De plaats van trastuzumab bij het mammacarcinoom in Nederland

commentaren

De plaats van trastuzumab bij het mammacarcinoom in Nederland P.H.B.Willemse en E.G.E.de Vries

Zie ook het artikel op bl. 776.

Borstkanker is in Nederland een toenemend probleem. Jaarlijks wordt bij meer dan 11.000 patiënten de diagnose gesteld. De ziekte kan door het screeningsonderzoek vaak in een vroeger stadium worden ontdekt. Adjuvante behandeling laat in de bekende Oxford-meta-analyse een afname van de relatieve recidiefkans van circa 35% zien voor hormonale therapie en gemiddeld 20% voor chemotherapie, hetgeen tezamen kan leiden tot een afname van de recidiefkans van 52% ((1 – 0,35) × (1 – 0,20)).1 Mede door deze factoren daalt de sterftekans sinds enkele jaren. De nieuwste benadering bij borstkankerbehandeling bestaat uit toepassing van monoklonale antilichamen. Deze verhinderen binding van de celgroeistimulerende factoren aan receptoren op tumorcellen. Trastuzumab is het eerste antilichaam dat goedgekeurd is voor toepassing bij borstkanker. Dit is het resultaat van meer dan 20 jaar onderzoek. Trastuzumab is gericht tegen de humane epidermale-groeifactorreceptor-2(HER2)/neu, het eiwitproduct van het HER2/ neu- ofwel erbB2-gen, de humane homoloog van het knaagdierporto-oncogen neu, dat gelegen is op chromosoom 17q21. HER2/neu is een lid van de HER-familie, waarbinnen HER1 of de epidermale-groeifactorreceptor (EGFR) het bekendst is. HER2/neu is een transmembraanreceptor, dat wil zeggen, een deel van de receptor ligt buiten het celoppervlak en kan zich binden aan specifieke binders (liganden), waardoor er activatie van de receptor optreedt na homodimerisatie (versmelting) van 2 HER2/neu-receptoren. Er is geen specifieke binder voor HER2/neu bekend, maar deze receptor kan ook versmelten met naastgelegen HER1-receptoren (heterodimerisatie). Hierdoor ontstaat transmembraanactivatie door fosforylering van het intracellulair gelegen deel van de receptor en vervolgens van een tyrosinekinase, resulterend in een signaalcascade, die leidt tot celproliferatie en -differentiatie (figuur). Het oncogen dat codeert voor HER2/neu is aanwezig in normaal weefsel en is geamplificeerd (in aantal toegenomen) in 15-30% van de borstkankers, waardoor de receptor op de celmembraan tot overexpressie komt, met activatie door dimerisatie van HER2/neu met een naastgelegen

Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Medische Oncologie, Hanzeplein 1, 9713 GZ Groningen. Hr.dr.P.H.B.Willemse en mw.prof.dr.E.G.E.de Vries, internisten-oncologen. Correspondentieadres: hr.dr.P.H.B.Willemse ([email protected]).

