De immunopathogenese van tubaire schade door Chlamydia trachomatis

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2008 – 2009

De immunopathogenese van tubaire schade door Chlamydia trachomatis

Tineke DE SUTTER

Promotor: Prof. Dr. Temmerman

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

ARTS

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

11 mei 2009

Tineke De Sutter

Prof. Dr. Temmerman

Voorwoord In deze scriptie heb ik twee van mijn interesses kunnen combineren: enerzijds de gynaecologie en anderzijds de immunopathologie. Ik vond het belangrijk om geen zeldzaam fenomeen te onderzoeken, maar een onderwerp dat in de dagelijkse praktijk frequent voorkomt. Deze keuze had tot gevolg dat ik mijn weg moest vinden in een ruim aanbod van publicaties.

Omdat mijn literatuuronderzoek aansloot bij het doctoraatonderzoek van Dr. C. Muvunyi over IgG kit evaluatie voor de detectie van Chlamydia trachomatis, heb ik de kans gekregen om aan deze studie mee te werken. Daardoor kon ik kennis maken met onderzoek en een kijkje nemen in het labo waar de serologische testen werden vergeleken.

Graag zou ik Prof. Dr. Temmerman bedanken voor haar hulp bij het schrijven van deze scriptie.

Inhoudstafel 1 2 3 4

5 6

Abstract ..................................................................................................................................1 Inleiding..................................................................................................................................4 2.1 Doelstelling .....................................................................................................................5 Methodologie..........................................................................................................................6 Resultaten ...............................................................................................................................9 4.1 Epidemiologie van C. trachomatis...................................................................................9 4.2 Risicofactoren voor een infectie met C. trachomatis......................................................12 4.3 Bacteriologie .................................................................................................................13 4.3.1 Structuur van C. trachomatis..................................................................................13 4.3.2 Classificatie ...........................................................................................................14 4.3.3 Ontwikkelingscyclus..............................................................................................14 4.4 Het immuunsysteem ......................................................................................................16 4.4.1 De witte bloedcellen of leukocyten ........................................................................17 4.4.2 De cytokines..........................................................................................................17 4.4.3 Het aspecifiek of aangeboren immuunsysteem.......................................................18 4.4.4 Het specifiek of verworven immuunsysteem..........................................................20 4.4.4.1 Antigeenpresentatie ...........................................................................................20 4.4.4.2 De celgemedieerde immuniteit ...........................................................................21 4.4.4.3 De humorale immuniteit.....................................................................................21 4.5 Genitale infecties met C. trachomatis bij de vrouw........................................................22 4.5.1 Infectie van de lage genitale tractus met C. trachomatis .........................................22 4.5.2 Infectie van de bovenste genitale tractus met C. trachomatis ..................................23 4.6 De immunopathogenese van een Chlamydia trachomatis- infectie.................................24 4.6.1 Primaire infectie met C. trachomatis ......................................................................24 4.6.1.1 De dendritische cellen zijn de eerste cellen die het antigeen van C. trachomatis presenteren . .....................................................................................................................26 4.6.1.2 IFN-Ɣ en tryptofaandeprivatie...........................................................................27 4.6.1.3 De rol van IL-2 en IL-12 in de immuunrespons tegen C. trachomatis .................28 4.6.2 Persisteren van een C. trachomatis-infectie ............................................................29 4.6.2.1 Persistentie door tryptofaandeprivatie ...............................................................29 4.6.2.2 Behouden van de persistente status door inhibitie van apoptose.........................30 4.6.3 Tubaire schade na een infectie met C. trachomatis .................................................31 4.6.3.1 IL-1 initieert de tubaire schade ..........................................................................32 4.6.3.2 De plaats van cHSP60 en cHSP10 in tubaire pathologie....................................34 4.6.3.3 Diagnostiek van tubaire pathologie ....................................................................34 4.6.3.3.1 Laparoscopie................................................................................................34 4.6.3.3.2 Hysterosalpingografie ..................................................................................35 4.6.3.3.3 Chlamydia antibody testing (CAT)...............................................................35 4.6.3.3.4 High-sensitivity C-reactive proteïn test (hs-CRP test)...................................36 4.6.3.3.5 cHSP60 IgG-antilichamen............................................................................37 4.6.3.4 C. trachomatis-geassocieerde subfertiliteit .........................................................37 4.6.3.5 Extra-uteriene zwangerschap (EUG) ..................................................................37 4.6.4 Immunogenetica ....................................................................................................38 Discussie...............................................................................................................................41 Referentielijst........................................................................................................................44


1 Abstract Achtergrond: Chlamydia trachomatis (C. trachomatis) is de meest frequente bacteriële seksueel overdraagbare aandoening (SOA) ter wereld. De prevalentie is het hoogst bij vrouwen in de reproductieve leeftijd, waarvan de infectie bij 50% tot 70% asymptomatisch verloopt. Toch kunnen deze silentieuze infecties met ernstige sequellen gepaard gaan. C. trachomatis kan opstijgen naar de hogere genitale tractus en de tubae beschadigen. Deze tubaire pathologie is een belangrijke oorzaak van vrouwelijke sub-en infertiliteit en extrauteriene graviditeit (EUG). Omdat de infectie vaak zonder symptomen verloopt, wordt een vroegere besmetting met C. trachomatis vaak pas ontdekt omwille van fertiliteitsproblemen of een EUG. Op dat moment is de schade reeds onomkeerbaar. De aanwezigheid van C. trachomatis zou dus in een vroeger stadium moeten gedetecteerd en behandeld worden. De vraag blijft echter waarom C. trachomatis bij bepaalde vrouwen een opstijgende infectie teweeg brengt en bij anderen niet. De interactie infectieus agensgastheer speelt hierbij ongetwijfeld een rol. Om deze interactie beter te begrijpen en de verwikkelingen van een infectie met C. trachomatis te voorkomen is een grondige kennis van de immunopathogenese onontbeerlijk.

Doelstelling: Inzicht verwerven in de immunopathogenetische mechanismen waarmee een infectie met C. trachomatis schade toebrengt aan de tubae.

Methodologie: Deze literatuurstudie is grotendeels gebaseerd op publicaties verkregen via de elektronische database Pubmed. Aangezien de voorbije jaren talrijke studies zijn uitgevoerd naar de immunopathogenese van een C. trachomatis-infectie, was er veel informatie beschikbaar. In een eerste fase werden studies gezocht over de prevalentie van C. trachomatis om zo een algemeen beeld te krijgen van de spreiding van C. trachomatis in de wereld, in Europa en in België. Vervolgens werden artikels gezocht over de mogelijke sequellen van een infectie met C. trachomatis. Hiervoor werden volgende zoektermen gebruikt: tubal pathology AND Chlamydia trachomatis; Chlamydia trachomatis AND ectopic pregnancy; infertility AND Chlamydia trachomatis. De volgende stap was het verzamelen van publicaties over de immunopathogenese van C. trachomatis. De zoektermen in Pubmed waren: immunopathogenesis AND Chlamydia trachomatis AND tubal pathology. De geselecteerde publicaties werden met elkaar

1/49


geconfronteerd waarbij rekening werd gehouden met het studiedesign.

Resultaten: Uit studies blijkt dat een spontane klaring van een infectie met C. trachomatis mogelijk is wanneer er een goed evenwicht tussen de cellulaire en de humorale immuunreactie is. De cellulaire of Th1-respons is belangrijker dan de humorale of Th2respons. De immuunreactie gaat echter gepaard met inflammatie en kan daardoor schade toebrengen aan de genitale tractus. De virulentie van het serotype zou de evolutie van de infectie bepalen, maar dit wordt door andere bronnen tegengesproken. Recent is er meer aandacht voor de immunogenetica en de genetische variaties in de immuunrespons. Wanneer polymorfismen optreden in de pattern recognition receptors (PRR’s) van de eerstelijnsverdedigingcellen zouden de pathogen-associated membrane receptors (PAMP’s) van C. trachomatis minder goed herkend worden. De verdedigingscascade die door het PAMP-PRRcomplex wordt geïnitieerd, is bijgevolg gestoord. Dit leidt tot een inadequate Th1-respons. Deze immunogenetische factoren zouden een grotere invloed hebben op het verloop van de infectie dan de virulentie van het serotype. Een typische eigenschap van C. trachomatis is de persistentie in de gastheercel door modulatie van de apoptose van de gastheercel. De immuunreactie van de gastheer werkt de persistente status van C. trachomatis eveneens in de hand door productie van IFN-Ɣ. IFN-Ɣ induceert het enzym indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) die het tryptofaan in de geïnfecteerde cellen kataboliseert. Aangezien C. trachomatis nood heeft aan tryptofaan om te groeien, kan het zich moeilijk handhaven in een tryptofaanarme omgeving. Als reactie muteert C. trachomatis in een aberrante vorm die persisteert in de genitale tractus. Deze vorm blijft het immuunsysteem prikkelen door productie van cHSP60 waardoor blijvende schade kan optreden.

Conclusie: De meeste vrouwen kunnen C. trachomatis probleemloos klaren dankzij een goed functionerende immuunrespons. Bij sommigen persisteert C. trachomatis in de genitale tractus. Deze laatste groep loopt meer risico op verwikkelingen van de infectie, zoals tubaire sub-en infertiliteit en EUG. Het onderzoek naar de immunopathogenese van een infectie met C. trachomatis is belangrijk om het verloop van een besmetting te kunnen inschatten. Uit recente artikels blijkt dat de Th1-respons een belangrijker aandeel heeft in de verdediging tegen C. trachomatis dan de Th2-respons. Maar de inflammatie die gepaard gaat met de immuunreactie beschadigt de tubae. De genetische variatie in de 2/49


immuunrespons zou een grotere invloed hebben op het verloop van de infectie dan de virulentie van het serotype. Daarom zou het onderzoek naar de immunogenetica van een C. trachomatis-infectie waardevol zijn. Verdere studies zijn nodig om de immunopathogenetische mechanismen van C. trachomatis beter te begrijpen.

3/49


2 Inleiding Het verband tussen een infectie met Chlamydia trachomatis (C. trachomatis) en zwangerschapscomplicaties is sinds jaren gekend. Tot op heden is er een aanzienlijk aantal studies gepubliceerd. Het zoekterrein is afgebakend op grond van volgende bevindingen. Tijdens dit literatuuronderzoek werd vastgesteld dat veel artikels dateren uit de jaren ’80 en ’90 van de vorige eeuw. Het leeuwendeel van deze studies beschrijft de relatie tussen C. trachomatis en tubaire pathologie. Tubaire pathologie kan leiden tot sub-en infertiliteit en extra-uteriene graviditeit (EUG). Infertiliteit is geen zwangerschapscomplicatie, terwijl een EUG dat wel is. Omdat veel literatuur handelt over fertiliteitsproblemen en EUG als gevolg van tubaire pathologie, werd besloten deze sequellen te bespreken in deze scriptie. In mindere mate gingen artikels over neonatale C. trachomatis infecties. C. trachomatis kan namelijk door verticale transmissie van moeder op kind verantwoordelijk zijn voor complicaties bij de pasgeborene zoals prematuriteit, neonatale conjunctivitis (trachoma) en pneumonie. Bovendien is de prevalentie van deze neonatale infecties laag in West-Europa. Recentere studies besteden meer aandacht aan de immunopathogenetische mechanismen van tubaire schade aangericht door C. trachomatis. Hierover bestaat namelijk nog veel onduidelijkheid. Interesse voor de immunopathologie leidde ertoe dat deze weg werd ingeslagen. Tijdens het tweede jaar van de Masterproef is er dan ook dieper ingegaan op de immunopathogenese van tubaire schade door C. trachomatis. Een andere ontwikkeling is de groeiende aandacht voor de serologie. Parallel met deze literatuurstudie loopt in het UZGent een doctoraatstudie van Dr. C. Muvunyi over IgG kit evaluatie voor de detectie van C. trachomatis: Comparison of four serological assays for the detection of Chlamydia trachomatis antibodies in sera of subfertile women. In deze studie worden twee micro-immunofluorescentie testen (MIF Focus en MIF Labsystems) en een ELISA test (ELISA Labsystems) vergeleken. De onderzoekspopulatie bestaat uit vrouwen van de infertiliteitskliniek van het UZGent die een diagnostische laparoscopie hebben ondergaan op indicatie van infertiliteit en/of pijn. De cases zijn vrouwen bij wie tubaire pathologie is vastgesteld en de controles zijn vrouwen met endometriosis.

4/49


Aangezien de auteur van deze thesis heeft meegewerkt aan dit onderzoek, wordt de serologie van C. trachomatis kort belicht.

2.1 Doelstelling Inzicht verwerven in de immunopathogenetische mechanismen waarmee een infectie met C. trachomatis schade toebrengt aan de tubae.

5/49


3 Methodologie Deze literatuurstudie is voornamelijk gebaseerd op publicaties die geselecteerd zijn uit een elektronisch literatuurbestand. Als database werd Pubmed gebruikt via de digitale bibliotheek van de UGent. Wegens het enorme aantal gepubliceerde artikels over C. trachomatis was het wenselijk om planmatig te zoeken. Om een beeld te krijgen van de spreiding van C. trachomatis in de wereld, in Europa en in België, werden publicaties over de prevalentie van C. trachomatis gezocht. Hiervoor werden in Pubmed de zoektermen ‘genital Chlamydia trachomatis AND prevalence’ gebruikt. Om de recentste cijfers te bekomen werden de volgende limits ingesteld: published in the last two years, links to free full text. Dit resulteerde in 13 resultaten. Informatie over de prevalentie van C. trachomatis in België werd gevonden in de rapporten van het SOA-surveillancesysteem via de website van het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid (WIV).

