Een nieuwe kijk op de lever

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE JAARGANG 35 NR. 4 december 2011

Een nieuwe kijk op de lever

Ulrich Beuers: Bach, Bayern München en Biliary Bicarbonate umbrella

6 Ingezonden: BIBHEP

10 Hoe gaat het eigenlijk met André Boonstra? 11 Meer dan Serendipity – HBV onderzoek door B. Blumberg 14 Casus: Een 57-jarige dame met zorgwekkende leverlaesies 16 Hepatology Alert: fibroblasten voor lever regenratie? 16 Op locatie: Faber-lab 26

project

2011/2012

Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.

■ 9 & 10 december

Postbus 657

■ 27 - 29 September

16th Wintermeeting & 7th BASL interuni-

2003 RR Haarlem

5th meeting of European Club for Liver Cell

versitary Liver Course

Tel.: 023 - 551 3016

Biology (ECLCB-5)

Locatie: Dolce La Hulpe Brussels Hotel

Fax: 023 - 551 3087

Locatie: Kasteel Schortinghuis te Spier

Website: www.basl.be

E-mail: [email protected]

Inlichtingen: [email protected]

15 december

■ 18 - 22 april

■ 3 oktober

Hepatocellular Carcinoma; new treatment

The International Liver Congress™ 2012

Cursorisch onderwijs in Maag-Darm-

options and controversies

EASL, European Association for the Study

Leverziekten.

Locatie: Kasteel Woerden, te Woerden

of the Liver

Locatie: nader te bepalen

Inlichtingen: secretariaat MDLZ, LUMC,

Locatie: Centre Convencions Internacional

Inlichtingen: [email protected]

postbus 9600 2300 RC Leiden.

(CCIB), Barcelona, Spain

Tel.: 023 - 551 3016

Tel 071-5263507 email: [email protected]

Fax: 023 - 551 3087

■ 16 - 19 mei

E-mail: [email protected]

ILTS 18th Annual International Congress

CONGRESAGENDA 2012

San Francisco, Californa, USA

■ 11 - 12 oktober

Website: www.ilts.org

Dutch Liver Retraite

■ 21 maart

Locatie: nader te bepalen

Cursorisch onderwijs in Maag-Darm-

■ 19 - 22 mei

Leverziekten.

Digestive Disease Week

Locatie: Koningshof te Veldhoven

Locatie: San Diego Convention Center:

■ 20 - 24 oktober

Inlichtingen: [email protected]

San Diego, CA

20th UEGW Amsterdam 2012

Tel.: 023 - 551 3016

Website: www.ddw.org

Locatie: RAI Amsterdam

Fax: 023 - 551 3087

Inlichtingen: [email protected]

Inlichtingen: www.uegw.org

■ 12 - 15 juni ■ 22 - 23 maart

Dutch Liver Week 2012

■ 9 - 13 NOVEMBER

Voorjaarsvergadering Nederlandse Vereni-

Locatie: Engels Zalen, Rotterdam

The Liver Meeting van AASLD

ging voor Gastroenterologie

Inlichtingen: [email protected]

Locatie: Boston, Massachusetts

Locatie: Koningshof te Veldhoven

Tel.: 023 - 551 3016

Inlichtingen: www.aasld.org

Inlichtingen: Secretariaat NVGE/NVH,

Fax: 023 - 551 3087 E-mail: [email protected]

Colofon Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie. Verschijnt vier maal per jaar.

Redactie adres: Redactie Nieuwsbrief NVH Postbus 657 2003 RR Haarlem

De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

[email protected]

Dr. R.J. de Knegt Dr. G.H. Koek Mw. dr. S.W.C. van Mil Dr. S.W.M. Olde Damink Dr. C.C. Paulusma

Bestuur: Prof. dr. H.L.A. Janssen, voorzitter Prof. dr. K.N. Faber, secretaris Dr. J.T. Brouwer, penningmeester Mw. dr. M.J. Coenraad Dr. L.C. Baak Prof. dr. J.P.H. Drenth

Lidmaatschap: aanmeldingen bij de secretaris: Prof. dr. K.N. Faber Postbus 657 2003 RR Haarlem fax: 023-5513087

Redactie: Dr. L.C. Baak Mw. dr. M.J. Coenraad Mw. dr. S.W.C. van Mil Mw. M.J. van Gijtenbeek

Omslagfoto:coronale reconstructie van MRCP van jongen met verdenking op primair scleroserende cholangitis. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bron­vermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Bristol-Myers Squibb, Gilead en Roche.

2

LEVER NR 4 december 2011

LEVER

congresagenda

voorwoord

van de voor z itter

H

et einde van 2011 nadert en ik heb de eer om het voorwoord te schrijven in dit issue van Lever dat in een volledig nieuw jasje is gestoken. Ik geloof dat zo ongeveer het hele bestuur zich met de lay-out heeft bezig gehouden dus waag het niet om dit nu af te keuren. Hoe is het hepatologisch Nederland het afgelopen jaar vergaan? Om maar te beginnen met de wetenschap - de NVH is tenslotte een wetenschappelijke vereniging - erg goed. Vele artikelen en proefschriften uit alle academische centra zijn geschreven, vaak ook met kwalitatief zeer goed werk. Dit wordt met name zichtbaar omdat we nu een samenvatting van onze beste wetenschappelijke artikelen in Lever publiceren. Voorafgaand aan deze artikelen en proefschriften wordt het basaal wetenschappelijk werk in samenwerking met de sectie Experimentele Gastroenterologie elk voorjaar in Veldhoven gepresenteerd en het klinisch hepatologisch werk elk najaar. Iedereen is tevreden met deze constructie. Het nastreven van een mix van basaal en klinisch wetenschappelijk werk is toch vaak moeizaam omdat wetenschappers meestal al meer dan voldoende tijd nodig hebben om in hun eigen vakgebied bij te blijven, laat staan in andere gebieden. Verder heeft de basale sectie van de NVH de zogenaamde Dutch Liver Retreat opgericht waar alle lever georiënteerde basalisten twee dagen lang samen op de hei hokken om hun wetenschappelijke ervaringen te delen. Een fantastisch initiatief dat ongetwijfeld tot meer wetenschappelijke output gaat leiden.

dit initiatief van de hepatitiscentra willen aansluiten. De meest spectaculaire vooruitgang binnen de behandeling van virale hepatitis werd dit najaar gepresenteerd op de AASLD in San Francisco. Daar waar we nu voor chronische hepatitis C nog ingewikkelde schema’s met peginterferon en ribavirine gebruiken, zou het mij niets verbazen wanneer we over vier tot vijf jaar met een simpele orale kuur hepatitis C binnen een paar maanden kunnen genezen. Wat gaat de samenwerking met onze broeders van de NVGE en de NVMDL ons brengen in 2012? De NVH is immer een vereniging geweest die nauwe relaties met overige verenigingen hoog in het vaandel heeft staan. Desalniettemin zullen we er voor zorgen dat er een onafhankelijke en sterke vereniging voor leveronderzoek en ook behandeling van leverziekten in Nederland blijft bestaan. Dit betekent dat we soms nauw samenwerken met de NVGE en NVMDL, maar soms ook geheel onafhankelijk voor onderzoek en educatie van leverziekten ons werk doen. Wat betreft onderwijs kan ik u de verheugende mededeling geven dat het leerboek leverziekten zijn tweede druk ingaat en dat het meer en meer in de curricula van verschillende medische faculteiten in Nederland wordt gebruikt. We zullen ook in 2012 weer de nodige meetings organiseren en zorgen dat de NVH gezond en sterk blijft. Onze financiële situatie is meer dan voortreffelijk door een adequaat en alert sponsorbeleid en ons ledental is nu ver boven de 500 gestegen. Op naar de 600! Harry Janssen

Hoe verging het ons op klinisch vlak? Zoals bekend staat de hepatologie onder druk omdat veel MDL-artsen door gebrek aan menskracht een groot deel van de dag scopiëren. Toch lukt het vaak om de hepatologische zorg op goed niveau te houden, soms met inbreng van internisten (m.n. infectiologen voor virale hepatitis) en nurse practitioners. Een belangrijke stap voorwaarts is dat in 2011 binnen de commissie hepatologie van de NVMDL het fundament werd gelegd voor hepatitis centra in Nederland. Om een goede kwaliteit te borgen van deze relatief ingewikkelde behandelschema’s is het een absolute noodzaak om specialistische centra aan te wijzen. Vanuit de NVMDL wordt dit gecoördineerd door Pieter Honkoop en Adriaan Tan en waarschijnlijk zal begin volgend jaar het eerste officiële stempel voor de hepatitiscentra worden gegeven, waarna via reguliere visitatie wordt getoetst in hoeverre deze centra daadwerkelijk aan alle criteria blijven voldoen. Er is ook een database opgericht om alle virale hepatitispatiënten te registreren. Deze database is gemakkelijk toegankelijk want hij wordt gelinkt aan de NVMDL website. Begin 2012 zal ook verder overleg met de infectiologen volgen die heel graag bij

Ledenaantallen NVH vanaf 1996

November 2011

3

NIEUWS

The Sec�on Experimental Gastroenterology of the Dutch Society of 5th DUTCH EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY Professor Frederic Gastroenterology & The Sec�on Basic Hepatology of the Dutch Lemaigre Society is based at the de Duve Ins�tute, a Brussels-based research ins�tu�on closely associated with the Université Catholique de Louvain. AND HEPATOLOGY (DEGH) MEETING of Hepatology The ini�al focus of his research was on �ssue-specic transcrip�onal regula�on of March 22 & 23, 2012 in Veldhovengenes in the pituitary gland and liver. His group discovered a new class of

Scien�c Program transcrip�on factors essen�al for liver and pancreas development. Frederic 1. 30 selected abstracts for oral presenta�on Lemaigre currently leads a group at the de Duve Ins�tute to study differen�a�on 2. Poster sessions DLW 2012 Organised by: forand abstracts hepa�c and pancrea�c cells, development of the biliary tract in health and disease. 3. Awards for best Gastroenterologyof and Hepatology lecturesCall and posters The Sec�on Experimental Gastroenterology of the Dutch Society of voorjaarsvergadering 4. Keynote speakers: De Dutch Liver Week 2012 zal plaatsvinden van 12 Gastroenterology & The Sec�on Basic Hepatology of the Dutch Society Professor Arthur Kaser is a full professor of Gastroenterology at the University of tot 15 juni te Rotterdam. Alle NVH-leden kunnen in of Hepatology Cambridge, UK.Duve The Ins�tute, labSluitingsdatum of Professor Kaser focuses on mucosal immunology and has Professor Frederic Lemaigre is based at the de a Brussels-based 19 december, 17.00 uur specialwith interest in inammatory bowel disease. They study the biology of the intes�nal januari het programma tegemoet zien. research ins�tu�on closely associated the Université Catholique de Louvain. Scien�c Program March 22 & 23, 2012 in Veldhoven in par�cular the epithelial endoplasma�c re�culum (ER) stress response and The ini�al focus of his research epithelium; was on �ssue-specic transcrip�onal regula�on of 1. 30 selected abstracts for oral presenta�on voor voorjaarsvergadering kunnen e week begint, inmiddels traditiegetrouw, met genes in the pituitary gland andhow liver.gene�cally His group discovered a bstracts new class of de komende or environmentally imposed unresolved ER stress within the epithelium 2. Poster sessions online worden ingezonden via www.nvge.nl. (-> voorjaarseen 1-daagse echocursus. Samen met de MediOrganised by: transcrip�on factors essen�al for liver and development. Frederic can lead topancreas inammatory bowel disease. 3. Awards for best Gastroenterology and Hepatology lectures and posters Lemaigre currently leads a group at the de Duve Ins�tute to study differen�a�on congres 2012, -> abstracts indienen). Voor deze vergadering zinische Hochschule Hannover, zullen de beginselen The Section Experimental Gastroenterology of the Dutch Society of Gastroenterology & The Section Basic Hepatology of the Dutch 4. Keynote speakers: of hepa�c and pancrea�c cells, and development of the biliary tract in health and disease. kunnen zoals u waarschijnlijk inmiddels bekend alléén basale van de abdominale echografie worden bijgebracht. Society of Hepatology

LEVER

5th Dutch Experimental Gastroenterology and Hepatology (degh) meeting

A

abstracts tenDepartment behoeve van de Professor Jeroen Raes is a groupworden leaderingediend at the VIB of DEGHStructural Biology

2. 3. 4.

Het programma bestaat uit een theoretische intro-

Professor Frederic Lemaigre is based at the de Duve Ins�tute, Brussels-based Professor Arthur Kaser is a full aprofessor of Gastroenterology at the of meeting. at the Free University Brussel. TheUniversity lab of professor Raes combines large-scale, next- ductie en oefening op gezonde vrijwilligers; daarna research ins�tu�on closely associated with the de Louvain. Cambridge, UK. Université The lab of Catholique Professor Kaser focuses on mucosal immunology and has Inzenders ontvangen eind januari bericht over eventuele accepta-the func�oning kan het geleerde in de praktijk worden gebracht op 30 selected abstracts for oral presentation genera�on sequencing with novel computa�onal approaches to inves�gate The ini�al focus of his research was on interest �ssue-specic transcrip�onal of study the biology of the intes�nal special in inammatory bowelregula�on disease. They and variability of the re�culum healthy human microbiome at the systems level and study its altera�on tie van het abstract. computersimulatoren. Poster sessions genes in the pituitary gland andepithelium; liver. His group discovered new class of in par�cular thea epithelial endoplasma�c (ER) stress response and in disease. In this context, they recently discovered the existence of discrete gut ora types Awards for best Gastroenterology and Hepatology lectures and posters transcrip�on factors essen�al for liver and pancreas development. Frederic how gene�cally or environmentally imposed unresolved ER stress within the epithelium (enterotypes) that are independent of host proper�es such as na�onality, sex or race and Na de echocursus, volgen drie dagen Klinische HepatoloKeynote speakers: Lemaigre currently leads a group at lead the de Ins�tute bowel to study differen�a�on can to Duve inammatory disease. Inschrijving voorjaars­ v ergadering 2012 are studying the predic�ve power of microbial markers for various intes�nal diseases. gie. Deze cursus dient door AIOS MDL eenmaal verplicht of hepa�c and pancrea�c cells, and development of the biliary tract in health and disease.