770

HER1- of HER3-receptor. HER2/neu-overexpressie in de tumor is aantoonbaar met immuunhistochemisch onderzoek of fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH) na PCRamplificatie van de genkopieën in de coupe. Tumoren met HER2/neu-overexpressie hebben een agressiever beloop en daardoor een slechtere prognose. De tumorrespons op behandeling met tamoxifen is minder goed en de respons op antracyclinederivaten en taxanen is beter dan die op alkylerende agentia, zoals in het cyclofosfamide-methotrexaatfluorouracil(CMF)-schema. In 1987 rapporteerden Slamon et al. in Science dat tumoren met een HER2/neu-genamplificatie een ongunstiger beloop lieten zien.2 Twaalf jaar later bleek het mogelijk om zelfs bij uitgebreid voorbehandelde patiënten een tumorrespons te induceren met wekelijkse intraveneuze toediening van het monoklonale IgG-antilichaam trastuzumab.3 In het gehumaniseerde trastuzumab is 95% van het monoklonale muisantilichaam vervangen door humaan IgG, met behoud van de actieve bindingsgroepen. Het precieze werkingsmechanisme van trastuzumab is niet bekend. Het bindt met hoge affiniteit aan HER2/neu, waarna door internalisatie de aanwezigheid van de receptor op het celoppervlak afneemt en het groeistimulerende pad via de tyrosinekinaseafhankelijke activatie van het Ras/Raf/ MEK/MAP-kinase- en het PI3-kinase/Akt-pad sterk wordt geremd (zie de figuur). Hiermee wordt de toegenomen celproliferatie tenietgedaan en gaat de cel over tot apoptose. Daarnaast heeft trastuzumab in vitro een sterke synergie met diverse cytostatica. Ook het effect van selectieve oestrogeenreceptormodificatoren, zoals tamoxifen en fulvestrant, wordt versterkt, evenals het effect van oestrogeendeprivatie, zoals wordt bereikt met aromataseremmers. effectiviteit bij gemetastaseerd mammacarcinoom Bovenstaande bevindingen leidden tot het opzetten van een grote gerandomiseerde studie. Patiënten met uitgezaaide HER2/neu-positieve borstkanker werden behandeld met chemotherapie waaraan al dan niet trastuzumab werd toegevoegd. Een deel van de patiënten werd behandeld met een antracyclinederivatenbevattend schema, de overige patiënten kregen paclitaxel.4 Door toevoeging van trastuzumab nam de mediane overleving toe van 20,3 tot 25,1 maanden. In een tweede gerandomiseerde studie werd trastuzumab toegevoegd aan docetaxel.5 In deze studie nam de mediane overleving toe van 22,1 naar 30,5 maanden. Op basis van

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 8 april;150(14)

trastuzumab heterodimerisatie HER1

HER2

celmembraan

ligand: hereguline fosforylering P

extracellulair domein

PI3-kinase transmembraandomein

HER2/ neu

HER3

MAP

P

Ras Raf MEK

Akt

MAP

celproliferatie metastasering angiogenese

HER4

apoptose

b

a

PI3-kinase

MEK Akt

HER1 EGFR

Ras Raf

signaalcascade

intracellulair tyrosinekinasedomein

P

P

apoptose

celkern

De humane epidermale-groeifactorreceptor(HER)-familie (a). HER2/neu (erbB2) kan een heterodimeer vormen met de overige leden van de familie, bijvoorbeeld HER1 of HER3 (b). Na dimerisatie treedt er activatie op door fosforylering van het tyrosinekinasebevattende intracellulair gelegen deel van de receptor, gevolgd door een cascade met activatie van het PI3-kinase/Akt- en het Ras/Raf/MEK/MAPkinasepad. Dit leidt tot toegenomen celproliferatie, metastasering en angiogenese naast verminderde apoptose. Interferentie met de dimerisatie van HER2/neu door trastuzumab leidt tot een onderbreking van het activatiepad, waardoor er na internalisatie van de HER2-receptor stilstand van de celcyclus (G1-arrest) en toename van apoptose optreden. De cel wordt gevoeliger voor toxische invloeden, zoals hormonen, cytostatica en mogelijk ook radiotherapie. De samenspraak met andere activeringspaden (angiogenese en hormonaal via de oestrogeenreceptor) wordt geblokkeerd; HB-EGF(R) = heparinebindend epidermale-groeifactor(receptor); TGF = transformerende groeifactor; NRG = neuroreguline.

effectiviteit en gegevens over bijwerkingen werd trastuzumab door de Food and Drug Administration (FDA) en de European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) goedgekeurd voor toepassing in het kader van monotherapie, dan wel in combinatie met taxanen bij patiënten met gemetastaseerde HER2/neu-positieve borstkanker. effectiviteit van adjuvante chemotherapie plus trastuzumab Recent zijn de eerste, nog vroege, maar imponerende resultaten verschenen van enkele grote gerandomiseerde studies, 3 Amerikaanse, 1 mondiale dan wel Europese studie en 1 Finse, die het effect hebben onderzocht van trastuzumab