De volgende stap was om publicaties over tubaire pathologie veroorzaakt door C. trachomatis op te zoeken. De zoektermen waren: tubal pathology AND Chlamydia trachomatis; Chlamydia trachomatis AND ectopic pregnancy; infertility AND Chlamydia trachomatis. Dit leverde respectievelijk 106 en 244 resultaten op. Om de recentste literatuur te vergaren, werden limits gebruikt. De artikels die de laatste vijf jaar gepubliceerd waren, kwamen in aanmerking. Waardoor de resultaten tot respectievelijk 26 en 48 reduceerden. Pubmed werd ook geraadpleegd via Methodologische Filters (MeFi). Hier was de major topic 'Fallopian tube diseases' en de subheading 'complications'. Het aantal publicaties van de laatste vijf jaar bedroeg 151. Wanneer bij deze Mesh-term 'AND Chlamydia trachomatis' werd gevoegd, bleven 12 artikels over. Bijkomende literatuur werd verkregen via de referentielijsten van de geselecteerde publicaties. Hiertussen zaten interessante artikels die de basisinzichten over infecties met C. trachomatis belichten. Vooral Weström en Paavonen hebben talrijke publicaties op hun naam staan en het was wenselijk deze op te nemen in deze literatuurstudie, zelfs al dateren ze van meer dan vijf jaar geleden.

De website www.chlamydiae.com biedt een ruim aanbod aan informatie over de genus Chlamydiae. Bovendien is deze site overzichtelijk en gebruiksvriendelijk. De laatste 6/49


nieuwe ontwikkelingen op onderzoeksgebied worden op deze site vermeld. In de referenties kan men eveneens interessante artikels vinden.

Het oorspronkelijk onderwerp ‘Infectie met Chlamydia trachomatis en zwangerschapscomplicaties’ was echter te ruim voor deze Masterproef. Daarom werd het onderwerp afgebakend en toegespitst op de immunopathogenese van de tubaire schade aangericht door Chlamydia trachomatis. De zoektermen in Pubmed waren: pathogenesis AND Chlamydia trachomatis. Dit resulteerde in 7769 resultaten. Door ‘AND tubal pathology’ toe te voegen bleven 107 publicaties over. Wanneer in Pubmed ‘etiopathogenesis AND Chlamydia trachomatis’’ gebruikt werd als zoekterm, leverde dit negen resultaten op. Vijf publicaties waren niet-engelstalig en de vier andere waren ouder dan vijf jaar. Van deze negen artikels was er dus geen enkel bruikbaar. Met de zoektermen ‘immunopathogenesis AND Chlamydia trachomatis AND tubal pathology’ werden twee artikels gevonden. Het meest recente was van de hand van Debattista et al. (2003). Deze auteur heeft recent veel onderzoek gedaan naar C. trachomatis-infecties.

Algemene kennis over de normale werking van het immuunsysteem werd vergaard via het boek ’Immunobiology: the immune system in health and disease’ van Janeway et al. (2005). Deze achtergrond was belangrijk om de immunopathogenetische mechanismen van een infectie met C. trachomatis te begrijpen.

Voor immunopathogenetisch onderzoek wordt beroep gedaan op diermodellen. Cheng et al. (2008) gebruiken het C. muridarum urogenital infection mouse model. C. muridarum is de biovar van C. trachomatis in muizen en wordt gebuikt om de pathogenetische mechanismen van een C. trachomatis-infectie te bestuderen. Onderzoek op diermodellen is meer gecontroleerd, maar minder waarheidsgetrouw dan studies op mensen. Toch zijn ze onmisbaar om de immunopathogenetische mechanismen van C. trachomatis-infecties te bestuderen. In vitro-studies bieden de mogelijkheid informatie te verzamelen die niet kan bekomen worden met onderzoek op mensen. Maar de resultaten mogen niet zomaar geëxtrapoleerd worden naar de mens (den Hartog et al., 2006a). Debattista et al. (2003) beschouwen dit als een grote hindernis in het onderzoek naar de cytokinerespons bij een C. trachomatis-infectie. 7/49


Studies met een menselijke onderzoekspopulatie worden meestal uitgevoerd op vrouwen die tubaire schade hebben opgelopen. Zelden worden ongecompliceerde infecties bestudeerd, terwijl deze infecties het meest voorkomen (Wang et al., 2005). Het zijn namelijk de gecompliceerde infecties die ontdekt worden, terwijl de ongecompliceerde infecties vaak asymptomatisch verlopen. Bovendien zijn het de sequellen van tubaire schade, namelijk EUG en subfertiliteit, die men wil voorkomen.

Het gebruikte/bestudeerde serotype van C. trachomatis varieert tussen de studies en dit kan de resultaten beïnvloeden. Cheng et al (2008) gebruiken het C. trachomatis-serotype L2 dat lymfogranuloma venereum veroorzaakt. Dit serotype is veel invasiever dan de serotypes D-K, die genitale en neonatale infecties veroorzaken. De invloed van het serotype op het verloop van de infectie, wordt in verschillende studies onderzocht. Maar tot op heden is het nog steeds een onderwerp van discussie (den Hartog et al., 2006a).

8/49


4 Resultaten 4.1 Epidemiologie van C. trachomatis In de periode 1980-1990 kwamen er diagnostische tests voor C. trachomatis op de markt met een goede sensitiviteit en specificiteit. Hierdoor werd het mogelijk om de epidemiologie van de ziekte in beeld te brengen (Simms, 2006). Het prevalentiecijfer (in %) van C. trachomatis geeft het aantal geïnfecteerde vrouwen op het aantal gescreende vrouwen op een specifiek moment weer. Het incidentiecijfer (in %) daarentegen staat voor het aantal geïnfecteerde vrouwen op het aantal gescreende vrouwen in een bepaalde tijdsperiode (meestal een jaar). Volgens Wilson et al. (2002) zouden de prevalentiecijfers een correcter beeld geven van de epidemiologie van C. trachomatis dan de incidentiecijfers, omdat een genitale infectie met C. trachomatis vaak symptoomloos verloopt en bovendien een persisterend karakter heeft. Deze prevalentiecijfers variëren echter naargelang het land, geslacht, leeftijd, socioculturele achtergrond, risicofactoren en diagnostische middelen.

Desondanks de vele studies die over de epidemiologie van C. trachomatis zijn verschenen, laat de kwaliteit ervan vaak te wensen over. Een valide studie bevat minstens volgende elementen: de selectiecriteria van de studiepopulatie, de diagnosestelling, de gebruikte diagnostische test en specimen, de onderzoeksduur, de steekproefgrootte, de grootte van de respons, de redenen van uitval en de exclusiecriteria. De data waarop het onderzoek plaatsvond, moet steeds vermeld worden. Een prevalentiecijfer heeft namelijk pas waarde als het gedateerd is (Wilson et al., 2002). Een infectie met C. trachomatis is de meest voorkomende bacteriële seksueel overdraagbare aandoening (SOA). De World Health Organisation (WHO) stelde in 1999 wereldwijd 92 miljoen nieuwe infecties met C. trachomatis vast bij mannen en vrouwen. In West-Europa waren er vijf miljoen nieuwe gevallen in 1999 (figuur 1).

9/49


Figuur 1: Nieuwe gevallen van Chlamydia-infecties bij volwassenen, 1999 (WHO, 2001).

In 2001 werd het European Surveillance of Sexually Transmitted Infections (ESSTI) opgericht. Het ESSTI bestaat uit de microbiologen van SOA-referentielaboratoria en de verantwoordelijken voor de SOA-surveillance van 25 landen. Het doel is om de kwaliteit van de SOA-opsporing te verhogen. Bovendien zal via deze samenwerking informatie over SOA sneller verspreid worden (Defraye et al., 2006).

In Europa varieert de prevalentie van C. trachomatis bij vrouwen tussen 1,7% tot 17%. Deze grote spreiding is te verklaren door het verschil in setting, context en land. De modus lag rond de 6% bij vrouwen die een raadpleging hadden voor contraceptiva en 4% bij vrouwen die een uitstrijkje lieten maken. Deze studie is echter gebaseerd op vrouwen die op gynaecologische consultatie kwamen, daardoor wordt een deel van de vrouwelijke populatie gemist. Bovendien verloopt de infectie meestal asymptomatisch, waardoor

10/49


onbehandelde vrouwen een reservoir van besmetting vormen. C. trachomatis wordt vervolgens via deze onbehandelde groep verspreid. De studies die zich enkel baseren op de consulterende populatie, zijn bijgevolg niet representatief genoeg voor de algemene bevolking. (Wilson et al., 2002).

In 1998 werd het ‘SOA-surveillancesysteem via een peilnetwerk van clinici’ opgericht in België. Op die manier werd het mogelijk de trends van SOA in België op lange termijn te bestuderen en deze te vergelijken met andere Europese landen. Bijkomende epidemiologische bronnen zijn de verplichte aangifte van gonorree, syfilis en hepatitis B aan de gezondheidsinspectie en het peilnetwerk van laboratoria voor microbiologie. In 2006 bedroeg de nationale incidentie van C. trachomatis 19.6/10^5 inwoners. Terwijl de nationale incidentie in 2000 nog 6.7/10^5 inwoners bedroeg. Tussen 2000-2006 is de incidentie dus significant (p<0.05) gestegen. Deze stijging werd vooral geobserveerd in de provincie Antwerpen en de regio Brussel (figuur 2). De toename kan deels verklaard worden door de grotere aandacht voor de SOA-problematiek en de beschikbaarheid over gevoeligere diagnostische tests.

Figuur 2: C. trachomatis: incidentie per arrondisement (N/10^5 inw.) (SOAsurveillancesysteem via een peilnetwerk van clinici in België, 2006).

11/49


De resultaten worden in dit rapport weergegeven als incidentiecijfers: 53% van de C. trachomatis–infecties werden gediagnosticeerd bij vrouwen in de leeftijdscategorie van 15-24 jaar en 43% in de leeftijdscategorie 25-44 jaar (figuur 3). Het zijn dus vooral vrouwen in de reproductieve leeftijd die een besmetting oplopen met C. trachomatis. De eventuele sequellen van een infectie, namelijk infertiliteit en EUG, zijn in deze leeftijdscategorieën belangrijk. Aangezien C. trachomatis-infecties heel vaak asymptomatisch verlopen is een goede screening noodzakelijk (Defraye et al., 2006).

Figuur 3: Aantal geregistreerde diagnoses van Chlamydia bij vrouwen naar registratieperiodes en leeftijdscategorie (Defraye et al., 2006).

4.2 Risicofactoren voor een infectie met C. trachomatis Aan de hand van de risicofactoren kan men een profiel schetsen van de subgroep die het meeste kans heeft op een C. trachomatis-infectie. Besmetting met C. trachomatis gebeurt via seksueel contact en het seksuele gedrag bepaalt dus in grote mate het risico. Dit seksuele gedrag wordt omschreven door: het aantal partners, (on)veilig vrijen en de leeftijd waarop de eerste seksuele ervaringen werden opgedaan. Deze parameters worden beïnvloed door de socio-economische achtergrond en de (on)gehuwde status. De hoogste prevalentie van C. trachomatis komt voor bij jonge, ongehuwde en seksueel 12/49


actieve vrouwen tussen 16 en 24 jaar. Een lagere socio-economische klasse, frequente partnerwissel en onbeschermde gemeenschap verhogen eveneens het risico op een C. trachomatis-besmetting (Simms, 2006). De vrouw is door haar anatomie meer ontvankelijk voor SOA dan de man (3:1) en de eventuele gevolgen –verminderde vruchtbaarheid en EUG- zijn ernstiger (Da Ros and da Silva Schmitt, 2008). Bovendien is een C. trachomatis-infectie bij de vrouw vaker asymptomatisch en is de diagnose moeilijker te stellen (Paavonen and Eggert-Kruse, 1999).

