d erfelijkheidscode

SAMENVATTING ERFELIJKHEIDSLEER Hoofdstuk 1: Structuur v/d erfelijkheidscode 



 







Cellen menselijk lichaam: o Kleinste: lymfocyten (witte bloedlichaampjes) o Grootste: eicellen 46 chromosomen o 22 paar homologe chromosomen (= autosomen) o Man: 1 X- en 1 Y-chromosoom o Vrouw: 2 X-chromosomen X- en Y chromosomen: aan uiteinden 2 kleine gebiedjes die telkens eenzelfde soort info bevatten (pseudoautosomale regio’s of PAR’s) Karyogram: ordeningscriteria o Lengte v/h chromosoom  per homoloog paar van groot naar klein (4 rijen)  Nummering 1 tot 22 + X/Y chromosoom achteraan o Plaats v/d centromeer (HB p.25)  Metacentrisch (midden), submetacentrisch (1/4) of acrocentrisch (uiteinde)  Korte p-arm en lange q-arm o Klein aanhangsel: satelliet  Chromosoom 13, 14, 15, 21 en 22 Opdeling in banden o Donkere stroken: heterochromatine  Erfelijk materiaal dat niet echt gebruikt wordt o Lichtere stroken: euchromatine  Echt coderende informatie o Indeling:  Iedere arm (p en q) opgedeeld in 1 tot 4 zones (vanuit centromeer)  Opeenvolgende banden per zone genummerd van 1 tot 9 (vanuit centrum)  Vb: 4q26 = chromosoom 4, lange arm, zone 2, band 6 Chromosoomformule (karyotype) 1) Aantal chromosomen 2) Letters geslachtschromosomen 3) Eventuele afwijkingen in codevorm Structuur DNA: o DNA = polymeer (opgebouwd uit vele monomeren) o Basiseenheid = nucleotide  Strook DNA = polynucleotide o Onderdelen:  Suiker (desoxyribose)  Stikstofhoudende base (C, G, A, T)  Fosforzuur o Dubbele spiraal:  Complementair  Antiparallel (3’  5’ en 5’  3’)  Spiraalvormig rond elkaar gedraaid  Basen verbonden door waterstofbruggen o Ondersteunende eiwitten: histonen



Indeling DNA: o Chromosomale DNA i/d celkern  Enkelvoudig DNA (50%)  Meeste genen: slechts 1 exemplaar  Eigenlijk coderende genen = 2% van totale hoeveelheid DNA  Pseudo-genen: missen deel van info die nodig is om zelfstandig iets teweeg te brengen in de cel o Vroeger: junk-DNA o Nu: functie ontdekt! (cfr. epigenetische invloeden)  Verspreid repetitief DNA (40%)  Brokjes DNA die zowat overal terug te vinden zijn op verschillende chromosomen  Gegroepeerd repetitief DNA (= tandem repeats) (10%)  Vlak na elkaar talloze herhalingen van telkens dezelfde DNA-sequenties  Polymorf: komen in meerdere vormen voor  = satelliet-DNA: bij centrifugeren makkelijk te scheiden van rest v/h DNA o Minisatteliet-DNA = 10 tot 100 basenparen  Alfa-satelliet-DNA = exact 171 basenparen o Microsatelliet-DNA = 2 tot 7 à 10 basenparen o Extranucleair DNA  = mitochondriaal DNA of mtDNA  Info die essentieel is voor productie van ATP  Zowel M als V erven mtDNA steeds van hun moeder  Bevruchte eicel bevat enkel mitochondriën uit cytoplasma eicel  Mitochondriën zaadcel nodig voor staart (voortstuwing), breekt af als zaadcel door wand eicel breekt

Hoofdstuk 2: Omzetting in lichaamseigenschappen  

Eiwitten  polypeptiden  aminozuren Soorten eiwitten: o Structuureiwitten  Collageen in skelet, kraakbeen en pezen  Filamenten die spieren doen samentrekken  Receptoren in membraan van sommige cellen o Transporteiwitten  Hemoglobine o Communicatie-eiwitten  Neurotransmitters: neuropeptiden  Hormonen o Beschermende eiwitten  Antistoffen o Regulerende eiwitten  Komen tussen bij celdeling en differentiatie van cellen o Katalytische eiwitten (= enzymen)  Stoffen die bepaalde biochemische processen controleren









Eiwitsynthese o DNA  RNA  aminozuren  polypeptiden  eiwitten o RNA  Basen: U ipv T  Enkelstrengs ipv dubbelstrengs  Suiker: ribose ipv desoxyribose  Meeste RNA buiten de kern Transcriptie o Kant waarop code gelegen is = template- of matrijsstreng  = antisense-streng o Andere kant = non-template-streng  = sense-streng o Stappen:  Binding van RNA-polymerase aan promotor  Splitsing DNA-keten  Complementaire RNA-afdruk (mRNA) wordt gemaakt  Afschrijfproces stopt bij terminator  Processing:  Afgeschreven mRNA = primaire of pre-mRNA  Toevoeging G-kapje vooraan (G-nucleotide)  Toevoeging poly-A-staart achteraan (paar 100 adenines)  Splicing: wegknippen introns  Resultaat = rijp of gezuiverd mRNA Translatie o Triplet of codon: 4³ = 64 verschillende codons  Meerdere codons die naar zelfde aminozuur verwijzen (synonieme codons) o tRNA’s met anticodons brengen aminozuren aan o Stappen:  2 onderdelen van ribosoom komen los om doorgang te geven aan mRNA-streng  Ribosoom schuift over begin van mRNA-streng, zodat het 2 eerste codons kan omvatten  Startcodon = AUG  Ribosoom verbindt verschillende aminozuren met elkaar  Ribosoom schuift op naar volgende codon, eerste tRNA komt los van mRNA en aminozuur  Proces gaat verder tot aan nonsenscodon of stopcodon (UAA, UAG of UGA) o Meestal schuiven er verschillende ribosomen tegelijk over mRNA Samengestelde delen van een gen o Voor eiwit coderend materiaal (mRNA) o Niet-coderend materiaal  Ribosomaal DNA of rRNA: bouwstenen bij constructie ribosomen  TransferRNA of tRNA: aanbrengen van aminozuren tijdens translatie  MicroRNA of miRNA  Short interfering RNA of siRNA o Gen = DNA-sequens die code bevat voor aanmaak v/e functionele RNA-molecule, die al dan niet gebruikt zal worden bij de constructie v/e eiwit o Eigenlijke transcriptie-eenheid: bevat code voor RNA-afschrift  Introns en exons o Regulatiesegmenten: promotor, terminator, enhancers, silencers



