et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax 2003;58(5):377-82.

43.

Melbye H, Straume B, Brox J. Laboratory tests for pneumonia in general practice: the diagnostic values depend on the duration of illness. Scand J Prim Health Care 1992;10(3):234-40.

44.

Woodhead MA, Macfarlane JT, Rodgers FG, Laverick A, Pilkington R, Macrae AD. Aetiology and outcome of severe community-acquired pneumonia. J Infect 1985;10(3):204-10.

45.

Farr BM, Sloman AJ, Fisch MJ. Predicting death in patients hospitalized for community-acquired pneumonia. Ann Intern Med 1991;115(6):428-36.

46.

Marrie TJ, Durant H. A positive response to any of seven intradermal antigens predicts favorable outcome in patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Clin Invest Med 1988;11(1):10-5.

47.

Melbye H, Berdal BP, Straume B, Russell H, Vorland L, Thacker WL. Pneumonia—a clinical or radiographic diagnosis? Etiology and clinical features of lower respiratory tract infection in adults in general practice. Scand J Infect Dis 1992;24(5):647-55.

48.

Syrjala H, Broas M, Suramo I, Ojala A, Lahde S. High-resolution computed tomography for the diagnosis of community- acquired pneumonia. Clin Infect Dis 1998;27(2):358-63.

49.

Levin DL, Klein JS. Imaging techniques for pleural space infections. Semin Respir Infect 1999;14(1):31-8.

50.

Moulton JS. Image-guided drainage techniques. Semin Respir Infect 1999;14(1):59-72.

51.

Bauwens AMM, Graaff CS de, Boersma WG. Pleuravocht en empyeem als complicatie van pneumonie. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:464-9.

52.

Hamm H, Light RW. Parapneumonic effusion and empyema. Eur Respir J 1997;10(5):1150-6.

53.

Meehan TP, Fine MJ, Krumholz HM, Scinto JD, Galusha DH, Mockalis JT, et al. Quality of care, process, and outcomes in elderly patients with pneumonia. JAMA 1997;278(23):2080-4.

54.

Kalin M, Lindberg AA, Tunevall G. Etiological diagnosis of bacterial pneumonia by gram stain and quantitative culture of expectorates. Leukocytes or alveolar macrophages as indicators of sample representativity. Scand J Infect Dis 1983;15(2):153-60.

47

55.

Murray PR. Macroscopic and microscopic evaluation of respiratory specimens. Clin Lab Med 1982;2(2):259-67.

56.

Iredale MJ, Howard MR, Evans SA, Woodhead MA. Blood culture quality in community acquired pneumonia. Thorax 1994;49:1067P.

57.

Bartlett JG. Bacteriolgical diagnosis of pulmonary infections. New York: M. Dekker; 1980.

58.

Gleckman R, DeVita J, Hibert D, Pelletier C, Martin R. Sputum gram stain assessment in community-acquired bacteremic pneumonia. J Clin Microbiol 1988;26(5):846-9.

59.

Drew WL. Value of sputum culture in diagnosis of pneumococcal pneumonia. J Clin Microbiol 1977;6(1):62-5.

60.

Davidson M, Tempest B, Palmer DL. Bacteriologic diagnosis of acute pneumonia. Comparison of sputum, transtracheal aspirates, and lung aspirates. JAMA 1976;235(2):158-63.

61.

Boerner DF, Zwadyk P. The value of the sputum gram’s stain in community-acquired pneumonia. JAMA 1982;247(5):642-5.

62.

Boersma WG, Lowenberg A, Holloway Y, Kuttschrutter H, Snijder JA, Koeter GH. Pneumococcal antigen persistence in sputum from patients with community- acquired pneumonia. Chest 1992;102(2):422-7.

63.

Chalasani NP, Valdecanas MA, Gopal AK, McGowan JE Jr., Jurado RL. Clinical utility of blood cultures in adult patients with community- acquired pneumonia without defined underlying risks. Chest 1995;108(4):932-6.

64.

Berk SL. Justifying the use of blood cultures when diagnosing community-acquired pneumonia. Chest 1995;108(4):891-2.

65.

