Depot antipsychotica Rikus Knegtering Lentis Groningen Rob Giel onderzoekscentrum, Neuroimaging centrum, UMCG Groningen-Maastricht 9 april 2014
Dank aan Dr. Stefan Heres, Prof Dr. Prakash Masand, Andrea van der Moolen Groningen
Disclosure belangen spreker
Disclosure belangen spreker
(potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven
Zie hieronder
Bedrijfsnamen
Sponsoring of onderzoeksgeld
•
Unconditional grants: Astra Zeneca, BMS, Lilly, Stichting Roos, ZonMW
Honorarium of andere (financiële) vergoeding
Geen (opbrengsten lezingen en boeken naar stichtingen (St. Lentis, RGOc/UMCG voor research en educatie Stichting Julia)).
Pensioen: Zorg en Welzijn en ABP. Lid NVvP Spreker voor Janssen, BMS, Lilly, Astra Zeneca, Lundbeck. Publicatie boek 2013 depot antipsychotica van Gorkum,
Aandeelhouder Andere relatie, namelijk spreker
Vrijdag voorjaarscongres: 20.30-12.00 uur; W8 Van Loss-naar Goal-Framing bij psychoeducatie, om de motivatie voor medicatiegebruik te vergroten Knegtering et al 2011: depot antipsychotica anno 2011, Tijdschrift v Psychiatrie
Compliance, Adherence, Concordance
Therapietrouw
Compliance, hoe te meten
• • • • • • •
Zelf rapportage Rapportage behandelaar Anderen Status onderzoek Pillen natellen Electronisch bewaking Bloed, urine, haar lab
Compliance, hoe te meten
• • • • • • •
Zelf rapportage 100 Rapportage behandelaar 90 80 Anderen 70 60 Status onderzoek 50 40 Pillen natellen 30 Electronisch bewaking 20 10 0 Bloed, urine, haar lab
Self rating Pill count Plasma levels Target
% Compliant
Lam et al Schizophren Res 2003
Hoe kan ik onthouden Compliance, hoe te meten wanneer ik mijn medicatie
vergeten ben?
• • • • • • •
Zelf rapportage Rapportage behandelaar Anderen Status onderzoek Pillen natellen Electronisch bewaking Bloed, urine, haar lab
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Self rating Pill count Plasma levels Target
% Compliant
Lam et al Schizophren Res 2003
Compliance
Absolute compliant
Partial compliant
Valestein et al 2002
Absolute non-compliant
Compliance
Compliance varieert vaak per jaar Valestein et al 2007
Absolute compliant
Partial compliant
Valestein et al 2007
Absolute non-compliant
Therapietrouw bij schizofrenie en behandelduur
Na 10 dagen 25% beperkt adherent
Na 1 jaar 50% beperkt adherent
Na 2 jaar 75% beperkt adherent
Lam et al Schizophr Res 2003;60:313. Weiden and Zygmunt J Prac Psych Behav Health 1997;3;106-110
Non adherence en behandelduur in de somatiek
Geloof van behandelaars over therapietrouw
• 21 patienten, 3 maand • Non adherence:
Byerly 2002 In: Leucht 2006
Geloof van behandelaars over therapietrouw
• 21 patienten, 3 maand • Non adherence:
5,3% Non adherent
Byerly 2002 In: Leucht 2006
Geloof van behandelaars over therapietrouw
• 21 patienten, 3 maand • Non adherence:
5,3% 61,9% Non adherent Non adherent
Byerly 2002 In: Leucht 2006
Is depot medicatie de oplossing voor “therapietrouw”
Percent of Patients
Prospective 6-month follow-up of patients prescribed risperidone long-acting injection
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Olanzapine LAI
1 year
18 months
2 years
percentage of patients still receiving risperidone long-acting injection (RLAI) vs. time (n = 250). Taylor et al Int J of Neuropsychopharmcolgy 2006
Terugval (therapietrouw?); depot versus oral medication
Schooler; J Clin Psychiatry 2003;64(suppl 16):14-17
Terugval (therapietrouw?); depot versus oral medication Relapse rate after 1 year Depot (Flufenazine enantate/decanoate) 27% Rando mization
6 studies 42% Oral (Flufenazine, pimozide, trifluoperazine)
Schooler; J Clin Psychiatry 2003;64(suppl 16):14-17
Terugval (therapietrouw?); depot versus oral medication
Hogarty et al Arch Gen Psychiatry, 1979. 36:1283-1294
Terugval (therapietrouw?); depot versus oral medication 1.2 1 Fluphenazine decanoate N=55
