De Europese Vrijgifte van vaccins en de 3V alternatieven voor dierproeven. I.Hegger, A. M. Akkermans, M. W.P. Bruysters, S.W.J. Janssen

A. van Leeuwenhoeklaan 9 3721 MA Bilthoven Postbus 1 3720 BA Bilthoven www.rivm.nl T 030 274 91 11 F 030 274 29 71 [email protected]

De Europese Vrijgifte van vaccins en de 3V alternatieven voor dierproeven

I .Hegger, A. M. Akkermans, M. W.P. Bruysters, S.W.J. Janssen December 2014

Dit discussiestuk kwam tot stand in het kader van het Onderzoeksprogramma Nederlandse Geneesmiddelen Keten.

Versie: 1

Status: Definitief

Pagina 1 van 15

Samenvatting Vaccins worden preventief gebruikt om infectieziekten te voorkomen en zijn belangrijk voor de bescherming van de volksgezondheid. Ze worden toegediend aan gezonde en vaak erg jonge mensen op advies van de overheid en daarom bestaat er voor vaccins van oudsher een partijgewijze overheidscontrole. Hierbij wordt iedere partij van een vaccin door een overheidslaboratorium (Official Medicines Control Laboratory OMCL) getoetst aan de specificaties zoals vastgelegd in het registratiedossier, waarna de partij kan worden vrijgegeven voor de markt. Deze partijgewijze vrijgifte is in het huidige geneesmiddelensysteem een Europese procedure, de Official Control Authority Batch Release (OCABR). De OMCLs voeren ook dierproeven uit in het kader van OCABR en regelmatig wordt de vraag opgeworpen of en hoe deze dierproeven kunnen worden vervangen door andere methoden. Het RIVM werkt actief aan het Verfijnen, Verminderen en Vervangen van dierproeven (3Vs) en is als OMCL mede verantwoordelijk voor de realisatie van 3Vs in OCABR. In dit discussiestuk gaan we in op de kansen voor verdere vermindering van dierproeven in de OCABR procedure voor vaccins. We beschrijven hiervoor het OCABR systeem op basis van twintig jaar ervaring met deze procedure als Nederlands OMCL. De conclusie is dat het Europese OCABR systeem al vermindering en verfijning van dierproeven heeft gerealiseerd en dat verdere vermindering van dierproeven bevorderd kan worden als andere partijen uit de geneesmiddelenketen betrokken worden. De vermindering van dierproeven voor OCABR hangt namelijk sterk af van de vermindering van dierproeven in de Europese Farmacopee en het registratiedossier van vaccins. Onze bevindingen vatten we samen in een aantal aanbevelingen voor de Nederlandse Geneesmiddelenketen: -

Werk in Nederland actief en gecoördineerd mee aan de initiatieven van zowel EDQM als de EMA om de acceptatie van alternatieve methoden voor de controle van vaccins te bespoedigen. Vergroot de OMCL ervaring met een product door experts van het OMCL op te nemen in het team voor GMP inspecties. Bevorder op het juiste bestuurlijk niveau dat het OMCL netwerk besluiten gaat nemen met meerderheid van stemmen (in plaats van in consensus). Onderzoek of de coördinatie van de 3V-activiteiten van de geneesmiddelenketen gevoegd kunnen worden bij de nieuwe coördinerende taak van het RIVM ten aanzien van alternatieven voor dierproeven.

2 van 15

Inleiding Vaccins zijn geneesmiddelen die preventief worden gebruikt om infectieziekten te voorkomen en zijn belangrijk voor zowel de individuele ontvanger als de bescherming van de volksgezondheid. Ze worden toegediend aan gezonde en vaak erg jonge mensen, in veel gevallen op advies van de overheid. Om de werkzaamheid en veiligheid van vaccins te waarborgen zijn daarom aanvullende overheidscontroles ingesteld naast de gebruikelijke controles voor geneesmiddelen. Na het verkrijgen van de handelsvergunning en de vrijgifte door de producent, mag een vaccinpartij (vaccin batch) in de Europese Unie (EU) pas op de markt worden gebracht nadat deze is getest en goed bevonden door een erkend controle laboratorium, een Official Medicines Control Laboratory (OMCL) Deze procedure wordt de Official Control Authority Batch Release (OCABR) genoemd. [1, 2] In 1993, in het kader van de eenwording van de Europese markt, verving de Europese OCABR voor vaccins de nationale procedures voor de vrijgifte van vaccins. Voordat de Europese procedure van kracht werd moest een vaccinpartij per land de nationale vrijgifteprocedure doorlopen wat betekende dat een partij meerdere malen dezelfde controles moest ondergaan, inclusief de herhaling van dierproeven. Bij de Europese OCABR erkennen de EU lidstaten wederzijds elkaars partijgewijze vrijgifte van vaccins. Hoewel vaccins binnen de geneesmiddelen een groep vormen met gemeenschappelijke kenmerken en ook als groep gereguleerd zijn in de wetgeving, zijn er binnen deze groep ook aanzienlijke technische verschillen. Ieder vaccin is uniek door een combinatie van eigenschappen en heeft product-specifieke testen voor de kwaliteitscontrole. In tabel 1 is een aantal eigenschappen genoemd om een beeld te geven van de diversiteit. Tabel 1 Eigenschappen van vaccins die methoden voor kwaliteitscontrole bepalen Kenmerk Voorbeelden vaccin bacterieel, levend vaccin BCG (tuberculose), tyfus (oraal) bacterieel, geïnactiveerd vaccin difterie, tetanus, kinkhoest, meningokokken viraal, levend vaccin bof, mazelen, rubella, gele koorts, polio (oraal) viraal, geïnactiveerd vaccin Polio (IPV), influenza viraal, rDNA antigeen vaccin hepatitis B, hepatitis A Voor een aantal vaccins, maar zeker niet alle vaccins, gebruiken producenten dierproeven voor sterkte bepalingen en veiligheidstesten in de kwaliteitscontrole van het eindproduct. Deze testen zijn voorgeschreven in de Europese Farmacopee en/of vastgelegd door de producent in het registratiedossier van het vaccin. In analogie voeren ook de OMCLs dierproeven uit om bepaalde vaccins te controleren in het kader van OCABR. De testen die op een bepaald vaccin moeten worden gedaan heeft het OMCL netwerk vastgelegd in de OCABR richtsnoeren. 3 van 15