Selectief gebruik van genetische informatie o Selectie van genen binnen de cel  Huishoudgenen: genen waarvan de eindproducten essentieel zijn voor goed functioneren v/d cel zelf  Bouw en onderhoud cel  Duplicatie en foutencontrole van DNA  Eiwitsynthese  Weefselspecifieke genen: enkel actief in bepaalde soorten cellen  Aanmaak van producten die cel op bepaald moment nodig heeft bij uitvoeren van specifieke taken binnen organisme  Sommige genen zijn in bepaalde cellen permanent geïnactiveerd  Genen gaan niet vanzelf over tot activatie  Afhankelijk van eiwitten die inwerken op promotor, enhancers en silencers  Andere regulatiemechanismen:  Inactivering v/e gen levenslang gehandhaafd  Aanvankelijk wel mRNA-afschrift gemaakt, maar nadien terug afgebroken of op nonactief gezet o Selectie van exons binnen een gen  Introns worden uit mRNA-afschrift geknipt  Maar: bevatten soms ook nog verstopte genen!  Alternative splicing of alternatief lassen  Aan elkaar lassen van verschillende selecties van exons uit zelfde gen  Zelfde gen kan in verschillende weefsels tot aanmaak van verschillende eiwitten leiden

Hoofdstuk 3: De celdeling 

Celcyclus o Interfase  G1: eerste groeifase     



o

Actieve werkingsfase v/d cel Chromosomen ontrollen zich tot kluwen van onherkenbare chromatinedraden Variabele duur Sommige cellen delen (tijdelijk of permanent) niet meer: G0-fase

S: synthese  Voorbereiding op celdeling  DNA-replicatie o 2 complementaire strengen losgemaakt o Enzym DNA-polymerase zorgt ervoor dat nieuwe complementaire streng wordt aangemaakt o Nieuwe chromosomen zijn volkomen identiek en semiconservatief G2: tweede groeifase

 Strenge controle van nieuw gevormde DNA  Eventueel reparaties M: mitose of meiose  Chromatiden condenseren zodat delingschromosomen zichtbaar worden i/d celkern



Mitose o Profase  Verdubbelde chromosomen worden korter en dikker  Centriolen migreren elk naar 2 tegenover elkaar liggende zijden van de cel  Kernmembraan lost op o Metafase  Chormosomen migreren naar evenaarsvlak  Vanuit centriolen ontstaan spoeldraden die elkaar halverwege de cel ontmoeten om spoelfiguur te vormen  Kinetochoor ontwikkelt vanuit zone rond de centromeer om chromatiden ter hoogte van hun centromeer aan spoeldraden vast te binden o Anafase  Centromeren splitsen zich overlangs en chromatiden worden van elkaar losgetrokken door verkorting v/d spoeldraden  Van ieder chromosoom komt telkens 1 identieke kopie bij elk van de 2 celpolen  Cel snoert zich lichtjes in o Telofase  Celinsnoering gaat verder en cytoplasma wordt verdeeld over de 2 compartimenten  Chromosomen groeperen zich in midden van elk compartiment en worden omgeven door een kernmembraan  Chromosomen ontrollen zich uit gecondenseerde toestand  Celdeling is voltooid en beide dochtercellen gaan over in hun interfase



Meiose o Meiose I: opdeling v/d homologe chromosomen  Profase I  Verdubbelde chromosomen worden door condensatie zichtbaar  Homologe chromosomen zoeken elkaar op tot ze met hun overeenkomstige zones precies bij elkaar komen te liggen (synapsis) o Bivalent = koppel bij elkaar liggende homologe chromosomen o Tetrade: ieder bivalent bestaat uit 4 chromatiden  Homologe chromosomen komen zo dicht bij elkaar te liggen dat ze op bepaalde plaatsen gedeeltelijk over elkaar heen komen te liggen (in junctie)  Bivalenten komen van elkaar los, behalve op plaatsen waar ze over elkaar liggen (chiasmata)  Vanuit centriolen vormen zich twee celpolen en spoelfiguur ontstaat  Kernmembraan wordt langzaam afgebroken  Metafase I  Chromosomen leggen zich per bivalent in het middenvlak  Homologe chromosomen worden in hun geheel aan de spoeldraden vastgehecht  Anafase I  Homologe chromosomen worden van elkaar weggetrokken (disjunctie) o Aantal chromosomen wordt dus gehalveerd  Homologe chromosomen breken t.h.v. chiasmata doormidden en worden weer aan elkaar gelast, na uitwisseling van stuk (crossing-over)  Telofase I  Chromosomen worden naar celpolen getrokken  Cel snoert zich in en deelt  Eindresultaat: 2 cellen met haploïd aantal chromosomen (die nog steeds uit 2 chromatiden bestaan)

o





Meiose II: opdeling v/d chromatiden van elk chromosoom  Profase II  Centriolen verdubbelen en nemen posities aan polen in  Metafase II  23 chromosomen gaan naar evenaarsvlak  Vorming spoeldraden + koppeling chromosomen  Anafase II  Chromatiden worden uit elkaar getrokken (disjunctie)  Opm: soms worden 2 chromatiden samen naar 1 kant getrokken  trisomie  Telofase II  Insnoering + vorming kernmembraan  Resultaat: 4 haploïde dochtercellen

