DANKWOORD
Dankwoord
DANKWOORD De wijze waar op dit proefschrift tot stand is gekomen is voor menigeen onbegrijpelijk. Met slechts ƒ 1800,- aan "venture capital", verkregen via de SWOR van ziekenhuis Rijnstate, lijkt dit een onmogelijke zaak. Het kon alleen maar lukken door de enthousiaste, belangeloze medewerking van velen. Hierdoor loop ik het risico, dat ik in dit dankwoord iemand kan vergeten en daar bied ik bij voorbaat al mijn welgemeende excuses voor aan. Door mijn komst naar Arnhem kwam ik samen te werken met mijn collega's Jhr E.B.L.M. van Nispen tot Pannerden (St Elisabeth's Gasthuis; EG) en J.C. Kutsch Lojenga (Gemeente ziekenhuis). Beiden waren gedreven ziekenhuisapotheker met name door de directe lijnen tussen de kliniek en de apotheek. Hier bouwde ik verder aan mijn kennis en leerde ik nog meer in te spelen op vragen uit de kliniek, zowel verpleegkundig, organisatorisch als medisch-farmaceutisch. Het contact met de medici was zeer veelvuldig en vaak informeel, vooral in het EG waar een gezamenlijk koffiedrinken de onderlinge contacten bevorderde. Tijdens één van deze contacten kwam dr J.P. (Paul) de Haas, oogarts, met de vraag of wij een preparaat konden bereiden, dat nog niet commercieel beschikbaar was, maar volgens de literatuur wel van groot nut zou zijn bij de nabehandeling van patiënten, die een staaroperatie hadden ondergaan. Een kolfje naar de hand des ziekenhuisapothekers! Dit leidde tot de ontwikkeling van de indomethacine oogdruppels. Het was evenwel zaak, dat een en ander ook onderbouwd werd en al spoedig viel de naam van collega Nico van Haeringen, traanspecialist van wereldfaam en verbonden aan het IOI (Interuniversitair Oogheelkundig Instituut) gelokaliseerd "onder" het AMC, te Amsterdam alsmede thuis aan het LUMC te Leiden. Na diens farmacologische onderbouwing van de indomethacine oogdruppels, volgde een publicatie en werd deze oogdruppel uiteindelijk standaard opgenomen in het Formularium der Nederlandse Apothekers (FNA). Na afloop van dit projekt verklaarde Nico zich bereid om in de toekomst mee te werken aan het farmacologisch onderbouwen/onderzoeken van eventueel nieuw te ontwikkelen oogdruppels. Het zou evenwel tot 1991 duren alvorens wij weer contact zouden hebben. Naar aanleiding van vragen en opmerkingen uit het farmaceutische en medische veld was inmiddels gebroed op een nieuwe NSAID oogdruppel. Het "oog viel" op flurbiprofen en de eerste proefnemingen volgden spoedig. Onze apothekers-assistenten en niet minder de vele bijna-apotheker stagiaires, wil ik hierbij hartelijk danken voor alle inspanningen die zij leverden om steeds weer een en ander te bereiden, te steriliseren enzovoort. Het was niet altijd even makkelijk, zeker niet in een tijd van fusieperikelen. Ook de analisten van ons farmaceutisch-toxicologisch laboratorium wil ik dank zeggen voor het oneindige geduld dat opgebracht werd om
138
Dankwoord
toch weer een en ander te analyseren. Het noemen van namen gaat hierbij mogelijk te ver, zo veel zijn het er geweest; een ieder heeft er zonder twijfel "last van gehad". Voor het farmacologisch onderzoek volgden wederom vele paracenteses in de konijnenstallen van het LUMC nu met flurbiprofen en diens enantiomeren als farmacologisch agens. Veel dank ben ik hierbij verschuldigd aan Jan van Delft, een expert op dit gebied. Ook Ed Barthen wil ik danken. Steeds stond hij klaar om ons te helpen, ook bij het verkrijgen en behandelen van humaan irismateriaal. Door renovatie van de dierenstallen van het LUMC werd het werkterrein verplaatst naar het IOI te Amsterdam alwaar nog enige experimenten met konijnen volgden. Dank zij toestemming van de direkteur van het IOI, Prof Paulus de Jong, mocht ik als gast-medewerker aldaar verder gaan. Hiervoor ben ik jou, Paulus, zeer erkentelijk. Spoedig evenwel werd overgestapt op de human whole blood assay. Deze techniek werd opgedaan tijdens een internationaal congres te Cannes en het was weer aan het eminent biochemisch inzicht en jouw praktische ervaring, Nico, dat wij hiermee aan de slag konden gaan. Uiteraard mijn hartelijk dank