In tabel 2 wordt aangegeven welke vaccins (deels) met dierproeven (kunnen) worden gecontroleerd in de OCABR-procedure. Tabel 2 Vaccins met dierproeven in OCABR richtsnoer BCG-vaccin (nieuwe working seed lot) Difterievaccin (final bulk) Tetanusvaccin (final bulk) Pertussisvaccin (whole cell) (final bulk) Pertussisvaccin (acellulair) (final bulk) Japanese encephalitis vaccine (final bulk) Poliovaccin (geïnactiveerd) (final bulk) Poliovaccin (oraal) Rabiesvaccin (elke final lot) Tick borne encephalitis vaccine (final bulk) Alle combinaties van bovenstaande vaccins (final bulk) De Europese wetgeving eist dat dierproeven zoveel mogelijk worden beperkt. Regelmatig wordt dan ook de vraag opgeworpen of voor OCABR de herhaling van dierproeven die de producent ook heeft gedaan echt noodzakelijk is en of deze dierproeven kunnen worden vervangen door andere methoden. In dit discussiestuk gaan we in op de vraag: “Wat zijn de kansen om binnen een paar jaar te komen tot verdere vermindering van dierproeven voor de Europese OCABR en hoe kan de Nederlandse geneesmiddelenketen hier aan bijdragen?” We beschrijven het OCABR systeem en de ontwikkelingen ten aanzien van de 3Vs voor dierproeven op basis van de ervaringen van het RIVM dat als OMCL de OCABR procedure uitvoert namens Nederland. Official Control Authority Batch Release van vaccins Europese Farmacopee als basis voor kwaliteit Om de kwaliteit van geneesmiddelen te waarborgen zijn van oudsher systemen voor kwaliteitsborging ontwikkeld. Al eeuwen worden de kwaliteit van grondstoffen en een gestandaardiseerde bereidingswijze van geneesmiddelen onderkend als belangrijke voorwaarden voor kwalitatief goede en veilige geneesmiddelen. Vanaf de middeleeuwen hebben apothekers kwaliteitseisen vastgelegd in farmacopees, eerst op regionaal niveau, later op nationaal en internationaal niveau.[3] In 1969 kwam de eerste editie van de Europese Farmacopee uit en op dit moment is de 8ste editie vigerend die wettelijk bindend is. [4] OCABR als extra borging van de kwaliteit en veiligheid In de Europese Unie (EU) zijn geneesmiddelen tegenwoordig sterk gereguleerd. [1, 2] Voordat de overheid een geneesmiddel een handelsvergunning toekent, moet de aanvrager van de handelsvergunning in de registratieprocedure aantonen dat de kwaliteit voldoende is en de balans tussen werkzaamheid en schadelijkheid van het geneesmiddel acceptabel is. Om de kwaliteit na marktoelating te garanderen moeten geneesmiddelen op een zeer constante wijze 4 van 15

