DIAGNOSIS DAN INDIKASI TRANSFUSI DARAH PADA ANEMIA APLASTIK M Rizqa Fauzi Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar ABSTRAK Anemia aplastik merupakan penyakit yang diakibatkan oleh kegagalan dari sumsum tulang untuk memproduksi komponen sel-sel darah sehingga mengakibatkan anemia yang disertai pansitopenia. gejala-gejala yang timbul akan sesuai dengan sel-sel darah yang mengalami penurunan. Anemia aplastik merupakan penyakit yang berat dan kasusnya jarang dijumpai. The International Aplastic Anemia and Agranulocytosis Study menemukan insiden terjadinya anemia aplastik di Eropa sekitar 2 dari 1.000.000 pertahun. Insiden di Asia 2 sampai 3 kali lebih tinggi dibandingkan di Eropa. Di China insiden diperkirakan 7 kasus per 1.000.000 orang dan di Thailand diperkirakan 4 kasus per 1.000.000 orang. Frekwensi tertinggi terjadi pada usia 15 dan 25 tahun, puncak tertinggi kedua pada usia 65 dan 69 tahun. Penyebab anemia aplastik sebagian besar (50-70 %) masih belum diketahui dengan pasti. Penegakkan diagnosis berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan penunjang baik laboratorium maupun radiologis. Salah satu penanganan anemia aplastik yaitu transfusi darah. Transfusi darah pada anemia aplastik sangat diperlukan bila kadar haemoglobinnya < 7 g/dl dan trombositnya <20.000/µL. Kata kunci : anemia aplastik, pansitopenia, haemoglobin, trombosit
1
DIAGNOSTIC AND INDICATION OF BLOOD TRANSFUSION IN APLASTIC ANEMIA ABSTRACT Aplastic anemia is a disease caused by a failure of the bone marrow to produce blood cells components resulting anemia with pancytopenia. symptoms will arise according to the blood cells decreased. Aplastic anemia is a rare and severe disease. The International Aplastic anemia and agranulocytosis Study found the incidence of aplastic anemia in Europe about 2 than 1,000,000 per year. Incidents in Asia 2 to 3 times higher than in Europe. In China, the incidence is estimated to 7 cases per 1,000,000 people and in Thailand is estimated to 4 cases per 1,000,000 people. The highest frequency at 15 and 25 years, the second highest peak at age 65 and 69 years. The cause of aplastic anemia majority (50-70%) is unknown. Enforcement of diagnosis based on history, physical examination, laboratory investigations and radiological either. One treatment in aplastic anemia is a blood transfusion. Blood transfusion in aplastic anemia is necessary when haemoglobin levels <7 g / dl and platelet count <20.000/μL. Keywords : aplastic anemia, pancytopenia, haemoglobin, platelet
2
klinis yang paling sering nampak adalah
PENDAHULUAN Anemia
aplastik
kegagalan
definisikan
sumsum
tulang
sebagai untuk
demam dan nyeri. Dan bila terjadi trombositopenia
maka
akan
mudah
memproduksi komponen sel-sel darah.1
mengalami pendarahan seperti perdarahan
Anemia aplastik adalah Anemia yang
gusi, epistaksis, petekia, ekimosa dan
disertai oleh pansitopenia pada darah tepi
lain-lain.3,4
yang disebabkan kelainan primer pada
Anemia
aplastik
merupakan
sumsum tulang dalam bentuk aplasia atau
penyakit yang berat dan kasusnya jarang
hipoplasia tanpa adanya infiltrasi, supresi
dijumpai.
atau
Anemia
pendesakan
sumsum
tulang.
The and
International
Aplastic
Agranulocytosis
Study
Pansitopenia sendiri adalah suatu keadaan
menemukan insiden terjadinya anemia
yang
anemia,
aplastik di Eropa sekitar 2 dari 1.000.000
leukopenia, dan trombositopenia dengan
pertahun. Insiden di Asia 2 sampai 3 kali
segala
ditandai
oleh
adanya
manifestasinya.2
Gejala-gejala
lebih tinggi dibandingkan di Eropa. Di
yang timbul akan sesuai dengan jenis sel-
China insiden diperkirakan 7 kasus per
sel darah yang mengalami penurunan.
