Dementiák. Kovács Tibor

Dementiák

Kovács Tibor

„…A végső jelenet, Mely e fura s gazdag mesét lezárja, Megint gyermekség, teljes feledés, Se fog, se szem, se íny - tönkremenés.” Shakespeare: Ahogy tetszik

A dementia definíciója  DSM-IV.

1994

„The development of multiple cognitive deficits that include memory impairment and at least one of the following cognitive disturbances: aphasia, apraxia, agnosia or a disturbance in executive functioning. The cognitive deficits must be sufficiently severe to cause impirment in the occupational or social functioning and must represent a decline from a previously higher level of functioning.”

 ICD-10.

1992

„A decline over at least 6 months in memory, deterioration in judgement and thinking, absence of clouding of consciousness, decline in emotional control or motivation or change in behaviour.”

DEMENTIA

Vascularis dementia Kognitív funkciók

Kognitív funkciók

Öregedés

Kevert dementia Kognitív funkciók

Kognitív funkciók

Degeneratív dementia

DEMENTIA

DEMENTIA

Stroke

DEMENTIA Pasquier és Leys, 1997

Corticalis/subcorticalis dementiák elkülönítése I. Subcorticalis

Corticalis

Gondolkodás

absztrakt/kategorikus

korán, minden domain

Gondolkodás tempója

lassú

normális

Beszéd

normális/enyhe anomia

aphasia

Articulatio

dysarthria

normális

Visuospatialis képességek

térképolvasás horizontális/vertikális megítélése

egyszerű formák másolása

Rövid távú memória

cue-guided

segítséggel sem

Régmúlt

nem romlik

fokozatosan romlik

Corticalis/subcorticalis dementiák elkülönítése II. Subcorticalis

Corticalis

Személyiség

apathia, ingerlékenység kritikátlanság

közömbösség

Depressio

gyakori

ritka

Járás/testtartás

hypo/hyperkineticus flexio/extensio

késői stádiumig normális

Hyperkinesis

tremor, dystonia, chorea

-/myoclonus

Izomtónus

hyper/hypotonia

normális/Gegenhalten

Betegségek

Huntington PD, AIDS-dementia, PSP MID, NPH, Thalamus

AD embolia CJD

Mini Mental State Examination Orientation in time What is the date today? What day of the week is today? What month? What year? Which season?

5

Orientation in space Where are we now (in a hospital etc.)? On which floor? In which city? In which state? In which country?

5

Short-term memory Please repeat the following (only the first attempt should be taken into account): "lemon“ "key“ "ball“

3

Sustained mental activity (attention, concentration) Count backwards from 100 by subtracting seven each time (each correct answer is 1 point, maximum 5 points)

5

Repeat What are the three words that you have been asked to repeat previously?

3

Language, constructional abilities What is this (a pen being shown)? What is this (a watch being shown)? Please repeat: "I would if I could, but I can't so I won't". Please take this piece of paper with your right hand. Fold it in the middle.And put it on the floor. Read the following (on a separate piece of paper): “Close your eyes". Do what is written on the paper. Write a sentence of free choice. Copy this figure

Total:

2 1 3 1 1 1

30

Előfordulás/100

A dementiák okai 

Primer neurodegeneratív – – – –

  

Parkinson kór MSA Huntington betegség PSP

Vascularis – multiinfarct – stratégiai infarctus – fehérállományi betegségek

  

Traumás Tumorok Hydrocephalus, NPH

Gyulladásos/Infectiosus – – – – – –

Alzheimer-kór Frontális lebeny dementiák Diffúz Lewy testes dementia Subcorticalis 







Neurolues Postencephalitises Limbikcus encephalitis PML SM HIV dementia

Prion – CJD, kuru, GSS, FFI



Toxicus, metabolicus – alkohol, endocrin, hepatikus,

uremiás, malabsorptiós, vitaminhiányos, antikolinerg szerek, barbiturátok, neurolepticumok

Érbetegség miatt

Szeptember 21.