Mermel LA, Maki DG. Detection of bacteremia in adults: consequences of culturing an inadequate volume of blood. Ann Intern Med 1993;119(4):270-2.

66.

Claxton PM, Masterton RG. Rapid organism identification from Bactec NR blood culture media in a diagnostic microbiology laboratory. J Clin Pathol 1994;47(9):796-8.

67.

Austrian R, Gold J. Pneumococcal bacteremia with especial reference to bacteremic pneumococcal pneumonia. Ann Intern Med 1964;60(5):759-76.

68.

Arbo MD, Snydman DR. Influence of blood culture results on antibiotic choice in the treatment of bacteremia. Arch Intern Med 1994;154(23):2641-5.

69.

Waterer GW, Jennings SG, Wunderink RG. The impact of blood cultures on antibiotic therapy in pneumococcal pneumonia. Chest 1999;116(5):1278-81.

70.

Ortqvist A, Kalin M, Lejdeborn L, Lundberg B. Diagnostic fiberoptic bronchoscopy and protected brush culture in patients with community-acquired pneumonia. Chest 1990;97(3):576-82.

71.

Sorensen J, Forsberg P, Hakanson E, Maller R, Sederholm C, Soren L, et al. A new diagnostic approach to the patient with severe pneumonia. Scand J Infect Dis 1989;21(1):33-41.

72.

Jimenez P, Saldias F, Meneses M, Silva ME, Wilson MG, Otth L. Diagnostic fiberoptic bronchoscopy in patients with community-acquired pneumonia. Comparison between bronchoalveolar lavage and telescoping plugged catheter cultures. Chest 1993;103(4):1023-7.

73.

Wimberley NW, Bass JB Jr., Boyd BW, Kirkpatrick MB, Serio RA, Pollock HM. Use of a bronchoscopic protected catheter brush for the diagnosis of pulmonary infections. Chest 1982;81(5):556-62.

74.

Pollock HM, Hawkins EL, Bonner JR, Sparkman T, Bass JB Jr. Diagnosis of bacterial pulmonary infections with quantitative protected catheter cultures obtained during bronchoscopy. J Clin Microbiol 1983;17(2):255-9.

48

75.

Lorch DG Jr., John JF Jr., Tomlinson JR, Miller KS, Sahn SA. Protected transbronchial needle aspiration and protected specimen brush in the diagnosis of pneumonia. Am Rev Respir Dis 1987;136(3):565-9.

76.

Bates JH, Campbell GD, Barron AL, McCracken GA, Morgan PN, Moses EB, et al. Microbial etiology of acute pneumonia in hospitalized patients. Chest 1992;101(4):1005-12.

77.

Torres A, Serra-Batlles J, Ferrer A, Jimenez P, Celis R, Cobo E, et al. Severe community-acquired pneumonia. Epidemiology and prognostic factors. Am Rev Respir Dis 1991;144(2):312-8.

78.

Meduri GU, Chastre J. The standardization of bronchoscopic techniques for ventilator-associated pneumonia. Chest 1992;102 5 Suppl 1:S557-64.

79.

Montravers P, Gauzit R, Dombret MC, Blanchet F, Desmonts JM. Cardiopulmonary effects of bronchoalveolar lavage in critically ill patients. Chest 1993;104(5):1541-7.

80.

Guerra LF, Baughman RP. Use of bronchoalveolar lavage to diagnose bacterial pneumonia in mechanically ventilated patients. Crit Care Med 1990;18(2):169-73.

81.

Baselski VS, Wunderink RG. Bronchoscopic diagnosis of pneumonia. Clin Microbiol Rev 1994;7(4):533-58.

82.

Wichert P von, Joseph K, Muller B, Franck WM. Bronchoalveolar lavage. Quantitation of intraalveolar fluid? Am Rev Respir Dis 1993;147(1):148-52.

83.

Ioanas M, Ferrer R, Angrill J, Ferrer M, Torres A. Microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Eur Respir J 2001;17(4):791-801.

84.

Kollef MH, Bock KR, Richards RD, Hearns ML. The safety and diagnostic accuracy of minibronchoalveolar lavage in patients with suspected ventilator-associated pneumonia. Ann Intern Med 1995;122(10):743-8.

