Designer drugs : A never ending story

Designer drugs : A never ending story

Frank Martens Laboratorium AZ Groeninge Kortrijk 21.10.2014

Alles draait om beloning Het beloningsysteem huist in verschillende delen van het limbisch systeem waaronder de nucleus accumbens = “pleasure center” Oorzaak van verslaving en depressie. Dit centrum is verantwoordelijk voor de “ verwachting”van een beloning.

De neurotransmitter dopamine activeert de n.accumbens. In de ervaring van aangename gevoelens (gelukzaligheid) zijn ook serotonine en anandamide betrokken HIGH

Frank Martens 2014

2

CZS

activatie

remming

Amfetamine en analogen

cocaine

opiaten

THC

LSD psilocybine

Vrijstelling noradrenaline 5HT Dopamine DAT VMAT2

Re-uptake inhibitie Dopamine Noradrenaline 5HT

Inwerking op Opiaatreceptoren , ,…

Inwerking op CB1 en CB2 receptoren

Hoge affiniteit voor 5HT2 receptor

Designer drugs Entactogenen Hallucinogene 2C’ s Piperazines

Opioiden Narcotische analgetica

Frank Martens 2014

Designer drugs JWH reeks AM reeks …….

Anesthetica GHB Ketamine

Designer drugs hallucinogene 2C’ s NBOme reeks Tryptaminen

3

Wat zijn designer drugs?  Klassieke reeksen: 2C’ s uit Pihkal (1991, Alexander Shulgin) Tryptaminen uit Tihkal XTC : Methylenedioxymethamfetamine (MDMA) en analogen

 Nieuwe trend : Legal highs, SLIDs (Synthetic Legal Intoxicating Drugs) Synthetische cannabinoïden : imiteren werking van THC Cathinonderivaten zgn bath salts: imiteren werking van amfetamine Vermits onze wetgeving een “positieve wetgeving”is waarbij het verboden product precies en ondubbelzinnig moet omschreven worden zal men steeds nieuwe drugs kunnen aanmaken die de wet ontlopen! Een eenvoudige “ substitutie”volstaat reeds! Vb MDMA  MDEA : één -CH2- verschil, vermelding van “ not for human consumption” ontwijking drugswetgeving

Frank Martens 2014

4

Cannabis en afgeleide designer drugs New Psychoactive Substances

Cannabis : enkele cijfers en feiten Bron: European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA)  Er zijn 3 000 000 cannabisgebruikers in Europa  Bij 15 -16 jarigen : 0.3 tot 8% voorkomen van intensief gebruik.  Het aantal “ first time”cannabisgebruikers is beduidend toegenomen sinds 2008  Mannen zijn in de overgrote meerderheid bij frequente en hoog risico gebruikers van cannabis. 84 % mannen die ingaan op therapie tegenover 16 % vrouwen.  De grootste groep betreft jonge mensen ( <35 j)  Vroeg contact met cannabis is sterk geassocieerd met negatieve outcome : problematisch gebruik, slechte schoolresultaten en moeilijkheden om een job te vinden. Frank Martens 2014

6

Cannabis : een overzicht (1)  Medische toepassingen sinds 5000 j  Koningin Victoria werd met cannabis behandeld wegens menstruatiepijnen  Nu nog indicatie voor R/ van: spasticiteit (MS), angst- en slaapstoornissen, misselijkheid, neuropathische pijn, glaucoma  Als er een receptor bestaat (CB1 en CB2) dan bestaat er ook een interne agonist = anandamide (van het Sanskriet Ananda)  CB1 receptoren voor in het Striatum (gelukzalig gevoel) Cerebellum (ataxie) Cortex (verwarring, associatie) Hippocampus (geheugen)  Er zijn geen receptoren in de hersenstam (vitale centra)  Vervroegde aanzet schizofrenie bij genetische voorbeschikte personen Frank Martens 2014