Scientific Program 1.

D

gevolgd te worden in het vervolgdeel van de opleiding.

Carlos Fernández-Checa a groupleadervan at the Liver Unit and Ins�tuto de Professor of Jeroen Raes is a group leader at José the VIB Department of Structuralis Biology Professor Arthur Kaser is a full professor Gastroenterology atProfessor the University of et aanstaande voorjaarscongres onze vereniging Inves�gaciones de Barcelona (IIBB) as well as a visi�ng research professor of at the Freefocuses University Brussel. The lab of professor large-scale, nextCambridge, UK. The lab of Professor Kaser on mucosal immunology and Biomédicas hasRaes combines De DLW zal een goed overzicht geven over de belangzal plaatsvinden op 22 en 23 maart a.s. in Conference Pathology at the University of in Los Angeles. His group has a long sequencing withthe novel computa�onal approaches to Southern inves�gateCalifornia the func�oning special interest in inammatorygenera�on bowel disease. They study biology of the intes�nal rijkste leveronderwerpen, op maat gepresenteerd voor Center NH Koningshof in Veldhoven. Er kan uitsluitend digitaal and variability of the healthy human at the systems level its altera�on standing reputa�on in the study of and cell study biological processes that lead to liver disease, epithelium; in par�cular the epithelial endoplasma�c re�culum (ER) microbiome stress response and chirurgen, mdl-artsen, internisten, kinderartsen, radioloworden ingeschreven via www.nvge.nl. Als NVH-lid heeft in disease. In unresolved this context,ER they recently the existence of discrete gut ora types how gene�cally or environmentally imposed stress withindiscovered the epithelium including 1. Cell death regula�on by oxida�ve stress and sphingolipids, 2. Mechanisms gen etc., al dan niet in opleiding. recent een link naar de website ontvangen met uw inloggegethat are independent of host proper�es such as trafficking, na�onality, sex or race can lead to inammatory bowel (enterotypes) disease. of mitochondrial cholesterol 3. Role of and cholesterol in hepatocellular carcinoma vens. U kunt zich bij het inschrijven tevens opgeven voor het are studying the predic�ve power microbial markers for various intes�nal diseases. andofchemotherapy suscep�bility and 4. Sphingolipids and liver diseases.

H

Minneke Coenraad en Rob de Knegt

cursorisch onderwijs in maag-darm-leverziekten op woensdag

Lemaigre is based at the de Duve Institute, a Brusselsbased research institution closely associated with the Université Catholique de Louvain. The initial focus of his research was on tissue-speci-

special interest in inflammato-

neration sequencing with novel

search professor of Pathology

Professorcomputational José Carlos approaches Fernández-Checa is athegroupleader the Liver Unit and Ins�tuto de at University of at Southern to ry bowel disease. They study

fic transcriptional regulation

Inves�gaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) asinwell as a visi�ng California Los Angeles. His research professor of investigate the functioning and the biology of the intestinal

of genes in the pituitary gland

epithelium; in particular the

and liver. His group discovered a new class of transcription factors essential for liver and

Pathologyvariability at the University of Southern group California Los Angeles. www.nvge.nl His group has a long RegistraƟon: has ainlongstanding of the healthy human standing reputa�on in the study of cell biological processes that lead to liver disease, reputation in the study of cell microbiome at the systems epithelial endoplasmatic reticuAbstract Deadline: 17:00h, December 19th, including 1. Cell death regula�on by oxida�ve stress and sphingolipids, 2. Mechanisms biological processes that lead level and study its alteration lum (ER) stress response and of mitochondrial cholesterol trafficking, 3. Role of cholesterol in hepatocellular carcinoma to liver disease,and including in disease. Insuscep�bility this context, and 4. Sphingolipids how genetically or environmenand chemotherapy liver diseases. tally imposed unresolved ER

they recently discovered the

1. Cell death regulation by

ric Lemaigre currently leads a

stress within the epithelium

existence of discrete gut flora

oxidative stress and sphin-

group at the de Duve Institute

can lead to inflammatory

types (enterotypes) that are

golipids, 2. Mechanisms of

to study differentiation of he-

bowel disease.

independent of host proper-

pancreas development. Frede-

patic and pancreatic cells, and development of the biliary tract in health and disease.

mitochondrial cholesterol trafRegistraƟon: www.nvge.nl ficking, 3. Role of cholesterol Abstract Deadline: 17:00h, December 19th, 2011 ties such as nationality, sex

or race and are studying the

in hepatocellular carcinoma

predictive power of microbial

and chemotherapy suscepti-

markers for various intestinal

bility and 4. Sphingolipids and

diseases.

liver diseases.

Registration: www.nvge.nl

2011

Abstract Deadline: 17:00h, December 19th, 2011 MSD BV, Postbus 581, 2003 PC, Haarlem Telefoon 0800 - 9999000, email [email protected] www.msd.nl, www.univadis.nl

4

LEVER NR 4 december 2011

2011

PegIntron 50, 80, 100, 120 of 150 microgram, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen. SAMENSTELLING: Elke voorgevulde pen met PegIntron 50, 80, 100, 120 of 150 microgram bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa-2b zoals gemeten op proteïnebasis in een poeder, en de overeenkomstige hoeveelheid oplosmiddel om 50, 80, 100, 120 of 150 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen. Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b° met monomethoxy-polyethyleenglycol. De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse (zie rubriek 5.1*). °geproduceerd door rDNA-technologie in E.coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat. INDICATIES: Volwassenen: PegIntron is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die positief zijn voor HCV-RNA, met inbegrip van patiënten met gecompenseerde levercirrose en/of een co-infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4*). Voor deze indicatie wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde patiënten, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon-alfa faalden (zie rubriek 5.1*). Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine. Pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder: PegIntron is geïn-diceerd, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor HCV-RNA. Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot de volwassen leeftijd is bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei kan induceren. De reversibiliteit van de remming van de groei is onduidelijk. De beslissing om te behandelen dient van geval per geval genomen te worden (zie rubriek 4.4). Zie ook de SPC van ribavirine wanneer PegIntron in combinatie met ribavirine gebruikt wordt. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor interferonen of voor één van de hulpstoffen; -Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4*); -Ernstige verzwakkende medische toestand; -Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte; -Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose; -Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden gehouden met een klassieke behandeling; -Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS); -Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben. Pediatrische patiënten: Bestaan van of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging. Combinatietherapie met ribavirine: Zie eveneens ribavirine SPC indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C. BELANGRIJKSTE WAARSCHUWINGEN: Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden. Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen. Het gebruik van PegIntron bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen is gecontraïndiceerd. Gedurende de therapie, welke tot 48 weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, komen gewichtsverlies en groeiremming vaak voor (zie rubrieken 4.8 en 5.1*). Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties. Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling. Acute overgevoeligheidsreacties werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b. Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden. Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken. Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie. Bij aanhoudende pyrexie moeten andere oorzaken dan de therapie met interferon uitgesloten worden. Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden. Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa. De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen. Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van autoimmuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen. Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Als het VKH-syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8*). Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, exsudaten in de retina en occlusie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen. Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv. TSH). Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen. Patiënten diegelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen. Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood. Toevoeging van alfa-interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen. Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn. Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5*). Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl. Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen. De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen. Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico. BIJWERKINGEN: Bijwerkingen die zeer vaak (≥ 1/10) gemeld werden tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij volwassen patiënten in de groep met interferon-alfa-2b, inclusief PegIntron monotherapie of PegIntron + ribavirine: virale infectie, faryngitis, anemie, neutropenie, anorexia, depressie, angst, emotionele labiliteit, concentratie verminderd, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, braken, nausea, abdominale pijn, diarree, droge mond, alopecia, pruritus, droge huid, rash, myalgie, artralgie, musculoskeletale pijn, injectieplaatsreactie, injectieplaatsinflammatie, vermoeidheid, asthenie, prikkelbaarheid, koude rillingen, pyrexie, influenza-achtige ziekte, pijn, gewicht verlaagd. Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en PegIntron in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma-glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%), cytoly-tische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%). Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten gelijk aan het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivertraging (lengte en/of gewicht laag voor leeftijd). Bijwerkingen die zeer vaak (≥ 1/10) gemeld werden tijdens het klinisch onderzoek bij kinderen en adolescenten behandeld met PegIntron in combinatie met ribavirine: anemie, leukopenie, neutropenie, anorexia, verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, abdominale pijn, bovenbuikpijn, braken, nausea, alopecia, droge huid, myalgie, artralgie, injectieplaatserytheem, vermoeidheid, pyrexie, rigor, influenza-achtige ziekte, asthenie, pijn, malaise, prikkelbaarheid, gewicht verlaagd. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: Interferonen, ATC-code: L03AB10. AFLEVERINGSWIJZE: Receptplichtig. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN: EU/1/00/131/001-002-003-004-005- 026-006-007-008-009-010-027-011012-013-014-015-028-016-017-018-019-020-029-021-022-023-024-025-030. DATUM: 28 oktober 2010. *Voor volledige productinformatie verwijzen wij naar de huidig goedgekeurde Samenvatting van de Productkenmerken.

1211PEG10NL668C1210

Professor Frederic

Carlos Fernández-Checa is a groupleader at the Liver Unit and Ins�tuto de Jeroen Raes is a Raes groupProfessor atJosé the VIB Department Biology Professor José Carlos of Structural Professor Jeroen isleader a Professor Arthur KaserProfessor is 21 maart. Inves�gaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) as well as a visi�ng research professor of at the Free University Brussel. The lab of professor Raes combines large-scale, nextFernández-Checa is a group leader at the VIB Departa full professor of GastroenPathology at the University of to Southern California in Los Angeles. His group has a long genera�on sequencing with novel computa�onal approaches inves�gate the func�oning groupleader at the Liver Unit ment of Structural Biology at terology at the University of standing reputa�on in the study of celland biological to liver disease, www.nvge.nl and variability of the healthy human microbiome atde the systems level studyRegistraƟon: itsprocesses altera�onthat lead Investigacio- by oxida�ve stress and sphingolipids, 2. Mechanisms the Free University Brussel. Cambridge, UK. The lab of includingand 1. Instituto Cell death in disease. In this context, they recently discovered theregula�on existence of discrete gut ora types Verkorte PegIntron Abstract Deadline: 17:00h, December nes Biomédicas de Barcelona The lab of professor Raesof mitochondrial Professor Kaser focuses on cholesterol trafficking, 3. sex Role cholesterol inProductinformatie hepatocellular carcinoma19th, (enterotypes) that are independent of host proper�es such as na�onality, orofrace and (IIBB) as well as a visiting recombines large-scale, next-gemucosal immunology andare hasstudying and chemotherapy suscep�bility and 4. Sphingolipids and liver diseases. the predic�ve power of microbial markers for various intes�nal diseases.

Verkorte productinformatie Baraclude® Samenstelling: Baraclude® filmomhulde tabletten bevatten 0,5 mg of 1,0 entecavir (als monohydraat). Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleoside en nucleotide reverse-transcriptaseremmers ATC-code: J05AF10. Indicaties: Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met: • gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/of fibrose • gedecompenseerde leverziekte. Dosering: Oraal. Gecompenseerde leverziekte Nucleoside-naïeve patiënten: 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel. Lamivudine-refractaire patiënten: 1 mg eenmaal daags op een lege maag (≥ 2 uur vóór of ≥ 2 uur na een maaltijd). Gedecompenseerde leverziekte: 1 mg eenmaal daags ingenomen op een lege maag. Kinderen: Niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 18 jaar. Ouderen: Aanpassing van de dosis gebaseerd op nierfunctie. Nierfunctiestoonissen: Aanpassing van de dosis bij creatinineklaring < 50 ml/min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: • Aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen. • Tijdens en na het staken van de behandeling dient men bedacht te zijn op mogelijk ernstige exacerbaties van hepatitis. Het verdient aanbeveling om de leverfunctie tijdens de behandeling zorgvuldig te controleren. • Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte, met name bij diegenen met Child-Turcotte-Pugh (CTP) klasse C ziekte, zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen (ongeacht causaliteit) dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie. Ook patiënten met gedecompenseerde leverziekte hebben mogelijk een hoger risico op lactaatacidose en op specifieke nierbijwerkingen zoals hepatorenaal syndroom. Daarom dienen de klinische en laboratoriumparameters nauwkeurig gecontroleerd te worden bij deze patiëntenpopulatie. • Voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen. • Met name bij lamivudine-refractaire patiënten dient de virologische response in verband met resistentie gecontroleerd te worden. Reeds bestaande lamivudineresistente HBV wordt in verband gebracht met een verhoogd risico voor opvolgende entecavirresistentie ongeacht de graad van leverziekte. Bij patiënten met zowel gedecompenseerde leverziekte als lamivudineresistente HBV dient het gebruik van entecavir in combinatie met een tweede antiviraal middel overwogen te worden. • Entecavir dient niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/HBV co-infectie die geen HAART krijgen. Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarvoor afgeraden. • De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd. • Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactoseintolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Bijwerkingen: vaak: slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie, verhoogde transaminasen en vermoeidheid. Soms: uitslag, en alopecia. Zelden: anafylactoïde reactie. Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld, vaak samengaand met hepatische decompensatie, andere ernstige medische aandoeningen of blootstelling aan geneesmiddelen. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: Volledige vergoeding; voor prijzen zie Z-index. Voor volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Woerden, augustus 2011. Baraclude® is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb and its affiliates. ©2011 Bristol-Myers Squibb. All rights reserved. Date of preparation: August 2011 686HQ11PM001 NLBC-A0028

NLBCA0028_VPI (81x123mm)_v3.indd 1

8/16/11 5:06 PM

5

in de schijnwerpers

Over Bach, Bayern-München en Biliary Bicarbonate umbrella Interview met Prof. dr. U.H.W. Beuers

LEVER

Door Bert Baak en Coen Paulusma

Ongeveer 5 jaar geleden zegde hepatoloog Prof. Dr. Ulrich Beuers München vaarwel om zijn leven en carrière voort te zetten in Amsterdam. Ulrich Beuers is kernhoogleraar Gastroenterologie en Hepatologie binnen de afdeling MDL van het Academisch Medisch Centrum aan de Universiteit van Amsterdam. Een gesprek met een hardwerkende, breed-geïnteresseerde teamspeler over zijn nieuwe habitat en de combinatie kliniek en wetenschap.