85.

Jimenez P, Meneses M, Saldias F, Velasquez M. Pneumococcal antigen detection in bronchoalveolar lavage fluid from patients with pneumonia. Thorax 1994;49(9):872-4.

86.

Light RW, Girard WM, Jenkinson SG, George RB. Parapneumonic effusions. Am J Med 1980;69(4):507-12.

87.

Sahn SA, Reller LB, Taryle DA, Antony VB, Good JT Jr. The contribution of leukocytes and bacteria to the low pH of empyema fluid. Am Rev Respir Dis 1983;128(5):811-5.

88.

Huang HC, Chang HY, Chen CW, Lee CH, Hsiue TR. Predicting factors for outcome of tube thoracostomy in complicated parapneumonic effusion for empyema. Chest 1999;115(3):751-6.

89.

Storm HK, Krasnik M, Bang K, Frimodt-Moller N. Treatment of pleural empyema secondary to pneumonia: thoracocentesis regimen versus tube drainage. Thorax 1992;47(10):821-4.

90.

Heffner JE, Brown LK, Barbieri C, DeLeo JM. Pleural fluid chemical analysis in parapneumonic effusions. A meta- analysis. Am J Respir Crit Care Med 1995;151(6):1700-8.

91.

Poe RH, Marin MG, Israel RH, Kallay MC. Utility of pleural fluid analysis in predicting tube thoracostomy/ decortication in parapneumonic effusions. Chest 1991;100(4):963-7.

92.

Ashbaugh DG. Empyema thoracis. Factors influencing morbidity and mortality. Chest 1991;99(5):1162-5.

93.

Colice GL, Curtis A, Deslauriers J, Heffner J, Light R, Littenberg B, et al. Medical and surgical treatment of parapneumonic effusions : an evidence- based guideline. Chest 2000;118(4):1158-71.

94.

Wait MA, Sharma S, Hohn J, Dal Nogare A. A randomized trial of empyema therapy. Chest 1997;111(6):1548-51.

95.

Chin NK, Lim TK. Controlled trial of intrapleural streptokinase in the treatment of pleural empyema and complicated parapneumonic effusions. Chest 1997;111(2):275-9.

49

96.

Weese WC, Shindler ER, Smith IM, Rabinovich S. Empyema of the thorax then and now. A study of 122 cases over four decades. Arch Intern Med 1973;131(4):516-20.

97.

Bartlett JG, Gorbach SL, Thadepalli H, Finegold SM. Bacteriology of empyema. Lancet 1974;1(7853):338-40.

98.

Kazandjian D, Chiew R, Gilbert GL. Rapid diagnosis of Legionella pneumophila serogroup 1 infection with the Binax enzyme immunoassay urinary antigen test. J Clin Microbiol 1997;35(4):954-56.

99.

Dominguez JA, Gali N, Pedroso P, Fargas A, Padilla E, Manterola JM, et al. Comparison of the Binax Legionella urinary antigen enzyme immunoassay (EIA) with the Biotest Legionella Urin antigen EIA for detection of Legionella antigen in both concentrated and nonconcentrated urine samples. J Clin Microbiol 1998;36(9):2718-22.