0.8 0.6
Fluphenazine Hydrochloride N=50
0.4 0.2 0 0
3
6
9 12 15 18 21
Hogarty et al Arch Gen Psychiatry, 1979. 36:1283-1294
Relapse bij patiënten in remissie na discontinuering antipsychotica • Na 24 maanden continue RLAI behandeling Survival function Complete Censored
Cumulative proportion surviving
1.2 1.1 0.9 0.8 0.7
12 maanden
24 maanden
36 maanden
79
94
97
Terugkerens ymptomen (%)
0.6 0.5 0.4 0.3 0.2
0.1 0.0
n=33
Gemiddelde tijd tot relapse=15 weken
1.0
0
10
20
30
40
50
60
Survival time (weken)
RLAI, risperidone long-acting injectable
Emsley et al. J Clin Psychiatry 2012; 73(4): e541-7
70
80
Factoren die samenhangen met niet navolgen van behandeladviezen:
Factoren die samenhangen met niet navolgen van behandeladviezen: • Weinig ziekte besef (inzicht?) • • • • • • • •
(PE)
(68,4% variance explained Tsang 2009)
Negatieve attitude ten aanzien van medicatie (Zelf-)stigmatisering Middelen misbruik Inadequate planning in de zorg (ontslagplanning) Geen goede behandelrelatie Hogere dosis frequentie Bijwerkingen (ongewenste behandeleffecten) Lagere leeftijd PE: factoren deels beinvloedbaar via voorlichting/psychoeducatie
(PE) (PE) (PE)
(PE)
Pfeiffer et al 2008 Psychiatric Services59(10), pp 1207-1210. Valestein et al 2004, Schiz Bull. 30(20) pp 255-264. Lacro et al 2002, J. Clin. Psychiatry 63 (10) pp. 892–909 Tsang et al 2009, J of Behavior Therapy and Experimental Psychiatry 40(1), pp 3 14 . Knegtering et al 2011 TvP. Van der Moolen & Knegtering 2013
Redenen voor patienten om depot antipsychotica te nemen
Jacobsson et al 1980, Hoencamp et al 1985, Pereira et al 1997, Anderson et al 1989 et al 1995, Masand 2007
Redenen voor patienten om depot antipsychotica te nemen • • • • • • •
Geregeld contact met verpleging (88%) De medicatie is meer effectief dan tabletten (82-62%) Geen kans op vergeten (77-75%) Makkelijker (67-52%) Sociale contacten in de kliniek (63%) Graag naar de kliniek gaan (60%) Minder bijwerkingen (47%)
Jacobsson et al 1980, Hoencamp et al 1985, Pereira et al 1997, Anderson et al 1989 et al 1995, Masand 2007
Is depot medicatie de oplossing voor “therapietrouw”?
Patel et al 2008, 2009, Davis Am J Psychiatry 2010, Knegtering et al 2011, van der Moolen en Knegtering 2013
Is depot medicatie de oplossing voor “therapietrouw”?
• Depot is een deeloplossing voor therapietrouw en
werkt afhankelijk van: – De behandelcontext (bejegening, stigma) – Voorlichtingstraat – Zorgstraat – Comfort protocol (bereid zijn medicatie en dosis steeds bij te stellen)
Patel et al 2008, 2009, Davis Am J Psychiatry 2010, Knegtering et al 2011, van der Moolen & Knegtering 2013
Depot medicatie, farmacologie
Galloway et all BMC Psychiatry 2005, 5:18doi:10.1186/1471-244X-5-18
Depot medicatie, farmacologie
•
Acetaat
•
Enantaat
•
Decanoaat
•
Palmitaat
•
Pamoaat
Galloway et all BMC Psychiatry 2005, 5:18doi:10.1186/1471-244X-5-18
Heptaanzuur of enathaan zuur
C7H14O2
depot antipsychotica: enantaten
Decanaanzuur of caprinezuur
CH3(CH2)8COOH
depot antipsychotica: decanoaten
Palmitinezuur of hexadecaanzuur depot antipsychotica: palmitaten
CH3(CH2)14COOH
Fluphenazine
Fluphenazine enanthate
Fluphenazine decanoate
Olanzapine
Pamoic Acid
Olanzapine pamoate Pamoic acid
Pamoate: any of various salts or esters of an acid C23H16O6
Risperidone
Micropheres
PLGA or poly(lactic-co-glycolic acid) is a copolymer, approved therapeutic in devices, owing to its biodegradability and biocompatibility.
Paliperidone
Paliperidone Palmitaat
Selected Particle Size Leads to Desired In Vivo Release Profile Pharmaceutical Wet Grinding of Paliperidone Palmitate Increase in surface area
Increased solubility Enhanced rate of absorption Increased bio-availability
no release Wet Grinding
Slow, sustained release
Data on file. J&JPRD, LLC. Document IDs: N139885 and N137405.