1.000.000
Jika eritrosit yang menurun maka akan
diperkirakan 4 kasus per 1.000.000 orang.
menimbulkan gejala anemia dari ringan
Frekwensi tertinggi terjadi pada usia 15
sampai berat, antara lain lemah, letih,
dan 25 tahun, puncak tertinggi kedua
lesu,
pada usia 65 dan 69 tahun.1,5
pucat,
pusing,
sesak
nafas,
orang
dan
di
Thailand
penurunan nafsu makan dan palpitasi. Bila terjadi leukositopenia maka terjadi peningkatan resiko infeksi, penampakan 3
sumsum tulang dan karena kerusakan
Etiologi Penyebab
anemia
sendiri
pada microenvironment. Gangguan pada
sebagian besar (50-70%) tidak diketahui
sel induk pluripoten ini menjadi penyebab
atau bersifat idiopatik disebabkan karena
utama terjadinya anemia aplastik. Sel
proses
induk
penyakit
aplastik
yang
berlangsung
pluripoten
yang
mengalami
perlahan-lahan.2 anemia aplastik biasanya
gangguan
disebabkan oleh dua faktor penyebab
berkembang menjadi sel-sel darah yang
yaitu faktor primer dan sekunder.3 Untuk
baru. Umumnya hal ini dikarenakan
faktor
kurangnya jumlah sel induk pluripoten
primer
kongenital
disebabkan
(Fanconi,
kelainan
nonFaconi
gagal
membentuk
atau
dan
ataupun karena fungsinya yang menurun.
dyskeratosis congenital) dan idiopatik.
Penanganan yang tepat untuk individu
Faktor sekunder yang berasal dari luar
anemia aplastik yang disebabkan oleh
tubuh, bisa diakibatkan oleh paparan
gangguan pada sel induk adalah terapi
radiasi bahan kimia dan obat, ataupun
transplantasi sumsum tulang.1,5
oleh karena penyebab lain seperti infeksi
Kerusakan
pada
microenvironment,
virus (hepatitis, HIV, dengue), radiasi,
ditemukan gangguan pada mikrovaskuler,
dan akibat kehamilan.1,3
faktor humoral (misalkan eritropoetin)
Patofisiologi
maupun bahan penghambat pertumbuhan
Patofisiologi dari anemia aplastik bisa
sel. Hal ini mengakibatkan gagalnya
disebabkan oleh dua hal yaitu kerusakan
jaringan
pada sel induk pluripoten yaitu sel yang
berkembang.
mampu berproliferasi dan berdiferensiasi
microenvironment
menjadi sel-sel darah yang terletak di
lingkungan sekitar sel induk pluripoten
sumsum
tulang
Gangguan berupa
untuk pada kerusakan
4
sehingga
menyebabkan
kemampuan
sel
kehilangan
tersebut
untuk
Dari anamnesis bisa kita dapatkan keluhan
pasien
mengenai
gejala-
berdiferensiasi menjadi sel-sel darah.
gejala seputar anemia seperti lemah,
Selain itu pada beberapa penderita anemia
letih, lesu, pucat, pusing, penglihatan
aplastik ditemukan sel inhibitor atau
terganggu, nafsu makan menurun,
penghambat pertumbuhan sel. Hal ini
sesak
dapat dibuktikan dengan adanya limfosit
berdebar. Selain gejala anemia bisa
T yang menghambat pertumbuhan sel-sel
kita temukan keluhan seputar infeksi
sumsum tulang. 1,5
seperti demam, nyeri badan ataupun
DIAGNOSIS ANEMIA APLASTIK
nafas
serta
jantung
yang
adanya riwayat terjadinya perdarahan
Untuk menegakkan diagnosis anemia
pada gusi, hidung, dan dibawah kulit.