6

“I

n München heb ik een fantastische tijd gehad, maar het was tijd voor een nieuwe uitdaging. Ik koos voor Amsterdam. De belangrijkste reden voor mij om naar Amsterdam te gaan was het AMC Lever Centrum, tegenwoordig het Tytgat Instituut geheten. Maar ook Amsterdam was een belangrijke factor, een prachtige en levendige stad met veel tolerantie en een relaxte, multiculturele atmosfeer. Ik heb het heel erg naar mijn zin en heb samen met mijn partner een prachtig appartement aan de Amstel. Mijn partner werkt in Duitsland maar we zien elkaar in principe ieder weekend.”

Basaal onderzoek Beuers heeft een buitengewone interesse in basaal en translationeel onderzoek. “In mijn Duitsland periode heb ik veel basaal onderzoek gedaan. Zo heb ik twee jaar als postdoc in een biochemisch lab gewerkt en zat ik bijna twee jaar in Yale in het lab van James Boyer. In het Tytgat Instituut doe ik samen met Ronald Oude Elferink en onze PhD studenten onderzoek naar de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan cholangiopathieën, ziekten van de galwegen zoals in PBC, PSC en andere cholestatische leverziekten. Voordat ik naar Amsterdam kwam waren Ronald Oude Elferink en ik het erover eens: ’Als ik kom gaan we de jeuk oplossen!’ (pruritus die zich openbaart tijdens bepaalde vormen van cholestase). Er loopt nu een aantal gezamenlijke projecten waaronder het jeukproject en een project op de zogeheten ‘biliary bicarbonate umbrella’. Beide projecten zijn mede op de rails gezet door twee goede junior onderzoekers die mij uit München zijn gevolgd. Ons jeukproject heeft geresulteerd in de identificatie van

“Het team is belangrijker dan het individu”

‘autotaxine’ als een enzym dat mogelijk centraal staat bij het ontstaan van jeuk in cholestatische leverziekten, een voor onze patiënten vaak bijna ondragelijke klacht. We hopen natuurlijk dat uiteindelijk door ons onderzoek een effectieve behandeling van jeuk bij leverziekten ontstaat.” Volgens de ‘biliary bicarbonate umbrella’ hypothese wordt het galwegepitheel tegen toxische galzouten beschermd door bicarbonaat uit te scheiden (wat leidt tot een relatief hoge pH aan het membraan), waardoor protonering, en dus ongewenste opname, van galzouten wordt voorkomen. “Ik denk dat onderzoek aan de ‘bicarbonate umbrella’ belangrijk is om cholangiopathieën te begrijpen. Deze hypothese kon ik hier in de creatieve sfeer van het AMC ontwikkelen en bediscussiëren. Zij wordt nu, samen met Oude Elferink, door onze AIOs verder onderzocht. Dus de combinatie biochemicus en klinische hepatoloog begint nu al zijn vruchten af te werpen. We zijn op de goede weg maar nog lang niet klaar. Binnen 10 jaar willen we het jeukprobleem en de rol van de ‘umbrella’ in cholangiopathieën hebben opgelost. Los van deze voor ons uitermate interessante onderzoekslijnen zullen we in de kliniek op dit gebied vanaf begin 2012 ook meedoen in twee belangrijke internationale trials, een fase 3 trial (studie van de FXR agonist INT747 in PBC) en een fase 2 trial (studie van norursodeoxycholzuur in PSC).”

Wanneer doe je die wetenschap dan? “Contractueel zou ik 50% van mijn tijd aan de kliniek besteden en de andere 50% aan onderzoek. De werkelijkheid is dat ik 85% van mijn tijd in de kliniek doorbreng. Met de pensionering van Peter Jansen ben ik nu ook verantwoordelijk en vraagbaak voor de afdeling.

LEVER NR 4 december 2011

Verder hebben we een zeer drukke poli (gelukkig doet Peter Jansen nog twee dagdelen in de week poli) en ben ik elke dag op zaal om patiënten te zien. Daarnaast ben ik ook nog opleider. De weinige tijd die overblijft besteed ik aan onderzoek, werkbesprekingen en brainstormen met Oude Elferink en onze AIOS of met Jansen en daar geniet ik enorm van. Héél druk allemaal maar ook héél leuk en bevredigend. Overigens vind ik dat het bij mijn functie als academisch hoogleraar hoort om deze drie kerntaken (kliniek, onderzoek en opleiding/onderwijs) uit te voeren. Begin volgend jaar wordt de afdeling versterkt met twee collegae zodat ik zeker iets meer tijd krijg om onderzoek te doen en nieuwe aanvragen te schrijven.”

Hoe verhoudt het Nederlands wetenschappelijk en klinisch klimaat zich tot het Duitse? “Het vierjarige promotietraject resulterend in een proefschrift, zoals hier in Nederland, is een essentieel onderdeel van een succesvol wetenschapssysteem. Een proefschrift zoals in Nederland kennen wij in Duitsland in de geneeskunde niet, wel in de biowetenschappen. Volgens mij zou het vierjarige promotietraject ook het medisch onderzoek in Duitsland kunnen stimuleren. Ter illustratie: tijdens of na je geneeskunde studie kun je in Duitsland onderzoek doen en een ‘thesis’ schrijven. Je wordt dan ‘Dr.med.’. Uit mijn eigen neurofarmacologische ‘thesis’ kwamen twee publicaties, dus duidelijk minder dan vereist voor een Nederlandse PhD thesis. Ik ben dan ook, volgens Nederlandse regelgeving, geen PhD. Los van die ‘Dr. med. thesis’ en een 2–jarige postdoc periode in de biochemie heb ik tijdens mijn werkende leven in München 8-10 jaar aan een proefschrift, dat in

Duitsland ‘Habilitation’ heet, gewerkt waarin onder andere mijn werk in Jim Boyer’s lab beschreven staat. Eigenlijk ben ik een MD-PhD in het kwadraat”, lacht Beuers. “Ik vind dat een vierjarige periode van verdieping na een (bio) medische studie in een basaal en/of klinisch onderzoek de kracht is van het Nederlands wetenschapssysteem. Een PhD fellow gaat na 4 jaar wetenschappelijk werk met een andere aanpak de kliniek in dan wanneer hij/zij dit traject niet had doorlopen.” “Overigens is het in Nederland wel moeilijk om onderzoek gefinancierd te krijgen. Mijn medewerkers leven dit jaar vooral van Duits, Noors en Italiaans geld, en ik heb één fellow op een AMC PhD Scholarship.” “De sfeer tijdens klinische besprekingen was in Duitsland anders dan hier. De hoogleraar zat vooraan en er werd minder gediscussieerd. In Nederland is dat ontspannender, soms een beetje chaotisch. Ik wacht vaak met mijn commentaar tot aan het eind, omdat ik niet gewend ben anderen in de rede te vallen. Ik geniet vooral van de interdisciplinaire discussies in het AMC, dat maakt het AMC zo sterk. Onze patiënten profite-

ren uiteindelijk van een brede discussie, omdat dit zal leiden tot een optimale therapeutische strategie.”

Hobbies “Ik ben een klassieke muziekliefhebber. Bach in de ochtend, Chopin in de avond, Brahms voor de melancholieke momenten en ik ben een frequent bezoeker van het Concertgebouw. Daar luister ik liever naar ‘nieuwe’ klassieke muziek, niet zozeer naar Bach of Mozart. Lezen doe ik graag maar met mijn hedendaagse werkdruk kom ik er bijna niet toe behalve nu, want momenteel lees ik het nieuwe boek “De stinkende scharrelpapegaai”van mijn AIO Lucas Wenniger voor het slapen gaan. Zeilen (tenminste één lange zeiltocht elk jaar) en voetbal zijn twee van mijn passies. Sinds mijn achtste ben ik Bayern München fan in hart en nieren, maar als ‘Amsterdammer’ heb ik geen clubcard van Ajax. Ik ben de afgelopen vijf jaar één keer in de Arena geweest. Zelf voetbal ik ook met een vriendenclub, het liefst als libero. Tevens fiets ik graag (ik ben een klassieke ‘mooi weer’ Lees verder op pagina 9.

7

Vervolg van pagina 7.

Omdat iedere patiënt telt

fietser) en mag ik graag tuinieren op ons terras aan de Amstel. Verder ben ik een wijnliefhebber, ondanks mijn Beierse (bier) achtergrond. Wijn past ook beter bij klassieke muziek.” Toekomst “Zoals ik het nu zie ga ik niet meer weg uit Nederland en blijf ik met plezier in het AMC werken. Vroeger wilde ik Derde Werelddokter worden en ben daarom tijdens mijn opleiding in Indonesië en Brazilië geweest, maar het balletje is anders gerold. Misschien wil ik na mijn pensionering daar nog wat goeds gaan doen. Maar een uitgebreid zeilavontuur is ook een optie. Ik heb echter nog genoeg tijd om daarover na te denken. In de tussentijd hoop ik nog voor veel patiënten een kleine steun te

Actuele informatie over hepatitis op ieder gewenst moment met

I BEe bAewTezenHeffEecPtivitCeit met d

www.hepcenter.nl

van PegIntron

®

voor Geregistreerd andelde patiënten beh • niet eerder ctie et HIV co-infe • patiënten m eling van • herbehand * ers /relapsers ribavirine non-respond n+ ro rfe te )in (peg

Zorg op maat hepatitis patiënt met uw voor

Snel meer zekerheid voor uw hepatitis patië nt met

AB

www.hepalab.nl www.hepazorg.nl

Boodschappen “De Hepatologie binnen het AMC is door de translationele aanleg van kliniek en Tytgat Instituut op het gebied van metabole en cholestatische leverziekten, en de inspanningen van vooral Henk Reesink op het gebied van virale hepatitis, een internationaal zichtbare afdeling met potentieel tot verdere groei. Het

“In der Begrenzung zeigt sich der Meister”

Selected Publication list (2008-2011)

2011

1. Hohenester S, de Buy Wenniger LM, Paulusma CC, van Vliet SJ,

Professor of Gastroenterology & Hepatology, Academic Medical Center Amsterdam

Jefferson DM, Oude Elferink RP, Beuers U. A biliary HCO(3) (-) um-

Head Hepatology, Department of Gastroenterology &

brella constitutes a protective mechanism against bile acid-induced

Hepatology

injury in human cholangiocytes. Hepatology. 2011 Sep 19. doi:

-

Program Director, Gastroenterology & Hepatology

2007

Professor of Gastroenterology & Hepatology, Acade-

2000 1994

S, Kulik W, Fuchsbichler A, Fickert P, Trauner M, Hofmann AF,

Professor of Internal Medicine, LMU München

Beuers U. Conjugation is essential for the anticholestatic effect of

Habilitation for Internal Medicine.

NorUrsodeoxycholic acid in taurolithocholic acid-induced cholesta-

Title of the thesis: “On clinical effectiveness, metabo-

1758-68.

of ursodeoxycholic acid in chronic cholestatic liver

3. Beuers U, Hohenester S, de Buy Wenniger LJ, Kremer AE, Jansen

Medicine, New Haven, CT, U.S.A. (Prof. J.L. Boyer) 1984 - 1986 Postdoctoral fellow, Department of Biochemistry,

PL, Elferink RP. The biliary HCO(3)(-) umbrella: a unifying hypothesis on pathogenetic and therapeutic aspects of fibrosing cholangiopathies. Hepatology. 2010 Oct;52(4): 1489-96.

University of Göttingen (Prof. Dr. K. Jungermann)

4. Kremer AE, Martens JJ, Kulik W, Ruëff F, Kuiper EM, van Buuren

1983 Dissertation: „The effect of the renin angiotensin

HR, van Erpecum KJ, Kondrackiene J, Prieto J, Rust C, Geenes

system on release of β-lipotropin und β-endorphin

VL, Williamson C, Moolenaar WH, Beuers U, Oude Elferink RP. Ly-

immunoreactivity in the conscious rat “. (Pharmakolo-

sophosphatidic acid is a potential mediator of cholestatic pruritus.

gical Department, University of Freiburg, Prof. Dr. G. Hertting; ”summa cum laude”) 1980 - 1983 Studies of Medicine at the University of Freiburg / Germany

Gastroenterology. 2010 Sep;139(3): 1008-18. 5. Wimmer R, Hohenester S, Pusl T, Denk GU, Rust C, Beuers U. Tauroursodeoxycholic acid exerts anticholestatic effects by a

1979 - 1980 Studies of Medicine at the Free University of

cooperative cPKC alpha-/PKA-dependent mechanism in rat liver.

Berlin / Germany

Gut. 2008 Oct;57(10):1448-54.

1976 - 1979 Studies of Medicine at the University of Ghent / Belgium 0112PEG11NL708J0111

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens PEGINTRON voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte bijsluiter.

sis in rat liver. Hepatology. 2010 Nov;52(5):

lism and mechanisms of action diseases “.

www.pegintron.nl

10.1002/hep.24691. [Epub ahead of print] 2. Denk GU, Maitz S, Wimmer R, Rust C, Invernizzi P, Ferdinandusse

mic Medical Center, University of Amsterdam

1991 - 1993 Fellow at the Liver Center, Yale University School of

MSD BV, Postbus 581 2003 PC, Haarlem Telefoon 0800 - 9999000 email [email protected] www.msd.nl, www.univadis.nl

enige dat bij de Hepatologie van het AMC nog ontbreekt, is de mogelijkheid tot levertransplantaties, maar dat kan misschien nog komen in de toekomst. Ik vind het in ons veld belangrijk dat een klinicus wetenschappelijke bagage heeft en de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan ziekten en hun behandeling begrijpt. Wij als MDLartsen moeten ons ervan bewust zijn dat ons vak niet alleen technisch maar ook beschouwend is, en dat dat ons vak ook juist zo aantrekkelijk maakt. Het is dus zaak om de krachten te bundelen en te zoeken naar complementariteit om samen tot een goed resultaat te komen, zowel in de kliniek als in het lab. Het team is belangrijker dan het individu en ik ben ervan overtuigd dat efficiënt teamwork iedereen verder brengt.”

