De lever: een dure delicatesse of een intelligent orgaan
Apr. Freija Verbiest Imeldaziekenhuis Bonheiden
De lever: een dure delicatesse?
De lever: een intelligent orgaan?
Inhoud Waar zit de lever en hoe ziet die eruit? Anatomie Wat doet de lever? Fysiologie (leverfuncties) Hoe kun je de werking van de lever meten? Leverparameters => Pathologieën
Geneesmiddelen en de lever
Anatomie van de lever Waar zit de lever en hoe ziet die eruit?
5
Anatomie: - Grootste inwendige orgaan - Gewicht van 1200 – 1500 g
- De lever heeft een roodbruine kleur -rechtsboven in de buikholte, net onder het middenrif en wordt beveiligd door de onderste ribben
Anatomie: macroscopisch
bloedvatensysteem Biliaire tractus
Anatomie: bloedvatensysteem
Anatomie: bloedvatensysteem Dubbele bloedvoorziening: Arteria hepatica Vena porta
Veneuze drainage Vena hepatica
Vena hepatica
Vena porta
Anatomie: biliaire tractus
Arteria hepatica
Anatomie: microscopisch
Anatomie: microscopisch de lever is opgebouwd uit zeer kleine, onderling samenhangende
formaties van kubische cellen (kubische cellen in balkjes gerangschikt) = hepatocyten of leverparenchymcellen
Anatomie: microscopisch Tussen de levercellen bevinden zich sinusoïden, ruimtes waarbinnen het bloed vrij kan stromen
Sinusoïdale cellen: endotheelcellen rond sinusoïden Kupfercellen (macrofagen, fagocyterende cellen van RES) Hepatische stellaatcellen (vetopslagcellen) Pitcellen (natural killer lymfocyten)
De leveranatomie en geneesmiddelen
Geneesmiddelen en de lever: het first pass mechanisme First pass mechanisme = eerste leverpassage, waarbij het
geneesmiddel al gedeeltelijk gemetaboliseerd wordt door intestinale en hepatische enzymes => concentratie van geneesmiddel kan verminderd zijn, vooraleer het de systemische circulatie bereikt
Geneesmiddelen en de lever: het first pass mechanisme Biologische Beschikbaarheid = de fractie van de dosis die de
systemische circulatie onveranderd bereikt BB IV = 100 % BB oraal < BB IV => meer geven po dan iv
De dosering van etoposide (VEPESID) in capsules is gebaseerd op de aanbevolen dosering voor de injecteerbare vorm, rekening houdend met de biologische beschikbaarheid van de capsules die afhankelijk is van de toegediende dosis. Een orale toediening van 100 mg stemt overeen met een parenterale dosis van 75 mg. Een orale dosis van 400 mg zou vergelijkbaar zijn met een parenterale dosis van 200 mg.
Fysiologie van de lever Wat doet de lever?
17
Leverfuncties: - De lever is betrokken bij de synthese, opslag en
metabolisatie van veel endogene stoffen
Leverfuncties: De lever is betrokken bij de metabolisatie en klaring van
exogene componenten; vb. GM en andere toxines van het lichaam
Geneesmiddelen en de lever: Detoxificatie van geneesmiddelen Metabolisatie van geneesmiddelen in de lever
Geneesmiddelen en de lever:
Hoe de werking van de lever meten?