100. Dominguez J, Gali N, Blanco S, Pedroso P, Prat C, Matas L, et al. Detection of Streptococcus pneumoniae antigen by a rapid immunochromatographic assay in urine samples. Chest 2001;119(1):243-9. 101. Murdoch DR, Laing RT, Mills GD, Karalus NC, Town GI, Mirrett S, et al. Evaluation of a rapid immunochromatographic test for detection of Streptococcus pneumoniae antigen in urine samples from adults with community-acquired pneumonia. J Clin Microbiol 2001; 39(10):3495-8. 102. Ali NJ, Sillis M, Andrews BE, Jenkins PF, Harrison BD. The clinical spectrum and diagnosis of Mycoplasma pneumoniae infection. Q J Med 1986;58(227):241-51. 103. Vikerfors T, Brodin G, Grandien M, Hirschberg L, Krook A, Pettersson CA. Detection of specific IgM antibodies for the diagnosis of Mycoplasma pneumoniae infections: a clinical evaluation. Scand J Infect Dis 1988;20(6):601-10. 104. Hirschberg L, Krook A, Pettersson CA, Vikerfors T. Enzyme-linked immunosorbent assay for detection of Mycoplasma pneumoniae specific immunoglobulin M. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1988;7(3):420-3. 105. Waris ME, Toikka P, Saarinen T, Nikkari S, Meurman O, Vainionpaa R, et al. Diagnosis of Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children. J Clin Microbiol 1998;36(11):3155-9. 106. Dorigo-Zetsma JW, Zaat SA, Wertheim-van Dillen PM, Spanjaard L, Rijntjes J, Waveren G van, et al. Comparison of PCR, culture, and serological tests for diagnosis of Mycoplasma pneumoniae respiratory tract infection in children. J Clin Microbiol 1999;37(1):14-7. 107. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, Hanusa BH, Weissfeld LA, Singer DE, et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997;336(4):243-50. 108. Neill AM, Martin IR, Weir R, Anderson R, Chereshsky A, Epton MJ, et al. Community acquired pneumonia: aetiology and usefulness of severity criteria on admission. Thorax 1996;51(10):1010-6. 109. Ortqvist A. Initial investigation and treatment of the patient with severe community-acquired pneumonia. Semin Respir Infect 1994;9(3):166-79. 110. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, Hanusa BH, Weissfeld LA, Singer DE, et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997;336(4):243-50. 111. Ewig S, Kleinfeld T, Bauer T, Seifert K, Schafer H, Goke N. Comparative validation of prognostic rules for community-acquired pneumonia in an elderly population. Eur Respir J 1999;14(2):370-5. 112. Dedier J, Singer DE, Chang Y, Moore M, Atlas SJ. Processes of care, illness severity, and outcomes in the management of community-acquired pneumonia at academic hospitals. Arch Intern Med 2001;161(17):2099-104. 113. Marras TK, Gutierrez C, Chan CK. Applying a prediction rule To identify low-risk patients with communityacquired pneumonia. Chest 2000;118(5):1339-43.

50

114. Kasteren MEE van, Wijnands WJA, Stobberingh EE, Janknegt R, Meer JWM van der. Optimaliseren van het antibioticabeleid in Nederland. II. SWAB-richtlijnen voor antimicrobiële therapie bij thuis opgelopen pneumonie en bij nosocomiale pneumonie. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:952-6. 115. Leroy O, Santre C, Beuscart C, Georges H, Guery B, Jacquier JM, et al. A five-year study of severe communityacquired pneumonia with emphasis on prognosis in patients admitted to an intensive care unit. Intensive Care Med 1995;21(1):24-31. 116. Woodhead M. Community-acquired pneumonia in Europe: causative pathogens and resistance patterns. Eur Respir J Suppl 2002;36:S20-7. 117. Moine P, Vercken JB, Chevret S, Gajdos P. Severe community-acquired pneumococcal pneumonia. The French Study Group of Community-Acquired Pneumonia in ICU. Scand J Infect Dis 1995;27(3):201-6. 118. Granton JT, Grossman RF. Community-acquired pneumonia in the elderly patient. Clinical features, epidemiology, and treatment. Clin Chest Med 1993;14(3):537-53. 119. Riquelme R, Torres A, El Ebiary M,Bellacasa JP de la, Estruch R, Mensa J, et al. Community-acquired pneumonia in the elderly: A multivariate analysis of risk and prognostic factors. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(5):1450-5. 120. File TM Jr. Etiology and incidence of community-acquired pneumonia. Infect Dis Clin Pract 1996;5:5127-35. 121. Rello J, Rodriguez R, Jubert P, Alvarez B. Severe community-acquired pneumonia in the elderly: epidemiology and prognosis. Study Group for Severe Community-Acquired Pneumonia. Clin Infect Dis 1996;23(4):723-8. 122. Ortqvist A. Treatment of community-acquired lower respiratory tract infections in adults. Eur Respir J Suppl 2002;36:S40-53. 123. Garau J. Treatment of drug-resistant pneumococcal pneumonia. Lancet Infect Dis 2002;2(7):404-15. 124. Roson B, Carratala J, Tubau F, Dorca J, Linares J, Pallares R, et al. Usefulness of betalactam therapy for community-acquired pneumonia in the era of drug-resistant Streptococcus pneumoniae: a randomized study of amoxicillin-clavulanate and ceftriaxone. Microb Drug Resist 2001;7(1):85-96. 125. Lieberman D, Schlaeffer F, Boldur I, Lieberman D, Horowitz S, Friedman MG, et al. Multiple pathogens in adult patients admitted with community-acquired pneumonia: a one year prospective study of 346 consecutive patients. Thorax 1996;51(2):179-84. 126. Marston BJ, Plouffe JF, File TM Jr., Hackman BA, Salstrom SJ, Lipman HB, et al. Incidence of communityacquired pneumonia requiring hospitalization. Results of a population-based active surveillance Study in Ohio. The Community-Based Pneumonia Incidence Study Group. Arch Intern Med 1997;157(15):1709-18. 127. Mundy LM, Oldach D, Auwaerter PG, Gaydos CA, Moore RD, Bartlett JG, et al. Implications for macrolide treatment in community-acquired pneumonia. Hopkins CAP Team. Chest 1998;113(5):1201-16. 128. Hoepelman IM, Sachs AP, Visser MR, Lammers JW. Angelsaksische richtlijnen voor de behandeling van thuis opgelopen pneumonie ook in Nederland toepasbaar. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:1597-601. 129. Bishai W. Current issues on resistance, treatment guidelines, and the appropriate use of fluoroquinolones for respiratory tract infections. Clin Ther 2002;24(6):838-50. 130. Chrysanthopoulos CJ, Starakis JC, Skoutelis AT, Bassaris HP. Sequential intravenous/oral therapy with ciprofloxacin in severe infection. Am J Med 1989; 87(5A):S225-7. 131. Gentry LO, Rodriguez-Gomez G, Kohler RB, Khan FA, Rytel MW. Parenteral followed by oral ofloxacin for nosocomial pneumonia and community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Am Rev Respir Dis 1992;145(1):31-5.