Beknopt Curriculum Vitae

-

ng met e behandeli * op eerder

kunnen zijn en nog veel mooi onderzoek te kunnen initiëren.”

9

INGEZONDEN

Gaan hepatitis-specialisten de sterfte van chronische virale hepatitis terugdringen?

LEVER

In de afgelopen 15 jaar is de sterfte in Nederland aan de gevolgen van chronische virale hepatitis met 30% toegenomen. De nu beschikbare effectieve therapieën maken het aannemelijk dat deze sterfte grotendeels vermijdbaar is. Echter, doordat klachten van chronische virale hepatitis pas in een laat stadium optreden, weet meer dan 50% van de virusdragers niet dat zij geïnfecteerd zijn.

Sterfte door Hepatitis B-C in Nederland

10

veroorzaakt doordat algemene toepassing van antivirale therapie in de praktijk in Nederland nauwelijks haalbaar is? Nee, want het sterftecijfer over de jaren 1996-2009 van een vergelijkbare ziekte, namelijk HIV, laat een spectaculaire daling zien van meer dan 300 doden per jaar in 1996 tot minder dan 75 per jaar sinds 2006, een daling van >75%1. Onderzoek heeft aangetoond dat 50% van chronische virusdragers van hepatitis B en C hiervan geen weet hebben2 (falen van identificatie), dat na verwijzing van chronische virusdragers naar een specialist maar 35-65% daadwerkelijk beoordeeld wordt3 (falen van verwijzing), en dat niet alle patiënten met actieve chronische virale hepatitis van hun specialist antivirale therapie krijgen4 (falen van behandelindicatie).

LEVER NR 4 december 2011

jaar risico op sterfte van meer dan 10% opgespoord en behandeld worden. Het Nationale Hepatitis Centrum heeft is in een samenwerkingsverband met LiverDoc een aanzet gegeven tot het BIBHEP programma, met als doel: 1. bewustwording creëren van de zeer grote gezondheidswinst van antivirale therapie bij chronische hepatitis B-C, 2. identificatie van het merendeel van mensen met chronische virale hepatitis, 3. verwijzing van ongeveer 13.500 chronische hepatitis B-C patiënten met een >10% 10-jaars sterfterisico naar een hepatitisspecialist, 4. antivirale behandeling in het meren-

deel van 13.500 chronische hepatitis B-C patiënten. Bewustzijn creëren, in het bijzonder in de eerstelijnszorg, is een eerste stap die nu gezet wordt. Samen met organisaties voor nascholing van huisartsen zijn geaccrediteerde locale nascholingsavonden voor huisartsen georganiseerd door hepatitisspecialist(en). Bewustzijn vasthouden van het belang van identificatie en behandeling van chronische hepatitis B-C gebeurt met online instrumenten voor e-screening en nieuwsbrieven. Projectstart: 1-6-2011; eerste sponsors: BMS, Gilead, Roche. Hilje Logtenberg-van der Grient / Greet Boland, Nationaal Hepatitis Centrum Prof Solko Schalm, LiverDoc Belangenverstrengeling: LiverDoc is onderdeel van een onderneming die innovatieve beslisondersteunende producten maakt.

Literatuur: Centraal Bureau Statistiek, http.//statline. cbs.nl/ statweb/..: categorieën: HIV-AIDS 2

Volk M et al, Hepatology 2009

3

Mostert M et al, J.Hepatol 2004

4

Van Leeuwen P et al, NHC 2004

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...? BASALIST

De kern van het probleem van chronische hepatitis B en C is waarschijnlijk dat er breed nog onvoldoende kennis en bewustzijn is over de potentiële gezondheidswinst van antivirale therapie bij chronische hepatitis B en C. Een illustratie hiervan is het feit dat er geen registratie van sterfte ten gevolge van chronische hepatitis B en C afzonderlijk plaats vindt, terwijl voor sterfte aan HIV er vier categorieën zijn1. Zowel bij hepatitis B als bij hepatitis C zal identificatie van chronische virusdragers en behandeling van diegenen met een potentieel progressieve ziekte tot grote gezondheidswinst leiden, temeer daar deze ziekte bij relatief jonge mensen morbiditeit en sterfte veroorzaakt. Dit doel kan alleen bereikt worden als er breed in de gezondheidszorg bewustzijn ontstaat van het belang van identificatie van virusdragers en van de behandelmogelijkheden. Patiënten met chronische virale hepatitis zijn goed te identificeren. Ongeveer 2/3 van de dragers van chronische hepatitis B zijn 1e generatie migranten. De overige autochtone personen met actieve chronische hepatitis B zal voor het

merendeel tekenen van leverontsteking (serum ALT meer dan 45 IU/ml) hebben en daardoor opspoorbaar zijn. Voor hepatitis C geldt dat ongeveer de helft van de dragers van chronische hepatitis C 1e generatie migranten zijn. Het merendeel van de autochtone personen met actieve, gevorderde chronische hepatitis C heeft zeer waarschijnlijk serum ALT waarden van meer dan 45 IU/ml. Naar schatting komen 13.500 patiënten direct voor behandeling in aanmerking. Uit het oogpunt van de publieke gezondheidszorg is het wenselijk dat in Nederland alle 13.500 personen met chronische virale hepatitis en een 10-

LEVER

H

et Nationaal Hepatitis Centrum (NHC) heeft het oplossen van dit probleem tot een van de speerpunten van haar activiteiten gemaakt. Met ondersteuning van LiverDoc heeft het NHC in mei 2011 het project BIBHEP gelanceerd. BIBHEP staat voor Bewustzijn Identificatie en Behandeling van chronische virale Hepatitis. In een modelsimulatie van 63.000 personen met chronische hepatitis B in Nederland blijkt dat langdurige antivirale behandeling bij actieve chronische hepatitis B (= hoge viremie en 2x verhoogde ALT) de sterfte met 80 % kan terugbrengen. Bij HIV is een dergelijk therapeutisch succes in Nederland bereikt. Ook voor HCV is het aannemelijk dat antivirale therapie de mortaliteit kan terugdringen. In Nederland zijn ongeveer 60.000 chronische hepatitis B en 60.000 hepatitis C patiënten. In

Nederland weet meer dan 50% van de virusdrager niet dat zij geïnfecteerd zijn, zoals in vele andere landen, en er is dan ook nauwelijks bewustzijn dat chronische virale hepatitis een probleem van de volksgezondheid is. Echter, de sterftecijfers van virale hepatitis B en C laten over de jaren een stijging van ongeveer 30% zien. De toename van de sterfte van chronische hepatitis B en C wordt niet veroorzaakt door het ontbreken van effectieve behandelingsmogelijkheden. Sinds 1996 is voor chronische hepatitis B interferon geregistreerd, sinds 1998 lamivudine, sinds 2002 adefovir, sinds 2005 peginterferon, sinds 2006 entecavir en sinds 2008 tenofovir. Antivirale therapie bij chronische hepatitis B vermindert de kans op sterfte door leverfalen of primair levercarcinoom met 50% of meer. Sinds 1998 is voor chronische hepatitis C (peg)interferon – ribavirine combinatie therapie geregistreerd. Antivirale therapie bij hepatitis C genotype 2 of 3 kan tot genezing leiden in meer dan 85%, en bij hepatitis C genotype 1 of 4 tot ongeveer 50%. Als antivirale therapie tot genezing van de hepatitis C virusinfectie leidt, daalt de kans op sterfte door leverfalen tot praktisch nul, en wordt de kans op sterfte door hepatocellulair carcinoom verminderd tot de helft. Wordt de toename van sterfte van chronische hepatitis B en C patienten dan

Sterfte door HIV in Nederland

Teruggekeerd op het honk In deze aflevering van ‘Hoe gaat het eigenlijk met…?’ komt immunoloog André Boonstra aan het woord. Als universitair docent leidt hij een onderzoeksgroep aan het Erasmus MC binnen de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten. De focus van zijn onderzoek is de afweer tegen hepatitis virussen. Van het DNAX Research Institute in de Verenigde Staten naar het National Institute for Medical Research in Londen is André teruggekeerd op de honk waar hij in 2000 promoveerde.

Van Rotterdam naar San Francisco Na mijn promotie-onderzoek, dat ik op het Erasmus MC uitgevoerd heb, ben ik naar Californië vertrokken om te werken bij het DNAX Research Institute, nu Merck Research Laboratories in het laboratorium van Anne O’Garra. DNAX was een van de eerste biotech bedrijven waar aanvankelijk zeer basaal onderzoek

verricht werd, en waar belangrijke immunologische concepten, zoals Th1-Th2 ontwikkeling het licht zagen, en vele interleukines gekloneerd en gekarakteriseerd werden. Ik arriveerde op een goed moment. Het postdoctorale onderzoek waar ik mij mee bezig hield richtte zich op het bestuderen van dendritische cellen in de muis; en dan met name hoe deze cellen de T cellen aan konden

sturen om efficiënt pathogenen uit het lichaam te verwijderen. Samen met een groep uit Frankrijk deden we hier onderzoek naar en ontdekten we een nieuw type dendritische cel in de muis, de zogenaamde plasmacytoïde dendritische cel. Wij karakteriseerden deze cel in detail en toonden zijn centrale rol aan in

 

Lees verder op pagina 12.

11

BASALIST

Vervolg van pagina 11.

LEVER

antivirale immuniteit door de productie van hoge levels van interferon alfa. De ontdekking stond aan de wieg van vele preklinische studies in de muis naar de immunologie van virale infecties. Voor een jonge onderzoeker was dat een bijzondere ervaring, net als de samenwerking met mensen die aan de top staan als het gaat om immunologisch onderzoek.

Van San Francisco naar Londen Mijn overstap naar Londen was deels door toeval ingegeven, omdat Anne O’Garra mij vroeg om met haar mee te gaan om een nieuw lab op te zetten binnen het National Institute for Medical Research in Mill Hill. Ten dele heb ik mijn basale studies naar de interactie tussen dendritische cellen en T cellen voortgezet, maar ook heb ik de volgende stap gezet naar de toepassingen van dit basale onderzoek door een preklinisch infectiemodel te bestuderen met Mycobacterium tuberculosis. In geïnfecteerde muizen hebben we onderzocht welke immunologische mechanismen ten grondslag liggen aan het chronische

karakter van deze bacteriële infectie en of de chroniciteit therapeutisch te doorbreken was. Deze studies waren een zeer uitdagende onderneming, zowel qua logistiek om de experimenten veilig uit te kunnen voeren alsook het gegeven dat elk experiment ongeveer 6 maanden duurde.

Van Londen naar Rotterdam Ik wilde na jaren onderzoek in Amerika en Londen weer iets opbouwen in Nederland. Ik kwam in contact met Harry Janssen en hij bood me een stafpositie aan en de mogelijkheid om een onderzoeksgroep te starten binnen het laboratorium van de afdeling MDL van het Erasmus MC in eerste instantie gericht op Hepatitis C. Deze functie trok me om verschillende redenen aan. Allereerst was ik eraan toe om meer verantwoordelijkheid te nemen en een eigen onderzoeksgroep op te bouwen. Maar ook paste deze stap heel goed in mijn ontwikkeling als onderzoeker, omdat het me de mogelijkheid geboden heeft om me te ontwikkelen van basaal onderzoeker naar translationeel onderzoeker. Uiteindelijk is het voor het medische onderzoek cruciaal om oplossingen toe

“Uiteindelijk is het voor het medische onderzoek cruciaal om oplossingen toe te kunnen passen op patiënten” te kunnen passen op patiënten en dat begon me steeds meer aan te trekken. In Rotterdam kwam dat allemaal samen.

Het huidige onderzoek Na veel tijd geïnvesteerd te hebben in het opzetten van gevoelige immunologische assays om zeer nauwkeurig de immunologie van patiënten met chronische HBV en HCV infecties in kaart te kunnen brengen, hebben we nu een heel goed draaiende onderzoekslijn. Ik werk intensief samen met Andrea Woltman aan de problematiek van infecties met HBV en HCV. We hebben een groot team onder onze hoede, dus het is van groot belang om gezamenlijk de stip op de horizon vast te houden. Infecties met hepatitis virussen zijn

Het onderzoek naar de HCV life cycle, de cytopathologie en de immunopathologie hebben de laatste 10 jaren een enorme voortgang geboekt. Deze kennis zal op zeer korte termijn de behandelmogelijkheden van chronische HCV patiënten sterk verbeteren.