aplastik dan menyingkirkan berbagai
Kita juga bisa menanyakan apakah
kemungkinan
penyebab
anggota keluarga lain mengeluhkan
pansitopenia sehingga tidak meragukan
gejala seperti ini atau apakah gejala
hasil
dapat
ini sudah terlihat sejak masih kecil
melakukan
atau tidak? Dimana nantinya akan
penyakit
diagnosisnya,
memulainya
kita
dengan
anamnesis seputar keluhan dari pasien,
dapat
kemudian melakukan pemeriksaan fisik
anemia aplastik ini sendiri. Apakah
dan
karena
pemeriksaan
pemeriksaan radiologis. 1. Anamnesis
penunjang
laboratorium
baik ataupun
mengetahui
bawaan
penyebab
(kongenital)
dari
atau
karena didapat.3,4,6 2. Pemeriksaan fisik Kita akan menegaskan kembali apa yang sudah dikeluhkan oleh pasien 5
dengan melakukan pemeriksaan fisik
biasanya
dimana nantinya akan kita dapatkan
penyakit, pansitopenia tidak selalu
tanda-tanda
anemia
ditemukan. Anemia dihubungkan
misalkan konjunctiva, mukosa serta
dengan indeks retikulosit yang
ekstrimitas
Adanya
rendah, biasanya kurang dari 1%
perdarahan pada gusi, retina, hidung,
dan kemungkinan nol walaupun
kulit,
eritropoetinnya tinggi.
dari
yang
gejala
pucat.
melena dan hematemesis
pada
stadium
awal
Jumlah
(muntah darah). Dan juga tanda-tanda
retikulosit absolut kurang dari
peradangan.3,4,6
40.000/µL
3. Pemeriksaan laboratorium
monosit
(40x109/L). dan
netrofil
Jumlah rendah.
Pada pemeriksaan laboratorium, bisa
Jumlah netrofil absolut kurang
kita melakukan beberapa tes. Antara
dari 500/µL (0,5x109/L) serta
lain :
jumlah trombosit yang kurang dari
a. Pemeriksaan darah lengkap
:
30.000/µL(30x109/L)
Pada pemeriksaan darah lengkap
mengindikasikan derajat anemia
kita dapat mengetahui jumlah
yang berat dan jumlah netrofil
masing-masing sel darah baik
dibawah
eritrosit,
leukosit
maupun
menunjukkan
trombosit.
Apakah
mengalami
penurunan
atau
pansitopenia.
200/µL
(0,2x109/L)
derajat
penyakit
yang sangat berat.5 Jenis anemia aplastik
adalah
anemia
Pasien dengan anemia aplastik
normokrom normositer. Adanya
mempunyai
eritrosit muda atau leukosit muda
derajat
bermacam-macam
pansitopenia.
Tetapi
dalam darah tepi menandakan 6
bukan anemia aplastik. Persentase
sumsum tulang adalah tulang
retikulosit umumnya normal atau
pelvis, sekitar 2 inchi disebelah
rendah.
tulang
Ini
dapat
dibedakan
belakang.
Pasien
akan
dengan anemia hemolitik dimana
diberikan lokal anastesi untuk
dijumpai sel eritrosit muda yang
menghilangkan
ukurannya lebih besar dari yang
Kemudian akan dilakukan sayatan
tua dan persentase retikulosit yang
kecil pada kulit, sekitar 1/8 inchi
meningkat.3,6
untuk
nyerinya.
memudahkan
masuknya
jarum. Untuk aspirasi digunakan jarung yang ukuran besar untuk mengambil sedikit cairan sumsum tulang (sekitar 1 teaspoon). Untuk biopsi, akan diambil potongan kecil
berbentuk
bulat
dengan
diameter kurang lebih 1/16 inchi dan panjangnya 1/3 inchi dengan Gambar 1. Hapusan darah tepi pada anemia aplastik3
menggunakan
jarum.
Kedua
sampel ini diambil di tempat yang
b. Pemeriksaan Sumsum tulang
sama, di belakang dari tulang
Pada pemeriksaan sumsum tulang
pelvis dan pada prosedur yang
dilakukan pemeriksaan biopsi dan
sama.7 Tujuan dari pemeriksaan
aspirasi.
ini untuk menyingkirkan faktor
Bagian
yang
akan
dilakukan biopsi dan aspirasi dari
lain
yang
menyebabkan 7
pansitopenia seperti leukemia atau
lemak.1
myelodisplastic syndrome (MDS).
keganasan
Pemeriksaan sumsum tulang akan
menyebabkan penurunan jumlah
menunjukkan
sel-sel hematopoetik namun dapat
secara tepat jenis
pada
leukemia lainnya
dengan
atau juga
dan jumlah sel dari sumsum
dibedakan
tulang yang sudah ditandai, level
aplastik.