22
Hoe de werking van de lever meten? Leveronderzoeken (echo, CT, endoscopie, MRI,…)
Laboparameters Microscopie (biopsie)
23
Leverparameters Verschillende leverfuncties = moeilijk in beeld te brengen met
eenvoudige testen Routine leverfunctietests geven informatie over de activiteit of
concentratie van enzymen en andere componenten in het serum geven beeld van waar het fout is gelopen: stukgaan van de hepatocyten (hepatocellulaire schade) Lektesten = transaminasen verstoring van de galafvoer cholestaseparameters problemen met de synthesecapaciteit van de lever
Leverparameters bevestigen of uitsluiten van diagnose
van klinisch verwacht leverlijden voor opvolging Normaalwaarden - referentiewaarden
afhankelijk van: Gebruikte methode Labo Individu Kinderen versus volwassenen Man versus vrouw
Leverparameters: transaminasen Transaminasen = aminotransferasen, = ‘lektesten’ 2 vormen AST = ASAT = SGOT = aspartaat transaminase (5 – 40 U/l) Bevindt zich in het cytoplasma en in de mitochondria van hart-,
lever-, skeletspier-, nier-, hersen- , pancreas- en rode bloedcellen
ALT = ALAT = SGPT = alanine transaminase (7-56 U/l) Voornamelijk aangetroffen in het cytoplasma van hepatocyten,
in veel geringere mate ook in het hart en de nier Meer leverspecifiek
Bij celschade komt de intracellulaire inhoud vrij in het serum =>
AST en ALT stijgen in het serum = merkers van hepatocellulaire schade
Leverparameters: transaminasen Transaminasen AST Bevindt zich in het cytoplasma en in de mitochondria van hart-,
lever-, skeletspier-, nier-, hersen- , pancreas- en rode bloedcellen
ALT Voornamelijk aangetroffen in het cytoplasma van hepatocyten,
in veel geringere mate ook in het hart en de nier Meer leverspecifiek
Serum AST en ALT zijn zeer sterk gestegen (> 1000 U/l) bij acute
virale hepatitis, levernecrose, geneesmiddelenhepatotoxiciteit,… Mildere stijging of zelfs geen verhoging bij chronische leverziekte vb.
cirrose en chronische hepatitis AST zal ook verhoogd zijn bij myocardinfarct, bij rhabdomyolyse,… AST/ALT > 2: alcoholische leverziekte
Leverparameters: transaminasen Transaminasen
Leverparameters: LDH LDH = lactaatdehydrogenase Er zijn 5 iso-enzymen: LDH-1 in hartspieren en RBC LDH-2 in WBC LDH-3 het hoogst in de long LDH-4: hoogst in nier, placenta en pancreas LDH-5: hoogst in lever en skeletspieren Normaalwaarden: 100 – 225 U/L bij volwassenen Vaak al eerdere stijging van LDH bij leverschade dan de
transaminasen, maar stijging is wel minder specifiek
Leverparameters Transaminasen = ‘Lektesten’; merkers van hepatocellulaire schade Cholestaseparameters ¾ Cholestase= galstuwing door vernauwing of afsluiting van de galwegen, die de gal van de lever naar de darm voeren ¾ Cholestaseparameters => ¾ tonen stoornissen ter hoogte van de galstroom aan ¾ Alkalische fosfatase ¾ Gamma GT ¾ Geconjugeerd bilirubine
Leverparameters: cholestaseparameters: Alkalische fosfatase = enzymes aanwezig in meerdere weefsels, met bijzonder hoge
concentraties in het canaliculaire plasmamembraan van hepatocyten (galweg) en het bot (osteoblastische activiteit). In mindere mate ook in darmepitheel, placenta en nierweefsel
ALP wordt gesecreteerd in, en uitgescheiden met de gal in de darmen. Bij
galobstructie stimuleren de galzuren de productie van ALP in de hepatocyten en vermits zijn eliminatiepathway geblokkeerd is => gestegen ALP in plasma
Leverparameters: cholestaseparameters: Alkalische fosfatase Normaalwaarden: 30 – 300 units/liter Gestegen bij: Galwegobstructie (intra- of extrahepatische cholestase, …) Cirrose Botziektes (vb. ziekte van Paget, osteomalacie, bottumoren, osteomyelitis,…),
in de herstelfase na botbreuken Tijdens de zwangerschap (vrnl. 3e trimester) of bij kinderen in de groei Bij acute fase respons (vb. actieve inflammatoire darmaandoeningen) Geneesmiddelen
Elke plaats van oorsprong produceert een specifiek iso-enzym