Herverdeling v/h erfelijk materiaal o Crossing-over  Tijdens profase I  Kan zich tegelijkertijd op verschillende plaatsen v/e chromosoom voordoen  Kan zich uitbreiden over 2, 3 of 4 chromatiden o Segragatie (mixing)  46 delingschromosomen worden tijdens twee opeenvolgende meotische delingen verspreid over 4 voortplantingscellen die eruit ontstaan  Tijdens anafase I en anafase II Voortplantingscellen of gameten o Spermatogenese  Einde van embryonaal stadium: hoeveelheid diploïde oerkiemcellen  Vermenigvuldiging tot aan puberteit: ontstaan eigenlijke kiemcellen (spermatogoniën)  Vanaf dan:  1 van kiemcellen wordt gebruikt om nieuwe kiemcellen te maken  Andere kiemcel = primaire spermatocyt  Na meiose I: 2 secundaire spermatocyten met haploïd aantal delingschromosomen  Na meiose II: 4 spermatiden met haploïd aantal enkelvoudige chromosomen  Inkrimping cytoplasma + ontwikkeling staart  spermatozoa (zaadcellen) o Oögenese  Vanaf 8e zwangerschapsweek: hoeveelheid oerkiemcellen  Splitsen zich via mitosen tot oögoniën en vervolgens tot primaire oöcyten  Rond 20 weken: proces stopt  Enkele weken voor geboorte:  Primaire oöcyt begint meiotische deling, maar meiose stopt na profase I  Reductie van aantal cellen tot ± 400.000  Vanaf puberteit: elke maand voltooien enkele cellen eerste deling  Resultaat: secundaire oöcyt + poollichaampje o Bevatten haploïd aantal verdubbelde chromosomen o Poollichaampje verdwijnt meestal  Na eisprong: secundaire oöcyt begint aan meiose II  Resultaat: eicel + tweede poollichaampje  Bevatten haploïd aantal enkelvoudige chromosomen  Poollichaampje sterft af



Verschillen tussen X- en Y-chromosoom o X-chromosoom  Groter dan Y-chromosoom  Eén X-chromosoom volstaat om eierstokken te ontwikkelen, maar deze sterven vroegtijdig af zonder tweede X-chromosoom  Passieve rol in geslachtsbepaling: als er geen Y-chromosoom is, wordt het individu vrouwelijk, ongeacht of er een tweede X-chromosoom aanwezig is o Y-chromosoom  Een v/d kleinste chromosomen  Lijkt sterk op chromosoom 21 en 22, maar bevat minder coderende informatie  Belangrijkste functie: geslachtsbepaling  Testisdeterminerende factor (TDF) op SRY-gen in korte Y-arm



Gedeeltelijke inactivering v/e X-chromosoom o In meeste cellen v/e vrouw: donker vlekje tegen kernmembraan (lichaampje van Barr)  = geïnactiveerd X-chromosoom o Niet gecondenseerd  niet toegankelijk voor transcriptie o Er kan blijkbaar maar één X-chromosoom ten volle actief zijn per cel  Alle bijkomende X-chromosomen worden geïnactiveerd  Inactivering gebeurt al vroeg tijdens prenatale ontwikkeling  Zodra bepaald X-chromosoom geïnactiveerd is, zal in alle cellen die er later uit voortkomen steeds hetzelfde X-chromosoom inactief blijven o Sommige chromosomen ontsnappen eraan  DNA in pseudo-autosomale regio’s o DNA-segment dat sleutelrol speelt bij initiëren of in stand houden van inactivering (Xinactiveringscentrum)  Bevat XIST-gen (X inactivation specific transcript)  Komt enkel tot expressie op geïnactiveerd chromosoom  Zorgt voor aanmaak van erg lange RNA-molecule (XIST-RNA)  XIST-RNA gaat verbinding aan met eigen X-chromosoom in celkern, zodat het zich niet meer ten volle kan ontrollen en vorm aanneemt van Barr-lichaampje

Hoofdstuk 4: mutaties 





Mutatie = plotse wijziging in chemische structuur v/h DNA o Genmutatie (één of enkele basen van een gen)  hoofdstuk 4 o Chromosoommutatie (stuk van chromosoom dat meerdere genen bevat)  hoofdstuk 10 o Genoommutatie (aantal chromosomen veranderd)  hoofdstuk 10 Genmutaties o Spontaan VS door externe factoren uitgelokt o In lichaamscel (somamutaties) of in gameten (erfelijke of kiembaanmutaties) Erfelijke genmutaties o Puntmutaties (basenpaarsubstitutie)  Fout bij kopiëren van DNA  Soorten:  Missense mutatie  Stille mutatie  Nonsensmutatie

o

Microdeleties en micro-inserties  Enkel gen of deeltje van een gen dat verdwenen of ingelast is  Soorten:  Veelvoud van 3 nucleotiden o Toegevoegd triplet tussen 2 tripletten o Toegevoegd triplet midden een triplet  Frameshiftmutatie (geen veelvoud van 3)



Mutaties die transcriptie of processing van mRNA verstoren o Mutatie middenin promotor o Beschadiging van enhancer o Wijziging in segmenten die grens aanduiden tussen intron en exon



Mogelijke oorzaken o Spontane mutaties  Mutatiefrequentie  Bij iedere celdeling gemiddeld 6 foutjes  Meestal in niet-coderende DNA-sequenties  impact beperkt  1 op 2 dochtercellen bevat nieuwe mutatie  Leeftijd en geslacht  Risico op genoommutaties neemt toe met leeftijd van vrouw  Risico op genmutaties neemt toe met leeftijd van man o Mutatie in kiemcellen van gameten  cumulatief effect o Externe invloed door mutagenen  Stralingen  Ioniserende stralingen o Veroorzaken kiembaanmutaties  Niet-ioniserende stralingen o Minder krachtig  wel huidkanker, geen kiembaanmutaties  Chemicaliën  Veroorzaken puntmutaties of inserties (die dan aanleiding geven tot frameshiftmutaties)