geproduceerd worden volgens zogenoemde Good Manufacturing Practices (GMP), waarbij grondstoffen en eindproducten moeten voldoen aan de Europese Farmacopee. De ‘Qualified Person’(QP) van de fabrikant geeft een partij van het geneesmiddel vrij als aan alle geregistreerde specificaties is voldaan. De overheid houdt toezicht op de productie door middel van GMP inspecties. In het kader van ‘post-marketing surveillance’ heeft de overheid ook de mogelijkheid om geneesmiddelen uit de markt te bemonsteren voor kwaliteitscontrole in het OMCL. De OMCLs in Europa werken hierbij samen in het General European OMCL Network (GEON). Daarnaast geldt in een groot aantal lidstaten van de EU voor vaccins de eerder genoemde OCABR vanwege de speciale verantwoordelijkheid die de overheden ervaren voor het gebruik van vaccins. De wettelijke basis voor de OCABR is artikel 114 van Richtlijn 2001/83/EG. Deze bepaalt dat een lidstaat OCABR voor vaccins mag (maar niet hoeft) op te leggen.[5] Nederland kende sinds 1934 de nationale partijgewijze vrijgifte van vaccins. Als vervolg op de nationale vrijgifte werd de EU OCABR in Nederland geïmplementeerd in 1993. Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) is het OMCL dat de OCABR van vaccins uitvoert namens Nederland. EU OCABR systeem met wederzijdse erkenning In het kader van één Europese markt voor geneesmiddelen bepaalt Richtlijn 2001/83/EG dat de OCABR uitgevoerd door een EU lidstaat wederzijds moet worden erkend door alle andere lidstaten die OCABR eisen voor het vaccin. Dit heeft een grote efficiency slag opgeleverd in vergelijking met de oude situatie voor 1993 toen de partijgewijze vrijgifte door ieder land afzonderlijk werd uitgevoerd, inclusief alle bijbehorende (dier)testen, kosten en tijdverlies. Door de wederzijdse erkenning is in Europa een taakverdeling ontstaan, waarbij OMCLs de vaste vrijgevende instantie voor een bepaald product of bepaald bedrijf voor de gehele EU zijn geworden, maar niet meer alle vaccins op hun nationale markt zelf controleren. De producent kiest zelf het OMCL uit dat het vaccin voor de Europese markt gaat vrijgeven. De OMCLs kunnen voor de procedure een tarief heffen; in Nederland is het OCABR-tarief €4400 per partij. In de praktijk wordt de keuze van de fabrikant voor een bepaald OMCL vooral bepaald door de nabijheid van het OMCL, de mogelijkheid om de logistiek rond OCABR af te stemmen met het OMCL, gestroomlijnde procedures en de kwaliteit van de controlewerkzaamheden door het OMCL. Voor fabrikanten is het namelijk van belang dat OCABR zo min mogelijk oponthoud geeft. Richtsnoeren om het wederzijds vertrouwen te bevorderen Om tot de wederzijdse erkenning van de vrijgifte te komen bleek het wel nodig het vertrouwen tussen OMCLs te versterken. De OMCLs hebben daartoe onderling procedures afgesproken om de uitvoering van OCABR te harmoniseren. Voor ieder type vaccin en voor iedere combinatie van vaccins is in een OCABR richtsnoer (guideline) vastgelegd welke controles het OMCL moet uitvoeren om het voor de EU te kunnen vrijgeven. Een lidstaat kan niet naar eigen inzicht het testprogramma voor een vaccin aanpassen, maar moet de richtsnoeren van het OMCL Netwerk volgen vanwege de wederzijdse erkenning. Beslissingen over de richtsnoeren 5 van 15

binnen het OMCL netwerk worden in consensus genomen, waardoor een tegenstem van één lidstaat voldoende is om een voorstel te laten stranden. Ook lidstaten die zelf geen OCABR uitvoeren hebben zeggenschap. De keuze van de uit te voeren testen op een type vaccin is gebaseerd op de bijbehorende registratiedossiers waarin de producenten hun specificaties en testmethoden hebben vastgelegd, die in elk geval moeten voldoen aan de Europese Farmacopee. EU OCABR systeem geeft inzicht in de kwaliteit Voor de OCABR ontvangt een OMCL monsters van de vrij te geven partij om zelf testen op uit te voeren en een samenvatting van het productieprotocol waarin de resultaten van in-procescontroles en eindcontroles van de fabrikant zijn opgenomen. Dit zijn veel meer controles dan het OMCL zelf uitvoert. Deze productieprotocollen geven veel informatie aan het OMCL over het product en de protocolreview wordt dan ook als een zeer belangrijk onderdeel van OCABR beschouwd. De data van opeenvolgende partijen van en bepaald vaccin geven het OMCL de mogelijkheid de trend in de productieresultaten van een product te analyseren en te bewaken. Zo ontstaat naast inzicht in de kwaliteit van een bepaalde vaccinpartij ook inzicht de kwaliteit van het betreffende product en de fabrikant. EU OCABR systeem functioneert goed De OMCLs zijn steeds transparanter naar elkaar geworden en tegenwoordig worden data van testen en resultaten van OCABR uitgewisseld, onder andere in een jaarlijkse bijeenkomst. De kwaliteit van de OCABR procedure wordt geborgd doordat de OMCLs een kwaliteitssysteem hebben geïmplementeerd op basis van ISO 17025 en/of de OMCLs elkaar auditeren. Sinds 1993 is het OCABR systeem uitgegroeid tot een goed functionerende procedure, waarvan de vrijgifte niet alleen binnen de EU maar ook door landen buiten de EU wordt erkend. Hiermee faciliteert OCABR de acceptatie van EU vaccins in regio’s buiten de EU en vermindert hiermee mogelijk het aantal dierproeven op mondiaal niveau. EU uitbreiding beïnvloedt besluitvaardigheid De gestage uitbreiding van de EU met nieuwe lidstaten na 1993 betekende dat een aantal landen pas later over moest gaan tot wederzijdse erkenning en in een OCABR systeem terecht kwamen waarin de taken al verdeeld waren. Voor de nationale OMCLs van deze nieuwe EU lidstaten had de aansluiting bij het Europese OMCL netwerk en de OCABR grote impact doordat zij veel van hun taken verloren. Ze konden zelf geen vaccins meer testen en vrijgeven omdat OMCLs van de oudere lidstaten deze vaccins al in hun vrijgiftepakket hadden. OCABR van vaccins wordt nu uitgevoerd door OMCLs in een beperkt aantal EU lidstaten, waarbij het overgrote deel (~95 %) plaatsvindt in het Verenigd Koninkrijk, Duitsland, Frankrijk, België, Oostenrijk en Nederland. De groei van het OMCL netwerk zorgt dus niet voor meer OCABR uitvoerende laboratoria in de EU, maar wel voor vermindering van de besluitvaardigheid over OCABR vanwege de vereiste consensus.