Leverparameters:cholestaseparameters Ȗ-glutamyltransferase = GGT, gammaglutamyltranspeptidase aanwezig in grote hoeveelheid in hepatocyten,
ook in de nieren en de pancreas Het is een sensitieve indicator van hepatobiliaire ziekte, maar weinig
specifiek (geen onderscheid tussen cholestatische kwaal of hepatocellulaire aandoening) Alleen nuttig in combinatie met alkalisch fosfatase
Normaalwaarden: 12 - 73 U/L
Leverparameters:cholestaseparameters Ȗ-glutamyltransferase Gestegen bij: Chronisch ethylisme (ook bij hevige drinkers zonder leverschade) hepatitis Pancreatitis congestief hartfalen Nierfalen Gebruik van bepaalde geneesmiddeleen (fenytoine, fenobarbital, alcohol) ¾ Bij galwegaandoeningen en cholestase is er een grotere stijging merkbaar
in vgl. met hepatocellulaire aandoeningen
Leverparameters: bilirubine = afbraakproduct, dat voornamelijk vrijkomt bij de afbraak van
oude RBC Oude RBC worden op het einde van hun leven afgebroken door de
macrofagen van het RES en opgesplitst in globine en haem Globine komt in de algemene proteïnepool Het ijzer uit haem wordt hergebruikt en de overblijvende tetrapyrroolring van haem wordt afgebroken tot bilirubine
Leverparameters: bilirubine Ongeconjugeerd bilirubine (wateronoplosbaar) wordt naar de lever
getransporteerd, gebonden aan albumine In de lever wordt het ongeconjugeerd bilirubine actief opgenomen
door de hepatocyten en geconjugeerd met glucuronzuur Geconjugeerd bilirubine is wateroplosbaar en wordt uitgescheiden in
de gal => darm In de darm wordt het geconjugeerd bilirubine afgebroken door bacteriën
tot urobilinogeen (= kleurloze component) Op zijn beurt wordt het urobilinogeen deels geoxideerd in het colon tot
stercobiline, een bruin pigment uitgescheiden in de faeces. Klein gedeelte wordt in de systemische circulatie geabsorbeerd en
uitgescheiden in de urine. Urobilinogeen wordt dan geoxideerd tot urobiline (kleur urine)
Leverparameters: bilirubine
Leverparameters: bilirubine De lever produceert 300 mg bilirubine per dag,
kan tot 3 g/d metaboliseren en excreteren => geen sensitieve parameter voor leverfunctie Normaalwaarden totaal bilirubine: 0,3 – 1 mg/dl (< 1 mnd: 2-8 mg/dl) Ongeconjugeerd bilirubine = indirect bilirubine: 0,2 - 0,8 mg/dl Geconjugeerd bilirubine= direct bilirubine: 0 – 0,3 mg/dl
͘Ongeconjugeerd bilirubine - Verhoogde productie -verminderd transport naar de hepatocyt (vertraagde opname door de lever) - neonaten
͘*HFRQMXJHHUG bilirubine Verminderde uitscheiding: Obstructie galwegen (obstructie door tumoren of galstenen, …)
Leverparameters: bilirubine Bilirubine is een maat voor: Hepatocellulaire functie (conjugatie in hepatocyt) Cholestase (afvoer van bilirubine gebeurt biliair)
Labo geeft: totaal bilirubine = geconjugeerd + ongeconjugeerd bilirubine direct bilirubine = geconjugeerd bilirubine Indien totaal bilirubine en direct bilirubine gestegen zijn: lever conjugeert goed Afvoerprobleem (cholestaseprobleem) Indien totaal bilirubine verhoogd is, maar direct bilirubine normaal: Probleem met conjugatie of hemolyse
Leverparameters: bilirubine Leverziekten: soms geelzucht (icterus), doordat het bilirubine niet
of niet volledig wordt uitgescheiden: Symptomen: Gele huid Verkleuring sclera Donkere urine Bleke faeces
Leverparameters: bilirubine Leverziekten: soms geelzucht (icterus), doordat het bilirubine niet
of niet volledig wordt uitgescheiden: Prehepatische icterus: verhoogd aanbod (hemolyse, resorptie hematomen,…) Intrahepatische icterus: leverceldysfunctie (virale hepatitis, toxiciteit,…) Posthepatische icterus: afvoerprobleem t.h.v. de galwegen (cholangitis, galstenen,
tumor,…)
Leverparameters Routine leverfunctietests geven informatie over de activiteit of
concentratie van enzymen en andere componenten in het serum geven beeld van waar het fout is gelopen: stukgaan van de hepatocyten (hepatocellulaire schade) Lektesten = transaminasen verstoring van de galafvoer cholestaseparameters problemen met de synthesecapaciteit van de lever