4.3 Bacteriologie 4.3.1 Structuur van C. trachomatis C. trachomatis is een Gram-negatieve coccoïde of sfeervormige bacterie. De celwand van een Gram-negatieve bacterie is opgebouwd uit een buitenste- en een binnenste bipolaire laag. Het onderscheid tussen Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën wordt gemaakt door het extra buitenste membraan van de Gram-negatieven. Tijdens de Gramkleuring wordt het kristalviolet-jodiumcomplex weggewassen door alcohol bij de Gram-negatieve bacteriën. Dit is het gevolg van de fijne structuur van hun membraan. Door kleuring met fuchine kleuren ze vervolgens rood. De Gram-positieven ontkleuren niet met alcohol en krijgen een blauwpaarse kleur. Hun membraan is dikker waardoor het kristalviolet-jodium complex niet meer wegkan. De buitenste laag bevat fosfolipiden, lipopolysacchariden (LPS) en buitenste membraanproteïnen, waaronder het major outer-membrane proteïn (MOMP). LPS is genusspecifiek en dus identiek bij alle Chlamydiae. Om serologische testen specifiek te maken wordt LPS verwijderd. Toch is de hoge graad van crossreactiviteit te wijten aan de interspecies homologie (Land et al., 2003). Het MOMP draagt specifieke antigenen en op basis hiervan wordt C. trachomatis in verschillende serovars of serotypes ingedeeld (Everett et al., 1999). Het chlamydial heat shock proteïn (cHSP) is eveneens een membraaneiwit en speelt een grote rol in de immunopathogenense. Heat shock proteïns (HSP) komen in zowat alle proen eukaryote organismen voor. Wanneer de cel aan schadelijke factoren wordt blootgesteld, volgt een opregulatie van HSP. Maar HSP vormt eveneens het doeleiwit waartegen de immuunreactie zich richt. In het kader van een infectie met C. trachomatis

13/49


zijn vooral cHSP60 en cHSP10 bestudeerd. In de meeste studies wordt vooral cHSP60 genoemd, terwijl de rol van cHSP10 wel eens groter zou kunnen zijn. Bij vrouwen met recurrente infecties induceert cHSP10 namelijk een sterkere proliferatie van de cervicale lymfocyten dan cHSP60 (Agrawal et al., 2007).

4.3.2 Classificatie De taxonomie is gebaseerd op fenotypische, morfologische en genetische criteria. Het is een dynamisch systeem dat steeds wordt aangepast. De basiseenheid is de soort of species. Verwante soorten worden gegroepeerd in een geslacht of genus en vervolgens in een familie of familia. In de oude classificatie telt de genus Chlamydia vier species: C. psittaci, C. pecorum, C. pneumoniae en C. trachomatis (Everett et al., 1999). C. trachomatis wordt opgesplitst in 18 serotypes of serovars. Serotypes A-C veroorzaken chronische keratoconjunctivitis of trachoma en serotypes L1-L3 zijn gerelateerd met lymfogranuloma venereum (inguineale lymfadenopathie) (Land et al., 2003). SOA en neonatale infecties worden veroorzaakt door besmetting met serotypes D-K. Het serovar E wordt daarbij het vaakst gedetecteerd in genitale infecties (Lyons et al., 2004). Desondanks hun verschillende uitingsvorm doorlopen alle serovars dezelfde bifasische ontwikkelingscyclus (zie 4.3.3) (Cheng et al., 2008). Volgens Paavonen is het niet bewezen dat genitale symptomen serovarspecifiek zijn (Paavonen and Eggert-Kruse, 1999). Faro and Soper (2001) daarentegen vonden dat bij een besmetting met serotype F of G de infectiesymptomen zoals cervicale bloeding, oedeem en mucopurulent verlies, minder uitgesproken zijn (Faro and Soper, 2001). Dit is interessant onderzoeksterrein omdat via het serovar de personen met een hoger risico op verwikkelingen zouden kunnen onderschept worden. In 2003 deden Geisler et al. een uitgebreide studie op meer dan 1100 personen. Zijn conclusie was dat er geen significante associatie bestaat tussen een bepaald serovar en een klinisch symptoom (Geisler et al., 2003). Ook den Hartog et al. (2006a) vonden geen sluitend verband tussen het serovar en de klinische symptomen.

4.3.3 Ontwikkelingscyclus C. trachomatis leeft obligaat intracellulair en heeft bijgevolg nood aan levende cellen om zich te vermenigvuldigen. De kiem neemt de organisatie van haar gastheercel over. De eigenlijke functie van de gastheercel gaat verloren en ze gaat enkel nog instaan voor de productie van infectieuze partikels. 14/49


De bifasische ontwikkelingscyclus is karakteriserend voor C. trachomatis. De bacterie heeft namelijk twee verschijningsvormen: het elementaire lichaampje (EB) en het reticulaire lichaampje (RB). Het EB is het infectieuze partikel dat zich vasthecht aan de nieuwe gastheercellen en aangepast is om extracellulair te overleven. Het is een ronde, soms peervormige, rigide structuur. Zijn diameter bedraagt ongeveer drie micrometer, zodat het nog juist zichtbaar is met een lichtmicroscoop (resolutie: 0,25 µm). Een elektronenmicroscoop maakt het mogelijk om een EB meer gedetailleerd te bekijken: het bevat kleine hoeveelheden peptidoglycanen van de bacteriële wand. Bij voorkeur besmet een EB het cylindrisch epitheel van de cervix en urethra. Een EB wordt via endocytose opgenomen, maar versmelt niet met de lysosomen van de gastheercel. Vervolgens migreert het EB via de microtubuli van de gastheercel naar een perinucleaire positie. De bacteriële translatie staat in voor dit intracellulaire transport en verhindert het samensmelten van de inclusies met de lysosomen. Wanneer er verschillende EB’s zijn binnengedrongen in de cel gaan ze samensmelten eenmaal ze perinucleair gelegen zijn (Leonhardt et al., 2007). Kort na opname in de cel gebeurt de transitie van EB naar RB in een membraangebonden vacuole (figuur 4). Deze morfologische verandering kan pas doorgaan als er bacteriële translatie plaatsvindt (Leonhardt et al., 2007). Een RB blijft intracellulair en is daar metabolisch actief. Dit partikel is niet transferabel van cel tot cel, maar zorgt voor de multiplicatie van C. trachomatis. Het vermenigvuldigt zich door binaire fissie, een aseksuele voortplantingstechniek. Na 24 tot 72 uur matureren de nieuwgevormde RB’s tot EB’s, die de gastheercel verlaten door cellyse of extrusie. C. trachomatis kan apoptose in zijn gastheercel induceren waarna de infectieuze EB’s vrijkomen. De conversie van EB naar RB maakt uitroeiing van C. trachomatis moeilijk (Paavonen and Eggert-Kruse, 1999).

15/49


Figuur 4: Ontwikkelingscyclus van Chlamydia trachomatis (Dr Karin D Everett). De elementaire bodies (EB) zijn rood en de reticulaire bodies (RB) zijn groen

4.4 Het immuunsysteem Om zich te beschermen tegen pathogenen of ander lichaamsvreemd materiaal beschikt het menselijk lichaam over een ingenieus systeem: het immuunsysteem. Grofweg kan het immuunsysteem in twee delen worden opgesplitst: het aangeboren of niet-specifiek en het verworven of specifiek immuunsysteem. De immuunreactie is een complex mechanisme waarbij cellen en cytokines interageren met elkaar. Het is essentieel dat het immuunsysteem lichaamseigen van lichaamsvreemd materiaal onderscheid, zodat het zich niet zou richten tegen het eigen lichaam (Nussbaum et al., 2004).

16/49


4.4.1 De witte bloedcellen of leukocyten Zoals alle bloedcellen vinden de leukocyten hun oorsprong vanuit een stamcel in het beenmerg en worden ze op basis van specifieke kenmerken en functies onderverdeeld in verschillende groepen. Uit de myeloïde progenitor ontstaan de cellen die hun plaats hebben in de aangeboren immuunreactie. Dit zijn de granulocyten, de mastcellen, de dendritische cellen en de macrofagen. De granulocyten danken hun naam aan de granules in hun cytoplasma. Tijdens een immuunreactie worden ze in grote aantallen geproduceerd en migreren ze vanuit het bloed naar de plaats van infectie. Er zijn drie soorten granulocyten: de neutrofielen, de eosinofielen en de basofielen. De mastcellen scheiden stoffen af die de bloedvaten permeabel maken en zijn vooral belangrijk in allergische reacties. De dendritische cellen en de macrofagen fagocyteren het pathogeen en presenteren het aan de lymfocyten. De lymfoïde progenitor is de voorloper van de cellen van het verworven immuunsysteem: de T-en B-lymfocyten en de NK-cellen. De T-cellen worden in drie groepen gesplitst: de helper T-cellen (Th-cellen), de cytotoxische T-cellen (Tc-cellen) en de supressor T-cellen. Op hun oppervlakte dragen de Th-cellen en de Tc-cellen respectievelijk CD4- en CD8moleculen (Janeway et al., 2005).

4.4.2 De cytokines Cytokines zijn kleine, oplosbare proteïnen die de intercellulaire communicatie verzorgen. Zij werken door binding op specifieke receptoren op de doelcellen. Cytokines die geproduceerd worden door lymfocyten worden eveneens interleukines (IL) genoemd. Op basis van hun structuur worden ze onderverdeeld in drie groepen: de hematopoïetines, de interferonen en de Tumor Necrosis Factor (TNF)-family (Janeway et al., 2005).

Zowel de cellen van het aangeboren als de cellen van het verworven immuunsysteem zijn in staat cytokines te produceren als reactie op een infectie. Het cytokinepatroon bepaalt of de Th1-respons of de Th2-respons overweegt. De (on)mogelijkheid om bepaalde cytokines te produceren, beïnvloedt het verloop en de uitkomst van de infectie (Debattista et al., 2003).

17/49


De differentiatie en de proliferatie van de T-cellen wordt gestimuleerd door IL-2 dat door de T-cellen zelf geproduceerd wordt. Daarom wordt IL-2 ook de T-cell growth factor genoemd. De Th1-en Th2-cellen kunnen ook elkaar beïnvloeden met cytokines. De Th2-cellen downreguleren de Th1-cellen door IL-4. Het interferon-Ɣ (IFN-Ɣ) van de Th1-cellen schroeft de productie van de Th2-cellen terug (Janeway et al., 2005).

Geactiveerde macrofagen produceren IL-12 waardoor naïeve T-cellen differentiëren in Th1-cellen. De Th1-cellen worden geactiveerd door de antigeenpresentatie door de geïnfecteerde macrofagen. Vervolgens gaan de Th1-cellen cytokines produceren die de macrofagen aanzetten tot vernietiging van de pathogenen. De Th1-celrespons is dus gericht op de destructie van intracellulaire pathogenen (Janeway et al., 2005).

IFN-Ɣ is een belangrijke activator van de macrofagen, maar heeft hiervoor nog een tweede signaal nodig. Dit is CD40-ligand die bindt op de CD40-receptor van de macrofaag. Beide signalen worden geleverd door de Th1-cellen. Bovendien maakt het LPS van de bacteriën de macrofagen meer gevoelig voor het effect van IFN-Ɣ. Th2-cellen daarentegen inhiberen de macrofagen door loslating van IL-10 en ze produceren geen IFN-Ɣ. De Th2-respons is belangrijk bij de verdediging tegen extracellulaire pathogenen en activeert de B-cellen. IL-4 is samen met het CD40-ligand op de Th2-cellen verantwoordelijk voor de proliferatie van de B-cellen. De Th2-cellen produceren ook IL-5 en IL-6 die belangrijk zijn in de differentiatie van de B-cellen in antilichaamproducerende cellen (Janeway et al., 2005).

Er is veel overlapping tussen de Th1- en de Th2-respons. In een immuunreactie komen ze steeds samen voor en hun samenwerking is verantwoordelijk voor de uiteindelijke resolutie van de infectie (Debattista et al., 2003).

4.4.3 Het aspecifiek of aangeboren immuunsysteem Het aspecifiek systeem schiet snel in actie en wordt beschouwd als de eerstelijnsverdediging. Het reageert tegen een breed spectrum van pathogenen, maar deze reactie is niet erg sterk. Het aangeboren immuunsysteem is essentieel voor de controle over frequent voorkomende infecties.

18/49


De eerste verdediging wordt gevormd door de huid en de slijmvliezen. De intactheid van de huid is erg belangrijk om ons te beschermen tegen infecties. Wanneer de pathogenen deze fysieke barrière toch doorbreken, ontmoeten ze microbicide factoren (in mucus, speeksel, tranen, et cetera) die verdere besmetting beperken. De commensale flora gaat in competitie met de pathogenen voor essentiële nutriënten en produceert destructieve substanties.

De cellulaire component van het aangeboren immuunsysteem bestaat uit macrofagen, dendritische cellen, neutrofielen en NK-cellen. Op de membraan en/of intracellulair van deze eerstelijnsverdedingscellen zitten pattern recognition receptors (PRR) die de pathogen-associated molecular patterns (PAMP) herkennen op het oppervlak van de pathogenen. Het PAMP-PRR-complex initieert de immuunreactie door opregulatie van inflammatoire cytokines via nuclear factor-κB (NF-κB). NF-κB migreert naar de nucleus en activeert de transcriptie van pro-inflammatoire cytokines door binding aan de specifieke DNA-sequenties. Daarnaast activeert het PAMP-PRR-complex de fagocytose van het pathogeen door macrofagen, dendritische cellen en neutrofielen. De binding van PAMP aan het PRR van een NK-cel heeft cytolyse van het pathogeen tot gevolg (den Hartog et al., 2006a).

De macrofagen laten eveneens cytokines en chemokines vrij. De typische tekenen van inflammatie -roodheid, zwelling, warmte en pijn- ontstaan door het effect van de cytokines op de lokale bloedvaten. De cytokines beïnvloeden het endotheel zodat de bloedvaten permeabel worden en de leukocyten makkelijker uit de bloedvaten kunnen migreren. De chemokines trekken neutrofielen en monocyten aan uit het bloed naar de plaats van besmetting (chemotaxis) (Janeway et al., 2005).