7

Cannabis : een overzicht (2) Bij jaren roken van joints vertonen gebruikers

Een kleinere hippocampus (geheugen) en IQ Down regulatie van CB1 receptoren Kleiner amygdala (angst, agressie en sexueel gedrag) Een defect in het corpus callosum (verstoorde links rechts coördinatie) THC recalibreert de gevoeligheid van het beloningscentrum voor andere drugs!  rol als “ gateway drug” .  Verstoring van de kritische cognitieve functies  Hoger risico op vasculaire pathologie.  Slechte schoolprestaties en verminderde levenskwaliteit     

Bij gebruik van één joint en afhankelijk van dosis THC : De wereld wordt nog als onecht ervaren (derealisatie) Bij zeer hoge conc THC : Flash back na >1 maand met concentratiestoornissen, depersonalisatie en uittreedervaring CANNABIS HEEFT ZIJN ONSCHULD VERLOREN!

Frank Martens 2014

8

Cannabis op spoed en materniteit     

Vroeger vaak tengevolge van space cake gebruik Nu ook door roken wegens toenemend gehalte THC per joint Toxische psychose : LSD like Tachycardie tot 160! “ Bona fida cannabis withdrawal syndrome”bij matig chronisch gebruik : prikkelbaar,slapeloosheid,dysforie,craving, angstaanvallen.

 Hogere incidentie miskraam en wiegendood  Prenatale blootstelling : interferentie met cytoskeletale dynamiek met verstoring van de axonale connecties(precuneus en hippocampus)  Cannabinoïd systeem speelt een prominente rol in de synapsvorming gedurende de hersenontwikkeling  Neonataal abstinentiesyndroom: slapeloosheid, geïrriteerdheid, agitatie.

Frank Martens 2014

9

Opkomst van de designer cannabinoïden  Eerste isolatie van THC uit Cannabis sativa

1964

 Synthese van HU-210  Synthese van JWH-018

1988 1995

 Eerste Spice (K2) verkocht via internet  Eerste synthetische cannabinoïden geïdentificeerd

2004

in Spice  Eerste publicaties ivm derving en afhankelijkheid  9 personen sterven na gebruik van “ Kryptos”

2008 2009 2011

 Frank Martens 2014

10

Designer THC : Spice, legal highs Verkocht als “ herbal smoking mixtures”  Herbal incense, Herbal blends  Spice gold, spice silver, Jamiacan gold, Bonza  K2, K9, Happy Tiger Incense, Banana cream nuke  Spike, Black Mamba, Scooby Snacks, Smoke  Space, Yucatan Fire, Aroma, Krypton, Ninja strong  Anihilation (2012) : mengsel van SCs :in verband gebracht met reeks intoxicaties in de US.  Mad Monkey, Clown Loyal, Lava Red, Push, Sweed  Flame 2.0, Mr Happy, BooM, Elation Déjà Vu Frank Martens 2014

11

Synthetische cannabinoïden (SC): productie  In 2008 is men geconfronteerd geweest met de eerste detectie van JWH018 in Spice producten.  De SCs worden geproduceerd in China en in bulk uitgevoerd  De zuiverheid laat te wensen over : slechts 75 tot 90 %  In Europa worden de verzendingen samen gevoegd  De kruidenmengsels die als basis dienen voor de aanmaak bestaan uit: Damiana (Turnera diffusa), Lamiaceae kruiden zoals melissa munt en thymus.  De SCs worden opgelost in aceton of methanol en over de kruiden gesproeid of er mee vermengd (met cement mixers!)  Eénmaal vermengd worden de kruiden gedroogd en verpakt  Verkoop over internet of smart (head) shops  Wegens de hoge potentie van SCs zijn maar enkele mg nodig voor één verpakkingseenheid. Gevaar voor overdosis bij onvoldoende mix. Frank Martens 2014

12

Frank Martens 2014

13

Legal highs en hun codenamen  Spice afgeleid van de UK pop groep “ the Spice Girls”  JWH : John W. Huffman, Clemson university (NIDA project in 1994)       