toegevoegd aan adjuvante therapie bij patiënten met een mammacarcinoom met HER2/neu-overexpressie. In de meeste studies werd trastuzumab toegevoegd als laatste deel van de systemische adjuvante behandeling (tabel). Overleving. Twee Amerikaanse studies konden samen worden geanalyseerd door hun gelijke opzet. In de 2-armige studie (‘National surgical adjuvant breast and bowel project’; NSABP-B31) werden patiënten met positieve lymfklieren behandeld met vier 3-wekelijkse kuren doxorubicinecyclofosfamide (AC), gevolgd door vier 3-wekelijkse kuren paclitaxel (175 mg/m2 lichaamsoppervlak) met of zonder wekelijks trastuzumab gedurende 1 jaar.6 In de 3-armige studie (North Central Cancer Treatment Group; NCCTGN9831) werden lymfklierpositieve patiënten (later ook N0)

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 8 april;150(14)

771

Gerandomiseerde studies naar de waarde van adjuvante chemotherapie in combinatie met trastuzumab bij vrouwen met mammacarcinoom met HER2/neu-overexpressie onderzoek naam

aantal patiënten

behandelschema

mediane follow-upduur (in maanden)

NSABP-B316

872 + 864

24

NCCTG-N98316

807 + 808 (+ 806: nog niet geanalyseerd) 1694 + 1693 (+ 1694)

4 kuren doxorubicine en cyclofosfamide (AC) en daarna 4 kuren 3-wekelijks paclitaxel, met versus zonder trastuzumab gedurende 1 jaar 4 kuren AC en daarna wekelijks 12 kuren paclitaxel, met gelijktijdig versus daarna trastuzumab gedurende 1 jaar adjuvante chemotherapie (taxanen bij 25%); daarna trastuzumab gedurende 1 jaar (of 2 jaar: nog niet geanalyseerd) 4 kuren AC en daarna 4 kuren docetaxel (AC-D), versus 4 kuren AC en daarna 4 kuren docetaxel en trastuzumab (AC-DT), versus 6 kuren carboplatine, docetaxel en trastuzumab (Cb-DT); trastuzumab werd gegeven gedurende 1 jaar 3 kuren docetaxel of 8 kuren vinorelbine met versus zonder trastuzumab gedurende 9 weken, daarna 3 × fluorouracil, epirubicine en cyclofosfamide (FEC)

HERA7 BCIRG-006†

FinHer8

1073 + 1074 + 1065; 29% kliernegatief, 54% oestrogeenreceptorpositief 115 + 116

24 12 23

38

HER = humane epidermale-groeifactorreceptor; NSABP = ‘National Surgical Adjuvant Breast and bowel Project’; NCCTG = North Central Cancer Treatment Group; BCIRG = Breast Cancer International Research Group. *Daling van linkerventrikel-ejectiefractie naar 10-50%. †Bron: mondelinge rapportage door D.Slamon, 2005 (www.sabcs.org, doorklikken op ‘streaming webcast’ en ‘McGuire memorial lecture’). ‡Vergeleken met AC-D, zonder trastuzumab. §Na 3 jaar.

behandeld met vier 3-wekelijkse kuren AC, gevolgd door 12 wekelijkse kuren paclitaxel (80 mg/m2) in het kader van monotherapie of tegelijk met wekelijks trastuzumab gedurende 1 jaar (combinatie), dan wel gevolgd door wekelijks trastuzumab gedurende 1 jaar (sequentieel). In de 3-armige mondiale dan wel Europese ‘Herceptin adjuvant study’ (HERA) werden N0- en N+-patiënten na adequate adjuvante chemotherapie gerandomiseerd tussen geen dan wel 1 of 2 jaar trastuzumab in een 3-wekelijks schema.7 Patiënten die in aanmerking kwamen voor hormonale behandeling kregen deze tijdens de behandeling met trastuzumab. Locoregionale bestraling werd in de twee Amerikaanse studies gelijktijdig met trastuzumab gegeven en in het mondiale dan wel Europese onderzoek meestal voorafgaand aan trastuzumab. De gecombineerde analyse van de 2 Amerikaanse studies (NSABP-B31 en NCCTG-N9831) toonde na een mediane follow-up van 2 jaar een hazardratio (HR) voor ziektevrije overleving van 0,48 voor de patiënten die trastuzumab kregen. De 4-jaarsziektevrije overleving voor de trastuzumabgroep was 85 tegen 67% voor de controlegroep. Bij analyse van elk van de studies afzonderlijk werd eenzelfde resultaat gevonden. Als surrogaat voor specifieke ziektevrije overleving was tevens de tijd tot metastasering op afstand geanalyseerd. Deze ‘overleving vrij van afstandsrecidief ’ was in de tras-