dari sel-sel muda pada sumsum
keganasan lainnya terdapat sel-sel
tulang (sel darah putih yang
leukemia atau sel-sel kanker.8
Pada
anemia
leukemia
atau
imatur) dan kerusakan kromosom (DNA) pada sel-sel dari sumsum tulang yang biasa disebut kelainan sitogenik.4
Pada
anaplastik
didapat, tidak ditemukan adanya kromosom.6
kelainan
Pada
sumsum tulang yang normal, 4060% dari ruang sumsum secara khas
diisi
dengan
sel-sel
hematopoetik (tergantung umur dari pasien). Pada pasien anemia
Gambar 2 Gambaran sumsum
aplastik secara khas akan terlihat
tulang normal (kiri) dan
hanya
ada
beberapa
sel
hematopoetik dan lebih banyak
sumsum tulang pada pasien anemia aplastik (kanan)5
diisi oleh sel-sel stroma dan 8
c. Pemeriksaan Flow cytometry dan
virus
hepatitis
diketahui.
Hybridization)
aplastik terjadi 2-3 bulan setelah
Kedua pemeriksaan ini merupakan
episode
pemeriksaan
Pada
kebanyakan sering pada anak laki-
pemeriksaan Flow cytometry, sel-
laki. Darah harus di tes antibodi
sel
dari
hepatitis A, antibodi hepatitis C,
sumsum tulang, tujuannya untuk
antigen permukaan hepatitis B,
mengetahui jumlah dan jenis sel-
dan virus Epstein-Barr (EBV).
sel yang terdapat di sumsum
Sitomegalovirus dan tes serologi
tulang. Pada pemeriksaan FISH,
virus lainnya harus dinilai jika
secara langsung akan disinari oleh
mempertimbangkan dilakukannya
cahaya pada bagian yang spesifik
BMT
dari
Transplantasion).
darah
akan
kromosom
tujuannya
untuk
diambil
atau
gen.
akut
(Bone
dari
telah
FISH (Fluorescence In Situ
spesifik.
Onset
yang
anemia
hepatitis
dan
Marrow Parvovirus
mengetahui
menyebabkan aplasia sel darah
apakah terdapat kelainan genetic
merah namun bukan merupakan
atau tidak.4
anemia aplastik.8
d. Tes fungsi hati dan virus
e. Level vitamin B-12 dan Folat
Tes fungsi hati harus dilakukan
Level vitamin B-12 dan Folat
untuk mendeteksi hepatitis, tetapi
harus diukur untuk menyingkirkan
pada pemeriksaan serologi anemia
anemia megaloblastik yang mana
aplastik post hepatitis kebanyakan
ketika dalam kondisi berat dapat
sering negative untuk semua jenis
menyebabkan pansitopenia.8 9
4. Pemeriksaan Radiologis a. Pemeriksaan
tulang berlemak dan sumsum
X-ray rutin
tulang berselular.6
dari
tulang radius untuk menganalisa kromosom
darah
menyingkirkan
tepi
d. Radionucleide
untuk
diagnosis
dari
anemia fanconi.8
Bone
Marrow
Imaging
(Bone
marrow
Scanning).
Luasnya
kelainan
sumsum tulang dapat ditentukan
b. USG abdominal untuk mencari
oleh
scanning
tubuh
setelah
pembesaran dari limpa dan/ atau
disuntikkan
pembesaran kelenjar limfa yang
radioaktif technetium sulfur yang
meningkatkan
akan
adanya
kemungkinan
penyakit
keganasan
terikat
sumsum
dengan
pada
tulang
koloid
makrofag
atau
iodine
hematologi sebagai penyebab dari
chloride yang akan terikat pada
pansitopenia. Pada pasien yang
transferin. Dengan bantuan scan
muda, letak dari ginjal yang salah
sumsum tulang dapat ditentukan
atau
daerah hemopoesis aktif untuk
abnormal
penampakan
merupakan
dari
anemia
memperoleh
Fanconi.8 c. Nuclear
sel-sel
guna
oemeriksaan sitogenik atau kultur Magnetic
imaging
sel-sek induk.6
Resonance
merupakan
cara
Setelah
melakukan
semua
pemeriksaan yang terbaik untuk
pemeriksaan untuk menegakkan diagnosis
mengetahui
dan
luas
perlemakan
karena dapat membuat pemisahan tegas
antara
daerah
menyingkirkan
diagnosis
pembandingnya, maka hasil penemuan
sumsum 10
bisa
kita
masukkan
dalam
kriteria
a. Penurunan
selularitas
dengan
diagnosis untuk anemia aplastik. Kriteria
hilangnya atau menurunnya semua
diagnosis
sel hemopoetik atau selularitas
anemia
International
aplastik
menurut
Agranulocytosis
and
normal oleh hyperplasia eritroid
Aplastic Anemia Study Group (IAASG)
fokal dengan deplesi seri granulosit
adalah :2,4
dan megakariosit.