6 van 15

Dierproeven en 3V alternatieven Voor aantal vaccins voeren OMCLs ook dierproeven uit in het kader van OCABR. Regelmatig worden dierproeven voor vaccincontrole ter discussie gesteld en wordt de vraag opgeworpen of de herhaling van dierproeven binnen OCABR echt noodzakelijk is en of vermindering mogelijk is. We gaan hier op in door de context en ontwikkelingen te schetsen. In 1959 startten William Russell en Rex Burch de wetenschappelijke discussie over de aanpak om tot Vermindering, Verfijning en Vervanging van dierproeven te komen (3Vs).[6] Naast ethische bezwaren en maatschappelijke weerstand zijn er meer bezwaren tegen kwaliteitscontrole met behulp van dierproeven: de hoge kosten, de grote spreiding in testuitslagen, de onvolledige bekendheid van reacties in de dieren (black box) en het beperkt onderscheidend vermogen van dierproeven, waardoor kleine verschillen tussen vaccinpartijen niet te meten zijn. Vooral in West Europa is veel onderzoek geïnduceerd ter vervanging van dierexperimenteel onderzoek, dat naast nieuwe testmethoden ook wetenschappelijke inzichten heeft gegeneerd over de beperkingen van dierexperimenteel onderzoek.[7, 8] Ook het RIVM heeft altijd een actieve rol gespeeld in de ontwikkeling van alternatieven voor dierproeven. Tegenwoordig vindt de ontwikkeling van alternatieven voor de vaccincontrole plaats bij Intravacc, het Nederlandse overheidsinstituut voor translationele vaccinologie, dat is voortgekomen uit het RIVM en het voormalige Nederlands Vaccin Instituut. Dierproeven in vaccincontrole De oudere vaccins behoren tot de klassieke ‘biologicals’: ze worden geproduceerd op biologische wijze die inherent variabel is. Hierdoor is het aantonen van de ‘consistency of production’ altijd een belangrijk punt van aandacht. Daarnaast hebben deze vaccins vaak een complexe biologische samenstelling waardoor ze niet voldoende te karakteriseren zijn met exacte chemische analyses om de sterkte en veiligheid te garanderen. Partijen van dergelijke vaccins moeten daarom in een ‘bioassay’ vergeleken worden met partijen die in klinisch onderzoek werkzaam en veilig waren. Als de resultaten verkregen met de nieuwe partijen niet afwijken van de eerder klinisch geteste partijen, dan worden ze als vergelijkbaar (consistent) beschouwd. Van oudsher wordt bij de vaccincontrole gebruik gemaakt van dierproeven gebaseerd op de specifieke (immuun)reacties van dieren op het vaccin. Zo zijn in de Europese Farmacopee voor een aantal vaccins testen op basis van dierproeven opgenomen, bijvoorbeeld de sterktebepaling voor tetanusvaccin en difterievaccin. De meeste dierproeven in de Europese Farmacopee zijn specifiek voor een bepaald vaccin en zijn niet algemeen toepasbaar voor andere vaccins. De Europese Farmacopee geeft voor iedere dierproef aan hoe deze moet worden uitgevoerd, welke standaard gebruikt moet worden en wat de statistische randvoorwaarden zijn. Er bestaan ook wel dierproeven die voor meerdere vaccins worden toegepast, zoals de test op apyrogeniteit in konijnen en de test op abnormale toxiciteit. Deze aspecifieke dierproeven zijn in grote mate vervangen door andere testmethoden of worden aanzienlijk minder toegepast omdat de kwaliteitscontrole tijdens het productieproces sterk is 7 van 15