772

tuzumabarm na 4 jaar 90% tegen 74% in de controlearm. Ondanks de korte follow-up was er een duidelijk effect op de overleving. De eerste resultaten van de HERA-studie betreft de vergelijking tussen géén versus 1 jaar behandeling met trastuzumab. Na een mediane follow-up van 1 jaar was de HR voor ziektevrije overleving 0,54 voor de trastuzumabarm. Zowel de ziektevrije overleving als de ‘overleving vrij van afstandsrecidief ’ liet statistisch significante verschillen zien (zie de tabel). Deze studie heeft geen statistisch significant overlevingsvoordeel aangetoond, maar de follow-upperiode is nog erg kort. Cardiotoxiciteit. In een derde Amerikaanse studie is een poging gedaan om het cardiotoxische doxorubicine te vervangen. De resultaten daarvan zijn nog niet gepubliceerd, maar wel mondeling gerapporteerd (D.Slamon, McGuire memorial lecture, 2005; www.sabcs.org, doorklikken op ‘streaming webcast’). In deze 3-armige studie kregen borstkankerpatiënten met een HER2/neu-positieve tumor AC, gevolgd door docetaxel of AC, gevolgd door docetaxel plus trastuzumab of 6 maal carboplatine met docetaxel plus trastuzumab. In deze laatste arm werd ongeveer even vaak klinische cardiotoxiciteit gezien als in de arm met AC, gevolgd door docetaxel zonder trastuzumab (respectievelijk in 0,95 versus 2,34 versus 1,33% van de gevallen). De HR

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 8 april;150(14)

effectiviteit

bijwerkingen

4-jaarsoverleving (in %); hazardratio vrij van ziekte

vrij van afstandsmetastasen

67 versus 85 (p < 0,0001); 0,48

74 versus 90; 0,47

79 versus 87 82 versus 90 (p < 0,0001); 0,54 (p < 0,001); 0,49 84 versus 80 versus 73; niet vermeld AC-DT: 0,49 (p < 0,000001)‡; Cb-DT: 0,61 (p < 0,001)‡ 78 versus 89 7 versus 22 (p < 0,01)§; 0,42 (p < 0,01)§; 0,29

totale overleving (in %)

subklinische cardiotoxiciteit* (in %)

klinisch hartfalen (in %)

87 versus 91 (p < 0,02); 0,67

19

3-4

95 versus 96 (p > 0,05) niet vermeld

7

0,5

AC-D: 9 en AC-DT: 17 (p = 0,002 versus AC-D); Cb-DT: 8 (p < 0,0001 versus AC-DT) 3,5 versus 6 (p > 0,05)