Charles Bronson W. Somerset Maugham

Charlton Heston

Rita Hayworth

Maurice Ravel

Iris Murdoch

Az Alzheimer-kór megismerésének stádiumai 

1907 Alois Alzheimer



1968 Blessed és Thomlinson: az Alzheimer-kór a leggyakoribb dementia forma



1991 Braak és Braak: „preklinikai” stádiumok Alzheimerkórban



1991 Goate és mtsai: az APP gén mutáció Alzheimerkórban

Az Alzheimer-kór klinikai típusai 

Típusos forma (min. 80%) – episodicus memória károsodása, majd attentionális, nyelvi,

semanticus és visuospatialis zavarok



Atípusos formák (max. 20%) – Progressiv aphasia  fluens  non-fluens  kevert – Posterior corticalis atrophia  biparietalis syndroma  occipitotemporalis syndroma  primer visualis syndroma

NINCDS/ADRDA Alzheimer-kór kritériumai

I. „Valószínű” (Probable) AD A. Dementia B. Legalább két kognitív domén deficitje C. Progresszív D. Tudatzavar hiánya E. Életkor 40-90 F. Szisztémás betegség hiánya

NINCDS/ADRDA 3. V. „Lehetséges” (Possible) AD A. In the presence of atypical features B. In the presence of systemic disease (not considered to be the cause of dementia) C. In the presence of a single progressive cognitive deficit

VI. „Biztos” (Definitív) AD A. Clinical criteria for probable Alzheimer’s disease and B. Histopathological evidence of the disorder

Az Alzheimer-kór formái     

Korai (early onset-EOAD) 65 év alatti kezdettel familiáris autoszómális domináns mutációk APP, PS1 és PS2



    

Késői (late onset-LOAD) 65 év feletti kezdettel familiáris és sporadikus formák rizikófaktorok APOE polimorfizmusok

Korai kezdetű Alzheimer-kórral kapcsolt gének Kromoszóma

Gén tipusa

Életkor (év)

Esetek % Fehérje Összes Familiáris

21

Autoszomális domináns

45- 65

<1%

2-3%

APP

19

Rizikófaktor

60+

40-50%

-

ApoE4

14

Autoszomális domináns

30- 60

5-10%

70%

Presenilin-1

1

Autoszomális domináns

50

<<1%

<1%

Presenilin-2

Az APP metabolizmusa

Martin, NEJM 1999;340:1970-1980

A presenilin szerkezete

Martin, NEJM 1999;340:1970-1980

Szenilis plakkok és neurofibrilláris kötegek Alzheimer-kórban

Normal

Alzheimer’s disease

Alzheimer-kórban legkorábban az entorhinális kéreg idegsejtjei károsodnak, melyek a teljes neocortexet kapcsolják a hippocampalis rendszerhez.

Tiszta amnesztikus szindrómaként, a rövidtávú memória zavarával kezdődik.

EntCx

Az Alzheimer-kór stádiumai Transentorhinalis

Limbicus

Neocorticalis

Braak és Braak, 1997

Első pathológiai elváltozások megjelenése

20-40 év

Tünetkezdet

8-12 év

Exitus

Pozitron emissziós tomographia Alzheimer-kórban

Az Alzheimer-kór rizikófaktorai

FARMAKOTERÁPIÁS LEHETŐSÉGEK TÜNETJAVÍTÁSRA

nootrop hatású szerek donepezil *, rivastigmin * *

memantin * 30

28

26

24

22

20

18

16

14

12

10

8

6

4

Mini-Mental Teszt pontszámai * A jelenlegi javallatuk csak Alzheimer-kórra terjed ki !

2

0

AZ ÉSZLELT KÓRSZÖVETTAN ÖSSZEGZÉSE

ß- PEPTID IMMUNIZÁCIÓ (AN 1792)

Schenk DB et al: Nature 400: 173-177, 1999

ßA-Immunizáció - első neuropatológiai feldolgozás

72 éves nő, 5 éve hanyatlik; MMS 23/30, AChEI-re javult, de 10 hónap múlva u.olyan; immunizáció 2000 júliusától - utolsó injectio a 36. héten, 40. hét: cognitiv status u.az, 6 hét múlva meningoenc. 2 hét után stabilizálódott kb. egy évig; 2002 február: exitus tüdő-embolia miatt Nicoll JAR et al: Nature Medicine, 2003

A DLB Newcastle kritériumai 1996  



Dementia Legalább kettő az alábbiakból: „probable” Legalább egy „possible” 1. A kognitív teljesítmények fluktuációja 2. Visualis hallucinációk 3. Parkinson syndroma tünetei Támogatja a diagnózist – – – – – –



ismételt elesések syncope átmeneti tudatzavar neurolepticum érzékenység systematicus delusiók nem visualis hallucinációk