Mogelijke gevolgen o Negatief effect  Ziekte van Tay-Sachs  Autosomaal recessief  Progressieve aftakeling van CZS  verlamming en dood o Geen effect  = stille mutatie  Fout in niet-coderend deel v/e gen  Normale codon vervangen door synoniem codon  Eiwitten met verschillende samenstelling die zelfde uitwerking hebben  = iso-enzymen of isozymen o Positief effect  Ontwikkeling heel nieuw kenmerk  mutaties als motor van evolutie  Uitschakelen van bepaald eiwit  Defect in bepaald gen maakt mensen resistent tegen hiv-infectie o Frameshiftmutatie die stopcodon creëert



o Ingekort eiwit  geen toegang voor virus Voordeel gekoppeld aan een nadeel  Sikkelcelanemie o Defect op beide chromosomen  ernstige bloedarmoede o Defect op slechts 1 chromosoom  geen ziekte + resistent tegen malaria

Hoofdstuk 5: principes van monogene overerving (= mendeliaanse overerving)  





Gen heeft bepaalde plaats op chromosoom (locus) Meeste genen: 1 op ieder van 2 homologe chromosomen o Eén van vader en één van moeder o Uitz: genen op X-chromosoom  mannen hebben er maar 1 van (hemizygoot) Alternatieve vormen die gen op bepaalde locus kan aannemen = allel o Multipele allelie (er bestaan van bepaald gen meerdere varianten) Grootste deel erfelijk materiaal is monomorf, maar 15% vertoont polymorfisme (meerdere vormen) o Meest voorkomende of ‘normale’ variant = the wild type o Ander type = mutant allel o Genetisch polymorfisme = wanneer er in populatie 2 of meer verschillende allelen van zelfde gen aanwezig zijn, die een zo hoge frequentie hebben dat ze niet door nieuwe mutaties ontstaan kunnen zijn  Frequentie in populatie van min. 1% o Meeste polymorfisme komt voor in niet-coderend materiaal  Defecten in coderend materiaal heeft ernstigere gevolgen, en zullen vaak geëlimineerd worden

Hoofdstuk 6: Autosomale overerving 

Autosomaal recessieve overerving o Kenmerken:  Komen enkel tot uiting als men homozygoot is voor ziekmakende allel  Uitz: 2 ongelijke allelen die t.g.v. 2 verschillende mutaties allebei coderen voor abnormaal eiwit (gemengde of samengestelde heterozygoot)  Meestal ouders zelf niet aangetast omdat ze heterozygoot zijn  Duikt vaak plots op en soms al meteen bij verschillende kinderen in zelfde gezin  = horizontaal overervingspatroon  Aandoening vaak bij broers en zussen van aangetast individu, maar niet bij ouders, de eigen kinderen en neven en nichten  Gemiddeld ¼ van broers/zussen ook aangetast  Van niet aangetaste kinderen is gemiddeld 2/3 symptoomloos drager van defecte allel  Niet ondenkbaar dat ouders van aangetast individu bloedverwanten zijn  Als in gezin met fenotypisch normale ouders een kind geboren wordt met autosomaal recessieve aandoening, dan zijn ouders sowieso heterozygoot (obligate dragers) o

Autosomaal recessieve aandoeningen:  Mucoviscidose  Aandoening van exocriene klieren  Taal slijm in luchtwegen en spijsverteringskanaal  Meeste aangetaste mannen zijn onvruchtbaar (sommige vrouwen ook)





Fenylketonurie  Stofwisselingsziekte: fout in enzymsysteem dat betrokken is bij omzetting van aminozuur fenylalanine  Hersenbeschadiging, ernstige verstandelijke beperking, gedragsproblemen  Aftakeling kan tegengegaan worden door streng dieet met weinig fenylalanine

Autosomaal dominante overerving o Komt meer voor dan autosomaal recessieve o Eén afwijkend allel voldoende om effect ervan manifest te laten worden o Kan verspreiding ook wel tegengaan: mogelijk minder reproductiekansen omdat partners terugdeinzen voor mogelijke risico’s o Kenmerken:  Hoge mutatiefrequentie  Kans is altijd reëel dat aandoening terug opduikt in volgende generatie  = verticaal overervingspatroon  Aandoening verschijnt in iedere generatie  Aangetast individu geeft eigenschap door aan ongeveer ½ van zijn kinderen (als slechts één van de ouders heterozygoot is)  Als ouders allebei heterozygoot: ¾ van kinderen aangetast o Autosomaal dominante aandoeningen:  Ziekte van Huntington  Progressief verlopende aantasting v/d hersenen  Mutatie die ziekte veroorzaakt: abnormaal aantal herhalingen van letters CAG middenin betreffende gen o 36-39 herhalingen: beperkte penetrantie o Vanaf 40 herhalingen: volledige penetrantie o Hoe meer herhalingen, hoe jonger aanvangsleeftijd van ziekte  Ziekte begint vroeger als men ze van de vader erft dan van de moeder  Neurofibromatose  Vorming van bindweefselgezwelletjes in zenuwstelsel  Type 1: ziekte van von Recklinghausen o Café-au-lait-vlekken o Leerproblemen (maar toch niet erg afwijkend IQ)  Vrij hoge mutatiefrequentie  Achondroplasie  Belangrijkste oorzaak van dwerggroei bij de mens  Prominent uitgegroeid voorhoofd, beperkte ontwikkeling van schedelbasis  Mutatie op gen dat code bevat voor receptor van belangrijke groeifactor  Wijken niet af van doorsnee populatie inzake IQ of vruchtbaarheid