0,95 versus 2,34 versus 1,33

90 versus 96 (p = 0,08); 0,41

voor ziektevrije overleving was echter vergelijkbaar met de AC-arm in combinatie met trastuzumab (zie de tabel). Een Finse groep heeft gekeken of een kortere behandeling met trastuzumab ook als vroege systeemtherapie mogelijk is.8 Bij 1010 patiënten met een tumor groter dan 2,0 cm in diameter, negatieve progesteronreceptor en N0– of N+-okselklierstatus werden 3 kuren docetaxel of 8 maal wekelijks vinorelbine 25 mg/m2 lichaamsoppervlak gegeven, gevolgd door 3 kuren fluorouracil, epirubicine en cyclofosfamide (FEC). 222 patiënten met een HER2/neu-positieve tumor kregen het eerste deel van dit schema, al dan niet in combinatie met slechts 9 wekelijkse kuren trastuzumab. Trastuzumab verbeterde de ‘overleving vrij van afstandsrecidief ’ (HR: 0,29) en de totale overleving (HR: 0,41) zonder toename van cardiotoxiciteit, terwijl docetaxel bij de gehele groep (n = 1010) effectiever bleek te zijn dan vinorelbine wat betreft de ‘overleving vrij van afstandsrecidief ’ (HR = 0,56; p < 0,01).8 Interpretatie. In The Lancet is onlangs een behoudend commentaar verschenen op deze gegevens, dat waarschuwt voor een ongefundeerd optimisme over deze gecombineerde analyse van industriegesponsorde studies en dat vooral de prematuriteit van de resultaten heeft benadrukt.9 De ervaring bij eerdere studies naar adjuvante behandeling (en niet alleen bij het mammacarcinoom) heeft echter geleerd dat de

0

verschillen in progressievrije overleving zich op de langere termijn vrijwel altijd laten vertalen in overlevingswinst. Het is moeilijk voorstelbaar dat het indrukwekkende effect van trastuzumab op de ziektevrije overleving hierop een uitzondering zou zijn. Bovendien hebben nu 5 verschillende studies met grote patiëntenaantallen eenzelfde effect laten zien. In de 2 langstlopende studies werd ook al een overlevingsvoordeel gezien, zodat aan de validiteit van deze resultaten weinig twijfel meer kan bestaan. bijwerkingen In de studies naar trastuzumab bij patiënten met gemetastaseerde ziekte bleek cardiotoxiciteit op te treden, met name een afname van de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF), zoals gemeten met ‘multiple uptake gated acquisition’-scans en soms het optreden van decompensatio cordis. Met name het gecombineerd geven van antracyclinederivaten met trastuzumab leidde tot een hoog percentage cardiale disfunctie, namelijk 27, maar ook bij de behandeling met trastuzumab in combinatie met paclitaxel werd in 13% van de gevallen een daling van de LVEF van meer dan 10% gevonden.4 Ter vergelijking: in de arm met antracycline alleen werd een LVEF-daling gevonden bij 8% en met paclitaxel alleen bij 1% van de patiënten. In de HERA-studie, waarin

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 8 april;150(14)

773

trastuzumab pas na het voltooien van chemo- en radiotherapie werd gegeven, en gemiddeld pas 8 maanden na het begin van de chemotherapie, moest de toediening van trastuzumab bij 7% van de patiënten worden gestopt wegens een afname van de LVEF van meer dan 10%, tot een waarde lager dan 50%. Symptomatische decompensatio cordis trad in de HERA-studie op bij slechts 0,5% van de met trastuzumab behandelde patiënten.7 In de beide Amerikaanse adjuvantstudies, waarin trastuzumab gelijktijdig met paclitaxel werd gegeven, lag dit tussen 3-4%.6 Dit verschil wordt waarschijnlijk veroorzaakt doordat trastuzumab korter na de antracyclinederivaten gegeven werd. Andere mogelijke factoren, zoals hypertensie vóór therapie en de cumulatieve dosering antracyclinederivaten, speelden geen rol. De incidentie betreft met name subklinische veranderingen, zoals een daling van de LVEF. Bovendien bleek bij de patiënten in de studies naar adjuvante behandeling, dat na behandeling met angiotensineconverterend-enzym(ACE)remmers en diuretica een groot deel van de symptomen reversibel is, terwijl de mate van hartfalen na het stoppen met trastuzumab deels omkeerbaar blijkt te zijn. Een punt van zorg is in hoeverre gelijktijdig gegeven radiotherapie hierop van invloed is. In de Amerikaanse studies werd trastuzumab gelijktijdig met de radiotherapie gegeven, terwijl in de HERA-studie trastuzumab doorgaans pas gegeven werd na de bestraling. Wij weten dat hartfalen na het gebruik van antracyclinederivaten pas na verloop van langere tijd klinisch manifest kan worden, hetgeen bij een verouderende populatie met een afnemende cardiale reservecapaciteit een bron van zorg is. Door de sterk verhoogde kans op curatie door toevoeging van trastuzumab wordt er veel aandacht aan het optreden van eventuele hartschade besteed. kosten Wij bevinden ons aan het begin van een nieuwe era, die van de doelgerichte behandelingen voor solide tumoren. Er zijn meerdere middelen in ontwikkeling, waarvan de eerste inmiddels de farmaceutische markt hebben bereikt, zoals trastuzumab. Het blijkt in toenemende mate mogelijk om op grond van tumoreigenschappen, zoals HER2/neu-overexpressie, een gerichte tumorbehandeling in te stellen. Verbeterde diagnostische technieken voor het bepalen van HER2/neu-positiviteit kosten wél geld. Ter voorkoming van een niet-effectieve en toxische behandeling kan een betere voorspelling van het therapeutische effect kosteneffectief zijn. De kosten voor diagnostiek en therapie worden echter uit verschillende budgetten gedekt. Hogere uitgaven voor bijvoorbeeld FISH op een pathologisch laboratorium leveren geen zichtbare besparingen op voor het geneesmiddelenbudget van een ziekenhuis. Zolang een kosteneffectiviteitsanalyse niet duidelijk kan maken op welk gebied