  12

LEVER NR 4 december 2011

een belangrijke oorzaak van leverfalen, cirrose en hepatocellulair carcinoom. Zowel infecties met HBV als HCV kunnen leiden tot chronische infecties ten gevolge van een inadequate immuunrespons tegen het virus. De onderzoekslijnen richten zich zowel op basale vraagstellingen als op translationeel onderzoek. Het basale onderzoek bestudeert de rol van T cellen, NK cellen en dendritische cellen in de chroniciteit van hepatitis infecties, alsook de biologische effecten van interferonen. In deze studies worden zowel de perifere als de intrahepatische HBV -en HCV specifieke immuunresponsen gekarakteriseerd. Door de uitstekende samenwerking met Harry Janssen en Rob de Knegt zijn we in staat om middels dunne naald aspiraat biopten onderzoek te doen naar lever Kupffer cellen en intrahepatische T cel responsen. Dit is uniek onderzoek dat op slechts enkele instituten in de wereld uitgevoerd wordt. De specifieke vragen die we stellen zijn: “wat zijn de mechanismen die resulteren in het ontwikkelen van chroniciteit na infectie met HBV of HCV” en “kunnen we begrijpen en eventueel voorspellen waarom effectiviteit van antivirale therapie verschilt tussen patiënten”. Een beter begrip van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het falen van het eigen immuunsysteem van de patiënt om het virus te elimineren, is zeer belangrijk. Deze kennis kan bijdragen aan betere behandelinnovaties voor HBV en HCVgeïnfecteerde patiënten. In de afgelopen 5 jaren hebben we als groep al veel bereikt en zullen in november en december mijn eerste promovendi de doctorstitel halen: Bisheng Liu en Mark Claassen. Het team is een hele hechte groep, met een enorme drive en motivatie. In de komende jaren worden dan ook de bestaande onderzoekslijnen verder uitgebreid en zullen we mede door de recente komst van Thomas Vanwolleghem veel effort gaan steken in het opzetten van verschillende proefdiermodellen voor chronische virale infecties. Tenslotte gaan we – door het honoreren van een grant voor FESgelden - meer aan discovery research

doen waarbij we de zoektocht gaan beginnen naar biomarkers relevant voor de problematiek van chronische virale hepatitis. Er is dus nog veel werk te verrichten! Maar wat wij ook gaan doen in de

toekomst als onderzoeksgroep of ik voor mezelf: de uitdaging, samenwerking en de combinatie van translationeel onderzoek met gebruik van basale onderzoeksmethoden zullen bij mij altijd centraal blijven staan.

Curriculum vitae: 1988 – 1993 Medische Biologie, Rijksuniversiteit Groningen 1994 – 1995 Junior onderzoeker bij de afdeling Histologie en Celbiologie, Rijksuniversiteit Groningen

Project: ‘Analysis of the rat VH gene locus’

1995- 1996

Junior onderzoeker bij de afdeling Pathologie en Immunobiologie, RIVM Bilthoven



Project: ‘Immunotoxicological study on flounder Platichthys flesus’

1996- 2000

Promotie onderzoek aan afdeling Immunologie Erasmus MC



Project: ‘T helper cell subset development and skin-derived cytokines induced by ultraviolet irradiation’

2000-2002

Post-doctoral fellow bij het DNAX Research Institute, Palo Alto, USA



Project: ‘Development of regulatory CD4+ T cells in vitro using immunosuppressive drugs’ and ‘Dendritic cell subsets and their role in modulating Th cell responses’

2002-2006

Post-doctoral fellow bij het National Institute for Medical Research (NIMR), Londen



Projects: ‘Immunity to Mycobacterium tuberculosis’

2006-heden

Universitair docent op de afdeling Maag Darm Leverziekten, Erasmus MC



Research line: ‘Immunity of viral hepatitis’

Geselecteerde publicaties: 1. Claassen MAA, de Knegt, RJ, Janssen HLA, Boonstra A. Retention of CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells in the liver after therapy-induced hepatitis C virus eradication in humans. J Virology. 2011. 85(11): 5323-30. 2. Liu B-S, Janssen HLA, Boonstra A. IL-29 and IFNα differ in their ability to modulate IL-12 pro-duction by TLR-activated human macrophages, and exhibit differential regulation of the IFNγ receptor expression. Blood. 2011. 117(8): 2385-2395. 3. Claassen MAA, de Knegt RJ, Turgut D, Tilanus HW, Janssen HLA, Boonstra A. Abundant numbers of regulatory T cells localize to the liver of chronic hepatitis C infected patients and limit the extent of fibrosis. J Hepatol. 2010. 52: 315-321. 4. Boonstra A, van der Laan LJW, Vanwolleghem T, Janssen HLA. Experimental models for hepatitis C viral infection. Hepatology. 2009. 50: 1646-1655. 5. Boonstra A, Asselin-Paturel C, Gilliet M, Crain C, Trinchieri G, Liu Y-J, O’Garra A. Flexibility of mouse classical and plasmacytoid-derived dendritic cells in directing T helper type 1 and 2 cell development: dependency on antigen dose and differential Toll-like receptor ligation. J Exp Med. 2003. 197: 101-109. 6. Asselin-Paturel C, Boonstra A, Dalod M, Durand I, Yessaad N, Dezutter-Dambuyant C, Vicari A, O’Garra A, Biron C, Brière F, Trinchieri G. The major type I interferon producing cells in the mouse are immature antigen-presenting cells exhibiting plasmacytoid morphology. Nature Immunol. 2001. 2: 1144-1150.

13

uit de oude doos

echtgenote na het horen van de toekenning

gebeurtenissen uit de hepatologische wereld de revue passeren. Deze eerste aflevering is ter nagedachtenis aan Baruch Blumberg,

van de Nobelprijs (1976);

nobelprijswinnaar en ‘ontdekker’ van het HBV. Dirk van Leeuwen heeft hem nog persoonlijk gekend en haalt herinneringen op met

rechtsonder met Sheila Sherlock (midden)

een leermoment voor iedereen.

en Dirk van Leeuwen (rechts), Royal Free

LEVER

Dr Baruch Blumberg; rechtsmidden met

Een nieuwe rubriek gaat van start, genaamd ‘Lever uit de oude doos’. We blikken terug in de tijd en laten bijzondere personen of

Onderzoek naar HBV door Nobel Laureate Baruch S Blumberg (1925-2011):

Hospital, London UK, 1983.

Bert Baak

Meer dan Serendipity

E

r waren al eeuwen klinische beschrijvingen van velen, inclusief Hippocrates, over waarschijnlijk epidemische vormen van geelzucht die al dan niet virale hepatitis zouden kunnen zijn geweest. Aan Paus Zacharias is wel in de 8ste eeuw de herkenning van de infectieuze natuur toegeschreven. Hij adviseerde althans de Aartsbisschop van Mainz om mensen met symptomen van geelzucht af te zonderen van anderen. Lang bleven mechanische concepten ter verklaring van geelzucht de boventoon voeren: Als alternatief voor de humorale theorie en het ontstaan van galpluggen was er de associatie met gastritis en duodenitis die zijn weerslag op de lever zou hebben. De ‘bijdragen’ van de modernere geneeskunde destijds waren opmerkelijk, zeker met de kennis van nu: Gepooled plasma voor gewonden, massale vaccinatie campagnes voor gele koorts die in plaats van geelzucht te voorkomen ze veroorzaakten, de associatie van geelzucht met insuline en geslachtsziekten behandeling. Het duurde lang voordat epidemiologische studies tenslotte tot het postulaat van een infectieuze ziekte leidde en dit postulaat getest werd (Voigt, 1942). Na de Tweede Wereldoorlog wezen steeds meer observaties op het bestaan van tenminste 2 typen van besmettelijke hepatitis nl. ‘infectieuze hepatitis” en “serumhepatitis” (Neefe et al, 1946), ook wel bekend als MS1 en MS2 na onderzoek van een hepatitis uitbraak in een psychiatrische instelling (Krugman et al, 1967) en “waterborne” en “bloodborne” hepatitis. Het was in de zestiger jaren van de

14

vorige eeuw dat een Amerikaanse geneticus, Baruch (Barry) Blumberg, die eerder o.a. in het noorden van Suriname had gewerkt, geïnteresseerd raakte in de vraag of mensen die veel transfusies ontvingen soms antilichamen tegen polymorph serum ontwikkelden. Het woord ‘serendipidity’ is hier op zijn plaats. In het testsysteem dat hij had ontwikkeld, vertoonde 1 patiënt een zeer ongewone en uitgesproken reactie met 1 van de 24 testsera. Het reactant in deze Australische Aboriginal werd “Australië antigeen” genoemd. Serendipity: Had hij een andere populatie getest met een veel lagere prevalentie van wat we nu hepatitis B virus noemen dan zou de ontdekking waarschijnlijk veel meer tijd gekost hebben. De prevalentie van HBV onder zijn testpopulatie was 20%! Het Au-antigeen werd aanvankelijk ook gevonden in patiënten met Down’s syndroom, leukemie en lepra. Maar het feit dat in 1 patiënt seroconversie werd vastgesteld paste beter bij een virale origine. Vele anderen droegen vervolgens bij aan de verdere karakterisering van het virus, waaronder b.v. Bayer et al (EM visualisatie van particle, 1968), Dane et al (“Dane particles”, 1970), het “HBeAg/anti-HBe” systeem (Magnius en Epsmark, 1972) en het Delta particle (Rizetto et al, 1977). Hepatitis A en hepatitis C werden later ook gekarakteriseerd. De ontdekking van het hepatitis B virus is gevolgd door belangrijke doorbraken in diagnostiek en preventie en tenslotte de behandeling van hepatitis van hepatitis B. Ook in Nederland werd hepatitis B

testing ingevoerd, waarbij het Gemeenteziekenhuis in Arnhem de primeur had en het CLB in Amsterdam dat later overnam. De rol van Professor Solko Schalm en de zijnen in de behandeling van de ziekte in latere jaren heeft terecht wereldwijde aandacht getrokken. Het belang van virale hepatitis werd bevestigd door de toekenning van de Nobel prijs aan Blumberg in 1976. Het kostte hem en anderen niettemin veel overtuigingskracht om een industrie in een hepatitis vaccin te interesseren. Pillen voor een chronische ziekte zijn nu eenmaal lucratiever dan vaccinontwikkeling. Zonder twijfel hebben de studies van Beasly et al (1982) die voor het eerst de relatie van HBV infectie met hepatocellulair carcinoom aantoonde, velen gemotiveerd om door te vechten. Dit werd het eerste vaccin dat kanker kan voorkomen en heeft inmiddels al veel levens gespaard. Universele vaccinatie is het doel van de WHO. Pasgeborenen van geïnfecteerde moeders en vaccinatie van zuigelingen lang voor ze seksueel actief worden zijn de belangrijkste doelgroepen (naast speciale risicogroepen zoals reizigers en mensen met een verhoogd risico op seksuele transmissie). Dit heeft m.n. in endemische gebieden b.v. al tot een reductie in kankersterfte bij kinderen geleid. Het woord ‘serendipity”, wordt vaak een van de moeilijkste woorden uit de Engelse taal genoemd en gedefinieerd als “finding valuable or agreeable things not sought for”. Laat er echter geen misverstand over bestaan dat de ontdekking van het hepatitis B virus door “serendipity” in het geval van

LEVER NR 4 december 2011

Barry Blumberg wel gevonden werd door een zeer erudiete en briljante man. Na begonnen te zijn met de studie wiskunde, switchte hij naar geneeskunde aan Columbia University en promoveerde over een biochemisch onderwerp. Hij werd in 1964 staflid van het Fox Chase Cancer Center van University of Pennsylvania in Philadelphia, waar hij in 1977 de hoogste academisch rang verwierf, namelijk University Professor (Medicine and Anthropology). Tezelfdertijd was hij Master of Balliol College van 1989 to 1994. Hij werd gekozen als Fellow van de American Academy of Arts and Sciences. Van 1999 tot 2002 was hij ook hoofd van het NASA Astrobiology Institute van het Ames Research Center in Moffett Field, California. In november 2004, werd Blumberg gekozen als Chairman of the Scientific Advisory Board of United Therapeutics Corporation en vervulde die functie tot aan zijn overlijden. Hij organiseerde conferenties over nano- en teletechnology in de geneeskunde en hield zich bezig met breedspectrum antibiotica. In 2005 werd hij gekozen tot President van de American Philosophical Society. Hij stierf op 5 April 2011, kort na zijn keynote lezing tijdens de International Lunar Research Park Exploratory Workshop van het Ames Research Centrum. Zijn schoonzoon, Mark Thompson, directeur van de BBC, sprak bij zijn begrafenis. De ontdekking van het hepatitis B virus en de daaropvolgende diagnostische, preventieve en therapeutische mogelijkheden is het werk van velen geweest. Baruch Blumberg was een begaafde man die ik enkele keren mocht ontmoeten. Ik geloof dat hij de Nobel prijs terecht kreeg voor zijn eigen werk en als de eminente vertegenwoordiger van zovelen die aan virale hepatitis werkten en werken. D.J. van Leeuwen

15

casus

casus

Een 57-jarige dame met zorgwekkende leverlaesies

LEVER

Door Ulrich Beuers met vriendelijke ondersteuning van J. Verheij en J.S. Laméris

Een 57-jarige dame presenteerde zich op mijn spreekuur op aanvraag van collegae radiologie met sinds 5 maanden bekende zorgwekkende leverlaesies e.c.i..

Voorgeschiedenis / Anamnese - 1991, 2000: Behandeling van hemorroïden, - 1998: Hysterectomie bij bloedingen, - 2009: Poliepectomie van colonadenomen met laaggradige dysplasieën. Bij anamnese zegt patiënte overgangsklachten sinds 13 jaar te hebben, waarvoor zij een hormoonpreparaat (AngeliqueR) gebruikt, voorts borborygmi sinds 10 jaar, waarvoor MovicolonR, en langbestaande spier- en gewrichtsklachten, waarvoor een spiergel. Patiënte dronk drie eenheden alcohol per dag (whisky) en rookte gedurende 38 jaar een pakje sigaretten per dag. Patiënte gebruikte verder geen medicatie, geen drugs of kruiden. Patiënte werkte in een groot Nederlands Medisch Centrum. Er waren geen chronische leverziekten of maligniteiten in de familie.

Diagnostiek Lichamelijk onderzoek toonde een niet zieke, slanke vrouw (67.5 kg, 174 cm) met normale bloeddruk en pols, geen huidafwijkingen, geen lymfadenopathie; aan hoofd, hart, longen, abdomen en extremiteiten geen afwijkingen. Laboratorium onderzoek liet een lichte verhoging van γGT zien (46 U/l; normaal < 34), alkalische fosfatase (129 U/l; <120), en CEA (5.9 μg/l; < 3). Overigens waren er geen bijzonderheden. Echo abdomen had 5 maanden geleden bij toeval multipele (>15) echorijke leverlaesies met een diameter van ca. 6-7 mm getoond, die niet het typische beeld van hemangiomen hadden. De lever toonde geen andere opvallende bevindingen, de portale flow was normaal, er was aanwijzing voor portale hypertensie. Op 4-fasen CT van de lever kwamen de leverlaesies niet goed in beeld. MRI van de lever met vetonderdrukking toonde aan

dat de laesies vooral in segment VII/VIII vethoudend waren. MRI met primovist toonde opname van primovist door de laesies, hetgeen past bij levereigen weefsel. Een echogeleid leverbiopt liet steatose en lichte ontstekingsactiviteit zien, pigment passende bij lipofuscine, en verder geen bijzonderheden. Samenvattend waren de bevindingen passend bij laesies in de lever van levereigen weefsel met focale steatose zonder fibrose of overtuigende kenmerken van maligniteit, voordat patiënte naar mijn spreekuur kwam.