Synthese van JWH 018 (eerst ontdekt in spice), JWH 081,…. AM: Alexandros Makriyannis Synthese van AM2201,…. HU: Hebrew University in Jerusalem: HU 210 . Synthese door Raphaël Mechoulam RCS: Research Chemical Suppliers RCS-4 en RCS-8 CP: Cyclohexyl Phenyl series van Pfizer (jaren ’ 70) AKB - 48: naam van een populaire Japanse meidenband naar het voorbeeld van de Spice Girls. Dit product heeft ook de codenaam APINACA (eerste letters van de IUPAC benaming van deze scheikundige verbinding) 2NE1: een andere benaming voor APICA, staat voor een meidenband uit Zuid-Korea. Ook naar het voorbeeld van de Spice Girls. XLR-11: genoemd naar de eerste “ liquid fuel rocket”in de US Nu worden er 84 opgevolgd door het EMCDDA (mei 2013) en er zijn meer dan 140 in omloop! Frank Martens 2014

14

Spice girls –AKB48 –2NE1

Frank Martens 2014

15

Spice: Tekenen en symptomen Recreatieve dosis (?)  Amnesie, verminderde cognitieve functies en geheugenverlies (korte termijn)  Verstoorde motorische coördinatie  Andere tijdsperceptie  Apathie  Gestoord beoordelingsvermogen Overdosis  Agitatie  Tachycardie en hypertensie  Misselijkheid en braken: Cannabinoid Hyperemesis Syndrome (CHS)  Angstaanvallen, psychose, paranoia  Stuipen  Acuut nierlijden

Frank Martens 2014

16

SCs: Recente ontwikkelingen  Immitatie van cannabishars: “ Bang solid”en “ Afghan Insense”  Voorkomen van SCs in ecstasy tabletten  SCs vermengen met marihuana om de kwaliteit van een “ slechte oogst”op te krikken of om de uitrijping van de cannabisplant vroeger te stoppen en dan aan te vullen met SCs. Dit zou de oogsttijd kunnen inkorten en meer winst opleveren.

Frank Martens 2014

17

Bouwstenen Benzeenring

Indolstructuur

ketonbrug

methoxygroep O

CH3O -

Broom Br Frank Martens 2014

18

Frank Martens 2014

19

Frank Martens 2014

20

Frank Martens 2014

21

Nieuwe ontwikkeling: THJ-reeks Analoog van JWH-018 indol vs indazol kern

Frank Martens 2014

22

Frank Martens 2014

23

Recent verboden in Letland (dec.2013) 5F PB-22

AB-FUBINACA

AKB48

In beslag genomen bij Ruiselede (2014)

Frank Martens 2014

24

NEJM 370;4 jan 2014: An Outbreak of Exposure to a Novel Synthetic Cannabinoid  Totaal van 263 gevallen geregistreerd  76 verwezen naar spoedgevallen Denver en Aurora  7 patiënten verder opgenomen in IZ tachycardie gevolgd door bradycardie en convulsies ADB –PINACA : verkocht als Black Mamba

Frank Martens 2014

25

Amfetamine en designer drugs Fenylethylaminen beta-keto amfetaminen

Fenylalkylaminen : een overzicht Amfetamine analogen = fenylisopropylaminen

 + 1 methylgroep > methamfetamine (crystal meth)  + methylenedioxygroep > MDMA of XTC  Amfetamine + ringsubstitutie > paramethyl-, paramethoxy-, etc met toename hallucinogene werking Fenylethylaminen (2C’ s) met ringsubstituties

Frank Martens 2014

27

2C’ s Alexander Shulgin (°1925) Organische chemie Harvard, PhD Biochemie, UC Berkeley Research Bio-Rad laboratories en Dow chemical. PiHKAL (1991) “ The Phenylethylamines I Have Known And Loved” Naar aanleiding van zijn ervaringen met mescaline! Twee koolstofatomen tussen de benzeenring en de stikstof MAAR zonder substitutie op de 2 C’ s TiHKAL “ The Tryptamines I Have Known And Loved” Shulgin’ s Sulfur Symphony Shulgin is “ A blessing and a curse”voor de toxicoloog Synthese èn farmacodynamica. Hij testte deze verbindingen op hemzelf.