Tenslotte is er nog het complementsysteem. Dit zijn eiwitten die zich bevinden in de lichaamsvloeistoffen en na activatie een cascade in gang zetten. Deze kleine proteïnen bezetten het oppervlak van het pathogeen waardoor dit gemakkelijker gefagocyteerd wordt. Het complementsysteem kan zeer snel een sterk geamplifieerde reactie geven (Janeway et al., 2005).

19/49


4.4.4 Het specifiek of verworven immuunsysteem Wanneer het pathogeen niet kan overwonnen worden door het aspecifieke immuunsysteem treedt het specifieke immuunsysteem in werking. In tegenstelling tot het aangeboren immunsysteem is het verworven immuunsysteem niet direct actief. Deze verdediging is specifiek gericht tegen het aanvallende pathogeen en biedt langdurige bescherming tegen een eventuele reïnfectie met hetzelfde pathogeen (Janeway et al., 2005). 4.4.4.1 Antigeenpresentatie Essentieel voor de activatie van het specifieke immuunsysteem is de presentatie van antigeen door antigen-presenting cells (APC). Onder antigeen verstaat men alle substanties die het specifieke immuunsysteem kunnen prikkelen. De T-cellen kunnen een antigeen enkel herkennen wanneer het gepresenteerd wordt door een major histocompatibility complex (MHC) of HLA (human leukocyt antigen) molecule op het celoppervlak van de APC. Er bestaan twee types MHC-molecules. Op elke cel zit MHC klasse I die antigenen uit het cytosol presenteert en herkend wordt door CD8+T-cellen. Dit mechanisme is belangrijk in de verdediging tegen virussen. MHC klasse II toont peptiden uit intracellulaire vesikels aan CD4+T-cellen en speelt dus een rol bij bacteriële infecties. De MHC klasse IImoleculen komen enkel voor op het oppervlak van de APC’s. Deze verknippen na fagocytose het antigeen (antigenprocessing) en tonen dan enkele epitopen in de MHC klasse II-molecule. Naast een MHC-molecule moeten de APC’s ook de costimulatoire molecule B7-1 of B7-2 op hun oppervlak hebben. Deze costimulatoire moleculen binden het CD28-eiwit op de membraan van de T-cellen. Bij afwezigheid van dit signaal gaat de T-cel in apoptose of wordt ze niet actief. De drie cellen die over deze antigeenpresenterende eigenschappen beschikken zijn de macrofagen, de B-cellen en de dendritische cellen. De dendritische cellen zijn de belangrijkste APC’s. Immature dendritische cellen zitten in de weefsels en behoren tot het aangeboren immuunsysteem. Nadat ze het pathogeen hebben gefagocyteerd, migreren ze via de lymfe naar de lymfeknopen waar ze het antigeen presenteren aan de naïve lymfocyten. Het specifieke immuunsysteem is dus voor zijn activatie afhankelijk van het aangeboren immuunsysteem (Janeway et al., 2005).

20/49


4.4.4.2 De celgemedieerde immuniteit In de lymfeknopen zorgt de presentatie van het antigeen in de MHC-molecule samen met het costimulatoir signaal ervoor dat de naïeve T-lymfocyten worden geactiveerd. Na het contact tussen een APC en een T-lymfocyt begint deze laatste te prolifereren opdat er een voldoende grote immuunrespons wordt opgebouwd (clonale expansie). De mature T-cellen dragen op verschillende manieren bij tot de immuunreactie. De CD8+cytotoxische T-cellen (Tc of CTL of killer T-cellen) doden de geïnfecteerde cellen door loslating van perforines en granzymes. De CD4+T-cellen kunnen onderverdeeld worden in Th1-cellen en Th2-cellen. Pathogenen die intracellulair accumuleren in dendritische cellen en macrofagen, stimuleren de Th1-cellen. Door productie van IFN-Ɣ verhogen de Th1-cellen de antimicrobiële activiteit van de macrofagen. Bovendien induceren ze de B-cellen tot productie van IgG antilichamen, die heel effectief zijn in de opsonisatie van extracellulaire bacteriën. De Th2-cellen zijn direct verantwoordelijk voor de omzetting van B-cellen in antilichaamproducerende plasmacellen en worden verder besproken bij de humorale immuniteit. De suppressor T-cellen of T-remmercellen of T-inhibitorcellen controleren de immuunreactie door het stilleggen van de productie van antistoffen. De cascade die ontstaat na prikkeling van het immuunsysteem wordt daardoor ingetoomd. Dit is belangrijk aangezien de immuunreactie naast bescherming ook schade toebrengt aan het lichaam (Janeway et al., 2005). 4.4.4.3 De humorale immuniteit De humorale component van het specifieke immuunsysteem omvat de productie van antilichamen of immunoglobulines door de B-cellen. De B-cellen hebben daarvoor een stimulus van de Th2-cellen nodig. Dit gebeurt in de secundaire lymfoïde organen, zijnde de lymfeknopen en de milt. De T-helpercel presenteert het antigeen in zijn T-celreceptor aan de B-cel wat leidt tot differentiatie en proliferatie van de B-cellen. Bovendien laten de Th2-cellen de B-stimulerende cytokines IL-4, IL-5 en IL-6 los. Een uitgerijpte B-cel wordt ofwel een plasmacel ofwel een B-memorycel. Een plasmacel gaat naar het beenmerg en produceert daar volop antistoffen tegen het pathogeen. De Th2-cellen induceren de productie van IgM en de andere isotypes. Een B-memorycel blijft in de circulatie en kan bij een volgende aanval van dat specfieke pathogeen de verdediging snel inzetten (Janeway et al., 2005).

21/49


Een immunoglobuline of antilichaam is een polypeptide dat bestaat uit twee lichte en twee zware ketens. Zowel de lichte als de zware keten hebben een constant (Fc) en een variabel deel. Het is het variabele deel dat belangrijk is voor de antigeenspecificiteit. Er bestaan vijf soorten zware ketens en bijgevolg vijf isotypes van immunoglobulines: IgA, IgD, IgE, IgM en IgG. Bij een immuunreactie is IgM het eerst geproduceerde immunoglobuline en verdwijnt snel uit het lichaam. IgG daarentegen verschijnt later in het plasma, maar vormt een blijvende bescherming. IgG is het meest voorkomende immunoglobuline in het plasma. Elke B-cel produceert een immunoglobuline die dezelfde antigeenspecificiteit heeft als zijn B-celreceptor. Een immunoglobuline is dus de gesecreteerde vorm van een antigeenspecifieke B-celreceptor (Janeway et al., 2005).

Een antilichaam kan op verschillende manieren het lichaam verdedigen tegen het pathogeen. Wanneer het een antigeen bindt, kan deze laatste geen interactie meer ondergaan met cellen of moleculen. Het antigeen wordt dus geneutraliseerd. Dit gebeurt vooral bij virussen en bij exotoxines van bacteriën. De fagocyten hebben receptoren voor het constante deel van het immunoglobuline (Fcreceptor). Een antigeen omringd door antistoffen (opsonisatie) wordt dus gemakkelijker gefagocyteerd. Bovendien stimuleert de binding van een antilichaam aan een antigeen het complementsysteem. Complement kan de opsonisatie verbeteren omdat de fagocyten ook complementreceptoren hebben. Maar complementfactoren kunnen ook rechtstreeks het antigeen vernietigen. Er bestaat ook een celgemedieerde cytotoxiciteit die afhankelijk is van antistoffen (ADCC = antibody dependent cell-mediated cytotoxicity). De Natural Killer (NK)-cellen hebben receptoren voor het constante deel van de immunoglobulines (Fc-receptor). Wanneer de NK-cellen de antistoffen binden, laten zij celvernietigende stoffen los (Janeway et al., 2005).

4.5 Genitale infecties met C. trachomatis bij de vrouw 4.5.1 Infectie van de lage genitale tractus met C. trachomatis In België is de prevalentie van een acute C. trachomatis-infectie laag. Dit is deels te verklaren door de aspecificiteit van de klachten en het asymptomatische verloop van de infectie: 50% van de besmette mannen en 70% van de geïnfecteerde vrouwen hebben

22/49


geen klachten. Hierdoor wordt een reservoir van infectie gevormd, waarbij de bacterie ongemerkt wordt doorgegeven tijdens seksueel contact (Wilson et al., 2002).

De serotypes D-K veroorzaken in een acute fase urethritis en cervicitis (lage genitale tractus infecties). Bij meer dan 50% van de vrouwen treedt de infectie zowel in de urethra als de cervix op. Een derde heeft enkel cervicitis en ongeveer 15% tot 25% krijgt alleen urethritis (Paavonen and Eggert-Kruse, 1999). Deze lage genitale tract-infecties hebben een uniforme symptomatologie: jeuk, branderig gevoel, abnormale vaginale afscheiding, vaginaal bloedverlies, urethrale symptomen en eventueel pijn. Deze klachten kunnen afzonderlijk voorkomen of zelfs helemaal niet (Weström, 1994). Tijdens het klinisch onderzoek herkent de arts een mucopurulente cervicitis aan de endocervicale mucopus, het erytheem en het oedeem van de cervix. Bij manipulatie van de mucosa begint deze te bloeden (geïnduceerde mucosale bloeding). Na dit stadium wordt de infectie ofwel latent ofwel stijgt ze op naar de bovenste genitale tractus (Faro and Soper, 2001).

4.5.2 Infectie van de bovenste genitale tractus met C. trachomatis Omdat een besmetting met C. trachomatis regelmatig asymptomatisch verloopt, gebeurt het vaak dat de bacterie ongemerkt opklimt naar de bovenste genitale tractus. Daarbij wordt eerst het endometrium geïnfecteerd (endometritis) en vervolgens de Fallopian tubes (salpingitis). Zelden gaat de infectie via de eileiders naar de peritoneale holte en veroorzaakt er een perihepatitis of een Fitz-Hugh-Curtis syndroom. Daarbij ontstaan er als gevolg van de inflammatie verklevingen tussen het leverkapsel en het diafragma.

De meerderheid van de vrouwen heeft echter geen klachten. Bijgevolg wordt een behandeling ofwel te laat ofwel helemaal niet gestart. Soms komt een vroegere C. trachomatis-infectie pas jaren later aan het licht in het kader van vruchtbaarheidsproblematiek of door een EUG.

Een opstijgende infectie kan ook met symptomen gepaard gaan. De vrouw klaagt van hevige buikpijn, purulente vaginale afscheiding, bloedverlies en koorts. Tijdens het klinisch onderzoek vindt de arts cervicale slingerpijn en drukpijn ter hoogte van de adnexen en uterus. Men spreekt in zo’n geval van een acute pelvic inflammatory disease 23/49


(PID). PID omvat het geheel aan infectie die begint als een cervicitis, opklimt naar de hogere genitale tractus en tenslotte endometritis en salpingitis veroorzaakt. Een infectie met C. trachomatis is de grootste veroorzaaker van PID, in ongeveer 40-50% van de gevallen wordt C. trachomatis gevonden. Op de tweede plaats staat N. gonorrhea. Een infectie met de beide bacteriën tergelijkertijd is eveneens mogelijk (Faro and Soper, 2001).

Een acute infectie met C. trachomatis kan volledig geëlimineerd worden door het immuunsysteem van de gastheer. Indien dit niet het geval is, blijft de infectie chronisch aanwezig en kan ze opnieuw opflakkeren. De kans op tubaire pathologie stijgt met het aantal infectieperioden hetzij opflakkeringen van een chronische infectie hetzij nieuwe episodes (Paavonen and Eggert-Kruse, 1999).

4.6 De immunopathogenese van een Chlamydia trachomatisinfectie 4.6.1 Primaire infectie met C. trachomatis Bij een acute kolonisatie van de cervix met C. trachomatis, komt de eerste verdediging van het lokale humorale systeem. Secretoire IgA-antilichamen gericht tegen het MOMP van C. trachomatis vallen de bacterie aan. Deze reactie kan genoeg zijn om de besmetting te klaren (Debattista et al., 2003). Wanneer de initiële humorale reactie onvoldoende is, dringt C. trachomatis de cervicale cellen binnen. Zijn PAMP’s worden herkend door de PRR’s van de cellen van de eerstelijnsverdediging (epitheelcellen, macrofagen, neutrofielen, NK-cellen en dendritische cellen). De Toll-like receptor (TLR) family en de nucleotide-binding oligomerization domain (NOD) family zijn de belangrijkste PRR’s. TLR4 herkent het chlamydiale LPS en cHSP en is voornamelijk aanwezig in de tubae en het endometrium. TLR2 bevindt zich in de tubae en de cervix en reageert met de peptidoglycanen van C. trachomatis. NOD-1 en NOD-2 zijn intracellulaire PRR’s die eveneens de peptidoglycanen en het LPS van C. trachomatis binden. De binding van een PAMP aan zijn PRR zet de inflammatoire reactie in gang door de productie van pro-inflammatoire cytokines via NFκB (figuur 5)(den Hartog et al., 2006a).

24/49


Figuur 5: De initiatie van het aspecifieke immuunsysteem start door de binding van de PAMP’s aan de PRR’s op of in de circulerende cellen van de eerstelijnsverdediging.of op de locale epitheelcellen of op de circulerende extracellulaire PRR’s. Dit leidt tot de activatie van de NF-κB signaalcascade. NF-κB migreert naar de nucleus en bindt er specifieke DNA-sequenties met opregulatie van inflammatoire cytokines tot gevolg (den Hartog et al., 2006a).