774

besparingen te behalen zijn door een reallocatie van budgetten, dreigt de meerwaarde van adequate diagnostiek onderschat te worden. Elders in dit nummer gaan Vos et al. in op de vraag of de kosten die gemoeid zijn met behandeling maatschappelijk acceptabel zijn.10 De auteurs maken een vergelijking met het preventieve gebruik van cholesterolsyntheseremmers en noemen een eerder gekozen arbitrair bedrag van circa 20.000 euro als grens voor acceptabele kosten. Een probleem van het aanleggen van economische criteria bij zorgvragen is dat dit gemakkelijk leidt tot perverse uitkomsten. Zo kan de kosteneffectiviteit voor jongere patiënten met een behoorlijke levensverwachting nog wel gunstig uitvallen, maar wat te denken van iets oudere patiënten met een minder hoge levensverwachting? In deze groep wordt een kostbare behandeling al snel te duur wanneer die per gewonnen levensjaar wordt berekend. Bovendien is de zogenaamde verdiencapaciteit van ouderen, sociaal zwakkeren en van andere personen zonder een betaalde baan buitenshuis, zoals thuisblijvende ouders, minder groot, hetgeen hun ‘economische waarde’ verlaagt. Deze manier van kostentoerekening leidt dus vaak tot medisch-ethisch ongewenste en maatschappelijk niet-acceptabele uitkomsten. Sociaal zwakkeren, niet-verzekerden en niet-Nederlanders zonder verblijfsstatus zouden volgens een dergelijk rekenmodel minder of geen recht hebben op een optimale behandeling. Wij kunnen echter patiënten die een betere overleving hebben dankzij deze behandeling deze niet op financiële gronden onthouden, zolang de financiële middelen nog zo ruimschoots voorhanden zijn. Een deel van de kosten van dure geregistreerde medicijnen, zoals trastuzumab voor vrouwen met gemetastaseerd mammacarcinoom, mag de verzekeraar binnen de nieuwe regeling vergoeden, maar 20% blijft voor rekening van de ziekenhuizen, die hiermee een exponentiële toename zien ontstaan. Nieuwe medicijnen binnen het ziekenhuis komen voorlopig alleen in aanmerking voor deze 80%-vergoedingsregeling, indien het gebruik meer is dan 0,5% van het totale intramurale geneesmiddelenbudget. Dit betekent in de praktijk een drempel van circa 2,3 miljoen euro. Het bedrag voor alle premenopauzale patiënten zoals berekend door Vos et al. zou neerkomen op 8,3 miljoen euro, dus omstreeks 2% van het totale budget. Aannemelijk is dat een dergelijk bedrag te overzien is voor grotere klinieken, maar dat kleinere dit eerder als een aderlating in hun bedrijfsvoering zullen ervaren. De behandeling van patiënten met borstkanker maakt de laatste decennia een sterke ontwikkeling door en aanvullende behandeling met hormonen en chemotherapie is tegenwoordig zo effectief dat de kans op recidief tot minder dan 50% is teruggebracht. De toevoeging van trastuzumab voor adjuvante behandeling bij HER2/neu-positieve tumoren