verbeterd (Good Manufacturing Practices gecombineerd met nieuwe inprocess controles). In het verleden waren dierproeven voor de vaccincontrole standaard, omdat alleen in een biologisch systeem als het proefdier de sterkte en veiligheid konden worden bepaald. Vaccins die tegenwoordig worden ontwikkeld worden, zijn meestal gebaseerd op een bepaald antigeen (specifiek eiwit van het pathogeen dat de beschermende afweerreactie in de mens veroorzaakt) en/of ondergaan meer zuiveringsstappen. Door modern design, nieuwe productiemethoden en laboratoriumtechnieken worden deze nieuwe vaccins zodanig ontwikkeld dat ze met minder of zelfs niet met dierproeven worden gecontroleerd. De oudere vaccins, zoals vaccins tegen tetanus en difterie, geven goede bescherming en hebben een relatief lage prijs. Zij hebben hun waarde bewezen, waardoor zij een belangrijke rol vervullen voor de mondiale volksgezondheid. Vervanging van deze klassieke vaccins door moderne varianten is dan ook niet te verwachten. Een producent moet namelijk de bescherming door een nieuw vaccin aantonen met omvangrijke, dure klinische studies, die niet haalbaar zijn als er al een goedwerkend vaccin bestaat. 3Vs binnen huidige OCABR systeem Omdat voor bepaalde vaccins dierproeven vereist zijn in de Europese Farmacopee of zijn vastgelegd in het registratiedossier, maken ook dierproeven deel uit van de controles voor de OCABR van sommige vaccins, al is het aantal dierproeven sterk verminderd binnen het Europese systeem. Het OMCL Netwerk heeft de intentie vastgelegd om de 3Vs (‘3 R principles’ in het Engels) in acht te nemen in de OCABR procedure [9]: In line with article 114 of Directive 2001/83/EC as amended the primary goal of OCABR is the release of products which meet the quality safety and efficacy requirements defined in the marketing authorisation. During this process OMCLs should give priority to the method/approach which best respects the 3R principles in line with EU Directive 2010/63 and the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes (Council of Europe) while still attaining the desired goal. This includes the appropriate application of validated 3R alternatives and reduced testing schemes as indicated in the various OCABR guidelines. Het OMCL netwerk biedt de mogelijkheid dierproeven te beperken (zie verder), maar is op dit moment echter nog niet geneigd deze uit principe af te schaffen binnen OCABR. Omdat ook de fabrikant te maken heeft met de onnauwkeurigheid en grote spreiding in dierproeven, is dit juist een reden dat OMCLs de dierproef willen herhalen om meer zekerheid te genereren over de kwaliteit van het vaccin, hoewel dit statistisch gezien geen rationele benadering is. De OMCLs moeten echter bij de vrijgifte verklaren dat het vaccin aan de specificaties in het registratiedossier voldoet en veel OMCLs willen dat met een eigen test bevestigen. Toch is er al vermindering in dierproeven voor OCABR gerealiseerd.

8 van 15

Vermindering van dierproeven voor OCABR • Door de wederzijdse erkenning van OCABR door alle deelnemende landen is een groot aantal herhalingen van dierproeven komen te vervallen. • De OMCLs hebben afgesproken om voor een vaccin slechts eenmaal per ‘final bulk’ dierproeven uit te voeren. De final bulk van een vaccin is de onafgevulde hoeveelheid van één productiegang van het vaccin en meestal worden hier meerdere partijen uit afgevuld. Er vanuit gaande dat de verschillende afvullingen homogeen zijn, is besloten dat de dierproeven slechts op één afvulling worden uitgevoerd • Op basis van ervaring reviseert de Europese Farmacopee regelmatig de monografieën voor vaccins waarbij het streven is om de 3Vs zoveel mogelijk te realiseren. Zo is na de analyse van testresultaten over vele jaren van zowel fabrikanten als OMCLs, de eis om de dierproef op abnormale toxiciteit op iedere partij uit te voeren geschrapt. Hiermee verdween deze test ook uit het OCABR testpakket. • De Europese Farmacopee en de OCABR richtlijnen bieden de mogelijkheid voor éénpuntsbepalingen in plaats van een bepaling met verdunningen op basis van ervaring met het vaccin. Zo is de sterkte van tetanusvaccin ruim boven de eis en daarom kan het RIVM voor OCABR een éénpuntsbepaling uitvoeren. Zo wordt bepaald of de sterkte van het vaccin inderdaad boven de minimumeis is, maar wordt niet een waarde toegekend aan de werkzaamheid. Hiervoor zijn aanzienlijk minder proefdieren nodig dan in een test waarin een reeks verdunningen wordt gewerkt. • Verder bestaat de mogelijkheid dat een OMCL een reductieschema voorstelt wanneer ruime ervaring met een bepaald vaccin is opgebouwd. Met goedkeuring van het OMCL netwerk kan het OMCL dan de frequentie van testen op het betreffende product verminderen. Zo test Nederland een DTP vaccin volgens een reductieschema. Dit reductieschema is dus zowel product- als OMCL-specifiek en geldt dus niet voor een eventueel ander DTPvaccin wanner dat voor OCABR wordt aangeboden. Verfijning van dierproeven voor OCABR • Het wetenschappelijk onderzoek naar alternatieven voor dierproeven heeft ook een aantal proefdierleed besparende methoden voor de vaccincontrole opgeleverd waardoor dieronvriendelijke testen (deels) verfijnd of vervangen konden worden. [10] Een voorbeeld is de vervanging van ‘lethale challenge’ testen waarbij proefdieren in groepen met verschillende verdunningen van het te controleren vaccin ingespoten worden. Vervolgens krijgen de dieren het ziekmakende toxine toegediend. Uit de overleving van de proefdieren kan de sterkte van het vaccin berekend worden: een hoge verdunning van het vaccin geeft weinig overleving binnen de groep dieren. In plaats van deze lethale testen biedt de Europese Farmacopee de mogelijkheid om serologische testen uit te voeren waarbij de immuunrespons via antistoffen in het bloed wordt gemeten en de toediening van het 9 van 15