Volgens Rasmussen et al. (1997) zetten de mucosacellen de acute immuunreactie in werking door het vrijlaten van chemokines en proinflammatoire cytokines, zoals IL-8, IL-6 en IL-1α. Maar de vrijlating van deze cytokines gebeurt pas nadat de groeicyclus van C. trachomatis heeft aangevangen. Daarin verschilt C. trachomatis van de andere bacteriën, waarbij de epitheelcellen proinflammatoire cytokines vrijlaten vanaf het moment dat de bacterie is binnengedrongen.

De cytokines (IL-2, IL-12 en IFN-Ɣ) die door de mucosacelllen en de APC’s worden geproduceerd, activeren voornamelijk de Th1-cellen. Deze Th1-respons wordt beschouwd als een cellulaire immuunreactie, omdat ze de cytotoxische T-cellen en de macrofagen activeren. De cytotoxische T-cellen vernietigen de geïnfecteerde mucosacellen op een specifieke wijze en zijn daarom erg belangrijk in de verdediging. De macrofagen fagocyteren de infectieuze EB’s, die vanaf 24 uur na besmetting vrijkomen. Hoe vroeger 25/49


de cellulaire repons optreedt, hoe minder EB’s reeds verspreid zijn (Debattista et al., 2003). De cellulaire immuunreactie (Th1-respons) zou belangrijker zijn dan de humorale immuunrepons (Th2-respons) in de verdediging tegen C. trachomatis. Maar het is vooral de juiste balans tussen deze twee die de optimale verdediging vormt (figuur 6). Een ideale immuunreactie klaart de infectie met weinig weefselschade tot gevolg (Debattista et al., 2003).

Figuur 6: Flowchart van het verloop van een C. trachomatis-infectie (Debattista et al., 2003). 4.6.1.1 De dendritische cellen zijn de eerste cellen die het antigeen van C. trachomatis presenteren . De dendritische cellen (DC) of Langerhans cellen bevinden zich als immature precursoren met fagocytotische eigenschappen in de mucosa van de vagina en de cervix. Deze cellen beschikken over de capaciteit om antigeen te presenteren. Ze zouden de eerste APC’s zijn die in contact komen met C. trachomatis nadat de bacterie de genitale tractus is binnengedrongen. C. trachomatis kan de DC infecteren, maar het is niet zeker of ze hun ontwikkelingscyclus kunnen voltooien in de DC. Serovar L2 ontwikkelt zich sneller (48u) dan serotype E (72u) in de DC (Gervassi et al., 2004).

26/49


Bacteriële elementen, waarschijnelijk LPS, activeren de DC doordat ze herkend worden door de TLR-4. Vervolgens gaan de DC de cytokines IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-18 en TNF-α produceren. IL-8 induceert de chemotaxis van de neutrofielen naar de besmettingsplaats. Deze neutrofielen vernietigen de EB’s. Bovendien gaan ze het antigeen van C. trachomatis presenteren op hun oppervlak en activeren op die manier andere cellen van het immuunsysteem. IL-1ß en IL-18 zijn noodzakelijk voor de migratie van de DC naar de iliacale lymfeknopen. Daar moduleren de DC het type Th-respons (Th1/Th2) in het voordeel van Th1-respons door productie van IL-12 en IL-18 (Gervassi et al., 2004). Bovendien krijgen de mature DC co-stimulatoire moleculen (zoals B7-1) en adhesiemoleculen (zoals ICAM-1) op hun oppervlak (Gervassi et al., 2004). Igietsme et al. (1999) deden onderzoek naar de rol van Inter-Cellular Adhesion Molecule 1 (ICAM-1) in de acute fase van een infectie. Wanneer endotheel geactiveerd wordt tijdens een inflammatie door cytokines (TNF-α en IL-1), wordt dit gevolgd door de expressie van ICAM-1 op hun oppervlak. Verdedigingscellen kunnen zich vasthechten aan de ICAM-1 moleculen en treden op de plaats van besmetting uit de bloedbaan. 4.6.1.2 IFN-Ɣ en tryptofaandeprivatie De genitale mucosa heeft geen lymfoïde structuren zoals de Peyerse platen in de intestinale mucosa. Bijgevolg moeten de APC’s een lange weg naar de iliacale lymfeknopen afleggen. Daar stimuleren ze de naïeve CD4+T-lymfocyten. Na hun activatie migreren de Th1-cellen naar de genitale mucosa. Dit verklaart waarom de Th1-celrespons pas drie tot vier dagen na een besmetting met C. trachomatis op gang komt (Roan et al., 2006). Direct na hun activatie produceren de Th1-cellen IFN-Ɣ dat zich bindt op de oppervlaktereceptoren van de doelcellen. IFN-Ɣ induceert het enzym indoleamine-2,3dioxygenase (IDO) die het tryptofaan in de geïnfecteerde cellen cataboliseert (Leonhardt, 2007). Tryptofaan is een essentieel aminozuur voor de opbouw van de structurele eiwitten van C. trachomatis. De intracellulaire degradatie van tryptofaan is dosisdependent met de stijgende titer van IFN-Ɣ. Afhankelijk van de ernst van de tryptofaandeprivatie wordt de chlamydiale groei geïnhibeerd (scattered C.trachomatis) of blijft de bacterie onder een aberrante vorm aanwezig (persistente C. trachomatis) (zie 4.6.2.1). Bij ernstige tryptofaandeprivatie wordt zowel het intracellulaire transport als het samensmelten van de bacteriële inclusies geblokkeerd. Bovendien treedt dit effect op in alle geïnfecteerde cellen zoals de macrofagen, de fibroblasten, de epitheelcellen en de

27/49


mucosacellen. De groei en ontwikkeling van C. trachomatis wordt hierdoor aan banden gelegd (Beatty et al., 1994). Beatty et al. (1994) constateerden in hun onderzoek een verschillend effect van IFN-Ɣ naargelang de cellen wel of niet geïnfecteerd zijn. Wanneer C.trachomatis reeds aanwezig is in de gastheercel, induceert IFN-Ɣ een persistente infectie. Cellen die eerst door IFN-Ɣ beïnvloed worden, slagen erin de groei te blokkeren. De afbraak van tryptofaan door IFN-Ɣ-geïnduceerde IDO zou het belangrijkste verdedigingsmechanisme zijn van het aangeboren immuunsysteem. Opmerkelijk is dat de scattered C. trachomatis nog enige vorm van transcriptie blijven behouden. Het is bijgevolg niet uitgesloten dat ze na herstel van de tryptofaancondities terug actief worden (Leonhardt et al., 2007).

Maar IFN-Ɣ zou naast zijn beschermende functie tegen C. trachomatis eveneens betrokken zijn bij de weefselschade die deze bacterie veroorzaakt. Vrouwen die tubaire schade opliepen als gevolg van een C. trachomatis-infectie hebben namelijk een hogere titer van IFN-Ɣ dan de controlegroep (Leonhardt et al., 2007). De Th1-celrespons is dus zowel protectief als destructief door productie van IFN-Ɣ. Welke factoren bepalen of de respons beschermend zal zijn of zal leiden tot weefselschade is nog niet bekend (Roan et al., 2006). 4.6.1.3 De rol van IL-2 en IL-12 in de immuunrespons tegen C. trachomatis IL-2 en IL-12 zijn Th1-cytokines, maar hebben een verschillende bijdrage tot de immuunrespons. Aangezien de cellulaire immuunreactie het belangrijkste verdedigingsmechanisme tegen C. trachomatis is, zijn de Th1-cytokines essentieel. IL-2 is een T-cel groeifactor en activeert de verspreiding van de antigeenspecifieke T-cellen, Bcellen en NK-cellen (Wang et al., 2005). Macrofagen en dendritische cellen produceren IL-12, maar enkel na voorafgaande stimulatie door IFN-Ɣ. IL-12 induceert samen met IL-18 de differentiatie van Th1-cellen in de iliacale lymfeknopen (Gervassi et al., 2004). Wang et al. (2005) onderzochten het productiepatroon van IL-2 en IL-12 gedurende het verloop van de infectie. Tijdens de mucosale inflammatie werd een stijging van IL-12 en een daling van IL-2 gezien. Vrouwen die de infectie klaarden hadden een lagere titer van IL-12 en een hogere titer van IL-2. Het patroon van deze cytokines bleek niet beïnvloed te worden door genetische variaties (Wang et al., 2005).

28/49


De combinatie van een stijgende IL-12 titer en een dalende IL-2 titer doet echter IFN-Ɣ productie afnemen. Daardoor daalt IL-12 en zwakt de cellulaire immuunrespons af (Wang et al., 2005).

4.6.2 Persisteren van een C. trachomatis-infectie Onder persistentie wordt begrepen: de constante aanwezigheid van infectie (chronisch) of het voortdurend herhaald worden van acute infecties. Het is moeilijk om hiertussen een onderscheid te maken. C. trachomatis zou in afwezigheid van een efficiënte behandeling maanden tot jaren kunnen persisteren in de genitale tractus. Persistentie zou de kans op verwikkelingen van een C. trachomatis-infectie vergroten. Het is dus belangrijk om de mechanismen waardoor C. trachomatis kan persisteren te bestuderen. Opmerkelijk is dat de immuunreactie van de gastheer de persistentie van de bacterie in de hand zou kunnen werken. Dit is vooral te wijten aan de productie van IFN-Ɣ door de Th1-cellen. De persistente vorm van C. trachomatis heeft een ander expressiepatroon en morfologie dan de acute vorm. Bovendien is de inflammatie in een persistente infectie verlengd door de inhibitie van apoptose van de gastheercel. Er is echter verder onderzoek nodig om de mechanismen van persistentie uit te klaren (Leonhardt et al., 2007). 4.6.2.1 Persistentie door tryptofaandeprivatie IFN-Ɣ induceert het indoleamine deoxygenase (IDO) dat het tryptofaan kataboliseert in de gastheercel. C. trachomatis is afhankelijk van tryptofaan voor zijn groei en reageert op milde tryptofaandeprivatie door te veranderen in een aberrante, niet-replicatieve vorm. De morfologie van deze lichaampjes verschilt van de normale RB’s. De persistente inclusies zijn groter, vermenigvuldigen niet en de normale structurele proteïnen van C.trachomatis, zoals LPS en MOMP, zijn in mindere mate aanwezig. De synthese van cHSP60 daarentegen blijft ongehinderd doorgaan, omdat cHSP60 geen tryptofaanresidus bevat. Dankzij deze aberrante vorm is C. trachomatis in staat te overleven in stresstoestanden, zoals een tryptofaangedepriveerde omgeving. Het intracellulaire transport van C. trachomatis gaat nog steeds door, maar is vertraagd. Een persistent C. trachomatis is dus niet infectieus. De verspreiding van de persistente RB’s gebeurt door de celdeling van de gastheercel waarin ze zich bevinden (Leonhardt et al., 2007).

De door IFN-Ɣ geïnduceerde persistente groei van C. trachomatis is afhankelijk van de proteïnsynthese van de gastheercel. Wanneer de proteïnsynthese van een gastheercel

29/49


wordt geblokkeerd met cycloheximide, persisteert C. trachomatis niet in deze cel. Dit verwijst naar de obligate intracellulariteit van C. trachomatis (Beatty et al., 1994).

De persistente vorm van C. trachomatis stimuleert het immuunsysteem minder en bijgevolg neemt het IFN-Ɣ af. Vervolgens stijgt de tryptofaanconcentratie terug totdat er voldoende aanwezig is in de cel voor bacteriële groei. De chlamydiale ontwikkelingscyclus herstart en de infectie flakkert op (Beatty et al., 1994). Deze resultaten komen uit in vitro-studies en mogen dus niet zomaar gelijkgesteld worden aan het gebeuren in vivo. 4.6.2.2 Behouden van de persistente status door inhibitie van apoptose De persistente status van C. trachomatis, geïnduceerd door IFN-Ɣ, zou behouden worden door het inhiberen van de apoptose van zijn gastheercel. Apoptose is een geprogrammeerde vorm van celdood. De afbraak van de cel verloopt gecontroleerd en lokt geen inflammatie uit. Necrose daarentegen is een snelle en massale celdood na trauma. De celmembranen scheuren en hun inhoud komt vrij . Er ontstaat een inflammatoire reactie om de celresten op te ruimen. Omdat C. trachomatis intracellulair vertoeft, zou apoptose van de gastheercel de bacterie kunnen uitroeien. Bovendien zou dit gepaard gaan zonder veel weefselschade.

C. trachomatis kan het apoptoseproces moduleren waardoor hij kan persisteren in zijn gastheercel. De modulatie van apoptose van de gastheercel is dus een alternatieve hypothese voor de persistentie van C. trachomatis in de genitale tractus. Maar Dean et al. (2001) constateerden dat ook een acute infectie de apoptose kan blokkeren. Bovendien is de resistentie van C. trachomatis voor apoptotische stimuli hetzelfde in acute en persistente infecties. De duur van inhibitie van apoptose verschilt echter tussen beiden. Acuut geïnfecteerde cellen verliezen hun weerstand tegen apoptotische stimuli na ongeveer 48 uur. In die tijd kan C. trachomatis zijn intracellulaire ontwikkelingscyclus vervolledigen en komen de EB’s vrij bij de apoptose. C. trachomatis kan door blokkage van apoptose de gastheer beter koloniseren. Alhoewel de persistente vorm niet infectieus is, wordt het bij iedere celdeling verspreid. Bovendien vergroot de toegenomen productie van het inflammatoire cHSP60 het risico op weefselschade en littekenvorming (Dean and Powers, 2001).

