22-1-2016
(potentiële) belangenverstrengeling
Geen
Freek van Gorp Ziekenhuisapotheker Franciscus Groep 13-01-2016
Farmacokinetiek bij de individuele (oudere) patiënt Trucs en weetjes voor de dagelijkse praktijk
De interactie tussen een molecuul metoprolol en de beta-receptor is een voorbeeld van een farmacokinetisch principe
De interactie tussen een molecuul metoprolol en de beta-receptor is een voorbeeld van een farmacokinetisch principe
Waar
Niet waar
Niet waar
Farmacokinetiek Wat doet het lichaam met het geneesmiddel?
Farmacodynamiek Wat doet het geneesmiddel met het lichaam?
1
22-1-2016
Overzicht THEORIE
IN DE PRAKTIJK
Doseringen van geneesmiddelen bij ouderen moeten vaak worden aangepast doordat de absorptie bij ouderen trager verloopt dan bij jongere patiënten
Waar
Niet waar
Belangrijk o.a.: • • • • • •
Toedieningsvorm Toedieningsweg Chemie geneesmiddel Interacties (voeding + geneesmiddel) First-pass effect Patiëntfactoren ◦ Indicatie ◦ Maagdarmmotiliteit ◦ etc.
Doseringen van geneesmiddelen bij ouderen moeten vaak worden aangepast doordat de absorptie bij ouderen trager verloopt dan bij jongere patiënten
Niet waar
Toedieningsweg
Toedieningsvorm
• • • • • •
• • • • • •
Oraal Sublinguaal Rectaal Dermaal Intra oculair Parenteraal (iv, sc, im)
Poeder/tablet/capsule/drank Smelttablet Zetpil/ klysma/ rectiole Zalf, crème, gel, pasta Oogdruppel/ -zalf/ -gel Injectie/ infuus
2
22-1-2016
Bepaalt mede:
Tmax vs Cmax
Lag – time
En daardoor: Onset / Intensiteit / Duur van werking
Suspensie
Drank
F = biologische beschikbaarheid Dat deel van de dosis dat onveranderd de systemische circulatie bereikt iv = 100%
Absorptie
70’s Digoxine - Grote doseringsrange - Toxiciteit bij overschakelen - Digoxine-besluit
3
22-1-2016
Tabletten/capsules met gereguleerde afgifte
ZOC OROS retard
CR HBS chrono
Propranolol retard ( ) versus gewone tablet (♦)
Hr. R (88 jr)
Gebruikt: morfine iv continu 40 mg/24 uur
Pt. kan naar huis, morfine kan nu oraal. Welke dosis?
Mevr. H (75 jr) Gebruikt: PROPRANOLOL RETARD 160 MG 2 tabl 1 DD Kan niet slikken, krijgt alles gemalen via de vla. Hoe toe te dienen?
Mevr. H (75 jr) Gebruikt: PROPRANOLOL RETARD 160 MG 2 DD 1 tabl
Alles gemalen via de vla
Dus: dagdosis verdeeld toedienen bijv.: 4 dd 80 mg
Hr. R (88jr) Gebruikt: morfine iv continu 40 mg/24 uur
Pt. kan naar huis, kan nu oraal. Welke dosis?
F≈ 0,3
Orale dosis morfine ≈ 3 x 40 mg = 120 mg MS Contin 60 mg 2 dd 60 mg morfine ≈ 30 mg oxycodon, alternatief: Oxycontin 20-30 mg 2 dd
4
22-1-2016
Belangrijk o.a.: Toedieningsvorm Toedieningsweg
Chemie geneesmiddel Interacties (voeding + gnm) First-pass effect Patiëntfactoren ◦ Indicatie ◦ MD motiliteit ◦ etc.
Belangrijk o.a.:
Toedieningsvorm
Toedieningsweg
Chemie geneesmiddel
Interacties (voeding + gnm)
First-pass effect
Patiëntfactoren ◦ Indicatie ◦ MD motiliteit ◦ etc.
Inname van tamsulosine 0,4 mg met voedsel en drank Tamsulosine moet na het ontbijt of na de eerste maaltijd van de dag genomen worden (anders bijwerkingen, duizeligheid, hypotensie etc.).
Proces waarbij het geneesmiddel vanuit de circulatie naar de plek van werking gaat, o.a. afhankelijk van: Circulatie Verdeling water/vet Plasma-eiwitten (albumine) Bloed-hersenbarrière Geneesmiddeleigenschappen Meestal vrij snel verlopend proces
Een groot verdelingsvolume van >100 L (digoxine, amiodaron) betekent dat het geneesmiddel zich voornamelijk verdeelt buiten het bloed Waar
Een groot verdelingsvolume van >100 L (digoxine, amiodaron) betekent dat het geneesmiddel zich voornamelijk verdeelt buiten het bloed
Waar
Niet waar
Volume waarover het geneesmiddel zich schijnbaar verdeelt. Weergegeven in liter/kg.