Diagnose en bespreking Toch waren patiënte en haar echtgenoot bij hun bezoek op mijn polikliniek meest bezorgd over de echografische laesies e.c.i.. Ik probeerde patiënte gerust te stellen en legde aan haar uit dat dergelijke laesies onder andere bij de zeldzame stofwisselingsziekte porfyrie kunnen worden gezien. Ik adviseerde porfyrinediagnostiek in de urine. Het porfyrineprofiel in de urine was pathognomonisch voor porphyria cutanea tarda (PCT), de meest frequente porfyrie (prevalentie 1:10.000): - δ-aminolaevulinezuur normaal (N), - Porphobilinogeen N, - Uroporfyrinogeen 8.2 x N, - Heptaporfyrinogeen 14.6 x N, - Hexaporfyrinogeen N, - Pentaporfyrinogeen N, - Coproporfyrines N, Coproporfyrines (3/1+3) 83%, - Porfyrines totaal 2.4 x N De ratio Copro-/Uroporfyrines was 0.5 (normaal ≥ 8), waarbij vanaf een ratio ≤ 0.1 huidmanifestaties van de PCT worden verwacht. Multinodulaire vervetting in de lever kan als

echografisch indrukwekkende bevinding (zie boven) worden gezien, lang voordat huidmanifestaties van een PCT verschijnen. Differentiaaldiagnostisch wordt vaak gedacht aan levermetastasen. Bekende risicofactoren voor manifestatie van een PCT zijn: HCV infectie, hereditaire hemochromatose of secundaire ijzerstapeling, alcohol, en hormoonbehandeling. Bij onze patiënte waren alcoholgebruik en hormoonbehandeling, maar niet HCV infectie of ijzerstapeling van toepassing. Ik adviseerde alcoholgebruik en hormoonbehandeling te staken en initieerde behandeling met chloroquine in een lage dosering. Na 6 maanden zullen het porfyrineprofiel in de urine en echo van de lever worden herhaald ter controle. Wij verwachten normalisatie van het porfyrineprofiel en de vetverdelingstoornissen in de lever bij goede therapietrouw. Huidverschijnselen en mogelijk chronische leverschade van PCT zouden op deze wijze kunnen worden voorkomen.

Literatuur Sabaté JL, Bourrier P, Vital JL, Cordoliani F, Lémann F, Zagdanski AM. Images in hepatology. Multinodular focal fatty infiltration of the liver in acquired porphyria cutanea tarda. J Hepatol 2000;33:1022.

ALERT

alert

Patiënt-eigen fibroblasten – De toekomst voor leverregeneratie?

M

LEVER

et een groot tekort aan donorlevers blijft de zoektocht naar leverregeneratie een belangrijk aandachtsgebied. In de Juli editie van Nature rapporteren twee onderzoeksgroepen de eerste succesvolle transformatie van gedifferentieerde muizenfibroblasten naar hepatocyt-achtige (iHep) cellen. Het gebruik van uitgedifferentieerde, gemakkelijk toegankelijke cellen van de eigen patiënt voor de aanmaak van nieuw weefsel als alternatief voor embryonaal materiaal en transplantatie, heeft een vlucht genomen toen bleek dat een viertal transcriptiefactoren een geïnduceerde pluripotente stamcel (iPS) konden genereren uit een gedifferentieerde fibroblast (Takahashi et al, 2006). Analoog aan deze aanpak hebben de twee in Nature gepubliceerde studies leverspecifieke transcriptiefactor cocktails uitgeprobeerd. Sekiya et al slagen met een combinatie van transcriptiefactoren bestaande uit HNF4a met elk van de drie Forkhead Box A transcriptie factoren, Foxa1, Foxa2 en Foxa3, terwijl de cocktail van Huang et al overlapt met Foxa3

16

en verder Gata4, HNF1a nodig hebben in combinatie met inactivatie van p19Arf. De observatie dat een Foxa transcriptiefactor nodig is voor transitie naar een hepatocyt-achtige cel onderschrijft observaties van het Kaestner lab. In 2005 liet zijn groep zien dat een dubbele knockout van Foxa1 en Foxa2 het enige tot nu toe beschreven gewervelde dier ontwikkelt zonder lever (Lee et al, 2005). Beide studies karakteriseren de iHeps in detail. Er zijn veel overeenkomsten met hepatocyten want iHeps stapelen glycogeen, secreteren albumine, kunnen LDL opnemen etc. De proof of concept om deze cellen in te zetten voor leverregeneratie in beide studies is tevens zeer overtuigend. Fumarylacetoacetaat hydrolase deficiënte muizen, die model staan voor aangeboren tyrosinaemia type I zijn defect in tyrosine metabolisme. Dit leidt tot leverfalen maar dit kan worden gerescued door transplantatie met primaire hepatocyten. iHeps blijken dit ook te kunnen rescuen en herstellen de leverarchitectuur en functie schijnbaar volledig. Uiteindelijk is dit

LEVER NR 4 december 2011

het ultieme doel van lever regeneratie, maar zijn we er dan? Helaas niet, want naast veel overeenkomsten zijn er ook veel verschillen tussen iHeps en hepatocyten, onder andere op genexpressie niveau en het is onduidelijk wat deze verschillen op de lange termijn betekenen in een met iHeps herstelde lever. Een belangrijke kanttekening is bijvoorbeeld de knockdown van p19Arf in een van de beschreven cocktails, waardoor een belangrijke tumorsuppressor wordt geïnactiveerd. Dat er geen chromosomale afwijkingen of tumoren werden gevonden is belangrijk, al is er slechts naar een periode van 2 maanden gekeken. Tevens belangrijk voor klinische toepassing is de observatie dat als iHep vorming is gestart, de beschreven cocktails niet meer nodig zijn, waardoor iHeps ontwikkeld kunnen worden die geen exogeen materiaal introduceren bij transplantatie. Tenslotte is nog niet aangetoond dat ook humane fibroblasten kunnen transformeren naar iHeps. Of iHeps ooit worden ingezet voor leverregeneratie is dus nog maar de vraag, maar

ondanks dat vormen deze studies een belangrijke doorbraak in het onderzoek naar leverregeneratie, leverspecificatie en bij het modelleren van leveraandoeningen. Arjan Brenkman, PhD UMC Utrecht

Literatuur: Takahashi K, Yamanaka S. “Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors”. Cell . 2006, 126 (4): 663–76. Induction of functional hepatocyte-like cells from mouse fibroblasts by defined factors. Huang P, He Z, Ji S, Sun H, Xiang D, Liu C, Hu Y, Wang X, Hui L. Nature. 2011 May 11;475(7356):386-9. doi: 10.1038/nature10116. Direct conversion of mouse fibroblasts to hepatocyte-like cells by defined factors. Sekiya S, Suzuki A. Nature. 2011 Jun 29;475(7356):390-3. doi: 10.1038/nature10263. The initiation of liver development is dependent on Foxa transcription factors. Lee CS, Friedman JR, Fulmer JT, Kaestner KH. Nature. 2005 Jun 16;435(7044):944-7.

17

VAN EIGEN BODEM

In deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent

voor alle inzendingen. Een tweede vernieuwing aan deze rubriek is

door NVH leden zijn gepubliceerd. Om in deze rubriek te komen,

dat we vanaf nu ook heel graag samenvattingen van gehonoreer-

hebben we een richtlijn voor de artikelen opgesteld (zodat de

de subsidie aanvragen op hepatologische onderwerpen plaatsen.

oplage van Lever niet al te kostbaar wordt!):

Op deze manier kunnen we de belangrijkste bevindingen en onder-

• Eerste dan wel laatste auteur is lid van de Nederlandse Vereni-

zoeksplannen van onze Nederlandse basaal en klinisch georiën-

ging voor Hepatologie.

teerde collega’s op de voet volgen.

• Er is een duidelijke link met een hepatologisch onderwerp • Impact factor >4

LEVER

“NIEUW: het gemak van de Pegasys voorgevulde pen”

van eigen bodem In januari zullen alle papers die het afgelopen jaar in deze rubriek hebben gestaan naast elkaar worden gelegd en wordt hieruit Nieuw is dat we medio oktober alle leden hebben gemaild voor

besloten wie dit jaar de NVH Young Hepatologist Award verdient,

een bijdrage aan deze rubriek, omdat de PubMed search steeds

die dan tijdens de DEGH in maart zal worden uitgereikt.

bewerkelijker werd met het explosief groeiende aantal NVH leden. Zoals u hieronder kunt zien is de participatie enorm, hartelijk dank

Saskia van Mil

Artikelen van eigen bodem

• Patiëntvriendelijk • Eenvoudig in gebruik • Veilige toediening

Voor meer productinformatie zie elders in dit blad.

PEG1111014

• Juiste dosering

D E S TA B I E L E F A C T O R

The human gallbladder secretes fibroblast growth factor 19 (FGF19) into bile: Towards defining the role of FGF19 in the enterobiliary tract Zweers SJ, Booij KA, Komuta M, Roskams T, Gouma DJ, Jansen PL, Schaap FG., Hepatology 2011 Sep 27. PMID: 21953282 In deze studie beschrijven wij dat FGF19 in aanzienlijk hogere levels voorkomt in humane gal dan in de circulatie, alwaar deze endocriene factor een rol speelt bij regulatie van galzoutsynthese en opslag van nutriënten in de lever. FGF19 in gal wordt geproduceerd door de galblaas en de galwegen. De componenten die noodzakelijk zijn voor FGF19 signalering komen tot expressie in het mucosale epitheel van de galblaas en de dunne darm. Het is aannemelijk dat FGF19 in gal een signaleringsfunctie heeft in de galwegen. Vervolgonderzoek zal zich richten op het verhelderen van de door ons gepostuleerde beschermende rol van FGF19 in de galwegen.

Secondary, Somatic Mutations Might Promote Cyst Formation in Patients With Autosomal Dominant Polycystic Liver Disease Janssen MJ, Waanders E, Te Morsche RH, Xing R, Dijkman HB, Woudenberg J, Drenth JP., Gastroenterology. 2011 Aug 19. PMID:21856269 Het was tot voor kort onbekend welk proces bij autosomaal dominante polycysteuze leverziekte (PCLD) bepaalt of cholangiocyten zich tot een normale galweg of een cyste vormen. Dit onderzoek laat zien dat in PCLD patiënten met een heterozygote PRKCSH mutatie het MJ wildtype allel niet meer aanwezig is bij de meerderheid (76%) van de cysten. Dit betekent dat het verwerven van een somatische mutatie bij een cholangiocyt leidt tot compleet verlies van functioneel gen product. Dit toont aan dat het verwerven van somatische PRKCSH mutaties een belangrijke genetische stap is bij cystevorming.

NK cells can generate from precursors in the adult human liver Viviana Moroso1, Farbod Famili1, Natalie Papazian2, Tom Cupedo2, Luc J.W. van der Laan3, Geert Kazemier3, Herold J. Metselaar1, Jaap Kwekkeboom1, European Journal of Immunology, 2011. 41: 3340–3350. PMID: 21830211 Natural Killer (NK) cells are particularly abundant in the liver, where they display unique characteristics compared to those in other organs. It is unknown whether hepatic NK cells develop directly from progenitors residing in the liver. In this paper we identify and characterize all stages of NK-cell development in the adult human liver. We also show that these NK-cell progenitors are recruited from the circulation and can be induced in vitro to full maturation into functional NK cells. These findings suggest that NK-cell progenitors from the circulation enter the liver and, from there, may give rise to liver-specific NK cells.

A biliary HCO(3) (-) umbrella constitutes a protective mechanism against bile acid-induced injury in human cholangiocytes. Hohenester S, de Buy Wenniger LM, Paulusma CC, van Vliet SJ, Jefferson DM, Oude Elferink RP, Beuers U., Hepatology. 2011 Sep 19. PMID:21932391 Bicarbonaat beschermt tegen galzouten. Een ‘paraplu’ van bicarbonaat beschermt het galwegepitheel tegen de schadelijke effecten van hydrofobe galzouten. Defecten in de biliaire HCO3-paraplu zouden kunnen bijdragen aan het ontstaan/verergeren van chronische cholangiopathieën. Menselijk galwegepitheel staat in permanent contact met gal en de daarin opgeloste millimolaire concentraties hydrofobe galzouten. Om te testen of protonering van glycine-geconjugeerde galzouten leidt tot een ongecontroleerde influx van de Lees verder op pagina 21.