Nem támogatja a diagnózist – fokális agyi károsodás illetve tünetei – bármi más lehetséges ok

A DLB betegség pathológiai kritériumai  Esszenciális:

Lewy testek

corticalis és agytörzsi, HE, ubiquitin, -synuclein

 Társult,

nem esszenciális

– Lewy neuritok – Alzheimer elváltozások – Idegsejt pusztulás: SN, LC, Meynert – Spongiform elváltozás (microvacualtio)

A frontotemporalis dementia (Frontotemporal lobar degeneration FTLD)    

Harmadik leggyakoribb forma az AD, DLB után Frontalis és temporalis lebenyek működészavara, amely lehet aszimmetrikus. Genetika: 17. és 3. kromoszóma Három klinikai syndroma: – frontotemporalis dementia (FTD) – progresszív non-fluens aphasia (PA) – semanticus dementia (SD)

Frontotemporalis dementia (FTD) 

  

„Frontális” tünetek (szocializációs és personális, viselkedési zavarok) relatíve megőrzött memória mellett (memória tesztek az inattenció miatt kórosak) Károsodott kognitív domének: figyelem, absztrakció, tervezés, problémamegoldás Relatíve megtartott a nyelv, percepció, spatialis funkciók. Orientáltak, nem amnesiásak.

FTD-PET

Progresszív aphasia (PA)  Non-fluens

aphasia.  Szótalálási nehézség, alexia, agraphia előfordul.  Szóértés megtartott.  Más kognitív domének nem érintettek, a betegség előrehaladtával FTD tünetei jelenhetnek meg.

Semanticus dementia (SD)  Fluens

aphasia.  Kifejezett szótalálási nehézség, megnevezési zavar, szavak jelentésértelmezésének zavara.  Ismétlés, olvasás, írás, visuospatialis képességek, memória megtartott.

FTD klinikai kritériumai 1998 Alapvető kritériumok (mindegyike jelen kell legyen): 1. Lassú kezdet és progresszió 2. Korai szocializációs zavarok 3. Korai személyiségváltozás 4. Korai érzelmi közöny 5. Korai önértékelési zavar Támogató kritériumok: Magatartási zavarok 1. Személyi hygiéniás problémák 2. Mentális alkalmazkodási zavar 3. Dystractibilitás, impersistentia 4. Hyperoralitás, táplálkozási váltások 5. Perseveratio, sztereotíp viselkedés 6. Utilizációs viselkedés (pl.ismételt ivás üres csészéből) Beszéd, nyelv 1. Aspontaneitás 2. Sztereotíp beszéd 3. Echolalia 4. Perseveratio 5. Mutismus Fizikális eltérések 1. Primitív reflexek 2. Incontinencia 3. Akinesia, rigiditás, tremor 4. Alacsony, ingadozó vérnyomás Eszközös vizsgálatok 1. Neuropszichológia 2. Képalkotás Neary et al., Neurology, 1998

Támogató kritériumok 65 év alatti kezdet amyotrophia, bulbaris tünetek Kizáró kritériumok (egyike sem lehet jelen) Anamnesis és fizikális vizsgálat ictalis kezdet, trauma korai, súlyos amnesiás syndroma térbeli desorientatio myoclonus corticospinalis sérülés cerebelláris ataxia choreoathetosis Vizsgálatok Relatív kizáró kritériumok alkoholizmus (a viselkedészavar is okozhatja) hypertonia, érbetegség

Neary et al., Neurology, 1998

FTDP-17 FTDP-17: frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17 - non-exon 10 missense mutációk: hat isoform (3/4 MBD), csak neuronális, PHF - exon 10 splice site mutáció: három isoform (4 MBD), twisted ribbon Változatos tünetek, azonos mutációt hordozókban is.