toxine achterwege blijft. Voor de vaccins waar serologische testen in plaats van ‘lethale challenge’ testen zijn gevalideerd en opgenomen als alternatief in de Europese Farmacopee, wordt voor OCABR gebruik gemaakt van de serologische test. Bij de validatiestudies van deze alternatieve methoden waren ook OMCLs betrokken, waaronder het RIVM. Vervanging van dierproeven voor OCABR • Nadat in de Europese Farmacopee testen zijn vervangen is dit ook in OCABR gebeurd. Voorbeelden zijn de vervanging van de pyrogenentest in konijnen door de LAL test, of de monocyte activation test en de vervanging van de specifieke toxiciteitstest in cavia’s voor difterie- en tetanusvaccin door upstream validatie. Barrières voor 3Vs binnen OCABR systeem Hoewel het OCABR systeem vermindering en verfijning van dierproeven heeft gerealiseerd, heeft het ook kenmerken, die snelle veranderingen en vervanging van dierproeven in de weg staan. De beslissingen binnen het OMCL netwerk moeten in consensus worden genomen. Omdat EU lidstaten van inzicht verschillen over de waarde van dierproeven voor de vaccincontrole, is consensus over het verminderen van dierproeven lastig te bereiken. Het OCABR systeem is daardoor ook een rigide systeem voor het introduceren van alternatieve of innovatieve benaderingen van kwaliteitscontrole. Een andere belemmerende eigenschap van het OCABR systeem is dat de OMCLs gehouden zijn aan de specificaties en methoden zoals vastgelegd in het registratiedossier van een vaccin en die moeten voldoen aan de eisen van de Europese Farmacopee. Wanneer een dierproef voor de controle van een vaccin is vastgelegd in het registratiedossier, is het voor het OMCL erg lastig de dierproef achterwege te laten in OCABR. Een eventuele alternatieve methode moet dan uitgebreid gevalideerd worden tegen de door de producent geregistreerde dierproef. Daarnaast worden voortdurend nieuwe vaccincombinaties op de markt gebracht, zoals hexavalente vaccins die een combinatie van difterie-, tetanus-, polio-, Hib-, Hepatitis B- en acellulair kinkhoestvaccin bevatten. Voor iedere component moet in het gecombineerde eindproduct de sterkte bepaald worden volgens de methode van de Europese Farmacopee, ook omdat juist het combineren van vaccins in één eindproduct de sterkte van de verschillende onderdelen beïnvloedt. Bijvoorbeeld de kinkhoestcomponent kan de beschermende werking van de difteriecomponent beïnvloeden doordat het immuunsysteem anders reageert op de combinatie. De eisen voor het monovalente vaccin gelden ook voor het combinatievaccin en dat kan betekenen dat voor een nieuw combinatievaccin ook dierproeven moeten worden uitgevoerd. Verdere mogelijkheden voor 3Vs in OCABR systeem De Europese Farmacopee en de EMA geven aan te streven naar snelle acceptatie van alternatieve testmethoden om dierproeven te verminderen. De ontwikkeling van alternatieve testmethoden is echter een jarenlang en kostbaar proces dat voor een individueel OMCL vrijwel niet haalbaar is. Een alternatieve test moet uitgebreid gevalideerd 10 van 15