19

From viral suppression1 to reversal of disease progression2

*96% of patients experienced histological improvement (defined as 2-point decrease in Knodell necroinflammatory score from baseline with no worsening of Knodell fibrosis score). 88% of patients experienced improvements in their Ishak Fibrosis Score (defined as >1-point decrease from baseline). Histology samples were obtained from 57 NA- naïve HBeAg-positive and –negative patients originally treated in Trials 022 and 027, who enrolled in the open-label rollover Trial 901 for long-term treatment (median 280 weeks). **94% of HBeAg-positive patients and 95% of HBeAg-negative patients achieved <300 copies/mL through Year 5 of Baraclude® treatment and Year 3 of Baraclude® re-treatment, respectively. The NA-naïve HBeAg-positive Baraclude® open-label rollover long-term treatment cohort consists of 146 Baraclude®-treated patients from Trial 022 who had a ≤35-day off-treatment gap between the last Baraclude® dose in study Trial 022 and the first Baraclude® dose in Trial 901, and includes all patients who satisfied this definition regardless of treatment response achieved in Trial 022. The NA-naïve HBeAg-negative Baraclude® open-label rollover long-term re-treatment cohort consists of 99 Baraclude®-treated patients from Trial 027 who had a treatment gap 60 days between the last Baraclude® dose in study Trial 027 and the first Baraclude® dose in Trial 901, and includes all patients who satisfied this definition regardless of treatment response achieved in Trial 027. Patients from Trials 022 and 027 received Baraclude® 0.5 mg daily. Patients enrolling in the open-label rollover cohort Trial 901 for long-term efficacy analysis initially received a combination of Baraclude® 1 mg and lamivudine 100 mg daily. Subsequently the protocol was amended for

A first-line choice with long-term benefits 3-5

patients to receive monotherapy with Baraclude® 1 mg daily. †1.2% genotypic resistance in NA-naïve patients up to Year 6. Calculated as the cumulative probability through 288 weeks. All patients with detectable HBV DNA (300 copies/mL) at Week 48, 96, 144, 192, 240, 288 or end of treatment were monitored for resistance. The Baraclude®-treated NA-naïve resistance cohort consisted of 663, 278, 149, 120, 108 and 99 patients at Week 48, 96, 144, 192, 240 and 288 respectively, initially treated in Trials 022 (HBeAg-positive patients) and 027 (HBeAg-negative patients) who were subsequently enrolled in the open-label rollover cohort Trial 901. Different dosing regimen after 96 weeks; for more information please refer to Tenney DJ, et al. 2009. ††Refer to the Baraclude® Summary of Product Characteristics for further details on dosing, adverse events, special warnings and precautions. References: 1. Chang T-T, et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;51:422-430. 2. Chang T-T, Liaw Y-F, Wu S-S, et al. Long-term entecavir therapy results in reversal of fibrosis/ cirrhosis and continued histologic improvement in chronic hepatitis B patients. Hepatology. 2010;52:886-893. 3. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-242. 4. Lok AS-F, McMahon BJ. AASLD practice guidelines, chronic Hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009;50(3). 5. Buster EH, van Erpecum KJ, Schalm SW, et al. Treatment of chronic hepatitis B virus infection - Dutch national guidelines. Neth J Med. 2008 Jul-Aug;66(7):292-306. Baraclude® is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb and its affiliates. ©2010 Bristol-Myers Squibb. All rights reserved.

NLBC-K0005 01/11 686HQ11PM001

Baraclude® supports your NA-naïve patients with chronic hepatitis B from the start, and all the way towards the long-term benefit of reversal of disease progression.*3 Rapid and potent viral suppression4,5 brings early success that lasts long-term,**1,2 while minimal resistance†6 and favourable tolerability††1,2 provide confidence for the years ahead. With Baraclude®, you can make the journey easier for you and your patients.

LEVER

With them all the way

VAN EIGEN BODEM

Vervolg van pagina 19. corresponderende galzuren werden geïmmortaliseerde humane cholangiocyten blootgesteld aan verschillende galzouten bij afnemende pH. De opname van galzouten en de daaruit volgende toxische effecten op de cholangiocyten bleek pHafhankelijk, en ontwrichting van de beschermende bicarbonaatparaplu verergerde deze toxiciteit. Serum HBsAg decline during long-term potent nucleos(t)ide analogue therapy for chronic hepatitis B and prediction of HBsAg loss. Zoutendijk R, Hansen BE, van Vuuren AJ, Boucher CA, Janssen HL., Journal of Infectious Diseases. 2011 Aug, 1;204(3):415-8. PMID: 21742840 Nucleos(t)ide analogen kunnen het hepatitis B virus effectief onderdrukken, maar het lange termijn effect op kwantitatieve HBsAg is onbekend. Bij 75 patiënten werd het effect van entecavir of tenofovir op HBsAg onderzocht. Na een mediaan van 28 maanden was de HBsAg daling sterker in HBeAg+ patiënten dan in HBeAg- patiënten. Hogere leeftijd, hoger baseline ALAT en HBeAg verlies waren geassocieerd met een sterkere daling in HBeAg+ patienten. Geschatte behandelingsduur om HBsAg te klaren was 36 jaar voor HBeAg+ en 39 jaar voor HBeAg- patiënten. Geconcludeerd werd dat de meeste patiënten decennia nodig zullen hebben om HBsAg te klaren en dus therapie te staken. Clearance of Genotype 1b Hepatitis C Virus in Chimpanzees in the Presence of Vaccine-Induced E1-Neutralizing Antibodies Babs E. Verstrepen, Erik Depla, Christine S. Rollier, Gwenny Mares,Joost A. R. Drexhage, Sofie Priem, Ernst J. Verschoor, Gerrit Koopman, Christelle Granier, Marlène Dreux, François L. Cosset, Geert Maertens and Jonathan L. Heeney. J Infect Dis., 2011 Sep 15;204(6):837-44. PMID: 21849281 Is er geen vaccin, in tegenstelling tot hepatitis A en B, dat beschermd werkt tegen HCV infectie. In het september-nummer van Journal of Infectious Diseases is beschreven dat in het serum van chimpansees die gevaccineerd zijn met E1-eiwit zogenaamde “virus neutraliserende antilichamen” aangetoond kunnen worden. Deze speciale eiwitten hebben de eigenschap dat ze het virus kunnen neutraliseren waardoor het zich niet verder door het lichaam verspreidt maar opgeruimd kan worden door het immuun systeem. Dit is een belangrijke stap voor de verdere ontwikkeling van een effectief vaccin dat kan beschermen tegen HCV infectie. The HepaRG cell line is suitable for bioartificial liver application. Hoekstra R, Nibourg GA, van der Hoeven TV, Ackermans MT, Hakvoort TB, van Gulik TM, Lamers WH, Elferink RP, Chamuleau RA., Int J Biochem Cell Biol. 2011 Oct;43(10):14839. PMID: 21726661

Kunstlevers zijn gebaseerd op bioreactoren gevuld met levercellen die patiënten met leverfalen tijdelijk kunnen ondersteunen. De grootste horde naar klinische toepassing is het vinden van een juiste biocomponent van menselijke oorsprong. We hebben de humane lever stamcel lijn HepaRG onderzocht na verschillende kweekprocedures: met/ zonder 2% dimethylsulfoxide (DMSO) en ureumcyclus activator carbamylglutamaat. Metabole en synthetische functionaliteit waren hoog zonder DMSO, terwijl drug metabolisme juist hoog was in aanwezigheid van DMSO. Preincubatie met carbamylglutamaat verhoogde de ureumproductie uit ammoniak aanzienlijk. De HepaRG cellijn bleek uniek in ammoniak eliminatie en drug metabolisme en is daardoor een veelbelovende biocomponent voor kunstlevers. NASH and atherosclerosis are two aspects of a shared disease: Central role for macrophages. Bieghs V, Rensen PC, Hofker MH, Shiri-Sverdlov R. Atherosclerosis. 2011 Sep 3. PMID: 21930273 Macrophage infiltration into the atherosclerotic lesion is known to play a central role in the initiation of atherosclerosis. In contrast, the role of macrophages during the etiology of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) has been considered to be merely a late consequence of steatosis. However, recent insights suggest that macrophage activation and infiltration is also an early initiating event in NASH and thereby point to the shared etiology of atherosclerosis and NASH. In this review, we put forward the hypothesis that NASH and atherosclerosis are actually two aspects of a shared disease, involving the local presence of activated macrophages. Mannose-binding lectin and Ficolin-2 gene polymorphisms predispose to cytomegalovirus (re)infection after orthotopic liver transplantation. Bert-Jan F. de Rooij, Martha T. van der Beek, Bart van Hoek, Ann C.T.M. Vossen, W. Rogier ten Hove, Anja Roos, Alexander F. Schaapherder, Robert J. Porte, Johan J. van der Reijden, Minneke J. Coenraad, Daniel W. Hommes, Hein W. Verspaget. J Hepatol. 2011 Oct; 55(4):800-7. PMID:21334396 Immunosuppressieve medicatie ter voorkoming van afstoting bij patiënten na levertransplantatie maakt hen afhankelijk van hun aangeboren immuunsysteem. Het lectine complementactivatiesysteem, waarvan de specifieke eiwitten mannosebinding lectin (MBL) en ficolin-2 (FCN-2) in de lever worden gemaakt, is dan uitermate belangrijk voor deze vorm van afweer tegen bacteriële en virale infecties. Wij vonden genetische risicoprofielen van dit complement systeem, met name deficiënt MBL en beschermend FCN-2, in zowel de donor als de donor/ontvanger combinatie, die patiënten identificeren met een verhoogd risico op infectie/reactivatie van cytomegalovirus (CMV) na levertransplantatie. Deze profielen bleken voorspellend onafhankelijk van de donor/ontvanger CMV Lees verder op pagina 21.

Voor productinformatie zie elders in deze uitgave. 21

VAN EIGEN BODEM

Vervolg van pagina 21.

Minisymposia

LEVER

‘Proteaseremmers bij de behandeling van hepatitis C: de toekomst is begonnen’ Accreditatie is aangevraagd bij NVMDL en NIV

Ik hoop u tijdens een van de minisymposia te mogen begroeten. Met collegiale groet, namens de programmacommissie, Rob de Knegt, MDL-arts, Erasmus MC, Rotterdam

Meer informatie of vragen over registratie? U kunt contact opnemen met Ronald G.P.M. Brok, Medical Advisor hepatitis, 06-514 276 16 of [email protected] of [email protected]

Informatie Programma 18.00 uur: 18.50 uur: 19.00 uur: 19.40 uur: 20.20 uur: 20.40 uur: 21.00 uur:

Ontvangst met buffet en koffie Inleiding door de voorzitter Registratie studies en nieuwe proteaseremmer-behandelschema’s Casuïstiek en bijzondere patiëntenpopulaties Virologie en resistentie Rash management Afsluiting door de voorzitter met aansluitend een drankje

Reserveer een datum 13 december 2011: 9 januari 2012: 23 januari 2012: 12 maart 2012: 26 maart 2012:

Zwolle (18.30 – 21.30 uur!) Utrecht Thorn Rotterdam Amsterdam

A comparison of two assays for quantification of hepatitis b surface antigen in patients with chronic hepatitis B. Milan J. Sonneveld, Vincent Rijckborst, Charles A.B. Boucher, Louwerens Zwang, Matthias F.C. Beersma, Bettina E. Hansen and Harry L.A. Janssen., J Clin Virol. 2011 Jul;51(3):175-8. PMID: 21592855 De concentratie hepatitis B surface antigeen (HBsAg) in serum is een nieuwe en potentieel waardevolle marker voor het monitoren van patiënten met chronische hepatitis B (CHB) infectie. Dit onderzoek vergelijkt de HBsAg meetresultaten van twee assays, de Abbott Architect en de Roche Elecsys, op 1427 serum monsters van HBeAg-positieve CHB patiënten. De resultaten tonen dat de twee assays vergelijkbare HBsAg concentraties vinden, ongeacht HBV genotype. Ook blijkt dat een recent gepubliceerde stopregel voor patiënten die behandeld worden met peginterferon, gebaseerd op de afwezigheid van een HBsAg concentratie daling na 3 maanden behandeling, toepasbaar is op zowel Architect als Elecsys meetresultaten.

Subsidies van eigen bodem ©Janssen-Cilag B.V. - 10-2011 - 5866

Er komen nieuwe middelen die moeten gaan leiden tot een effectievere behandeling van hepatitis C. De programmacommissie organiseert - in samenwerking met de JanssenAcademy - een cyclus minisymposia over deze nieuwe middelen.

status. Wellicht zouden patiënten met deze genetische risicoprofielen baat kunnen hebben bij betere CMV monitoring met meer doelgerichte antivirale therapie.

T. Terkivatan, dr. C. Verhoef. Deelnemende centra / Dutch Liver Surgery Study Group: prof.dr. T.M. van Gulik, prof.dr. R. van Hillergersberg, prof. dr. C.H.C. de Jong, dr. J. Klaase, dr. M.S.L. Liem, prof.dr. R.J. Porte, dr. R.M.H. Roumen, dr. A.F.M. Schaapherder, dr. M.P. van den Tol, prof.dr. J.H.W. de Wilt. Titel: PALM-study (Pregnancy And Liver adenoma Management-study). Abstract: Bij leveradenomen werd zwangerschap ontraden vanwege de kans op hormoon geïnduceerde groei. Recent hebben wij vastgesteld in een kleine groep vrouwen dat de meeste zwangerschappen echter ongecompliceerd verlopen. Dit geeft aan dat voor vrouwen met leveradenomen < 5 cm het ontzeggen van een zwangerschap mogelijk onterecht is. Een inclusiecriterium is dat de diagnose bevestigd is middels een MRI met contrast of pathologisch onderzoek. De leverafwijking zal echografisch vervolgd worden en de patiënt zal kwaliteit van leven vragenlijsten invullen. Met de PALM-study willen wij een beleidsplan ontwikkelen voor vrouwen met leveradenomen en een zwangerschapswens.

Grant: ErasmusMC Fellowship 2011 Toegekend aan: Thomas Vanwolleghem Gast laboratorium: HCV Immunology Group, Harry Janssen en André Boonstra MDL, Erasmus MC, Rotterdam. Titel: Development of an Immuno-Competent Small Animal Model for the study of Hepatitis C Virus Infections Abstract: Our understanding of how the immune system fails to clear the Hepatitis C Virus (HCV) is limited due to the lack of suitable model systems. We plan to develop a mouse model in which both HCV replicates and the in vivo activity of human immune cells towards the virus can be studied. As a study platform we will humanize both the liver and (parts of the) immune system of liverdiseased mouse strains by transplanting primary human cells. This model will be applied for prospective in vivo studies on virus-host interactions with the aim of identifying an immune correlate of protection towards HCV. Grant: NutsOhra Toegekend aan: Projectleider: Prof.dr. J.N.M. IJzermans, Heelkunde Erasmus MC, dr. R.A. de Man, Maag-darm-leverziekten Erasmus MC Studiecoördinator: drs. M.E.E. Bröker, Heelkunde Erasmus MC drs. S.M. van Aalten, Heelkunde Erasmus MC Projectgroep: prof.dr. J.J. van Busschbach, prof.dr. H.J. de Koning, prof.dr. E.A.P. Steegers, prof.dr. E.W. Steyerberg,dr.