1. Satu dari tiga sebagai berikut: a. Hemoglobin kurang dari 10 g/dL atau hematokrit kurang dari 30% (hemoglobin normalnya 13,8 –
b. Tidak
adanya
fibrosis
yang
bermakna atau infiltrasi neoplastik 4. Pansitopenia karena obat sitostatika atau radiasi terapeutik harus dieklusi.
17,2 g/dL pada laki-laki dan 1215,6 g/dL pada perempuan dan
Setelah diagnosis ditegakkan, maka
hematokrit pada laki-laki 41-50%,
kita akan menentukan tingkat kaparahan
pada perempuan 35-46%. Berbeda
dari anemia aplastik. Untuk klasifikasi
tiap klinik atau rumah sakit).
derajat keparahan dari anemia aplastik
b. Trombosit kurang dari 50x109/L (normalnya 150-450x109/L) c. Leukosit kurang dari 3,5x109/L (normalnya 4,5-10x109/L)
dapat dibagi menjadi 3 tingkatan sebagai berikut :6 1. Anemia aplastik tidak berat dimana sumsum
tulang
tidak
hiposeluler
2. Dengan retikolosit < 30x109/L (<1%)
namun sitopenia atau pansitopenia
3. Dengan gambaran sumsum tulang
tidak memenuhi kriteria berat.
(harus ada specimen yang adekuat):
2. Anemia
aplastik
berat
dimana
selulitas sumsum tulang < 25%, 11
sitopenia sedikitnya dua dari tiga seri
asimptomatik
sel darah yaitu hitung neutrofilnya
memiliki terapi spesifik lain, maka batas
<500/µL,
<
kadar Hb yang lebih rendah dapat
retikulosit
diterima. Pada kasus anemia aplastik
hitung
20.000/µL,
trombosit
hitung
absolute< 60.000/µL
dengan
penyakitnya
berat dan sangat berat dengan jumlah
3. Anemia aplastik sangat berat, sama seperti
dan/atau
kriteria
platelet <10.000/µL (atau <20.000/µL
anemia
dengan gejala demam) dianjurkan untuk
aplastik berat kecuali neutrofilnya <
memberikan tranfusi darah, tujuannya
200/µL
untuk menjaga jumlah darah agar tetap
TRANFUSI DARAH PADA ANEMIA
dalam kadar normal.6,8 Ada 2 jenis
APLASTIK
transfusi darah yang sering diberikan
Tranfusi
darah
adalah
proses
pada
anemia
aplastik
yaitu
berupa
pemindahan darah atau komponen darah
transfusi sel darah merah dan trombosit.
dari seseorang (donor) ke orang lain
Transfusi leukosit tidak dianjurkan karena
(resipien). Dimana transfusi darah ini bisa
siklus hidupnya lebih singkat dan juga
berupa
efek samping yang ditimbulkannya lebih
darah
lengkap
komponen-komponen
atau darah
hanya yang
besar
dibandingkan
manfaatnya.4
dibutuhkan saja misalkan preparat sel
Sebelum melakukan tranfusi darah baik
darah
transfusi
merah
atau
trombosit.
Pada
sel
darah
merah
maupun
transfusi sel darah merah hampir selalu
trombosit, darah pasien akan di tes untuk
diindikasikan pada kadar Hemoglobin
melihat
(Hb) <7 g/dl, terutama pada anemia akut.
pendonor biasanya berlangsung selama 1
Transfusi dapat ditunda jika pasien
jam. Kemudian darah donor akan di
kecocokan
dengan
darah
12
saring dan di iridiasi untuk memindahkan dan
menonaktifkan
sel,
disertai oleh pansitopenia pada darah tepi
resiko
yang disebabkan kelainan primer pada
buruk
sumsum tulang dalam bentuk aplasia atau
terhadap darah. Setelah itu diberikan
hipoplasia tanpa adanya infiltrasi, supresi
Tylenol dan Benadryl sebelum transfusi
atau
untuk mencegah demam, dan reaksi
Pansitopenia sendiri adalah suatu keadaan
alergi.