51

132. Plouffe JF, Herbert MT, File TM Jr., Baird I, Parsons JN, Kahn JB, et al. Ofloxacin versus standard therapy in treatment of community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Pneumonia Study Group. Antimicrob Agents Chemother 1996;40(5):1175-9. 133. Hooper DC, Wolfson JS. Fluoroquinolone antimicrobial agents. N Engl J Med 1991;324(6):384-94. 134. Saito H, Kajita M, Shimokata K. Overwhelming pneumococcal pneumonia in a patient receiving ofloxacin for antimicrobial prophylaxis. Jpn J Med 1990; 29(1):89-90. 135. Gordon JJ, Kauffman CA. Superinfection with Streptococcus pneumoniae during therapy with ciprofloxacin. Am J Med 1990;89(3):383-4. 136. File TM Jr., Segreti J, Dunbar L, Player R, Kohler R, Williams RR, et al. A multicenter, randomized study comparing the efficacy and safety of intravenous and/or oral levofloxacin versus ceftriaxone and/or cefuroxime axetil in treatment of adults with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1997;41(9):1965-72. 137. Norrby SR, Petermann W, Willcox PA, Vetter N, Salewski E. A comparative study of levofloxacin and ceftriaxone in the treatment of hospitalized patients with pneumonia. Scand J Infect Dis 1998;30(4):397-404. 138. Finch RG, Schurmann D, Collins R, Kubin R, McGivern J, Bobbaers H, et al. Randomized controlled trial of sequential intravenous and oral moxifloxacin compared with sequential i.v. and oral co-amoxiclav with or without clarithromycin in patients with community-acquired pneumonia requiring initial parenteral treatment. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1746-54. 139. Petitpretz P, Arvis P, Marel M, Moita J, Urueta J. Oral moxifloxacin vs high-dosage amoxicillin in the treatment of mild- to-moderate, community-acquired, suspected pneumococcal pneumonia in adults. Chest 2001;119(1):185-95. 140. Lode H, Garau J, Grassi C, Hosie J, Huchon G, Legakis N, et al. Treatment of community-acquired pneumonia: a randomized comparison of sparfloxacin, amoxycillin-clavulanic acid and erythromycin. Eur Respir J 1995;8(12):1999-2007. 141. Ramirez J, Unowsky J, Talbot GH, Zhang H, Townsend L. Sparfloxacin versus clarithromycin in the treatment of community- acquired pneumonia. Clin Ther 1999;21(1):103-17. 142. Ortqvist A, Valtonen M, Cars O, Wahl M, Saikku P, Jean C. Oral empiric treatment of community-acquired pneumonia. A multicenter, double-blind, randomized study comparing sparfloxacin with roxithromycin. The Scandinavian Sparfloxacin Study Group. Chest 1996;110(6):1499-506. 143. Aubier M, Verster R, Regamey C, Geslin P, Vercken JB. Once-daily sparfloxacin versus high-dosage amoxicillin in the treatment of community-acquired, suspected pneumococcal pneumonia in adults. Sparfloxacin European Study Group. Clin Infect Dis 1998;26(6):1312-20. 144. Chen DK, McGeer A, Azavedo JC de, Low DE. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. Canadian Bacterial Surveillance Network. N Engl J Med 1999;341(4):233-9. 145. Ho PL, Que TL, Tsang DN, Ng TK, Chow KH, Seto WH. Emergence of fluoroquinolone resistance among multiply resistant strains of Streptococcus pneumoniae in Hong Kong. Antimicrob Agents Chemother 1999;43(5):1310-3. 146. Davidson R, Cavalcanti R, Brunton JL, Bast DJ, Azavedo JC de, Kibsey P, et al. Resistance to levofloxacin and failure of treatment of pneumococcal pneumonia. N Engl J Med 2002;346(10):747-50. 147. Empey PE, Jennings HR, Thornton AC, Rapp RP, Evans ME. Levofloxacin failure in a patient with pneumococcal pneumonia. Ann Pharmacother 2001;35(6):687-90.