Hoofdstuk 7: geslachtsgebonden overerving 

X-gebonden recessieve overerving o Vrouwen hebben er minder last van  hebben nog 2e normaal X-chromosoom  door inactivering van defect X-chromosoom (symptoomloze draagster) o Mannen altijd aangetast, want hemizygoot voor meeste genen op X-chromosoom

o

o

o



Uitzonderingen:  Gezonde X-chromosoom is geïnactiveerd  Zich manifesterende heterozygoot  Vrouw is homozygoot voor defect allel  Syndroom van Turner: vrouw slechts 1 X-chromosoom Kenmerken:  Meer jongens dan meisjes met de ziekte  Heterozygoot normale vrouw (symptoomloze draagster) + hemizygoot normale man  ½ zonen aangetast  ½ dochters symptoomloze draagster  Eigenschap loopt zigzag over generaties heen: man kan ze enkel via zijn dochters doorgeven aan zijn kleinzonen (schuin of diagonaal overervingspatroon) X-gebonden recessieve aandoeningen:  Hemofilie (HEMA en HEMB)  Gebrekkig stollingsvermogen van bloed (tekort van stollingsfactor VIII of IX)  Zelfs bij kleine verwondingen langdurige bloedingen die soms dodelijk zijn  Hemofilie A komt bijna uitsluitend voor bij jongens  Verschillende gradaties o Ernstige vormen: nonsensmutatie o Lichtere vormen: puntmutaties  Musculaire dystrofie  Geleidelijk voortschrijdende verlamming door aantasting v/d spiercellen  Veroorzaakt door beperkte deletie  Spierdystrofie van Duchenne (DMD) o Begint op 2 à 4 jaar o Opgezette kuiten, verkortingen van pezen en spieren o Lager IQ, hartstoornissen, ademhalingsproblemen  Spierdystrofie van Becker (BMD) o Start rond 11 jaar, milder verloop o Kunnen zich voortplanten o Zeldzamer dan dystrofie van Duchenne o Geen bewegingsproblemen, wel hartafwijking  Fragiele-X-syndroom  Na downsyndroom belangrijkste erfelijke oorzaak van verstandelijke beperking  X-chromosoom van aangetaste personen vertoont vlakbij uiteinde van lange arm een soort insnoering wanneer de cel in een cultuurmidden gebracht wordt dat weinig foliumzuur bevat  Ontwikkelingsachterstand, hyperactiviteit, lichte vorm van autisme  Lang gezicht met grote afstaande oren, testikels beduidend groter dan normaal

X-gebonden dominante overerving o Meisjes kwetsbaarder dan jongens  Kunnen effect zowel van vader als moeder erven (jongens enkel van moeder) o Verticaal overervingspatroon o Voorbeeld: syndroom van Rett  Progressieve neurologische ontwikkelingsstoornis  Eén v/d belangrijkste monogene oorzaken van ernstige verstandelijke beperking bij meisjes  Vroegtijdig stopzetten van hersenontwikkeling  Patiënten hebben vrijwel normale kans om volwassen te worden, maar met ernstige

  

verstandelijke beperking en autistisch gedragspatroon Veroorzaakt door gen vlakbij fragiele-X-locatie (missense-mutatie of deletie) Meeste jongens overlijden voor of kort na geboorte  vooral bij meisjes

Mitochondriale overerving o Iedere cel: enkele honderden mitochondriën met elk 5 à 10 DNA-moleculen  Enkel coderend materiaal, geen introns o Deel van genen coderen voor eiwitten voor energieproductie (ATP) o Rest codeert voor rRNA en tRNA o Opm: naast mitochondriale genen spelen ook nog tientallen chromosomale genen een rol bij energieproductie o Binnen mtDNA komen veel mutaties voor  Beschadigingen door vrije radicalen  mtDNA beschikt niet over herstelmechanismen die chromosomen wel hebben o Tussen 2 individuen: gemiddeld 8 verschillen in samenstelling mtDNA o Binnen individu: grote heterogeniteit in samenstelling mtDNA  Als cel verschillende soorten mtDNA bevat = heteroplasmie o Kenmerken:  Zie eerder: mtDNA wordt enkel via moeder doorgegeven  Als moeder defect in zich draagt, hangt kans dat kinderen dit ook krijgen af van mate van heteroplasmie (verhouding tussen aantal normale en mutante mtDNA-moleculen)  Bij vorming van gameten vindt er mechanisme plaats (genetische flessenhals) waardoor aanwezigheid van mutanten enigszins gereduceerd wordt  In kiemcellen: eerst drastische reductie van aantal mtDNA-moleculen voor het getal terug opgedreven wordt tot gigantische aantal dat rijpe eicel bevat  Gunstige selectie: mtDNA-moleculen waarin er zich deletie heeft voorgedaan worden vrijwel nooit doorgegeven aan de moeder  Verschijnen van bepaalde ziekte hangt vaak niet alleen af van mtDNA, maar ook van diverse genen in celkern  Moeilijk om algemeen overervingspatroon uit te tekenen!  Vooral weefsels die veel energie verbruiken meest kwetsbaar (hersenen, zenuwen, skeletspieren, hart, alvleesklier)

Hoofdstuk 8: Multifactoriële overerving   

 

Veelheid van factoren die betrokken zijn bij ontstaan v/e eigenschap of ziekte Genen die een gen op een andere locus beïnvloeden in hun expressie = modificerende genen Modificatie vanuit milieu o Inwendig milieu: bloed + weefselvocht, met verschillende substanties die erin voorkomen o Uitwendig milieu: omstandigheden in omringende wereld Meeste multifactoriële aandoeningen steken meestal pas later i/h leven de kop op Beïnvloeding door meerdere genen o Polygenie = eendrachtig samenwerken van meerdere genen bij de totstandkoming van een eigenschap o Epistase = onderdrukken van één of meerdere genen door een ander gen of genencombinatie o Additieve polygenie  Fenotypische verschijningsvorm varieert mee met aantal inwerkende genen  Vooral bij kwantitatief meetbare eigenschappen