30/49


4.6.3 Tubaire schade na een infectie met C. trachomatis Terwijl de meeste vrouwen C. trachomatis kunnen klaren, blijft de bacterie bij sommigen in de genitale tractus aanwezig. Deze persistente infecties verhogen de kans op verwikkelingen van een C. trachomatis-infectie. Een infectie die niet volledig is uitgeroeid, blijft het immuunsysteem van de gastheer prikkelen met weefselschade tot gevolg (den Hartog et al., 2006a). Een voorgaande infectie beschermt de gastheer meestal niet bij een nieuwe besmetting, want de protectie is serotypespecifiek. De antilichamen zijn gericht tegen de specifieke sequenties van het serovar en reageren dus niet tegen een ander serovar. Hieruit blijkt ook de kleine rol van het humorale immuunsysteem (Reddy et al., 2004). Debattista et al. (2003) daarentegen suggereren een partiële protectie tegen een nieuwe besmetting met een ander serotype door de antilichamen van een vroegere infectie. Neutraliserende antilichamen gericht tegen de verschillende epitopen van MOMP zouden een kruisprotectie kunnen geven.

De sterkte van de cellulaire immuunreactie van de gastheer is heel belangrijk. Wanneer de Th1-respons te zwak is, kan dit leiden tot een chronische infectie. De immuunreactie slaagt er namelijk niet in om C. trachomatis te elimineren. Maar een te sterke immuunrespons daarentegen veroorzaakt door hevige inflammatie ernstige weefselschade (figuur 7). Het lijkt een contradictie dat de immuunrespons het lichaam beschermt tegen de indringer, maar daarnaast het lichaam ook schade toebrengt. Gelukkig bestaan er feedbackmechanismen die de immuunreactie tegen zichzelf beschermt. De pro-en antiinflammatoire cytokines geproduceerd door de T-cellen en de APC’s, moeten perfect in balans zijn voor een optimale immuunreactie (Debattista et al., 2003).

31/49


Figuur 7: De relatie tussen de sterkte van de celgemedieerde immuniteit (Th1respons) en de tubaire weefselschade door C.trachomatis (Debattista et al., 2003).

Het verloop van de infectie is echter niet volledig te verklaren door voorgaande figuur. De efficiëntie van de immuunreactie is ook afhankelijk van de virulentie van het serotype, eerdere C. trachomatis-infecties, co-infectie met andere pathogenen en de genetische factoren van de gastheer (Debattista et al., 2003). 4.6.3.1 IL-1 initieert de tubaire schade LPS en cHSP60 van C. trachomatis prikkelen de epitheelcellen van de genitale tractus tot productie van IL-1. Dit pro-inflammatoire interleukine bestaat in twee vormen. IL-1α is zowel via zijn receptor (IL-1R) als via een intracellulair mechanisme actief. IL-1ß daarentegen werkt enkel via IL-1R. Binding van IL-1 aan zijn receptor type I (IL-1RI) op de gastheercel induceert een intracellulaire cascade die leidt tot het opreguleren van talrijke adhesiemoleculen en cytokines. Op die manier trekt IL-1 immuuncellen naar de infectieplaats en draagt bij tot de immuunrespons van de gastheer. Zo is IL-1 essentieel

32/49


voor de activatie van IL-8. Dit sterke chemoattractant van de neutrofielen wordt geproduceerd door de epitheelcellen, de endotheelcellen en de monocyten (Hvid et al., 2007). Cheng et al. (2008) stelden vast dat de inductie van IL-8 vooral door IL-1α gebeurt via een intracellulair mechanisme. Afwezigheid van extracellulair IL-1α of IL-RI beïnvloedt de productie van IL-8 niet. IL-1α stapelt zich in de eerste 48 uur na besmetting met C. trachomatis op in de geïnfecteerde cellen en stimuleert de productie van IL-8. In een latere fase van de infectie treedt er cellyse op en komt IL-1α in de extracellulaire ruimte terecht. Dit geeft een partiële blokkade van IL-8. IL-1β werkt enkel via IL1-RI en speelt een inferieure rol in de inductie van IL-8 (Cheng et al., 2008).

Het effect van IL-1 wordt getemperd door de IL-1 receptor antagonist (IL-1RA). Dit feedbackmechanisme is noodzakelijk om de inflammatoire cascade onder controle te houden. Bovendien remt IL-1 zijn eigen productie door de activatie van het antiinflammatoire IL-10. Suppressie van IL-1 remt stroomafwaarts de loslating van de andere cytokines (Hvid et al., 2007). Het gen van IL-10 vertoont veel polymorfismen en de activiteit van IL-10 varieert naargelang het haplotype. In recurrente infecties daalt IL-10 waardoor de immuunrespons schadelijker is (Wang et al., 2005).

Hvid et al. (2007) onderzochten de rol van IL-1 in de tubaire schade. De studie toonde aan dat IL-1 ernstige weefselschade kon veroorzaken zonder dat hierbij leukocyten betrokken waren. Vooral de gecilieerde cellen werden aangetast en in mindere mate de secretoire cellen. Omdat de cilia in de eileiders essentieel zijn voor het transport van het ovum, leidt hun destructie tot subfertiliteit en EUG. De afwezigheid van leukocyten kan verklaren waarom veel vrouwen een asymptomatische C. trachomatis-infectie doormaken.

Een in-vitro studie op Fallopian tube epitheel toonde een opmerkelijke afname van weefselschade door C. trachomatis door een behandeling met IL-1RA. Dit wijst op een belangrijke rol van extracellulair IL-1α in de tubaire schade. Dit extracellulair IL-1α is afkomstig uit de gelyseerde cellen en is dus pas drie tot vijf dagen na infectie aanwezig. De bijdrage van intracellulair IL-1α aan de weefselschade is in deze studie niet duidelijk (Cheng et al., 2008).

33/49


4.6.3.2 De plaats van cHSP60 en cHSP10 in tubaire pathologie Cellen die chronisch geïnfecteerd zijn met C. trachomatis blijven een grote hoeveelheid cHSP60 produceren. Deze langdurige blootstelling aan cHSP60 verhoogt de kans op een auto-immuunrespons tegen hHSP60. Als reactie op infectie expresseren de endotheelcellen en de epitheelcellen van de tubae hHSP60 op hun oppervlak. Omdat er een grote homologie (ongeveer 50%) bestaat tussen cHSP60 en hHSP60, kunnen de antilichamen tegen cHSP60 zich ook richten tegen hHSP60 met de nodige weefselschade tot gevolg (den Hartog et al., 2004). C. pneumoniae is echter niet betrokken bij de tubaire schade desondanks zijn HSP meer dan 80% homoloog is aan cHSP (Debattista et al., 2003).

hHSP remt de Th1-respons af door productie IL-10. Dit cytokine vermindert de antigeenexpressie door MHC klasse II waardoor de celgemedieerde respons niet meer wordt geactiveerd. Dit mechanisme kan protectie bieden tegen de schadelijke inflammatie, maar kan volledige klaring van C. trachomatis verhinderen.

Terwijl de antilichamen tegen C. trachomatis hoger zijn bij een primaire dan bij een recurrente infectie, constateerden Agrawal et al (2007) het omgekeerde bij de cHSP’s. Bij recurrente infecties is de titer van IgG en IgA tegen cHSP10 en de titer van IgG tegen cHSP60 hoger dan bij een primaire infectie. Deze hoge titers van anti-cHSP60 en anticHSP10 zouden geassocieerd zijn met tubaire pathologie, maar niet met een actieve C. trachomatis-infectie (Paavonen and Eggert-Kruse, 1999). Ook Debattista et al. (2003) vonden een verband tussen de antilichamen tegen cHSP60 en tubaire occlusie. 4.6.3.3 Diagnostiek van tubaire pathologie 4.6.3.3.1 LAPAROSCOPIE De gouden standaard om tubaire schade te diagnosticeren is de laparoscopie. Deze techniek geeft een rechtstreekse visualisatie van de pelvis. Er zijn echter veel nadelen aan deze techniek. Ze is duur, invasief en niet vrij van chirurgische complicaties. Het zou interessanter zijn om laparoscopie enkel op hoogrisico-personen uit te voeren. Daarom moeten er manieren zijn om de hoogrisico-en laagrisicopopulatie van elkaar te onderscheiden (Coppus et al., 2007).

34/49


De anamnese is echter onbetrouwbaar omdat een C. trachomatis-infectie in 50-70% van de gevallen asymptomatisch verloopt (Wilson et al., 2002). Andere technieken zijn de serologische testen en de hysterosalpingografie (HSG). 4.6.3.3.2 HYSTEROSALPINGOGRAFIE HSG is minder duur, maar ook minder accuraat om tubaire schade te ontdekken (sensitiviteit: 58%, specificiteit: 77%). Bovendien is er een niet te onderschatten risico op infectie (10%) en ervaren vrouwen de procedure soms als pijnlijk (den Hartog et al., 2006a). 4.6.3.3.3 CHLAMYDIA ANTIBODY TESTING (CAT) Bij een primaire infectie van het cervicaal epitheel met C. trachomatis is er een locale productie van IgG-antilichamen en secretoire IgA-antilichamen. In het serum is er een transiënte stijging van de IgM-antilichamen. Later verschijnen de C. trachomatis IgGantilichamen in het serum. Alhoewel deze IgG-antilichamen kunnen verdwijnen na een paar maanden, blijven ze vaak jarenlang in het serum aanwezig (Debattista et al., 2003). Bovendien heeft een antibioticabehandeling geen invloed op de aanwezigheid van de IgG-antilichamen (den Hartog et al., 2006a).

In het serum verschijnen ook IgA-antilichamen tegen C. trachomatis. Zij volgen dezelfde trend als de IgG-antilichamen. Bovendien zouden deze IgA-antilichamen gecorreleerd zijn met chronische infectie en schade van de bovenste genitale tractus. Terwijl IgGantilichamen ook kunnen wijzen op een geklaarde infectie (Debattista et al., 2003). Er worden antilichamen tegen C. trachomatis gevonden bij 75% van de vrouwen met tubaire subfertiliteit in vergelijking met 26% van de fertiele vrouwen (Debattista et al., 2003).

Micro-immunofluorescence (MIF) en enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) zijn twee testen die gebruikt worden om CAT te bepalen. MIF testen zijn arbeidsintensief en observatordependent. ELISA testen daarentegen zijn meer gestandariseerd. De waarde van CAT is afhankelijk van de cutt-off waarde van een positieve test en de referentiewaarde. Een hogere cutt-off waarde verhoogt de specificiteit en verlaagt de sensitiviteit. Omdat het opsporen van deze antilichamen niet invasief en niet duur is, is deze test een goed screeningsmiddel (den Hartog et al., 2004).

35/49


De definitie van tubaire pathologie varieert tussen de studies. Dit maakt het vergelijken van de resultaten moeilijk. Coppus et al. (2007) definiëren tubaire pathologie als uni-of bilaterale adhesies tussen de Fallopian tubes en de ovaria, hydrosalpinx, clubbing van de tuba of obstructie van de kleurstof bij HSG. Deze brede criteria van tubaire pathologie verlagen de diagnostische waarde van CAT. Land et al. (2003) beschouwen bilaterale distale occlusie en/of extensieve periadnexale adhesies als C. trachomatis-geassocieerde pathologie. Deze striktere criteria geven CAT een betere diagnostische performantie (Coppus et al., 2007).

De grootste hindernis bij CAT zijn de vals-positieve testen, die leiden tot nutteloze laparoscopieën bij vrouwen zonder tubaire pathologie. Het grote aantal vals-positieve resultaten is het gevolg van de kruisrreactiviteit tussen C. trachomatis en C. pneumoniae. Het verwijderen LPS van de testantigenen omzeilt het probleem. Dit LPS is een element van de buitenmembraan van alle Chlamydiaceae. Daardoor reageren de antilichamen van C. pneumoniae ook met de antigenen in de CAT. Aangezien C. pneumoniae niet bijdraagt aan de tubaire schade zijn deze resultaten fout-positief (den Hartog et al., 2004). Bij de species-specifieke MIF test en de ELISA testen is LPS verwijderd van de antigenen om kruisreactiviteit te vermijden. Uit de vergelijkende studie van Land et al. (2003) bleek dat de species-specifieke MIF accurater is dan de klassieke MIFtest en de ELISA testen.