hiervoor. Door deze veranderde werkwijze verplaatsten de proefnemingen zich naar het biochemisch laboratorium, alwaar Valérie Bodelier als voortreffelijk analiste de voortgang van het onderzoek waarborgde. Ik dank haar bij deze voor het vele werk dat met toewijding en expertise is verricht. Naarmate de proefnemingen vorderden werd ook gedacht de rundermatrix te vervangen door die van de mens. Hierin heeft Dr Liesbeth Pels ons bijgestaan en daar ben ik haar zeer erkentelijk voor. Voorafgaand en parallel aan deze ontwikkelingen werd ook de farmaceutische kwaliteit van de flurbiprofen oogdruppels onderzocht. Toen er in de wetenschappelijke bijlage van het NRC Handelsblad een artikel over "Spiegelbeelden scheiden met een membraan" verscheen van de hand van onderzoekers verbonden aan het laboratorium van AKZO NOBEL Central Research, Dr Ir J.T.F. Keurentjes en Ir E. van Andel, waarin een nieuwe methode werd besproken om zuivere stereoisomeren te bereiden, werd besloten contact met hen op te nemen om te bezien of deze methode voor de ziekenhuisapotheek bruikbaar kon zijn en dan in het bijzonder voor de bereiding van flurbiprofen enantiomeren. Andere enantiomeren van farmaceutisch belang, zoals bupivacaine en ketamine, werden ook tot de mogelijkheden gerekend. Uit dit contact volgde een afspraak met collega Mw Dr M. Leloux voor verdere bespreking. Ten leste werd contact gelegd met het laboratorium voor Central Research waar Peter Wijnen toestemming verleende de houdbaarheidsproeven van de flurbiprofen isomeren aldaar te verrichten. Voor deze medewerking zijn wij AKZO NOBEL, en Peter Wijnen in het bijzonder, zeer erkentelijk. Het bijzondere is natuurlijk dat dit heeft kunnen plaatsvinden bij een multinational en ook nog in de stad Arnhem.
139
Dankwoord
Tijdens deze periode zijn eveneens congressen bezocht en voordrachten gehouden over de vorderingen, die gemaakt waren. Dit leidde tot het contact met Dr Johan Bours, eiwitexpert op oogheelkundig gebied, die veel van zijn kennis hierover heeft overgebracht. Voor deze stimulerende gesprekken, Johan, ben ik je veel dank verschuldigd. Al dit werk was zeker niet mogelijk geweest als mijn (computer)vriend van de eerste uren, Lex Dreves, mij niet geholpen had bij het leren omgaan met de nieuw geintroduceerde techniek van de computer. Ondanks zijn handicap van de ziekte cystic fibrosis, kon hij het opbrengen om mij hierbij met raad en daad bij te staan. Het was dan ook een enorme set-back hem op 30 jarige leeftijd te moeten verliezen. Via zijn ouders wil ik Lex alsnog hartelijk danken voor zijn ondersteuning. Ook mijn andere (computer)vrienden, Max Wolff en Carla Hulsewé, wil ik hartelijk danken voor de vele fijne gesprekken over het vorderen van het werk en het uitzoeken van de juiste computer-configuratie, zodat dit proefschrift tot een goed einde kon worden gebracht. Vermeldenswaard en zeker een compliment, verdient de staf van onze bibliotheek. De dames Mieke Noordegraaf, Erna Altena, Anje van den Berg en Tanja van Bon zijn van grote klasse in het opzoeken en opvragen van de gezochte literatuur. Piet Huggers van het laboratorium voor pathologie dank ik voor het professioneel bewaren van de iris monsters alvorens deze te toe te passen voor onderzoek. Voorts wil ik ook de directie van ons ziekenhuis bedanken voor de mogelijkheden die onze kliniek heeft voor het doen van wetenschappelijk onderzoek. De staf en collegae ziekenhuisapothekers en Guus Essink in het bijzonder, wil ik danken voor de direkte dan wel indirekte steun bij het werk zodat ik een en ander tot een goed einde kon brengen. De oogartsen van ziekenhuis Rijnstate wil ik hartelijk danken, dat zij steeds openstonden voor nieuwe ideeën op het gebied van de farmaceutische oogheelkunde. Aan Maarten Jonkers kan ik nu eindelijk de prachtige bijbels van de ophthalmologie teruggeven! Maarten, hartelijk dank voor je geduld in deze. Ook de paranimfen, Rob Weber en Arnold Lombarts wil ik hartelijk danken, voor hun spontane toezegging te helpen daar waar mogelijk. Door deze promotie is eindelijk de cirkel rond en kunnen