o

Vb: huidskleur  Bepaald door groot aantal genen  Meeste van die genen: expressie is incompleet dominant o Gecombineerde uitwerking van verschillende allelen geeft aanleiding tot intermediair fenotype  Andere kenmerken:  Oogkleur = milieustabiel (genetisch bepaald + weinig invloed van omgeving)  Intelligentie = milieulabiel (genetisch bepaald + meer invloed van omgeving) Drempelpolygenie  Bepaalde hoeveelheid allelen nodig voor eigenschap fenotypisch tot uiting komt  Beide ouders fenotypisch normaal, maar drager van defect allel onder drempel  Kind: toevallige versmelting van eicel en zaadcel met relatief veel afwijkende allelen  drempel overschreden  Verdeling vertoont enigszins normaalverdeling  Drempel kan soms verschillen naargelang geslacht van betrokkene  Omgevingsfactoren kunnen drempel hoger of lager leggen  Neuralebuisdefecten (NTD)  4e zwangerschapsweek: start ontwikkeling CZS  Deel van ectoderm plooit zich naar binnen om een rondom gesloten buis te vormen o Groeit later uit tot hersenen + ruggenmerg  Soms wordt neurale buis niet helemaal gedicht o Defect van neurale buis (neural tube defect, NTD)  Sluitingsdefect aan hoofdeinde  onvoldoende ontwikkeling hersenen en schedel o Leidt tot anencefalie (slechts gedeeltelijke uitgroei hersenmassa)  Sluitingsdefect thv lendenen  open rug of spina bifida o Ruggenmerg open aan oppervlakte o Zware verlamming en incontinentie o Minder ernstige vorm: spina bifida occulta (verborgen open rug)  Komt vaker voor bij meisjes (meeste mannelijke vruchten vroeg afgestoten)  Spina bifida en anencefalie zijn onderling inwisselbaar wat oorzaken betreft  Herhalingsrisico bij additieve aandoeningen neemt toe naarmate er meer gevallen binnen eenzelfde gezin of familie zijn vastgesteld  Tekort aan foliumzuur belangrijke factor in ontstaan van neuralebuisdefecten o Dagelijks innemen van foliumzuur kan aandoening met helft tot driekwart terugdringen  Andere congenitale misvormingen  Congenitale hartafwijkingen  Gespleten lip en/of gehemelte  Pylorusstenose o Afwijking waarbij sluitspier v/d maaguitgang te sterk ontwikkeld is o Voedsel kan maag niet goed uit en wordt uitgebraakt o Gewichtsverlies en verstoorde stofwisseling o Komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen



Ziekten met multifactoriële achtergrond o Suikerziekte (diabetes mellitus)  Type I: jeugddiabetes  Door verlies van bètacellen in alvleesklier, maken deze geen insuline meer aan  Aanhoudend zeer hoge bloedsuikerspiegel  Patiënt moet zich inspuiten met insuline  Ziekte slaat pas toe wanneer individuen die er aanleg voor hebben, besmet geraken met bepaald virus  Type II: ouderdomsdiabetes  Geen tekort aan insuline, maar insulinereceptoren zijn minder gevoelig geworden voor hormoon o Toch tekort aan werkzame insuline  Risico om ziekte te krijgen kan naar beneden gedrukt worden door overgewicht te vermijden en voldoende beweging te nemen o Coronaire aandoeningen  Hart- en vaatziekten  Erfelijke factor aanwijsbaar, waardoor sommige mensen meer vatbaar zijn  Omgevingsfactoren: overgewicht, tekort aan lichaamsbeweging, roken, onverwerkte stress, teveel aan verzadigde vetten, te geringe inname van antioxidanten

Hoofdstuk 9: Complicerende processen  



Locusheterogeniteit o Verschillende genen (op verschillende loci gelegen) liggen aan de basis van eenzelfde eigenschap Pleiotropie o Mutatie in een gen brengt meerdere fenotypische gevolgen met zich mee o Bvb. fenylketonurie, mucoviscidose, neurofibromatose, fragiele-X-syndroom Beperkte penetrantie o Als gen bij sommige individuen niet tot uiting komt, hoewel het toch homozygoot, hemizygoot of dominant bij hen aanwezig is o Positief: iemand die alles in zich heeft om bepaalde ziekte te ontwikkelen, kan er toch aan ontsnappen o Negatief: ziekte kan soms heel plots toeslaan, nadat ze ogenschijnlijk al helemaal uit het genoom verdwenen was o Voorbeelden:  Misvormingen van tenen en vingers  Te veel of te weinig vingers/tenen of extreem korte vingers  Verschillende varianten, bijna allemaal autosomaal dominant  Hereditaire hemochromatose (HH)  Autosomaal recessieve aandoening v/h ijzermetabolisme  Transportregulatie van ijzermoleculen verstoord  te veel ijzer geabsorbeerd door dunne darm  Blijvende schade aan lever, alvleesklier en hart  Sommige mensen verbruiken meer ijzer dan anderen, zodat er minder ijzer opgestapeld wordt (vooral vrouwen door ijzerverlies bij menstruatie en zwangerschap) o Lagere penetrantie





Variabele expressiviteit o Alleen mate waarin bepaald genotype tot expressie komt varieert o Situaties waarin een eigenschap of ziekte in meerdere of mindere mate penetrant is Mozaïeken o Mozaïek = individu dat uit minstens 2 soorten cellen bestaat die genetisch van elkaar verschillen, hoewel ze uit dezelfde zygote ontstaan zijn o Ergens in de loop van de ontwikkeling in een van de cellen heeft zich een mutatie voorgedaan, die vervolgens ook terug te vinden is in alle cellen die uit die gemuteerde cel zijn voortgekomen o Somatisch mozaïcisme  Alleen lichaamscellen aangetast  Als mutatie toeslaat i/e gen dat i/d getroffen cellen niet tot expressie komt, is er niets aan de hand  Als mutatie een gen ontregelt dat in bepaalde cellen wel tot expressie komt, zal dat ertoe leiden dat die cellen geen normale structuur of werking kennen, zodat de betreffende afwijking geheel of gedeeltelijk kan doorbreken o Kiembaanmozaïcisme  Mutatie in oerkiemcel  defecte gen in alle kiemcellen en (na segregatie) in helft v/d gameten  Afwijking wordt doorgegeven aan gemiddeld helft van kinderen die eruit ontstaan  Indien enkel kiemcellen geraakt zijn, krijgt persoon zelf de ziekte niet  Bij mannen: wanneer zich in een van de kiemcellen een mutatie voordoet, kunnen zich daaruit op termijn vele duizenden gemuteerde zaadcellen gaan ontwikkelen, die ieder aanleiding geven tot vorming van aangetaste vrucht  Steeds rekening houden met mogelijkheid van kiembaanmozaïcisme wanneer een dominante of X-gebonden aandoening onverwacht de kop opsteekt i/e gezin