Een positieve CAT betekent dat er een infectie met C. trachomatis is geweest, maar vertelt niks over het verloop of de schade van deze infectie. Het onderscheid tussen een geklaarde of een persistente infectie kan dus niet op basis van een CAT. Om de tubaire schade te objectiveren zou na een positieve CAT een laparoscopie moeten plaatsvinden. In de fertiliteitsklinieken wordt CAT gebruikt als screeningstest voor tubaire pathologie (den Hartog et al., 2004). 4.6.3.3.4 HIGH-SENSITIVITY C-REACTIVE PROTEÏN TEST (HS-CRP TEST) Aangezien CAT geen onderscheid maakt tussen een geklaarde en een persistente infectie, moest er een andere manier gevonden worden om deze differentiatie te maken. CRP is een acute fase proteïne dat in afwezigheid van infectie een serumwaarde heeft onder 1 mg/l, maar bij inflammatie stijgt deze waarde boven 10 mg/l. Serumwaarden tussen 1 en 10 mg/l kunnen wijzen op een laaggradige inflammatie zoals bij een persistente C. trachomatis-infectie. De combinatie van CAT en hs-CRP test zou

36/49


waardevol kunnen zijn in het screenen naar tubaire pathologie. Verder onderzoek moet dit nog bewijzen (den Hartog et al., 2006a). 4.6.3.3.5 CHSP60 IGG-ANTILICHAMEN Chronisch C. trachomatis-geïnfecteerde cellen blijven grote aantallen cHSP60 produceren en antilichamen tegen cHSP60 zijn gecorreleerd met een persistente infectie. Subfertiele vrouwen met tubaire factor hebben een significant hogere titer cHSP60 IgG-antilichamen dan vrouwen zonder tubaire pathologie. Bijgevolg zou het bepalen van de anti-cHSP60 IgG kunnen gebruikt worden in de screening naar tubaire pathologie. Maar het probleem van kruisreactiviteit met C. pneumoniae treedt hier eveneens op. De bepaling van cHSP60 IgG-antilichamen is niet superieur ten opzichte van CAT en de combinatie van beiden zou geen extra waarde hebben. Meer studies zijn nodig om hier een definitieve uitspraak over te doen (den Hartog et al., 2004). 4.6.3.4 C. trachomatis-geassocieerde subfertiliteit De meeste vrouwen met tubaire pathologie weten niet dat ze een C. trachomatis-infectie hebben doorgemaakt. Vaak is de eerste uiting van de schade een fertiliteitsprobleem of een EUG (den Hartog et al., 2006a). Tubaire pathologie is de belangrijkste oorzaak van sub- en infertiliteit bij vrouwen. Bij 15 tot 30% van de sub-en infertiele vrouwen zijn hun vruchtbaarheidsproblemen te wijten aan een tubaire factor (Coppus et al., 2007). En C. trachomatis zou verantwoordelijk zijn voor 50% van de tubaire subfertiliteit (Debattista et al., 2003). Na een eerste infectie is de kans op tubaire sub- en infertiliteit ongeveer 10% en iedere nieuwe episode zou het risico verdubbelen. Goede voorlichting en screeningsonderzoeken zijn belangrijk, want C. trachomatis-geassocieerde fertiliteitsproblemen zijn te voorkomen (Paavonen and Eggert-Kruse, 1999). 4.6.3.5 Extra-uteriene zwangerschap (EUG) In de periode 1992-2002 nam de prevalentie van EUG in Frankrijk toe met 17% in de leeftijdscategorie 15-44 jaar. Deze stijging kan gelinkt worden aan de toename van C. trachomatis-infecties (+23% in de periode 1998-2002). Alhoewel deze cijfers afkomstig zijn van een studie uitgevoerd in Frankrijk, zouden ze model kunnen staan voor de andere Europese landen en Noord-Amerika (Coste et al., 2004). In 25% van de EUG-gevallen zou C. trachomatis de etiologische factor zijn (Debattista et al., 2003).

37/49


De tubaire mucosa bestaat uit ciliare en secretoire cellen die zich bevinden in longitudinale plooien. De dichtheid van de gecilieerde cellen neemt toe van proximaal (35%) naar distaal (50%). De Fallopian tubes zijn essentieel in het voortplantingsproces. Een goede werking van de tuba is noodzakelijk voor het transport van de spermatozoa, het ovum en de zygote. Ook de bevruchting en de eerste ontwikkelingscycli van de embryo gebeuren in de tuba. De functie van de tuba is perfect geregeld: de spermatozoa verplaatsen zich van proximaal naar distaal, terwijl het ovum of de zygote de omgekeerde weg aflegt. Zowel de musculaire contracties van de tuba als de tubaire secreties zorgen voor het transport. Maar de belangrijkste spelers zijn de ciliae (trilharen). Deciliatie heeft daardoor grote gevolgen voor de optimale werking van de tuba (Lyons et al., 2006).

Infectie van de bovenste genitale tractus met C. trachomatis tast de structuur van de Fallopian tubes aan. C. trachomatis zelf is direct cytotoxisch voor de mucosa, maar het is vooral de immuunreactie van de gastheer die de tubae beschadigt. cHSP60 zou de grootste trigger zijn van de immuunrespons. Verschillende studies hebben een verband aangetoond met tubaire schade en de titer van anti-cHSP60 (Lyons et al., 2006). C. trachomatis vernietigt de ciliaire cellen van de tubaire mucosa rechtstreeks of tast indirect hun functie aan door het oedeem en erytheem van de inflammatie. Vooral het distale uiteinde van de tuba, waar de dichtheid van de ciliaire cellen het grootst is, wordt beschadigd. Aangezien de ciliae belangrijk zijn voor het transport van de voortplantingscellen, wordt de migratie van de zygote naar de uterus gehinderd (Lyons et al., 2006).

Salpingitis is ook geassocieerd met de occlusie van de distale tuba. Door de inflammatie ontstaan er adhesies in het distale uiteinde van de tuba. Deze verlittekening is permanent en bij iedere reïnfectie neemt de schade toe. De kleine spematozoa kunnen zich soms nog een weg banen door de tuba naar het ovum. Dus de conceptie kan plaatsvinden maar de zygote ontwikkelt zich extra-uterien. De zygote nestelt zich tubair, ovarieel of abdominaal. Dit kan aanleiding geven tot bloedingen en een acute buik. Wanneer niet tijdig wordt ingegrepen, kan de vrouw hieraan overlijden (Paavonen et al., 1999).

4.6.4 Immunogenetica Het verloop van een infectie met C. trachomatis wordt beïnvloed door de virulentiefactoren van het pathogeen en de omgevingsfactoren (aantal episodes), maar 38/49


geen van beiden lijkt voldoende om de uitkomst van de infectie te bepalen. De genetische factoren van de gastheer zouden een groter aandeel hebben in de evolutie van een besmetting met C. trachomatis. Dit kan verklaren waarom een vrouw symptomen en/of sequellen ontwikkelt, terwijl een andere vrouw een asymptomatische en/of ongecompliceerde infectie doormaakt. Het is echter verkeerd te denken dat een asymptomatische infectie minder schade oplevert dan een symptomatische infectie. Daarom is de interesse gegroeid om meer te weten over de immunogenetica (den Hartog et al., 2006a).

In de eerste weken na besmetting kunnen 30% van de vrouwen C. trachomatis in de onderste genitale tractus klaren door een lokale immuunreactie. Na 1 en 2 jaar loopt dit cijfer op tot respectievelijk 50% en 80%. Deze studies hielden echter geen rekening met het feit dat C. trachomatis ondertussen kan opklimmen naar de hogere genitale tractus. Een adequate klaring in de onderste genitale tractus betekent niet dat er geen infectie kan zijn van het endometrium en de tubae. Bijgevolg wordt het aantal vrouwen die risico lopen op tubaire schade in deze studies onderschat (den Hartog et al., 2006a). Sommige vrouwen beschikken echter niet over een adequate Th1-respons. Bijgevolg zijn deze vrouwen vatbaarder voor chronische of recurrente infecties met C. trachomatis en lopen dus een groter risico op tubaire schade (Debattista et al., 2003). Omdat een C. trachomatis-infectie vaak asymptomatisch verloopt, is de immuunrespons van de gastheer heel belangrijk. Antibioticabehandeling komt regelmatig te laat of wordt helemaal niet opgestart (den Hartog et al., 2006a).

Genetische variaties in de membraangebonden of intracellulaire PRR’s van de verdedigingscellen van het aangeboren immuunsysteem hebben invloed op de efficiëntie van de immuunrespons. Een single nucleotide polymorfisme (SNP) is een enkelvoudige basenpaarverandering in de gensequentie en verantwoordelijk voor 90% van de genetische variaties bij de mens. Een enkel SNP lijkt geen significante weerslag te hebben op de immuunreactie. Vanaf twee SNP’s in de PRRgenen reageert de immuunreactie minder adequaat op de infectie. De PRR’s van de TLR-en NODreceptoren zouden de PAMP’s van C. trachomatis niet of onvoldoende kunnen binden, daardoor wordt de signaalcascade beïnvloed. Het PAMP-PRRcomplex initieert namelijk de productie van inflammatoire cytokines waardoor de immuunreactie geprikkeld en geactiveerd wordt (den Hartog et al., 2006b). 39/49


Een studie op subfertiele vrouwen toonde een grotere incidentie van tubaire pathologie bij subfertiele vrouwen met twee of meer SNP’s in vergelijking met subfertiele vrouwen met minder dan twee SNP’s. Het dragen van multiple SNP’s in de PRRgenen samen met een positieve IgG-titer voor C. trachomatis vergroot de kans op tubaire pathologie. Wanneer er geen voorgaande C. trachomatis-infectie heeft plaatsgevonden, is de kans op tubaire schade niet gestegen door de aanwezigheid van SNP’s (den Hartog et al., 2006b).

40/49


5 Discussie C. trachomatis is de meest prevalente bacteriële SOA in de wereld en tast vooral vrouwen in de reproductieve leeftijd aan. In de meeste gevallen (50-70%) verloopt een infectie met C. trachomatis asymptomatisch. Maar ze kan ongemerkt ernstige schade toebrengen aan de tubae. Tubaire pathologie is de belangrijkste reden van vrouwelijke sub-en infertiliteit. Aangezien C. trachomatis-geassocieerde sub-en infertiliteit te voorkomen zijn, zijn adequate screeningstechnieken een must. Om deze te ontwikkelen is een goed inzicht in de immunopathogenese van een infectie met C. trachomatis nodig.

De immunopathogenese van C. trachomatis is reeds uitvoerig onderzocht. Toch zijn er nog veel vragen onbeantwoord. Vermoedelijk zullen de komende jaren nog veel publicaties verschijnen. Wegens de variatie in de onderzoeksopstelling is het echter niet eenvoudig om de studies te vergelijken. Het bestudeerde serotype, de onderzoekspopulatie (mens/dier), de context en de screeningstesten zijn allemaal factoren die bijdragen aan het uiteindelijke resultaat van het onderzoek. Meestal wordt onderzoek gedaan op peripheral blood mononuclear cells (PBMC), maar een recente ontwikkeling is het onderzoek van de mucosale immuunreactie. Aangezien de mucosa de eerste plaats van besmetting is, heeft onderzoek hierop veel waarde. Vats et al. (2007) ontdekten dat de immuunreactie van de cervicale lymfocyten verschillend is van de reactie van de PBMC. Bovendien kan men aan de hand van PBMC geen onderscheid maken tussen een primaire of een recurrente infectie (Agrawal et al., 2007).

De celgemedieerde immuunreactie speelt een grotere rol dan de humorale repons in de verdediging tegen het intracellulaire C. trachomatis. Het zijn dus voornamelijk de cytotoxische T-cellen (CD8+) bijgestaan door de Th1-cellen (CD4+) die ten aanval trekken bij een besmetting. De Th1-lymfocyten zijn verantwoordelijk voor zowel de protectie tegen C. trachomatis als de weefselschade die met de infectie gepaard gaat (Roan et al., 2006). Wanneer de Th1-respons te zwak is, wordt de infectie niet geklaard. Een te agressieve Th1-respons daarentegen vergroot de kans op tubaire schade. Een ideale immuunreactie is bijgevolg afhankelijk van een gebalanceerde productie van proen anti-inflammatoire cytokines (Debattista et al., 2003).

41/49


Typisch voor C. trachomatis is de eigenschap om te persisteren in de gastheercel. Deze persistente status wordt geïnduceerd door IFN-Ɣ en onderhouden door C. trachomatis zelf. IFN-Ɣ is verantwoordelijk voor tryptofaandeprivatie in de gastheercel, waardoor de groei van C. trachomatis wordt gestoord. De bacterie reageert hierop door een aberrante vorm aan te nemen. Bovendien gaat C. trachomatis door inhibitie van apoptose van de gastheercel deze persistente status onderhouden (Beatty et al., 1994). De persistentie van C. trachomatis verhoogt het risico op tubaire schade, omdat de aberrante vorm van C. trachomatis grote hoeveelheden cHSP60 blijft produceren. Dit cHSP60 stimuleert de immuunrepons waardoor inflammatie en schade optreden (Debattista et al., 2003).

Alhoewel de celgemedieerde immuunreactie de grootste verdediging vormt tegen C. trachomatis, zijn de serologische testen gebaseerd op de humorale respons. CAT is de screeningstest bij uitstek om tubaire pathologie op te sporen. Deze test bepaalt de titer C. trachomatis IgG-antilichamen in het serum. Deze serumwaarde is gecorreleerd met het risico op tubaire schade als gevolg van een C. trachomatis-infectie. De gouden standaard om de tubaire schade te visualiseren, is de laparoscopie. Deze invasieve techniek is niet vrij van complicaties en zou daarom enkel na voorafgaande screening met CAT mogen uitgevoerd worden. In de toekomst zullen nieuwe studies nagaan of het bepalen van de Th1-respons bij subfertiele vrouwen een juister beeld geeft van de tubaire pathologie (Tiitinen et al., 2006).