Pick betegség     

1892 Arnold Pick, 1911 Alzheimer a dementiák 2%-a 45-65 éves korban kezdődik, 5-10 évig tart, nőkben gyakoribb, 20% familiáris Pick komplex (Kertész) Szövettan: – Pick testek: argyrofil zárványok elsősorban a gyrus dentatusban, kéreg II-III-IV rétegében, clustering, straight filaments, tau-, ubiquitin-, NF-pozitív – Pick sejtek: ballon-sejtek: -crystallin – sejtpusztulás – astrocytosis

Corticobasalis degeneratio  6-8

dekád betegsége, lefolyása 7-10 év  féloldali rigiditás, apraxia, „alien hand”, vertikális tekintésbénulás (?)  -crystallin immunoreaktív „swollen” (ballon) neuronok a kéreg III,V,VI. rétegeiben, emellett astrocyta plakkok (tau, ubiqutin)

A dementiák felosztása morfológiai szempontok alapján Filamentosus proteinek Intracelluláris Intranucleáris Trinucleotid repeat betegségek

Extracelluláris Cytoplasmatikus

Ubiquitin betegségek

taupáthiák

ALS, ALS-dementia FLD

synucleinopathiák MSA, PD, DLBD

"Triplet-band" tauopáthiák"

"Doublet-band" tauopáthiák"

3 és 4 repeat AD, NPC, GSS ALS/PDC, Seattle family A

4 repeat

3 repeat

PSP, CBD Duke family 1, 1684 FTDP17

Pick

A VaD fogalmának változása  „Arterioscleroticus”

dementia

 Multiinfarct dementia  VaD

(1974)

(1985)

 Fehérállományi

betegségek (1992)

Epidemiológia  65

év felettiek 10%-a demens  Magyarországon kb. 200-250.000 demens  A VaD a második leggyakoribb dementia forma  A dementiák kb. 20%-a VaD  AD/VaD kevert formák kb. 20%  Hat éves túlélés 12%

A VaD NINDS-AIREN kritériumai 

Valószínű VaD – Dementia – CVB, az alábbiak egyikével bizonyítva:   

anamnesis góctünetek fizikális vizsgálattal CT/MRI

– A fenti két tényező közötti összefüggés 

 

vagy a dementia kezdete a CVB-et követően 3 hónapon belül vagy hirtelen romlás a kognitív teljesítményben vagy lépcsőzetes progresszió

Módosított Hachinski skála TÜNET

Pontszám

Hirtelen kezdet Lépcsőzetes leépülés Szomatikus panaszok Emocionális inkontinencia Anamnesisben hypertonia Anamnesisben CVD Anamnesisben góctünetek Gócjelek a neurológiai statusban <4 pont: 5-6 pont: <7 pont:

2 1 1 1 1 2 2 2

Alzheimer kór határérték Vascularis dementia

Cerebrovasculáris betegséggel társult dementia  Multifokális/diffúz

elváltozások

– többszörös határzóna infarctusok – multifocalis corticalis microinfarctusok, „granuláris – – – – – –

kéregatrophia” multiplex lacunaris infarctusok Binswanger-betegség CADASIL Angiitis, angiopathia agyi amyloid angiopathia +/- infarctusok/vérzések: AD és familiaris formák corticalis laminaris necrosis

 Stratégiai

infarctusok Vinters et al, 2000

„Stratégiai” elhelyezkedésű infarctus 

Domináns gyrus angularis



Medialis thalamuslágyulás



Mediobasalis temporális lebeny/hippocampus



Arteria cerebri anterior területi infarctus



Domináns nucleus caudatus fej

Határzóna infarctusok

Sratégiai infarctus: Nucleus caudatus

A Binswanger-betegség Bennettféle kritériumai (1990)  Dementia

(klinikai és neuropszichológiai vizsgálatokkal igazolva)  Az alábbiak közül legalább egy:  vasculáris rizikófaktor vagy szisztémás

vascularis betegség  „fokális” cerebrovascularis betegség  subcorticalis funkciózavar (pl. járászavar, rigiditás, incontinentia)

A Binswanger-betegség Bennettféle kritériumai II.  Radiológiailag  kétoldali leukoaraiosis (CT) vagy  bilateralis és multiplex/diffúz,

subcorticalis T2 fokozott jelintenzitású, 2x2 mm-esnél nagyobb léziók (MRI)

A VaD kezelése  Primer

prevenció

A VaD kezelése 

Szekunder prevenció – ACE, ARB, ASA, sztatinok



Kolinészteráz-gátlók – donepezil, rivastigmin: Magyarországon nem elfogadott

indikáció; igen drága terápiás költség

 

Neuroprotekció? Szupportív/tüneti kezelés – antidepresszánsok: SSRI, NA, atípusos – incontinentia

 Nootropicumok

PROGRESS