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys® Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie van Pegasys met telbivudine. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmonale symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V, Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (06/2011)

Janssen-Cilag B.V. 23

PROEFSCHRIFT

proefschriften Samenvatting proefschrift Rogier ten Hove

‘Liver transplantation. Chimerism, complications and matrix metalloproteinases’ Promotiedatum: 4 oktober 2011

LEVER

Universiteit Leiden Promotor: Prof. dr. B. van Hoek Co-promotor: Dr. ir. H.W. Verspaget

Levertransplantatie is sinds de pionierstijd, begin jaren ’60, ontwikkeld van een extreem risicovolle procedure tot een volwaardige behandeling bij eindstadium leverfalen. Verschillende aspecten van levertransplantatie komen in dit proefschrift aan de orde. Het centrale thema is chimerisme: Het voorkomen van cellen met verschillende genetische achtergronden in één individu. Na transplantatie zijn er twee vormen van chimerisme: ten eerste kunnen in het getransplanteerde orgaan cellen van de ontvanger zich nestelen en ten tweede kunnen vanuit het transplantaat cellen elders in de ontvanger terecht komen. Over de klinische betekenis van chimerisme wordt al decennialang gespeculeerd. Zo zou chimerisme het gevolg kunnen zijn van ischemie tijdens de transplantatieprocedure of chime-

risme zou kunnen leiden tot tolerantie voor het getransplanteerde orgaan. In de diverse studies van dit proefschrift werd chimerisme overtuigend aangetoond. Endotheelcellen, galwegepitheelcellen en hepatocyten in de getransplanteerde lever blijken afkomstig te kunnen zijn van de ontvanger. Ook werd aangetoond dat na beenmergstamceltransplantatie gedifferentieerde cellen van de beenmergdonor gevonden kunnen worden in de lever. De klinische betekenis van chimerisme bleef helaas onopgehelderd. Het tweede thema van dit proefschrift betreft matrix metalloproteinasen (MMP’s). Dit zijn belangrijke enzymen bij de opbouw en afbraak van bindweefsel. In de lever zijn MMP-2 en MMP-9 van groot belang en polymorphismen van deze MMP’s werden onderzocht in relatie tot ischemie-reperfusieschade en rejectie, maar er werd geen associatie gevonden, ondanks transplantatiegerelateerde dynamiek in de spiegels van deze enzymen. Wel vonden we een duidelijke relatie tussen een specifiek MMP-2 genotype, van donor èn ontvanger, en de MMP-2 spiegels met niet-anastomotische galwegstricturen na

 

orthotope levertransplantatie. Met alle verzamelde informatie over galwegstricturen (314 levertransplantaties uit het LUMC-Leiden en het UMCGGroningen) werd tevens onderzocht of het ontstaan van deze stricturen kon worden voorspeld met alledaagse klinische testen, in een tijdsafhankelijk statistisch model. Hieruit bleek dat verwijde galwegen bij leverechografie en een verhoogd gamma-GT een onafhankelijk voorspellende waarde hebben voor het ontstaan van galwegstricturen na levertransplantatie.

Samenvatting proefschrift Baukje A. Schotanus

karakterisatie van de (intracellulaire) mechanismen die leiden tot activatie van de LPCs. Met behulp van laser microdissectie-, gen expressie- en immunohistochemische/fluorescentie studies op lever weefsel, gevolgd door celkweek experimenten met LPC lijnen is in dit proefschrift aangetoond dat de Wnt, Notch en Bmi1 pathways van belang zijn voor de proliferatie en differentiatie van LPCs. Daarnaast heeft micro-array analyse laten zien dat (re-modellering van) fibrose en cel-matrix interacties een rol spelen in LPC activatie. Deze bevindingen vormen een belangrijke eerste stap richting toepassing van LPCs voor de behandeling van leverziekten. Een tweede aspect van het proefschrift betrof het valideren van de hond als geschikt model voor fase I klinische trials. De klinische, pathologische en moleculaire aspecten van leverziekten bij de hond komen sterk overeen met humane leverziekten. In dit proefschrift is bewezen dat ook het LPC compartiment grote overeenkomsten vertoont in zowel het patroon van activatie als de (intracellulaire) mechanismen die daarbij betrokken zijn. Dit is aangetoond door het onderzoek parallel in hond mens te laten verlopen. Die sterke overeenkomsten maken de hond, die zowel een doel-dier voor behan-deling als model-dier is, zeer geschikt voor het beoordelen van effectiviteit en veiligheid van nieuwe therapeutische strategieën voor leverziekten. Behandeling van honden met leverziekten kan dus de risico’s van implementatie in de humane kliniek sterk reduceren.

‘The hepatic progenitor cell niche in man and dog’ Promotiedatum: 8 november 2011 Universiteit Utrecht Promotoren: Prof. Dr. J. Rothuizen Prof. Dr. T.A. Roskams Co-promotoren: Dr. B. Spee Dr. L.C. Penning

24

Binnen de hepatologie wordt hard gezocht naar nieuwe strategieën om patiënten met leverfalen te behandelen. Eén van de mogelijkheden is stamcel therapie. De lever bevat een compartiment adulte stamcellen, ook wel lever progenitor cellen (LPC) genoemd, dat onder gezonde omstandigheden in rust is. Wanneer de regeneratie capaciteit van de lever tekort schiet worden de bipotentiële LPCs geactiveerd om bij

te dragen aan het herstel van de lever door differentiatie naar hepatocyten en/ of cholangiocyten. Helaas is de activatie van deze cellen voor de meeste patiënten te gering of te laat, waardoor volledig herstel zelden bereikt wordt. Dit stamcel compartiment biedt echter wel de mogelijkheid tot nieuwe celgerichte therapieën: manipulatie van de endogene LPCs of LPC transplantatie. Beide strategieën behoeven een nauwkeurige

LEVER NR 4 december 2011

Recente proefschriften 24 november 2011, H. van Soest: ‘ The rise and fall of new treatment options for chronic hepatitis C’ 23 november 2011, R. Roomer: ‘Optimizing Interferon Alfa Based Therapy for Chronic Hepatitis C’ 23 november 2011, J.F. Bergmann: ‘Evolving drug therapies for chronic hepatitis C’ 16 november 2011, B. Liu: ‘Function of monocytes from chronic HCV infection: role for IL-10 and inter-feron’ Samenvattingen van de proefschriften kunt u in een van de volgende uitgaven van ‘Lever’ tegemoet zien.

Proefschriftenservice Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden naar de promovendus.

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tabletten Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaatgehalte <  1,5  mg/dl (0,48  mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: De veiligheid van Viread bij zwangerschap werd nog niet vastgesteld. Het mogelijke voordeel moet worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de foetus. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥  1/1.000, <  1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥  1/10.000, <  1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam. De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences. Referenties 1. VIREAD, Summary of Product Characteristics. July 2010. 2. Marcellin et al. AASLD 2010, Poster 476. 3. Heathcote et al. AASLD 2010, Poster 477. 4. Heathcote et al. Three- Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2010 (in press). 5. Marcellin et al. New England Journal of Medicine 2008; 359(23): 2442–2455.

 

25

op locatie

Faber-Lab

LEVER

MDL Research UMCG

Even voorstellen:

Het lab van Klaas Nico Faber Klaas Nico: ‘10 jaar en 5 maanden bij MDL-UMCG. “Baas” van deze club. (natuurlijk samen met Han Moshage, maar die heeft als directeur Graduate & Research School ook wel eens was anders te doen…). Moleculair Celbioloog. Ben sinds mijn wetenschappelijke switch van gisten naar de lever enorm “gebiologeerd” geraakt door cellulaire processen in de lever en de darm die in directe relatie staan met ziekteprocessen zoals cholestase, lever fibrose en chronische darm ontsteking (in IBD). Ik vind het een fantastische uitdaging om met een club jonge mensen, samen met clinici (hier moet ik mijn samenwerking met Gerard Dijkstra noemen) in een gezellige sfeer, goede wetenschap te bedrijven.’

Almudena Laliena Izquierdo (Nané) Biologist and PhD student at the University of León (Spain). I study the protective effect of melatonin in fulminant hepatic failure of viral origin. I came to MDL-Groningen for 3 months to study the effect of melatonin on hepatocytes, hepatic stellate cells and portal myofibroblasts. Anouk Regeling Moleculair biologe en 3e jaars AIO. Ik doe onderzoek naar de ziekte van Crohn. Gefascineerd door de mysterieuze moleculaire complexiteit van het menselijk lichaam en hoe de interactie tussen erfelijkheid en omgevingsfactoren soms leidt tot een (ernstige) ziekte. Ondanks de vele onzekerheden in het leven, is wetenschap een manier om onze percepties te testen op waarheid. Wetenschap doen is leuk! Atta ur Rehman I am from Pakistan and Molecular biologist/Biotechnologist. I came to MDL in August 2008. My project is “The identification of potential therapeutic targets for the treatment of liver fibrosis”. My goal is to add my share in the development of effective and non toxic drug for treatment of liver fibrosis. Bojana Mikus Biomedisch research analist en 1,5 jaar werkzaam in MDL waar ik betrokken ben bij het promo-tietraject van Atta. Het verrichten van lange termijn onderzoek met als doel een therapeutische behandeling te ontwikkelen voor (ongeneeslijk) zieke patiënten is een grote passie en uitdaging voor mij. Esther Verhaag 1 maand PhD student bij MDL, maar inclusief HBO- en master-stages al 1 jaar

26

MDLer. Celbiologe. Ik doe onderzoek naar vernieuwende strategieën (waaronder farmacologische inductie van winterslaap) voor de behandeling en/of preventie van leverschade. Floris Haijer MD/PhD student bij de MDL sinds maart 2011. Ophelderen van ziektemechanismen is de drijfveer om mij te verdiepen in het onderzoek naar leverfibrose. Ik vind de lever een ontzettend interessant orgaan en hoop dat ons onderzoek tot klinisch relevante data zal leiden. Golnar Karimian PhD student at the end of my four years. I am a medical graduate with great interest in molecular cell biology of liver. I am fascinated by the molecular cell biologic processes in the liver and how identifying these processes provide new aspects for treatment of chronic liver diseases. The friendly environment of the lab helped me to survive the life as a PhD student. Haukeline Volders (niet op foto) Senior research analist en sinds 4 maanden werkzaam bij de IBD groep. Ik heb veel ervaring in moleculaire en (immuno)histochemische technieken ik vind het leuk om te puzzelen: hoe grijpen resultaten op elkaar in en wat is het ultieme experiment om het antwoord te krijgen. Bij MDL zijn de mensen gevarieerd, gemotiveerd en gezellig: we never have a dull day. Janette Heegsma (niet op foto) Sinds eind 1998 research analist bij MDL. Vanaf het begin ben ik betrokken geweest bij het onderzoek in de lever, met name galzouttransport de regulatie daarvan. Wetenschappelijk on-

LEVER NR 4 december 2011

Links voor: Klaas Nico; achterste rij: Manon, Mark, Floris, Pieter, Tjasso, Anouk; voorste rij: Esther, Golnar, Atta, Jackey, Nané, Bojana; niet op foto: Janette, Haukeline, Marjolein.

derzoek is één grote legpuzzel die nooit helemaal af komt. Toch hoop je elke keer weer een mooi stukje aan te leggen. Samen met enthousiaste collega’s blijft dit een geweldig interessante uitdaging. Manon Buist-Homan Senior analist an al 12,5 jaar werk ik met veel plezier bij MDL. Ben begonnen bij de darm maar inmiddels werk ik alweer meer dan 10 jaar aan de lever. Het leuke aan het werken bij MDL is dat we een leuk jonge groep zijn met verschillende mensen. Marjolein Tiebosch (niet op foto). MD/PhD student. Nu drukdoende met co-schappen in Leeuwarden. In maart 2012 weer terug bij MDL om de rol van oxidatieve stress bij leverfibrose op te helderen.

Mark Hoekstra Sinds september 2009 promovendus bij MDL. ‘Het is vervelend om niet te weten hoe het zit!’. Zei ik tijdens de laatste lever ‘retreat’ in Spier. Reactie hier op was; ‘dat is er zeker een uit Groningen!’ Ongeveer 2 jaar geleden ben ik toch echt met die gedachte begonnen op een AIO project bij MDL. Met als onderzoeksvraag, hoe vitamine A de lever beschermt tegen de schadelijke gevolgen van obstructieve cholestase? Als celbioloog probeer ik nu die vraag te beantwoorden en hoop ik over 2 jaar een proefschrift schrijven met als conclusie, ik weet hoe het zit. Pieter Stallinga 2 maandjes bij MDL als student. Na een biotechnologie minor en een voorkeur voor bacteriologie wilde ik ook graag wat ervaring opdoen op een medisch lab

bij MDL. Deze groep heeft mij, ondanks mijn zwak voor microbiologie, volledig weten mee te nemen met hun enthousiasme voor de lever. Tjasso Blokzijl Senior research analist. Betrokken bij alles wat met darmontsteking te maken heeft, maar viert nu vakantie in NieuwZeeland. Xueting Bai (Jackey) Six months in MDL. PhD student. My project is a collaboration with the Shantou University Medical College in China. We are analyzing purified compounds from Chinese herbs for their anti-oxidant and anti-inflammatory action. MDL feels like home. Everyone here is very professional, kind and friendly.

27

Viread bij chronische hepatitis B ™

Snelle en aanhoudende suppressie1-4 Toenemende HBsAg seroconversie1,3,5 Geen resistentie1-3

Eén lever.

Eén leven.

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

110104/003

Gilead Sciences Netherlands B.V. www.gilead.com Voor productinformatie zie elders in dit blad

right from the start