52

148. Urban C, Rahman N, Zhao X, Mariano N, Segal-Maurer S, Drlica K, et al. Fluoroquinolone-resistant Streptococcus pneumoniae associated with levofloxacin therapy. J Infect Dis 2001;184(6):794-8. 149. Dedicoat M, Venkatesan P. The treatment of legionnares’ disease. J Antimicrob Chemother 1999;43:747-52. 150. Yu VL. Legionella pneumophila. In: Mandell, Douglas, Bennet’s, editors. Principles and Practice of Infectious Diseases. 2000:2424-35. 151. Sullivan JC, McElroy AD, Honsinger RW,, et al. Treating community-acquired pneumonia with once-daily gatifloxacin vs. once-daily levofloxacin. J Resp Dis 1999;20:S49-59. 152. Gray J. Treatment of pneumonia in the elderly: pharmacological considerations. Semin Respir Infect 1990;5(4):295-302. 153. Chan R, Hemeryck L, O’Regan M, Clancy L, Feely J. Oral versus intravenous antibiotics for community acquired lower respiratory tract infection in a general hospital: open, randomised controlled trial. BMJ 1995;310(6991):1360-2. 154. Siegel RE, Halpern NA, Almenoff PL, Lee A, Cashin R, Greene JG. A prospective randomized study of inpatient iv. antibiotics for community-acquired pneumonia. The optimal duration of therapy. Chest 1996;110(4):965-71. 155. Ramirez JA, Bordon J. Early switch from intravenous to oral antibiotics in hospitalized patients with bacteremic community-acquired Streptococcus pneumoniae pneumonia. Arch Intern Med 2001;161(6):848-50. 156. Rhew DC, Tu GS, Ofman J, Henning JM, Richards MS, Weingarten SR. Early switch and early discharge strategies in patients with community- acquired pneumonia: a meta-analysis. Arch Intern Med 2001;161(5):722-7. 157. Forrest A, Nix DE, Ballow CH, Goss TF, Birmingham MC, Schentag JJ. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients. Antimicrob Agents Chemother 1993;37(5):1073-81. 158. Drusano GL. Role of pharmacokinetics in the outcome of infections. Antimicrob Agents Chemother 1988;32(3):289-97. 159. Craig W. Pharmacodynamics of antimicrobial agents as a basis for determining dosage regimens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993;12 Suppl 1:S6-8. 160. Redington J, Graig WA. Farmacology of antimicrobials in elderly. In: Niederman MS, editor. Respiratory infections in the elderly. New York: Raven; 1991: 239-75. 161. Barza M, Ioannidis JPA, Cappelleri JC, Lau J. Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a meta- analysis. Br Med J 1996;312:338-45. 162. Polk R. Optimal use of modern antibiotics: emerging trends. Clin Infect Dis 1999;29(2):264-74. 163. Siegel RE, Alicea M, Lee A, Blaiklock R. Comparison of 7 versus 10 days of antibiotic therapy for hospitalized patients with uncomplicated community-acquired pneumonia: a prospective, randomized, double-blind study. Am J Ther 1999;6(4):217-22. 164. Boersma WG, Buyse B. Pneumonie buiten het ziekenhuis. In: Demedts M, Dijkman JH, Hilvering C, Postma DS, editors. Longziekten. Assen: Van Gorcum; 1999: 955-965. 165. Kaplan V, Angus DC, Griffin MF, Clermont G, Scott WR, Linde-Zwirble WT. Hospitalized community-acquired pneumonia in the elderly: age- and sex-related patterns of care and outcome in the United States. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(6):766-72. 166. Hammond JM, Potgieter PD, Hanslo D, Scott H, Roditi D. The etiology and antimicrobial susceptibility patterns of microorganisms in acute community-acquired lung abscess. Chest 1995;108(4):937-41.