Genetische anticipatie o = over generaties heen kunnen erfelijke aandoeningen steeds ernstigere vormen aannemen of zich steeds vroeger i/h leven manifesteren o Tijdens vorming van nieuwe voortplantingscellen doet zich een telkens sterkere variant v/d mutatie voor in (of vlakbij) het verantwoordelijke gen  Tandem repeat breidt zich uit tot aantal dat goede werking v/h gen steeds ernstiger dwarsboomt (= repeat amplificatie of repeat expansie) o Bvb: fragiele-X-syndroom, ziekte van Huntington, ziekte van Steinert (myotone dystrofie)



Epigenetische invloeden o Van “junk-DNA” worden ook RNA-afschriften gemaakt, die als actief RNA een directe invloed kunnen hebben op de manier waarop het genotype tot expressie wordt gebracht o 3 lagen in werking van erfelijkheid: 1) DNA-sequensen die codes bevatten voor eiwitten die de eigenlijke dienst uitmaken i/h organisme 2) Nuttige informatie die her en der verscholen zit in overige DNA 3) Mengsel van eiwitten en chemicaliën die het DNA omgeven en die het op bepaalde momenten voorzien van specifieke merktekens (epigenetica) o Epigenetica = structurele veranderingen die zich kunnen voordien i/h erfelijk materiaal, zonder dat er iets gewijzigd wordt aan de opeenvolging v/h eigenlijke DNA  Sommige van die veranderingen worden erfelijk doorgegeven!  Sommige epigenetische invloeden worden gestimuleerd door omgevingsinvloeden

o

o

Invloed van actief RNA  Soorten RNA die als soort censor functioneren die bepaalt of mRNA-afschrift al of niet gebruikt mag worden bij eiwitsynthese (gene silencing)  Small interfering RNA (siRNA)  Toevoegen van identiek gen a/e bestaand exemplaar verzwakt de expressie ervan 1) Van een gen wordt i/d cel eerst een (complementair of ‘negatief’) RNA-afschrift gemaakt (= pre-siRNA) 2) Pre-siRNA wordt omgebouwd tot dubbelstrengse RNA-molecule door er passende nucleotiden aan toe te voegen 3) Dit wordt in stukjes geknipt van zo’n 22 nucleotidenparen lang, en elk van die partjes wordt weer gesplitst tot een enkelstrengs strookje RNA (= siRNA) 4) siRNA gaat binding aan met RISC (RNA-inducing silencing complex) 5) Geheel hecht zich met openstaande (‘positieve’) RNA-streng vast aan daarmee overeenstemmend stukje uit het (‘negatieve’) mRNA-afschrift v/h eigenlijke gen 6) Dit wordt in stukken geknipt en onbruikbaar gemaakt 7) RNA-afschrift van gen gaat verloren en translatie blijft uit  microRNA (miRNA)  Aparte kleine genen die ertoe dienen om mRNA dat afkomstig is van om het even welk soort genen eventueel af te breken 1) Van microRNA-gen wordt RNA-afdruk gemaakt, dat dubbel geplooid wordt om soort haarspeld te vormen, waarvan tegenover elkaar liggende beentjes eruitzien als 2 complementaire RNA-strengen 2) Krul o/h einde v/d haarspeld wordt ervan weggeknipt zodat een gewoon stukje dubbelstrengs RNA ontstaat, dat vervolgens op dezelfde manier behandeld wordt als het siRNA  Verschil: microRNA kan zich in principe tegen ieder soort mRNA keren waarin het een complementair stukje van zichzelf terugvindt Invloed van bepaalde chemische toevoegsels  Tegenwerken van de transcriptie zelf  2 manieren:  Methylering van stukjes DNA o Genen die gedurende korte of langere tijd niet tot expressie mogen komen, kunnen voorzien worden v/e methylgroep (CH3)  bemoeilijkt afschrijfproces o Chemische binding kan alleen gebeuren met cytosine (C-base) o Methylering gebeurt enkel in zones waar veel C- en dus ook veel Gnucleotiden elkaar opvolgen (GC-eilandjes)  Vindt men vaak in promotorzone van genen o Functies:  Cel beschermen tegen onberekenbare gedrag van transposons  Zorgen dat van bepaalde genen niet te veel afschriften worden gemaakt  Bvb: genomische inprenting  Chemische wijziging v/d histonen o Histonen = kern van aminozuren waarop een aantal staarten vastzit o Op die staarten kunnen verschillende chemische moleculen vastgemaakt worden o Op plaatsen waar veel acetyl aanwezig is, komt de DNA-ketting losser te zitten, daardoor kan de afschrijfmachinerie er makkelijker bij o Op plaatsen die bezet zijn met methyl, zit het DNA doorgaans steviger

o o o 

ineengedraaid, zodat de transcriptie daar onmogelijk is Gebeurt o.a. bij inactivering van 1 v/d X-chromosomen bij een vrouwelijk embryo Zelfde X-chromosoom dat geïnactiveerd is, blijft ook geïnactiveerd in alle cellen die er later nog uit voort zullen komen Epigenetisch effect v/d inactivering blijft aanwezig i/d cel en wordt erfelijk overgedragen naar alle volgende cellen die er mitotisch uit ontstaan

Genomische inprenting o Soms is expressie v/e gen mede afhankelijk v/h geslacht v/d ouder van wie het afkomstig is o Syndroom van Prader-Willi (PWS)  Lichte tot matige verstandelijke beperking, geringe ontwikkeling van geslachtsorganen  Defect op vaderlijk chromosoom 15 o Syndroom van Angelman (AS)  Ernstige verstandelijke beperking, epileptische aanvallen  Defect op moederlijke chromosoom 15 o Oorzaak:  75% v/d gevallen: deletie  25% v/d gevallen: 2 chromosomen 15, maar allebei afkomstig van zelfde ouder  = uniparentale disomie  Ontstaat wanneer bevruchte eicel met aanvankelijk 3 chromosomen (2 v/d ene en 1 v/d andere ouder) er nadien één is kwijtgespeeld, waarbij toevallig dat ene exemplaar v/d andere ouder verloren is gegaan o Bij normale mensen: slechts deel v/d informatie op dit stukje van chromosomen 15 gebruikt  Bepaalde genen worden geïnactiveerd omdat teveel aan expressie soms schadelijk is  Bvb: syndroom van Beckwit-Wiedermann (BWS)  Veroorzaakt door uniparentale disomie v/h vaderlijk chromosoom 11 of door ontbreken van methylering op specifieke zone v/h moederlijk chromosoom