5
22-1-2016
The volumes of distribution of a range of common drugs: Drug
% protein
Lipid solubility/
Vd (L/kg)
binding
tissue binding
Warfarin
99
Low
0.14
Salicylic acid
80-95
Low
0.17
Ceftazidime
15
Low
0.25
Gentamicin
<10
Low
0.25
Amoxicillin
18
Low
0.30
Theophylline
40
low/medium
0.48
Diazepam
99
High
1.1
Digoxin
25
High
7.0
Amitriptyline
>95
High
15
Chloroquine
61
High
115
Patiënt, 67 jaar, 82 kg moet theofylline iv oplaaddosis krijgen.
Vd ≈ 0,5 L/kg = 82 x 0,5 = 41 Liter Therapeutische = 8 – 20 mg/L (gem = 14 mg/L)
Welke dosis?
Vd ≈ 0,5 L/kg = 82 x 0,5 = 41 Liter Therapeutische = 8 – 20 mg/L (gem = 14 mg/L)
Welke dosis?
Patiënt, 67 jaar, 82 kg moet theofylline iv oplaaddosis krijgen.
Algemeen, mogelijk relevant als:
Dosis = 41 L x 14 mg/L = 574 mg Afronden: 600 mg
Obese patiënten Oedemateuze patiënten Ouderen? Soms lean body mass gebruiken
• Eiwitbinding > 90% • Vd klein • Bij ouderen met verlaagd albumine (bijv verhoogde vrije fractie fenytoine)
De oplaaddosis van digoxine bij ouderen is lager dan bij jongere patiënten. Dit komt onder meer door:
Slechtere nierfunctie
Minder spiermassa
6
22-1-2016
De oplaaddosis van digoxine bij ouderen is lager dan bij jongere patiënten. Dit komt onder meer door:
Digoxine ◦ kan aan minder spierweefsel binden: concentratie ◦ minder water om in op te lossen: concentratie oplaaddosering verlagen
Nierfunctie is van belang voor onderhoudsdosering!
Minder spiermassa
42
Proces waarbij het geneesmiddel wordt omgezet in een chemisch andere stof Omzetting naar meer wateroplosbare stof Afhankelijk van veel verschillende factoren Meestal in de lever, maar ook in nier (vitamine D), longen (corticosteroïden) en maagdarmkanaal First-pass effect Invloed op werkingsduur
Cytochroom P-450
Je behandelt een oudere patiënt met inslaapproblemen. De patiënt rapporteert overgevoelig te hebben gereageerd op temazepam. Een eventueel alternatief is dan:
Lorazepam
Clorazepinezuur (Tranxene)
Je behandelt een oudere patiënt met inslaapproblemen. De patiënt rapporteert overgevoelig te hebben gereageerd op temazepam. Een eventueel alternatief is dan: Lorazepam
7
22-1-2016
www.drug-interactions.com
Farmacotherapeutisch Kompas 2010
Hr. Z, 68 jaar Ingesteld op theofylline 2 dd 350 mg Nu voor luchtweginfectie: • Ciprofloxacine 500 mg 2dd • Probleem??
Hr. Z, 68 jaar Ingesteld op theofylline 2 dd 350 mg, laatste spiegel 14 mg/L
Nu voor luchtweginfectie: • Ciprofloxacine 500 mg 2dd • Probleem??
CYP3A4
Plasma Simvastatin Concentration (ng/ml)
First-pass metabolisme in de darmwand geremd door grapefruitsap
Simvastatine 40mg met Water Grapefruitsap
Ciprofloxacine inhibeert CYP1A2 → verhoogde serumconcentratie van stoffen gemetaboliseerd door dit enzym (bijv. theofylline, clozapine).
Patiënt met longembolie krijgt acenocoumarol en vanwege een pneumonie rifampicine/doxycycline (allergie penicillines). Na 10 dagen ontslag en stop antibiotica. Deze patiënt loopt een verhoogd risico op een nieuw trombo-embolisch event na ontslag
Waar
Niet waar Afgeleid van COIG-cursus Klinische Farmacologie, cursusboek najaarscursus 2007
Lilja et al., Br J Clin Pharmacology, 1994
8
22-1-2016
Patiënt met longembolie krijgt acenocoumarol en vanwege een pneumonie rifampicine/doxycycline (allergie penicillines). Na 10 dagen ontslag en stop antibiotica. Deze patiënt loopt een verhoogd risico op een nieuw trombo-embolisch event na ontslag
Acenocoumarol is ingesteld onder opgejaagde CYP-enzymen door rifampicine (enzyminductor). Na STOP rifampicine komen enzymen tot rust, waardoor de afbraak van acenocoumarol vertraagt INR schiet door. Er is dus juist een toegenomen kans op een bloeding. Cave: interacties bij stoppen!