Leverparameters: syntheseparameters
Leverparameters: syntheseparameters: Albumine Kwantitatief het belangrijkste proteïne gesynthetiseerd in de lever
(gezonde mensen: 10-15g/dag geproduceerd) Bevindt zich voornamelijk in het serum, waar het van belang is
voor het behouden van het volume omdat het zorgt voor de serum colloïd osmotische druk => significante reductie in [albumine]serum => vaak oedemen Albumine bindt ook aan geneesmiddelen, bilirubine,…
=> minder albumine => hogere vrije fractie van deze producten Indien de vrije fractie niet snel geklaard => neveneffecten
Leverparameters: syntheseparameters: Albumine Serumalbumine is een sensitieve parameter voor de
synthesefunctie van de lever Ernst van chronische ziekte aangeven: Halfwaardetijd albumine = 20 dagen
Gedaald albumine: Ernstige, chronische leveraandoeningen (gedaalde synthese) Malnutritie (inadequate AZ-aanvoer voor albumineproductie) Bepaalde nefropathieën (door verlies van eiwitten) Brandwonden, psoriasis (verlies van eiwitten via de huid) Ascites]ZDQJHUVFKDS YRFKWUHWHQWLH !GLVWULEXWLHYROXPH͘ …
Leverparameters: syntheseparameters: prothrombinetijd Productie van stollingsfactoren = maat voor synthesecapaciteit van de lever
=> hepatische proteïnesynthese aangeven PT= tijd die het kost om bloed in een reageerbuisje te laten stollen na toevoegen
van een activator (thromboplastine of weefselfactor) Verlengde PT wijst op problemen t. h. v. de extrinsieke stollingscascade Verband lever en PT? In de lever vindt de synthese plaats van meerdere stollingsfactoren van de
extrinsieke stollingscascade (= vitamine K - afhankelijke stollingsfactoren= factor II, VII, IX en X) Bij ernstig leverfalen: te weinig stollingsfactoren in bloed => gestegen PT PT heeft T1/2 = 2 – 3 dagen => acute situaties (i.t.t. albumine)
Leverparameters LFT zijn enkel kwalitatief niets over de grootteorde van het leverlijden
Geen enkele individuele LFT is duidelijke maat voor het
type leverlijden tekortkomingen qua sensitiviteit of specificiteit
- De lever en geneesmiddelen - Geneesmiddelen en de lever
De lever en geneesmiddelen Invloed van leverlijden op farmacokinetiek Veranderingen in de doorbloeding van de lever: Verminderde hepatische bloedflow Portosystemische shunting Verandering van de hoeveelheid functionerend leverweefsel Reductie hepatische cellulaire massa Afname van de activiteit van enzymen van het CYP450 Cholestase (belemmering biliaire excretie, verminderde absorptie
vetoplosbare geneesmiddelen) Verminderde eiwitbinding
De lever en geneesmiddelen Invloed van leverlijden op farmacodynamiek Verhoogde gevoeligheid voor sedatieve geneesmiddelen Verhoogde bloedingsrisico
De lever en geneesmiddelen Aanpassing van geneesmiddelen aan de lever is moeilijk te
voorspellen: Diverse soorten afwijkingen kunnen bij een individu aanwezig zijn in
kleinere of grotere mate Gemis aan eenduidige parameters, die een maat zijn voor de diverse
afwijkingen Grote reservecapaciteit van de lever
¾ Geen handboeken, databanken voor aanpassen van geneesmiddelen aan de leverfunctie
Geneesmiddelen en de lever Ongeveer 2 – 5% van gevallen van geelzucht Circa 10 % van de hepatitisaandoeningen 20 – 30 % van de cases van leverfalen
Toe te schrijven aan geneesmiddelen
Risico stijgt: met de leeftijd Vaker bij vrouwen Kan ingedeeld worden in: Cytotoxisch (necrotisch) GM-geïnduceerd leverlijden Cholestatisch GM-geïnduceerd leverlijden Behandeling Oorzakelijk geneesmiddel stoppen en supportieve therapie
Geneesmiddelen en de lever Stijging van AST en ALT: Amiodarone, carbamazepine, co-amoxiclav, fenytoïne, fluconazole,
isoniazide, ketoconazole, labetalol, nitrofurantoïne, NSAID’s, paracetamol, sulfonamides,…
Stijging alkalisch fosfatase en serum bilirubine: Allopurinol, carbamazepine, co-amoxiclav, erythromycine,
flucloxacilline, TPN, trimethoprim-sulfamethoxazole,…
Stijging GGT: Alcohol, fenytoïne, fenobarbital,…
De lever: een intelligent orgaan !