De weg van een (depot) I.M. antipsychoticum
Concentration Cmax in %
Plasma levels evolution from Depot and Long acting injectable Neuroleptics (Simulation)
days
Haloperidol Decanoat Fluphenazin Decanoat
Flupentixol Decanoat Risperdon Microspheres
Paliperidon ((9-OH) risperidon) LAI Olanzapine LAI Knegtering en van der Moolen 2011, van der Moolen & Knegtering 2013
Veiligheidsprofielen van Olanzapine oraal versus LAI: 24 Weken, N=1000 Treatment Emergent Adverse Events >1%
Olanzapine
LAI %
Oral %
52.1
46.9
Gewichtstoename
7.2
7.5
Slapeloosheid
7.2
4.0
Nasopharyngitis
4.3
4.3
Angst
4.8
2.8
Hoofdpijn
3.2
4.3
Slaperigheid
3.8
2.8
Griepachtige klachten
2.0
2.8
Vermoeidheid
2.0
2.2
Duiziligheid
1.3
2.8
Patienten met ≥1 TEAE
None of these events were statistically significantly different FDA website (accessed 11.16.2008): http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/ac/08/slides/2008-4338s-Lilly-Core-Backup.ppt
43
Veiligheidsprofielen van Olanzapine oraal versus LAI: 24 Weken, N=1000 Treatment Emergent Adverse Events >1%
Olanzapine
LAI %
Oral %
52.1
46.9
Gewichtstoename
7.2
7.5
Slapeloosheid
7.2
4.0
Patienten met ≥1 TEAE
Nasopharyngitis Angst
Hoofdpijn
4.3 Post Injection Syndrome 4.8 Pijn bij injectie 3.2
4.3 2.8
4.3
Slaperigheid
3.8
2.8
Griepachtige klachten
2.0
2.8
Vermoeidheid
2.0
2.2
Duiziligheid
1.3
2.8
None of these events were statistically significantly different FDA website (accessed 11.16.2008): http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/ac/08/slides/2008-4338s-Lilly-Core-Backup.ppt
44
Aripiprazole LAI
Belangrijkste “take home” aripiprazole LAI • Aripiprazole LAI is zuivere stof via een vriesdroog proces tot partikels gemaakt, i.m. • Een keer maand 400 mg im. onderzocht, • Start oraal en geef 14 dagen oraal naast i.m. • Gewenste en ongewenste effecten aripiprazole LAI = oraal • Injectieplaats pijn 5,1% na 2 – 4 dagen • Interacties via cytochroom 3A4 of 2D6 ->dosis aanpassen (verlagen naar 300 mg/maand).
Mean PANSS Total Score Over the Course of Treatment Oral Stabilization Phase on aripiprazole
Stabilization Phase on aripiprazole once monthly 400 mg*
Double-Blind, Placebo-Controlled Randomized-Withdrawal Phase
68
Change in Mean PANSS Total Score From Baseline
66
Oral aripiprazole
64 Placebo IM-depot (n=134)
62 60
Aripiprazole once monthly: stabilization
58
Aripiprazole once monthly: randomization (n=269)
56 ‡
54
§
†
52 50
0
4
8
12 0
4
8
12
16 20 24 28 32
36 0
4
8
12 16 20 24 28
32
36 40 44 48 52
Weeks
†P<0.05
•
vs placebo. ‡P<0.001 vs placebo. §P<0.0001 vs placebo. Oral aripiprazole (10 mg/day-20 mg/day) was continued for the first 2 weeks following the initial aripiprazole once monthly dose • . Kane JM et al. J Clin Psychiatry. 2012;73(5):617-624.
Primary End Point: Time to Impending Relapse 400mg/4 week 50mg/4 week
Aripiprazole once monthly
Placebo IM-depot
Proportion of Participants Free of Relapse in Study
1.0
0.8
Log-rank test: P≤0.0001
0.6
HR=5.03
0.4
0.2
0 0
28
56
84
112
140
168
196
224
252
Days from Randomization HR=hazard ratio; IM=intramuscular.
Kane JM et al. J Clin Psychiatry. 2012;73(5):617-624.
280
308
336
364
Kaplan-Meier product limit-curve voor de tijd tot exacerbatie van psychotische symptomen/ dreigende terugval
Proportion of Patients Free From Relapse
1.0 0.8 0.6
Log-rank test Aripiprazole once monthly 400 mg vs oral aripiprazole 10–30 mg; P=0.99 Aripiprazole once monthly 400 mg vs aripiprazole once monthly 50 mg; P<0.0001
0.4
Aripiprazole once monthly 400 mg Oral aripiprazole 10–30 mg Aripiprazole once monthly 50 mg
0.2
0
0
14
28
42
56
70
84
98 112 126 140 154 168 182 196 210 224 238 252 266
Days From Randomization
Number of subjects at risk: Aripiprazole once monthly 400 mg:
265
259
253
252
248
242
241
233
227
225
222
217
216
215
212
210
207
205
202
173
Oral aripiprazole 10-30 mg:
266
264
252
245
237
225
222
214
210
208
206
204
201
201
196
193
189
183
183
163
Aripiprazole once monthly 50 mg:
131
130
124
117
113
108
101
95
90
86
84
80
76
72
71
70
68
65
62
59
SmPC Abilify Maintena, 2013.