53

167. Heddema ER, Teengs JP, Kunst PW. Patient with a lung abscess, primarily treated with drainage followed by antibiotics. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146(2):77-9. 168. Ewig S, Schafer H. Treatment of community-acquired lung abscess associated with aspiration. Pneumologie 2001;55(9):431-7. 169. Potgieter PD, Hammond JM, Musson G, Odell J. Surgical drainage of lung abscess complicating acute community-acquired pneumonia. Chest 1991;99(5):1280-2. 170. Fedson DS, Wajda A, Nicol JP, Hammond GW, Kaiser DL, Roos LL. Clinical effectiveness of influenza vaccination in Manitoba. JAMA 1993;270(16):1956-61. 171. Foster DA, Talsma A, Furumoto-Dawson A, Ohmit SE, Margulies JR, Arden NH, et al. Influenza vaccine effectiveness in preventing hospitalization for pneumonia in the elderly. Am J Epidemiol 1992;136(3):296-307. 172. Nichol KL, Margolis KL, Wuorenma J, Sternberg T von. The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in the community. N Engl J Med 1994;331(12):778-84. 173. Gross PA, Hermogenes AW, Sacks HS, Lau J, Levandowski RA. The efficacy of influenza vaccine in elderly persons. A meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med 1995;123(7):518-27. 174. Gorse GJ, Otto EE, Daughaday CC, Newman FK, Eickhoff CS, Powers DC, et al. Influenza virus vaccination of patients with chronic lung disease. Chest 1997;112(5):1221-33. 175. Moran WP, Nelson K, Wofford JL, Velez R, Case LD. Increasing influenza immunization among high-risk patients: education or financial incentive? Am J Med 1996;101(6):612-20. 176. Govaert TM, Thijs CT, Masurel N,, et al. De effectiviteit van influenzavaccinatie bij ouderen; een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139:2140-3. 177. Fine MJ, Smith MA, Carson CA, Meffe F, Sankey SS, Weissfeld LA, et al. Efficacy of pneumococcal vaccination in adults. A meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994;154(23):2666-77. 178. Hutchison BG, Oxman AD, Shannon HS, Lloyd S, Altmayer CA, Thomas K. Clinical effectiveness of pneumococcal vaccine. Meta-analysis. Can Fam Physician 1999;45:2381-93. 179. BTS Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Adults. Thorax 2001;56 Suppl 4:1-64. 180. Baltussen R, Ament A, Leidl R, Furth R van. Kosteneffectiviteit van pneumokokkenvaccinatie van ouderen. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:2188-92.

54

55

56