De meeste vrouwen hebben een goed geregelde immuunreactie en slagen erin de infectie te klaren met geen of minimale weefselschade tot gevolg. Maar bij andere vrouwen leidt een infectie met C. trachomatis tot tubaire schade. Het is relevant om de factoren die bepalen of een infectie met C. trachomatis al dan niet tot tubaire schade leidt, te onderzoeken. Sommige auteurs opperen het verband tussen de virulentie van het serovar en de symptomatologie, maar deze hypothese wordt in andere artikels tegengesproken. Indien het serotype het verloop van de infectie bepaalt, kunnen hoog-en laagrisicogroepen voor tubaire schade op basis van het serotype onderscheiden worden. Meer onderzoek is nodig om deze associatie uit te diepen (den Hartog et al., 2006a). Een recente ontwikkeling is de immunogenetica: de efficiëntie van de immuunreactie zou afhankelijk zijn van de genetische variaties in de immunologische genen van een individu. 42/49


Essentieel in de immuunreactie tegen C. trachomatis is een optimale herkenning van de PAMP’s van C. trachomatis door de PRR’s van de eerstelijnsverdedigingscellen en de epitheelcellen in de genitale tractus. Het PAMP-PRRcomplex activeert vervolgens de immuunreactie door opregulatie van inflammatoire cytokines via NF-κB. Polymorfismen in de genen van de PRR’s beïnvloeden de herkenning van de PAMP’s van het pathogeen, waardoor de immuunreactie minder adequaat zou verlopen. Het dragen van twee of meer SNP’s in de PRRgenen zou het risico op tubaire pathologie significant verhogen na voorgaande besmetting met C. trachomatis. Het bepalen van het aantal SNP’s kan aanvullende informatie geven bij CAT. Terwijl een positieve CAT wijst op een vroegere besmetting met C. trachomatis, betekent de combinatie van een positieve CAT en de aanwezigheid van twee of meer SNP’s een grote kans op tubaire schade (den Hartog et al., 2006b). De immunogenetica staat nog in zijn kinderschoenen, maar de vraag rijst of in de toekomst het risico op sequellen van een C. trachomatis-infectie zou kunnen bepaald worden aan de hand van de genetica van het individu (den Hartog et al., 2006a).

43/49


6 Referentielijst AGRAWAL T., VATS V.,SALHAN S., MITTAL A.: Mucosal and peripheral immune responses to chlamydial heat shock proteins in women infected with Chlamydia trachomatis. Clinical and experimental immunology Online, 2007, (148), 461-468. Opgehaald op 26 november 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

BEATTY W.L., BELANGER T.A., DESAI A.A., MORRISON R.P., BYRNE G.I. : Tryptophan depletion as a mechanism of gamma interferon-mediated chlamydial persistence. Infect. Immun. Online, 1994, (62), 3705-3711. Opgehaald 22 september 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

CHENG W., SHIVSHANKAR P., ZHONG Y., CHEN D., LI Z., ZHONG G.: Intracellular interleukin-1α mediates interleukin-8 production induced by Chlamydia trachomatis infection via a mechanism independent of type I interleukin-1 receptor. Infect. Immun. Online, 2008, (76), 942-951. Opgehaald 7 augustus 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

COPPUS S.F.P.J., OPMEER B.C., LOGAN S., VAN DER VEEN F., BHATTACHARYA S., MOL B.W.J. : The predictive value of medical history taking and Chlamydia IgG ELISA antibody testing (CAT) in the selection of subfertile women for diagnostic laparoscopy: a clinical prediction model approach. Hum. Reprod. Online, 2007, (22), 1353-1358. Opgehaald op 25 februari 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

COSTE J., BOUYER J., UGHETTO S., GERBAUD L., FERNANDEZ H., POULY J-L., JOB-SPIRA N. : Ectopic pregnancy is again on the increase. Recent trends in the incidence of ectopic pregnancies in France (1992-2002). Hum. Reprod. Online, 2004, (19), 2014-2018. Opgehaald op 5 december 2007, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

DEAN D. AND POWERS V.C.: Persistent Chlamydia trachomatis infections resist apoptotic stimuli. Infect. Immun. Online, 2001, (69), 2442-2447. Opgehaald op 16 november 2008, van http://www.iai.asm.org 44/49


DEBATTISTA J., TIMMS P., ALLAN J., ALLAN J.: Immunopathogenesis of Chlamydia trachomatis infections in women. Fertil. Steril. Online, 2003, (79), 1273-1287. Opgehaald op 7 augustus 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

DEFRAYE A., BUZIARSIST J., SASSE A. : SOA-surveillancesysteem via een peilnetwerk van clinici in België: Jaarrapport 2005. Afdeling epidemiologie, september 2005, Brussel (België). Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, IPH/ EPI REPORTS Nr. 2005/011. Opgehaald op 13 augustus 2008, van http://www.iph.fgov.be/epidemio/epinl/aidsnl/ist06_nl.pdf

DEN HARTOG J.E., LAND J.A., STASSEN F.R.M., SLOBBE-VAN DRUNEN M.E.P., KESSELS A.G.H., BRUGGEMAN C.A.: The role of Chlamydia genus-specific and species-specific IgG antibody testing in predicting tubal disease in subfertile women. Hum. Reprod. Online, 2004, (19), 1380-1384. Opgehaald 15 oktober 2007, van http://www.iph.fgov.be/epidemio/epinl/aidsnl/ist06_nl.pdf

DEN HARTOG J.E., MORRE S.A., LAND J.A.: Chlamydia trachomatis-associated tubal factor subfertility: immunogenetic aspects and serological screening. Hum. Reprod. Online, 2006a, (12), 719-730. Opgehaald op 13 juni 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

DEN HARTOG J.E., OUBURG S., LAND J.A., LYONS J.M., ITON J.I., PENA A.S., MORRE S.A.: Do host genetic traits in the bacterial sensing system play a role in the development of Chlamydia trachomatis-associated tubal pathology in subfertile women. J. Infect. Dis. Online, 2006b, (6), 122-128. Opgehaald op 13 juni 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

EVERETT K.D.E., BUSH R.M., ANDERSEN A.A. : Emended description of the order Chlamydiales, proposal of Parachlamydiaceae fam. nov., each containing one monotypic genus, revised taxonomy of the family Chlamydiaceae, including a new genus and five new species, and standards for the identification of organisms. International Journal of Systematic Bacteriology Online, 1999, (49), 415-440. Opgehaald op 15 augustus 2008, van http://www.chlamydiae.com/docs/Chlamydiales/taxonomy2.asp.

45/49


FARO S., SOPER D.E.: Infectious diseases in women. W.B. Saunders, Philadelphia, 2001.

GEISLER WM., SUCHLAND RJ., WHITTINGTON WLH., STAMM WE. : The relationship of serovars to clinical manifestations of urogenital Chlamydia trachomatis infection. Sex. Transm. Dis. Online, 2003, (30), 160-165. Opgehaald op 20 augustus 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

GERVASSI A., ALDERSON M.R., SUCHLAND R., MAISONNEUVE J.F., GRABSTEIN K.H., PROBST P.: Differential regumation of inflammatory cytokine secretion by human dendritic cells upon Chlamydia trachomatis infection. Infec. Immun. Online, 2004, (72), 7231-7239. Opgehaals op 26 juli 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

HVID M., BACZYNSKA A., DELEURAN B., FEDDER J., KNUDSEN H.J., CHRISTIANSEN G. AND BIRKELUND S. : Interleukin-1 is the initiator of Fallopian tube destruction during Chlamydia trachomatis infection. Cellular Microbiology Online, 2007, (9), 2795-2803. Opgehaald op 19 augustus 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

IGIETSEME J.U., ANANABA G.A., BOLIER J., BOWERS S., MOORE T., BELAY T., LYN D., BLACK C.M. : The intercellular adhesion molecule type-1 is required for rapid activation of T helper type 1 lymphocytes that control early acute phase of genital chlamydial infection in mice. Immunology Online, 1999, (98), 510-518. Opgehaald op 22 september 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

JANEWAY C.A., TRAVERS P., WALPORT M., SHLOMCHIK M.J. : Immunobiology: the immune system in health and disease. Garland Science Publishing, New York, 2005.

LAND J.A., GIJSEN A.P., KESSELS A.G.H., SLOBBE M.E.PE, BRUGGEMAN C.A. : Performance of five serological Chlamydial antibody tests in subfertile women. Hum. Reprod. Online, 2003, (12), 2621-2627. Opgehaald op 22 oktober 2007, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

46/49


LEONHARDT R.M., LEE S-J., KAVATHAS P.B., CRESSWELL P.: Severe tryptophan starvation blocks onset of conventional persistence and reduces reactivation of Chlamydia trachomatis. Infect. Immun. Online, 2007, (75), 5105-5117. Opgehaald op 8 augustus 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

LYONS JM., ITO JI Jr., MORRE SA. : Chlamydia trachomatis serovar E isolates from patients with different clinical manifestations have similar courses of infection in a murine model: host factors as major determinants of C. trachomatis mediated pathogenesis. J. Clin. Pathol. Online, 2004, (57), 657-659. Opgehaald op 20 augustus 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

LYONS R.A., SARIDOGAN E., DJAHANBAKHCH O.: The reproductive significance of human Fallopian tube cilia. Hum. Reprod. Online, 2006, (12), 363-372. Opgehaald op 15 november 2007, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

NUSSBAUM R.L., MCINNES R.R., WILLARD H.F.: Thompson & Thompson genetics in medicine. Saunders, Pennsylvania, 2004.

PAAVONEN J., EGGERT-KRUSE W. : Chlamydia trachomatis: impact on human reproduction. Hum. Reprod. Online, 1999, (5), 433-447. Opgehaald op 7 oktober 2007, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

RASMUSSEN S.J., ECKMANN L., QUAYLE L.J., SHEN L., ZHANG Y-X, ANDERSON D.J., FIERER J., STEPHENS R.J., KAGNOFF M.F.: Secretion of proinflammatory cytokines by epithelial cells in response to Chlamydia infection suggests an central role for epithelial cells in Chlamydial pathogenesis. The journal of clinical investigation Online, 1997, (99), 77-87. Opgehaald op 15 november 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

REDDY B.S., RASTOGI S., DAS B., SALHAN S., VERMA S., MITTAL A.: Cytokine expression pattern in the genital tract of Chlamydia trachomatis positive infertile women – implication for T-cell responses. Clin. Exp. Immunol. Online, 2004, (137), 552-558. Opgehaald op 29 september 2009, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

47/49


ROAN N.R., GIERAHN T.M., HIGGINS D.E., STARNBACH M.N. : Monitoring the T cell response to genital tract infection. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Online, 2006, (103), 12069-12074. Opgehaald op 2 oktober 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

SIMMS I.: Epidemiology of Chlamydia trachomatis: International handbook of Chlamydia, Moss T.R. Alden Press, UK, 2006, 1-11.

SOA-surveillancesysteem via een peilnetwerk van clinici in België, 2006. Opgehaald op 23 augustus 2008, van http://www.iph.fgov.be/epidemio/epinl/aidsnl/ist06_nl.pdf.

TIITINEN A., SURCEL HM., HALTTUNEN M., BIRKELUND S., BLOIGU A., CHRISTIANSEN G., KOSKELA P., MORRISON SG., MORRISON RP., PAAVONEN J.: Chlamydia trachomatis and chlamydial heat shock protein 60-specific antibody and cellmediated responses predict tubal factor infertility. Hum. Reprod. Online, 2006, (21), 15331538. Opgehaald op 4 februari 2009, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

VATS V., AGRAWAL T., SALHAN S., MITTAL A. : Primary and secondary immune responses of mucosal and peripheral lymphocytes during Chlamydia trachomatis infection. FEMS Immunol. Med. Microbiol. Online, 2007, (49), 280-287. Opgehaald op 22 september 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

WANG C., TANG J., CROWLEY-NOWICK P.A., WILSON C.M., KASLOW R.A., GEISLER W.M.: Interleukin (IL)-2 and IL-12 responses to Chlamydia trachomatis infection in adolescents. Clinical and Experimental Immunology Online, 2005 (142), 548-554. Opgehaald op 26 juli 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

WESTRÖM L. : Sexually transmitted diseases and infertility. Sex. Transm. Dis. Online, 1994, (21), 32-37. Opgehaald op 11 oktober 2007, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

WHO. Global prevalence and incidence of selected curable sexually transmitted infections: overview and estimates. World Health Organisation, Geneva, 2001.

48/49


WILSON J.S., HONEY E., TEMPLETON A., PAAVONEN J., MÄRDH P-A., STARY A., STRAY-PEDERSEN B. : A systematic review of the prevalence of Chlamydia trachomatis among European women. Hum. Reprod. Online, 2002, (8), 385-394. Opgehaald op 8 februari 2008, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

49/49

De immunopathogenese van tubaire schade door Chlamydia trachomatis

Recommend Documents