5 0
Grunder et al Am J Psychiatry 2008
Mallikaarjun S et al., Schizophrenia Research 150 (2013) 281-288.
Farmacokinetiek Aripiprazole LAI (depot)
Gem. Aripiprazol Concentratie, ng/mL
Overlap van 10 mg oraal aripiprazol per dag, 14 days
300
200
400 mg (n=12) 100
300 mg (n=8) Aripiprazole 200 mg (n=4) once monthly injections
0 0
4
8
12
16
20
24
28
Time, weeks Ongeveer 80% D2 bezetting
Mallikaarjun S et al., Schizophrenia Research 150 (2013) 281-288.
5 3
Instellen op aripiprazole • Elke injectieflacon bevat 400 mg aripiprazol. Na
reconstitutie 1 ml suspensie = 200 mg aripiprazol
10-20mg/dag aripiprazol >14 dagen/stabiel
Oraal 14 dagen 10-20mg/dag aripiprazol
Aripiprazol LAI 400mg/maand i.m.
Aripiprazol LAI 400mg/maand i.m.
Weken
Belangrijkste “take home” aripiprazole LAI • Aripiprazole LAI is zuivere stof via een vriesdroog proces tot partikels gemaakt, i.m. • Een keer maand 400 mg im. onderzocht, • Start oraal en geef 14 oraal naast i.m. • Gewenste en ongewenste effecten aripiprazole LAI = oraal • Injectieplaatspijn 5,1% na 2 – 4 dagen • Interacties via cytochroom 3A4 of 2D6 ->dosis aanpassen (verlagen naar 300 mg/maand).
Conclusies 1
Conclusies 1 • Redenen om medicatie niet of onvoldoende te gebruiken
– Ziektegerelateerd (onvoldoende ziekte besef) – Medicatie gerelateerd (ongewenste effecten, onvoldoende gewenste effecten, drugsgebruik) – Familie/omstanders gerelateerd (andere visies, stigma) – Behandelaar gerelateerd (problemen in therapeutische relatie)
Conclusies 2 • Verbeter mogelijkheden – Psychoeducatie: patient, omstanders en maatschappij – Systematische evaluatie van medicatie gerelateerde gewenste en ongewenste effecten (SRA?) – Interventies t.a.v. van stigma, binnen en buiten de GGz – Investeren in contact (therapeutische relatie) – Kennis van nieuwe behandelopties inclusief de (on) mogelijkheden in depot (klassiek, risperidon, olanzapine) – Patienten rond behandelmogelijkheden onbevooroordeeld keuzes aanbieden (oraal/depot CGT/IPS/IRB…….) – Luister naar de patient met kennis van de farmacologie als basis van geven van adviezen… – Er is wat te kiezen tussen LAI’s
Vrijdag voorjaarscongres: 20.30-12.00 uur; W8 Van Loss-naar Goal-Framing bij psychoeducatie, om de motivatie voor medicatiegebruik te vergroten Knegtering et al 2011: depot antipsychotica anno 2011, Tijdschrift v Psychiatrie
Depot antipsychotica Rikus Knegtering Lentis Groningen Rob Giel onderzoekscentrum, Neuroimaging Centrum, UMCG. Groningen-Maastricht 9 april 2014
Dank aan Dr. Stefan Heres, Prof Dr. Prakash Masand , Andrea van der Moolen Groningen
Voor- en nadelen van langwerkende antipsychotica Voordelen1,2
• Zekerheid ononderbroken medicatie – Lager risico op relapse (?) – Lager risico op opname – Zekerheid dat relapse het niet gevolg is van inadequate medicatie
• Therapie-ontrouw wordt
onmiddellijk gesignaleerd
Nadelen1-3
• • • • •
Minder controle over bijwerkingen Langzame dosis-titratie Mogelijke pijn bij de injectieplaats Mogelijk irritaties/laesies bij de injectieplaats Patiënten voelen zich overgecontroleerd en ervaren een verlies van autonomie
• Frequent contact tussen patiënt en behandelteam
• Gemak voor patiënt en familie
1. Kane et al. Br J Psychiatry Suppl. 2009 Nov;52:S63-7. 2. Nasrallah HA. Acta Psychiatr Scand. 2007 Apr;115(4):260-7 3. Agid et al. Exp Opin Pharmacother 2010;11:2301-17.