Frank Martens 2014

28

PIHKAL

SULPHUR SYMPHONY

2C-E

2C-T-7 2C-B

2C-T-2 2C-I

Frank Martens 2014

29

methiopropamine

Frank Martens 2014

30

Amino-indol reeks De C2 wordt opgetrokken in een vijfring

Frank Martens 2014

31

Streek van Waregem 2-AI, N-methyl-2-AI, Ethylphenidate en (2,3)lidocaïne = Charge+

Frank Martens 2014

32

De nieuwe generatie stimulantia: “ Bath salts” Op zoek naar een alternatief voor XTC en cocaïne : k-amfetaminen

Catha edulis als plantaardig uitgangsproduct voor cathine en cathinon (Ethiopische hoogvlakte en Jemen) 4-methylmethcathinon (Mephedrone = 4-MMC)

Cathinonen verhogen het dopamine en serotonine concentratie in de hersenen

Vanaf 2009 prominent aanwezig op de internetmarkt Frank Martens 2014

33

Khat

Frank Martens 2014

34



Cathinone

Methylone

Mephedrone p-methoxymethcathinone

EEthylone t h y l o n e

p-fluoromethcathinone

Naphyrone

MDPV

Frank Martens 2014

35

WARNING !!!!

Frank Martens 2014

36

Mephedrone (= new killer drug?)  Op grote schaal aangemaakt door de Israëlische firma Neorganics

en verkocht als “ Neodoves”tot 2008.  Verboden door Israëlische overheid  Nu illegaal aangemaakt in China en Oost-Azië  Op het internet aanbevolen als “ fertilizer”of “ plant food”  “Half way effect between coke and mandy”  Op party’ s in Oxford neemt zeker ¼ van de studenten mephedrone  Reden van het succes? Plots een tekort aan MDMA door vernietiging van 1278 vaten safraanolie (safrol) door de politie in Cambodja (Cardamom bergen) Ook zeer toegankelijk, zuiver en goedkoop. Er was dus een “ gat in de markt”voor de spreiding van mephedrone Frank Martens 2014

37

Benzo Fury : 6-APB, 5-MAPB, 5-EAPB

Frank Martens 2014

38

Jargon en labels  Ivory wave  Vanilla Sky  Energy 1  Explosion  Meow Meow  Bubbles

Frank Martens 2014

39

MDPV : recentelijk in beslag genomen

Frank Martens 2014

40

Bath salts: Tekenen en symptomen  Gebruik : snuiven of perorale inname van tabletten  Recreatieve dosis

 Euforie  Toename waakzaamheid  Verhoogde activiteit  Openheid en empathie  Toegenomen libido

 Overdosis

 Hallucinaties, delirium, agressie, angstaanvallen  Hyperthermie  Tachycardie, hypertensie  Bruxisme, stuipen  Hoofdpijn, nausea, braken Frank Martens 2014

41

BEWSD: Bericht van 24.02.2014 Geachte collega’ s,

 Het Belgisch Early Warning System Drugs (BEWSD) werd op de hoogte

gebracht van het intraveneus gebruik van de stof N-ethyl-buphedrone (NEB) in de regio Tienen.  Deze stof wordt als “ crystal meth”(methamfetamine) verkocht in de regio Tienen.  De stof wordt geïnjecteerd, waarbij sommige gebruikers om de 20 minuten injecteren.  Specifieke symptomen die gemeld werden door de hulpverleningsdiensten zijn spuitabcessen, opgezwollen handen, en prikkelbaar/obsessiefcompulsief gedrag.  NEB is een synthetisch cathinone-derivaat, vergelijkbaar met mephedrone en MDPV.  Op dit moment is zeer weinig informatie beschikbaar aangaande het gebruik of de toxiciteit van deze stof.  De effecten zijn voornamelijk stimulerend, vergelijkbaar met andere amfetamines/cathinones. Frank Martens 2014

42

NEB: N-ethylbuphedrone

Frank Martens 2014

43

Analogen van rilatine = methylphenidaat

Frank Martens 2014

44

…en men gaat verder       

Indanylalkylaminen ( 5-IAP) Dibenzofuranen (2C-B-FLY) 2-aminopropylindolen ( 5-IT) Zwaardere substituenten op N van 2C’ s Benzylpiperidines (BZP) …………… Ook worden verdere afgeleiden van opioïden aangemaakt : Recentelijk enkele fatale gevallen met acetylfentanyl in Rhode Island,US.