worden om door de Europese Farmacopee en/of registratieautoriteiten geaccepteerd te worden. Dit vereist gezamenlijke inspanning van zowel OMCLs als fabrikanten. Om alternatieven voor dierproeven bij OCABR ingevoerd te krijgen is de meest kansrijke route: 1. validatiestudies met medewerking OMCLs / producenten 2. opname alternatieve methode in de Europese Farmacopee 3. registratie van alternatieve methode 4. wijziging OCABR richtsnoer 5. invoeren in OCABR Een andere mogelijkheid om voor een bepaald vaccin te komen tot het verminderen van dieproeven is de ‘consistency’ benadering. [11] In de vigerende General Notices van de European Farmacopee is het begrip ‘consistency of production’ opgenomen in het kader van de beperking van dierproeven: Reduction of animal testing: the European Pharmacopoeia is dedicated to phasing out the use of animals for test purposes, in accordance with the 3Rs (Replacement, Reduction, Refinement) set out in the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and Other Scientific Purposes. In demonstrating compliance with the Pharmacopoeia as indicated above (1), manufacturers may consider establishing additional systems to monitor consistency of production. With the agreement of the competent authority, the choice of tests performed to assess compliance with the Pharmacopoeia when animal tests are prescribed is established in such a way that animal usage is minimised as much as possible. (European Pharmacopoeia 8.2; General Notices) Deze consistency-benadering voor de kwaliteitscontrole van een bepaald vaccin is gebaseerd op een grondige karakterisering van het vaccin tijdens de ontwikkeling. De kwaliteit van later geproduceerde vaccinpartijen is gebaseerd op de strikte toepassing van een kwaliteitssysteem en van consistente productie van batches waardoor minder dierproeven op het eindproduct hoeven worden uitgevoerd. De komende jaren zullen studies naar deze benadering uitgevoerd worden in het kader van het Innovative Medicines Initiative (IMI). ). Ook het RIVM is bezig met het vormen van een consortium om in te schrijven op de recente IMI call. De ruimte die de Europese Farmacopee biedt met de consistencybenadering voor het beperken van dierproeven wordt door fabrikanten nog weinig gebruikt voor bestaande vaccins. Het toepassen van de consistency-benadering voor een bepaald vaccin moet namelijk via aanpassingen van het registratiedossier verlopen. Hiertoe moet de nieuwe werkwijze ten opzichte van de oude gevalideerd worden, wat lastig is voor deze benadering. Er wordt namelijk geen dierproef vervangen door een andere test, maar door een andere werkwijze, waardoor traditionele validatiebenaderingen hier niet toepasbaar zijn. Voor klassieke vaccins, zoals tetanus-, difterie- en rabiësvaccin biedt deze benadering weinig perspectief omdat de productiewijze weinig 11 van 15

gedefinieerd is en er veel extra onderzoek nodig zou zijn om een consistency-benadering te realiseren. Het veranderen van de controlebenadering is niet rendabel voor deze categorie vaccins terwijl dierproeven juist bij deze vaccins worden toegepast. Conclusie Het Europese OCABR systeem heeft zich sterk ontwikkeld sinds 1993. Vanuit de aloude nationale vrijgifte van vaccins heeft het RIVM zich ontwikkeld tot één van de OCABR uitvoerende OMCLs in de EU met een geaccrediteerde laboratoriuminfrastructuur voor de overheidscontrole van vaccins. Het Europese OCABR systeem is efficiënter dan de vroegere vrijgifte per land door de taakverdeling tussen OMCLs en de wederzijdse erkenning. Het OMCL netwerk dat is ontstaan biedt een Europees platform voor kennisuitwisseling over de kwaliteit van vaccins en er is groot wederzijds vertrouwen ontstaan tussen de OMCLs. Zowel de kwaliteit als transparantie van de overheidsvrijgifte van vaccins is enorm toegenomen door de introductie van kwaliteitssystemen en het actief delen van alle verkregen data door OMCLs. Hierdoor zijn handelsbarrières voor fabrikanten weggenomen en is de markt voor vaccins in de EU geharmoniseerd. Een Amerikaanse vaccinproducent als MSD kan rekenen op dezelfde OCABR procedure als een nationale vaccinproducent. Daarnaast heeft het OCABR systeem het vertrouwen in Europese vaccins vergroot van regio’s buiten de EU, zoals China, India en Zuid-Amerika, waar het OCABR certificaat door steeds meer autoriteiten erkend wordt. Het OCABR systeem biedt mogelijkheden om dierproeven te verminderen. Op basis van de twintig jaar ervaring met het EU OCABR systeem hebben we vier aanbevelingen geformuleerd om de realisatie van 3Vs voor OCABR vanuit Nederland te stimuleren. Ten eerste is de realisatie van 3Vs binnen OCABR zeer gebaat bij de introductie van alternatieve testmethoden in de Europese Farmacopee en daarmee samenhangend de acceptatie van alternatieve testmethoden en/of controlebenaderingen bij registratie. Op dit moment staat voor vaccins voor humaan gebruik een vijftal studies naar alternatieven voor dierproeven in het werkplan van het Biological Standardisation Programme (BSP) van de Europese Farmacopee. Wanneer een test in de Europese Farmacopee is opgenomen, is het voor een fabrikant veel eenvoudiger deze voor registratie geaccepteerd te krijgen. Vervolgens heeft dat ook direct uitwerking op het testpakket voor OCABR. OMCLs kunnen actief bijdragen aan het opzetten en valideren van alternatieve methodes. Daarnaast zouden ze ook eigen data uit dierproeven op een bepaald vaccin ter beschikking kunnen stellen aan de producent ter ondersteuning van een aanvraag voor een reductieschema bij de registratieautoriteit. Er zijn initiatieven om de acceptatie van alternatieve dierproeven en vermindering van dierproeven te bespoedigen bij zowel EDQM als EMA. Verschillende partijen van de Nederlandse Geneesmiddelenketen werken hier ook aan mee. Coördinatie van de activiteiten kan de Nederlandse bijdrage efficiënter maken. Betrokken partijen: Nederlandse Farmacopee Autoriteit (NFA), College ter beoordeling van geneesmiddelen (CBG), RIVM/OCABR en Intravacc. 12 van 15