Niet waar
Eliminatie = alle processen die er voor zorgen dat het geneesmiddel uit het lichaam verdwijnt : Metabolisme Renale excretie Hepatobiliaire excretie Pulmonaire eliminatie (inhalatie-anesthetica) Overige: speeksel, zweet, tranen, moedermelk.
Bepaalt snelheid van eliminatie maar ook duur tot steady-state
T1/2= halfwaardetijd
Tijd die het kost voordat geneesmiddelconcentratie in het bloed gehalveerd is
Klaring
In L/min= hoeveelheid bloed die per tijdseenheid van het geneesmiddel wordt gezuiverd
Bepaalt of oplaaddosis nodig is
9
22-1-2016
Patiënt A Ligt sinds 3 uur op IC aan infuus Noradrenaline 2 mg/uur
Patiënt A Ligt sinds 3 uur op IC aan infuus Noradrenaline 2 mg/uur
Hoeveel adrenaline wordt er geklaard per uur?
Hoeveel noradrenaline wordt er geklaard per uur?
Als nierfunctie bepalend voor klaring dan: Slechte nierfunctie = T1/2 wordt langer
Patiënt, 67 jaar, 82 kg. Gestart met gentamycine 1 dd 500 mg Topspiegel 16 mg/L (8.00 uur) Dalspiegel 2 mg/L (22.00 uur)
Dus bij herhaald/continu doseren: • Steady-state later • Spiegels hoger
Streefwaarden Top: 14 – 24 mg/L, Dal: < 0,5
Wat nu ?
Bij stoppen: tragere afname
Patiënt, 67 jaar, 82 kg. Gestart met gentamycine 1 dd 500 mg Topspiegel 16 mg/L (8.00 uur) Dalspiegel 2 mg/L (22.00 uur)
T1/2 noradrenaline ≈ minuten, dus: Steady-state is bereikt, dus Hoeveelheid in = hoeveelheid uit = 2 mg/uur
Streefwaarden Top: 14 – 24 mg/L, Dal: < 0,5 Echte dal berekenen: 16 – 8 – 4 – 2 = 3T1/2 = 14 u T1/2 = 4,7 u Dus echte dal ≈ 0,5 mg/L
Patiënt, 67 jaar, 82 kg. Gestart met gentamycine 1 dd 500 mg Topspiegel 12 mg/L (8.00 uur) Dalspiegel 1,4 mg/L (22.00 uur)
Streefwaarden Top: 14 – 24 mg/L, Dal: < 0,5
Wat nu ?
Geen aanpassing nodig! Wat nu:
10
22-1-2016
Patiënt, 67 jaar, 82 kg. Gestart met gentamycine 1 dd 500 mg Topspiegel 12 mg/L (8.00 uur) Dalspiegel 1,4 mg/L (22.00 uur) Wat nu:
Streefwaarden Top: 14 – 24 mg/L, Dal: < 0,5 Echte dal berekenen: 12 – 6 – 3 – 1,4 ≈ 3T1/2 = 14 u T1/2 = 4,7u Dus echte dal ≈ 0,35 mg/L Top te laag, dal geeft ruimte Dosering ophogen naar: 700 mg Verwacht: Top ≈ 17, Dal ≈ 0,5
verdelingsvolume eiwitbinding molecuulgrootte eliminatieroute wateroplosbaarheid
…………..
Geringe therapeutische breedte Grote verschillen in kinetische parameters in groep patiënten Directe relatie tussen Cp en effect Effect niet direct te monitoren (antibiotica) of te voorkomen (antiepileptica) Voorkomen van bijwerkingen/toxiciteit Monitoren therapietrouw Identificatie intoxicaties en monitoren therapie
Farmacokinetiek algemeen Farmacotherapeutisch Kompas Algemene Farmacologie, J.M. van Ree Farmacokinetiek stof-specifiek Farmacotherapeutisch Kompas Up to Date
72
Interacties Nierfunctiestoornissen Bijwerkingen / intoxicaties Onverwachte ineffectiviteit Interpreteren geneesmiddelspiegels
11
22-1-2016
?
12