Frank Martens 2014

45

Paddo’ s, LSD en designer drugs Psychedelica

LSD Lysergine = LysergSaüre Diethylamide

Frank Martens 2014

47

De nieuwe generatie psychedelica  LSD en de tryptaminen worden nu verdrongen door afgeleiden van de N-benzyl ethylfenylaminen: 25 Cl –NBOMe: 25 Br –NBOMe: 25 I –NBOMe:

Chloor analoog Broom analoog Jodium analoog

Worden ook verhandeld als blotters met eigentijds figuurtjes Bij ervaring van de bittere smaak is het al te laat. De actieve dosis is dan reeds opgenomen via de slijmvliezen! Enkel actief via mucosale resorptie terwijl LSD ook peroraal kan ingenomen worden Frank Martens 2014

48

25I-NBOMe / 25B-NBOMe / 25C-NBOMe

Frank Martens 2014

49

Bromo-dragonFLY: psychedelicum David Nichols Purdue Univ.

Frank Martens 2014

50

Toxicologische eigenschappen 25Cl - NBOMe Het verschil tussen de actieve recreatieve dosis en de toxische dosis is zeer klein Werking op het CZS: Hallucinaties Verminderd bewustzijn Somatische tekenen en symptomen: Extreme vasoconstrictie met hypertensie Tachycardie Verstoorde ademhaling Uitgesproken mydriasis Verminderde kracht in ledematen Frank Martens 2014

51

Anesthetica en designer drugs GHB en ketamine

Ketamine  Dissociatief anestheticum  Interactie met NMDA receptor (ook bij phencyclidine)  Verwarring  Vijandigheid  Delirium  Cardiovasculaire en respiratoire nevenwerkingen

Frank Martens 2014

53

Ketamine en methoxetamine: recreatief gebruik  Euforie  Ervaring van energiegolven  Synesthesie : zien van geluiden en horen van kleuren  Bijna dood ervaring (BDE)  Out of body experience = uittreedervaring  Invloed op geheugen : kan gedurende een 3 tal dagen aanhouden en langer indien regelmatig gebruik Getuigenis (2013) van hevige pijn in onderbuik na chronisch en intens Gebruik: schade aan blaas met noodwendige cystectomie (UK)

Frank Martens 2014

54

Laboratorium onderzoek TOXICOLOGIE Heparinebloed en urine extractie concentratie derivatisatie chromatografie Detectie : FID,ECD,MS,MS2 Interpretatie chromatogram Interpretatie massaspectrum Frank Martens 2014

55

Instrumenten voor toxicologisch onderzoek

Frank Martens 2014

56

Hoe gevoelig moeten we te werk gaan? Een klontje suiker van 5 gram in Een kop thee = 0.3 L Een badkuip = 120 L Een tankwagen = 70 000 L Een zwembad = 2 500 000 L (50 m)

16.7 g/L 42 mg/L 71.4 µg/L 2.0 µg/L

THC in serum : 1 µg/L = 1 klontje suiker in 2 zwembaden LSD in urine : 0.1 µg/L = 1 klontje suiker in 20 zwembaden

Frank Martens 2014

57

Hoe reageren de bestaande sneltesten? Testen op cannabis ?  Concentraties veel lager!  Chromatografie aangewezen

Testen op amfetamine en –analogen?  Geen specifieke reacties  UV spectrofotometrie eenvoudigste benadering!  Chromatografie aangewezen

Frank Martens 2014

58

Frank Martens 2014

59

Frank Martens 2014

60

Frank Martens 2014

61