Ten tweede kan de ervaring van het OMCL met een product c.q. fabrikant versterkt en aangevuld worden door OCABR experts op te nemen in het team voor de inspectie van een vaccinproducent. De verzamelde kennis en ervaring over de kwaliteit en kwaliteitscontrole van het product kan het OMCL eventueel gebruiken om een reductieschema voor te stellen aan het OMCL netwerk. In dit verband is ook uitwisseling van kennis over een product met beoordelaars van het CBG nuttig. Betrokken partijen: IGZ, CBG, RIVM/OCABR Ten derde zou de besluitvormingsprocedure van het OMCL netwerk omgevormd moeten worden tot een systeem waarbij besluiten met meerderheid van stemmen worden genomen, omdat we verwachten dat de 3Vs in een dergelijk systeem meer kans krijgen. De huidige regel van het OMCL netwerk dat besluiten in consensus genomen moeten worden, heeft in de praktijk nog niet belemmerend voor de daadwerkelijke realisatie van reductieschema’s gewerkt, maar staat eventuele grotere hervormingen van het OCABR systeem wel in de weg. We verwachten echter niet dat het OMCL netwerk in de huidige omvang in staat is zelf de besluitvormingsprocedure te hervormen. Om een dergelijke omvorming van het systeem te realiseren is bemoeienis vanuit hogere bestuurlijke niveaus noodzakelijk. Betrokken partijen: Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS), NFA. Ten vierde zijn in Nederland verschillende partijen van de geneesmiddelenketen verantwoordelijk zijn voor regelgeving, registratie, de Europese Farmacopee en OCABR. De coördinatie van activiteiten met betrekking tot stimulering en acceptatie van alternatieve testmethoden en controlebenaderingen tussen de betrokken organisaties (VWS, IGZ, CBG, RIVM) is belangrijk om 3Vs binnen de Europese OCABR verder te helpen. Het RIVM zal vanaf 2015 de coördinerende taak op het gebied van de regulatoire acceptatie van alternatieven voor dierproeven op zich nemen in opdracht van het Ministerie van Economische Zaken. Nagegaan kan worden in hoeverre de coördinatie van 3R activiteiten van de Geneesmiddelenketen hierbij ondergebracht kan worden. Betrokken partijen: VWS, RIVM, Intravacc, Ministerie van Economische Zaken en het Nationaal Comité advies dierproevenbeleid (NC) dat per 1 januari 2015 zal starten in het kader van de nieuwe Europese wet op de dierproeven.

13 van 15

Lijst van gebruikte afkortingen BSP CBG EDQM EMA EU GMP IGZ IMI Intravacc NFA NKCA OCABR OMCL Ph. Eur. RIVM 3Vs VWS

Biological Standardisation Programme, Ph. Eur. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare European Medicines Agency Europese Unie Good Manufacturing Practices Inspectie voor de Gezondheidszorg Innovative Medicines Initiative Institute for Translational Vaccinology Nederlandse Farmacopee Autoriteit Nederlands Kennis Centrum Alternatieven voor dierproeven Official Control Authority Batch Release Official Medicines Control Laboratory Europese Farmacopee Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu Verfijnen, Verminderen en Vervangen van dierproeven Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

14 van 15

Referenties

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

Hoebert, J.M., et al., Minds Open [De houdbaarheid van het Europese regulatoire geneesmiddelensysteem]. RIVM rapport 2014-0033, 2014: p. 82. Weda, M. and I. Hegger, Ontwikkeling en registratie van geneesmiddelen; geregeld in de knel? [Development and registration of medicines; are there regulatory barriers?]. RIVM rapport 370001001, 2006: p. 61. Kubbinga, M.E., et al., Europese Farmacopee. Gouden standaard bij de bereiding van geneesmiddelen [European Pharmacopoeia. Golden standard for the preparation of medicines]. RIVM rapport 370020001, 2009: p. 82. European Pharmacopoeia 8.0, Council of Europe. EU, Richtlijn 2001/83/EG. 2001. Russell, W.M.S., Burch R.L., The Principles of Humane Experimental Technique. 1959, London: Methuen. Kooijman, M., Why animal studies are still being used in drug development, An innovation system perspective. 2013, University Utrecht. Van Meer, P.J.K., The Scientific Value of Non-Clinical Animal Studies in Drug Development. 2013, Utrecht University OMCL-Network, EU Administrative Procedure For Official Control Authority Batch Release, in PA/PH/OMCL (14) 55 DEF, EDQM, Editor. 2014. Milne, C. and K.H. Bucheit, EDQM’s 3R Activities in the Field of Quality Control of Vaccines. ALTEX Proceedings 1/12 - WC8 Proc, 2011. Deleu, S.r. and A. Akkermans, Samen staan we sterk! NKCA briefrapport 100253002, 2014: p. 33.

Geraadpleegde websites EDQM: https://www.edqm.eu/en/human-biologicals-611.html

http://www.edqm.eu/en/Human-OCABR-Guidelines-1530.html EMA (Joint Expert Group on 3Rs): http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/contacts/CVMP/pe ople_listing_000094.jsp&mid=WC0b01ac05803a9d6d Intravacc

http://www.intravacc.nl/ Nationaal Kennis Centrum Alternatieven voor dierproeven:

http://www.nkca.nl/

15 van 15