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 8 april;150(14)

blijkt alleen al te kunnen leiden tot een halvering van de recidiefkans en een verbetering van de overleving, en dat mag een indrukwekkend resultaat heten. Het is dan ook goed dat kort na het bekend worden van deze opzienbarende resultaten een advies is uitgebracht op instigatie van de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie, dat trastuzumab in combinatie met chemotherapie tot de standaardadjuvante behandeling behoort bij HER2/neu-positieve tumoren (www.nvmo.org; doorklikken op ‘adviezen’). Dit advies is ook opgenomen in de nationale richtlijn ‘Behandeling van het mammacarcinoom’ (www.ikcnet.nl; www.cbo.nl).11 De snelle besluitvorming door de beroepsgroep loopt vóór op de formele registratie voor deze indicatie en er is formeel dus nog geen aanspraak te maken op vergoeding voor verzekerden. De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport heeft in antwoord op Kamervragen uitgesproken dat er zijns inziens op dit moment geen verplichting bestaat om deze toepassing te vergoeden (www.minvws.nl/kamerstukken/cz/2005/antwoorden-opkamervragen-van-arib-over-onderbehandeling-van-borstkankerpatiënten-met-uitgezaaide-her-positieve-tumoren. asp). De zorgverzekeraars zijn gelukkig wel voornemens de behandeling te vergoeden. Ook al is trastuzumab nog niet officieel geregistreerd voor deze indicatie, het mag de patiënten in Nederland die dit aangaat niet worden onthouden op basis van uitsluitend formele standpunten.

3

Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, Robert NJ, Scholl S, Fehrenbacher L, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol. 1999;17:2639-48. 4 Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, Fuchs H, Paton V, Bajamonde A, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001;344:783-92. 5 Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, Snyder R, Mauriac L, TubianaHulin M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005;23:4265-74. 6 Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer jr CE, Davidson NE, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:1673-84. 7 Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:1659-72. 8 Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, Alanko T, Kataja V, Asola R, et al. Trastuzumab in combination with docetaxel or vinorelbine as adjuvant treatment of breast cancer: the FinHer Trial. N Engl J Med. 2006;354:809-20. 9 Herceptin and early breast cancer: a moment for caution. Lancet. 2005;366:1673. 10 Vos EJ, Linn SC, Rodenhuis S. Effecten en kosten van adjuvante chemotherapie bij operabele lymfklierpositieve borstkanker met HER2/neu-overexpressie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:776-80. 11 Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO/Vereniging van Integrale Kankercentra. Richtlijn ‘Behandeling van het mammacarcinoom’. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2005.

Abstract

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 12 januari 2006

Literatuur 1

2

Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365:1687-717. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987;235:177-82.

The role of trastuzumab in mammary carcinoma in the Netherlands. – Trastuzumab is the first humanised monoclonal antibody to demonstrate activity in patients with HER2/neu-positive breast cancer. It has taken almost 20 years of research from the first description of HER2/neu as an unfavourable prognostic factor until the development of a clinically applicable antibody that has now shown convincing activity in the adjuvant setting: not only progression-free survival (HR: 0.48-0.54) but also distant disease-free survival (HR: 0.47-0.49) and overall survival (HR: 0.41-0.67) were improved after four years. It is a good thing, therefore, that shortly after the publication of these striking results, the specialists concerned have designated trastuzumab in combination with chemotherapy as the standard adjuvant treatment for patients with HER2/ neu-positive tumours. This decision anticipates the formal registration for this indication and the rules for reimbursement. Nevertheless, this effective form of treatment may not be withheld from the patients concerned in the Netherlands merely on formal grounds, since there can be no doubt as to the indication. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150:770-5

Ned Tijdschr Geneeskd. 2006 8 april;150(14)

775