yang
fungsinya
untuk
terjadinya
respon
Dan
beberapa
Anemia aplastik adalah Anemia yang
menurunkan imun
darah
pun
yag
siap
untuk
pendesakan
ditandai
sumsum
oleh
adanya
tulang.
anemia,
ditransfusi. Sedangkan untuk transfusi
leukopenia, dan trombositopenia dengan
trombosit
trombosit
segala manifestasinya. Penyebab anemia
<20.000/µL dimana meningkatkan resiko
aplastik disebabkan oleh faktor primer
terjadinya pendarahan. Pada mulanya
dan sekunder, faktor primer disebabkan
diberikan trombosit donor acak. Tranfusi
kelainan kongenital (Fanconi, nonFaconi
trombosit
dan
diberikan
konsentrat
menyebabkan
bila
berulang zat
dyskeratosis
congenital)
dan
anti
idiopatik. Faktor sekunder yang berasal
terhadap trombosit donor. Bila terjadi
dari luar tubuh, bisa diakibatkan oleh
sensitisasi, donor diganti dengan HLA-
paparan radiasi bahan kimia dan obat,
nya (orang tua atau saudara kandung atau
ataupun oleh karena penyebab lain seperti
pemberian gammaglobulin dosis terapi.
infeksi virus (hepatitis, HIV, dengue),
Timbulnya sensitisasi dapat diperlambat
radiasi,
dengan menggunakan donor tunggal.4,6
Penegakkan
RINGKASAN
pembentukan
dapat
anamnesis,
dan
akibat
kehamilan.
diagnosis
berdasarkan
pemeriksaan
fisik,
pemeriksaan penunjang baik laboratorium 13
maupun
radiologis.
Salah
satu
anemia
aplastik
yaitu
penanganan
3. Sembiring,
Samuel
Aplastik.
PK.
Anemia
Available
at
:
http:/www.morphostlab.com transfusi darah dimana untuk menjaga agar sel-sel darah tetap berada di level yang aman. Pada anemia aplastik, darah
on: 11th of January
(Downloaded 2011)
4. Paquette, Ronald L. Your Guide to Understanding
yang biasa didonorkan adalah sel darah merah dan trombosit. Sel darah putih tidak didonorkan karena efek sampingnya
Aplastic
Available
Anemia.
at
:
http://www.aamds.org/aplastic/files/d ms/AplasticAnemiaGuide.pdf (Downloaded on: 11th of January
lebih
besar
dari
manfaatnya.Indikasi
diberikan transfusi darah pada pasien anemia
aplastik
bila
kadar
2011) 5. Segel, Goerge B and Marshall A. Lichtman.
Aplastic
Anemia
:
Acquired and Inherited. P. 463-483. hemoglobinnya kurang dari 7 g/dl dan trombosit
kurang
dari
20.000/µL.
Pemberian trombosit tidak berfungsi bila
Avalaible
at
:
http://www.mhprofessional.com/dow nloads/products/0071621512/kaus_03 4-%280463-0484%29.fm.pdf
diberikan jangka lama karena akan
(Downloaded on : 11th of January
menimbulkan respon imun yang buruk.
2011)
DAFTAR PUSTAKA 1. Alkhouri, Nabiel and Solveig G Ericson. Aplastic Anemia : Review of Etiology and Treatment. Hospital Physician ; 1999. P;46-52. 2. Bakta, I Made Prof,dr. Hematologi Klinis Ringkas. Jakarta : EGC ; 2006 : 97-107.
6. Departemen Ilmu Penyakit Dalam. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam
:
Edisi IV. Jilid II. Jakarta : Pusat Penerbitan
Ilmu
Penyakit
Dalam
FKUI ; 2006 : 627 – 633 7. Anonim. Aplastic Anemia. American Cancer
Society.
Avalaible
www.cancer.org. (Downloaded
at
: on:
11th of January 2011) 14
8. Marsh Judith CW, Sarah E. Ball, Jamie Cavenagh, Phil Darbyshire, Inderjeet Dokal, Edward C. Gordonsmith, et all. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anemia. England : British Journal of Haematology ; 2009. 147 : 43-70
15