we alledrie terugzien op een optreden als paranimf bij elkaars promotie. Dr J.C. Verhoef, beste Hans, jou zou ik willen bedanken voor de vele uren die wij samen hebben besteed aan het hoofdstuk over de achtergronden van de gebruikte buffer. Jouw kennis over de electrochemie nodigt uit om samen nog een hoofdstuk te schrijven over een andere benadering van de cyclooxygenase gemedieerde reactie. Hartelijk dank voor de door jou geleverde inspanning en je toezegging te willen opponeren. Bovendien bracht je mij in 2001 in kontakt met Willy H.J. Boesten, corporate scientist (scheikundige èn uitvinder) bij DSM Research, die
140
Dankwoord
bereid was een search te doen naar artikelen over de synthese van enantiomeren en die van flurbiprofen in het bijzonder. Spoedig volgde een dikke stapel literatuur, alwaar tot mijn verbazing ook een patent in terug te vinden was over het gebruik van S(+)flurbiprofen, en wel opgelost in fosfaatbuffer. Bij deze wil ik hem hiervoor hartelijk danken. Ook wil ik een woord van dank uitbrengen aan Dr Hector Knight van de firma Mallinckrodt. De bespreking van de resultaten van hoofdstuk 8 aangaande de labeling van de flurbiprofen enantiomeren heb ik bijzonder gewaardeerd. Een opzet naar een volgend onderzoek maar dan met labeling middels de IsoLink® techniek lijkt veelbelovend. Tot slot van deze historisch getinte opbouw van mijn dankwoord wil ik nogmaals Nico van Haeringen hartelijk danken voor de wetenschappelijke begeleiding. Je immer rustige maar trefzekere inschatting van het werk hebben bijgedragen aan de voltooiing van dit opus. Ook Eelco van Nispen wil ik nogmaals bedanken: reikhalzend zag hij uit naar de afronding van dit project. De Hoogleraren Prof Dr J.E.E. Keunen (LUMC), Prof Dr M.D. DeSmet (AMC), Prof. Dr. J.M.M. Hooymans (Academisch ziekenhuis Groningen), Prof. Dr. W. Timens (Academisch ziekenhuis Groningen) en Prof. Dr. F Muskiet (Academisch ziekenhuis Groningen) alsmede Mw A. Brugman (Academisch ziekenhuis Groningen) en Dr. M. Elferink (Rijks Universiteit Groningen) wil ik hartelijk danken voor hun medewerking bij het tot stand komen van het laatste hoofdstuk. In het bijzonder wil ik nog bedanken Drs Melloney Dröge wier conscientieus werk het laatste hoofdstuk praktisch mogelijk heeft gemaakt. De leden van de beoordelingscommissie, Prof Dr P.T.V.M. de Jong, Prof Dr J.R.B.J. Brouwers, en Prof Dr H.V. Wikström wil ik bedanken voor hun bereidheid het manuscript te beoordelen. De laatsten in de lange rij van personen, die ik wil bedanken voor hun bijdrage aan de tot standkoming van dit proefschrift, zijn de hoogleraren, Prof Dr H.W. Frijlink, Prof Dr W.J. Quax en Prof Dr J. Zaagsma. Zij kwamen bij mijn eerste bezoek in de zomer van 1999 tot de conclusie dat dit werk vatbaar was voor een promotie. In het bijzonder wil ik hier de unieke begeleiding van Prof Dr J. Zaagsma vermelden. Beste Hans, waar op (niet-academische, perifere) afstand een en ander toch wel moeilijk kan zijn is het je gelukt een bijzondere band op te bouwen. Als ziekenhuisapotheker, onkundig van de gang van zaken op het academisch promotievlak, heb ik het bijzonder gewaardeerd een zo plezierige ondersteuning en bejegening te mogen ontvangen. De vele doorhalingen, correcties en voorstellen middels het "ouderwetse" correctiepotlood waren altijd bestemd om tot een betere formulering te komen. Ook de meer moderne middelen als fax en e-mail zijn inten-
141
Dankwoord
sief gebruikt. Je organisatietalent heeft het mogelijk gemaakt, dat deze promotie nog dit jaar heeft kunnen plaats vinden. Hiervoor mijn oprechte dank. Ter afsluiting wil ik natuurlijk mijn ouders bedanken, die mij de mogelijkheid hebben geboden een universitaire scholing te doorlopen, hetgeen in die tijd niet altijd vanzelfsprekend was. En last but not least gaat mijn grote dankbaarheid uit naar Aty en de kinderen die zich afvroegen of dit allemaal wel de moeite waard was en het desondanks toch met groot enthousiasme hebben gesteund. Een historisch analogon is hier op zijn plaats: "Quosque tandem A3aan abutere patientiam nostram"? s. Cicero
142