Hoofdstuk 10: Chromosomale afwijkingen 





2 grote categorieën: o Genoommutaties: fout in aantal chromosomen  Polyploïdie  Mono- en trisomieën o Chromosoommutaties: fout in structuur van één of enkele chromosomen  Deleties  Duplicaties  Inversies  Translocaties Beide soorten komen relatief vaak voor o 50% van spontane abortussen vertoont chromosomale afwijking o Ong. 50% van oorspronkelijke bevruchtingen gaat verloren Polyploïdie o Als cel een veelvoud van het normale aantal chromosomen bevat (polyploïd)  Triploïdie: 3n of 69 chromosomen  Tetraploïdie: 4n of 92 chromosomen o Vruchten zijn niet levensvatbaar  Als kind toch geboren wordt, sterft het na paar dagen of weken

o



Oorzaken:  Dubbele bevruchting v/e eicel door 2 verschillende zaadcellen  Versmelting van eicel en poollichaampje  Fout tijdens meiose  1e meiotische deling: o Homologe chromosomenparen niet uit elkaar getrokken o Cel met diploïd aantal chromosomen + cel zonder chromosomen die afsterft e  2 meiotische deling: o Chromatiden die niet uit elkaar gehaald zijn o Diploïde gameet + gameet zonder erfelijk materiaal die afsterft + 2 normale gameten met haploïd aantal chromosomen Mono- en trisomieën o Aneuploïdie = wanneer cel een afwijkend aantal chromosomen bezit dat geen veelvoud is van het haploïde aantal o Trisomie:  Chromosoom teveel aanwezig  Alleen normaal leefbaar als één v/d geslachtschromosomen teveel aanwezig is  47,XXX (trisomie-X)  47,XXY (syndroom van Klinefelter)  47, XYY (XYY-syndroom)  Enkel bij trisomie van autosomen 21, 18 en 13 bestaat ook geringe overlevingskans o Monosomie:  Chromosoom te weinig aanwezig  Uitsluitend leefbaar als X-chromosoom te weinig is  45,X (syndroom van Turner) o Ontstaan:  Non-disjunctie: niet tijdig van elkaar loskomen v/d 2 chromosomen tijdens anafase v/e celdeling, waardoor ze allebei naar 1 kant getrokken worden en in dezelfde dochtercel belanden  Uitzonderlijk: chromosoom kan zich niet tijdig vastbinden aan spoeldraden of komt er te snel van los en belandt in cytoplasma  chromosoom gaat verloren  Kan enkel tot ontstaan van monosomie leiden  Non-disjunctie tijdens meoise:  Ene gameet krijgt chromosoom teveel, andere één te weinig  Zie figuur HB p.224  Non-disjunctie tijdens mitose  Zie figuur HB p.225 o Autosomale trisomieën:  Trisomie-21 of syndroom van Down  Lage spiertonus, vertraagde groei, versneld verouderingsproces  IQ komt meestal niet boven de 50  Typische eigenschappen van gelaat  70% v/d vruchten wordt voor geboorte spontaan afgestoten  Vaak hartziekten, infecties van luchtwegen, verhoogde kans op leukemie  Na 10 jaar daalt sterftecijfer tot aan leeftijd van 40 jaar, dan stijgt het weer o Grotere vatbaarheid voor ziekte van Alzheimer  Vrouwelijke patiënten kunnen kinderen krijgen o Risico op aangetast kind is 50% o Bevruchting door mannelijke patiënt is vrij beperkt

 

o

Risico om kind met trisomie-21 ter wereld te brengen neemt toe naarmate moeder ouder wordt Oorzaken: o Toevallige gebeurtenis tijdens vorming van gameten  Kans op 2e kind met trisomie-21 is niet groter dan bij doorsnee populatie o Verborgen chromosoomdefect bij één v/d ouders: translocatie of kiembaanmozaïcisme  Kans op herhaling vrij aanzienlijk



Trisomie-18 of syndroom van Edwards  Groeivertraging tijdens zwangerschap  Overdreven spierspanning met verkrampte gebalde vuistjes, groot achterhoofd, laag ingeplante misvormde oren, verkort borstbeen  Vaak aangeboren hartkwaal  Oorzaken: o Toevallige gebeurtenis bij vorming v/e eicel o Uitzonderlijk: translocatie of mozaïek bij één v/d ouders o 90% levendgeborenen overlijdt binnen eerste 6 maanden, slechts 5% haalt eerste levensjaar o Meeste leren nooit lopen, sommigen ontwikkelen wel beperkte communicatiemogelijkheid



Trisomie-13 of syndroom van Patau  Polydactylie, te kleine en misvormde ogen, gespleten lip en gehemelte  Ernstige hersen- en hartafwijkingen, waardoor meesten sterven binnen eerste maanden na geboorte  Oorzaken: o Toevallig defect bij vorming van gameten o Translocatie bij ouders of mozaïek

Geslachtsgebonden trisomieën  Komt vaker voor dan autosomale trisomieën  Bij geboorte meestal niets van te merken  Wanneer cel 3 of meer X-chromosomen bezit, zorgt X-inactivering ervoor dat die op één na alle afgeremd worden in hun expressie  Trisomie-X (47,XXX)  Zien er meestal volkomen normaal uit o Bij velen blijft afwijking waarschijnlijk hun leven lang onopgemerkt  Normaal IQ, maar iets lager dan gemiddeld o Leerproblemen  Soms problemen met vruchtbaarheid, maar meesten kunnen zich normaal voortplanten  Oorzaak: non-disjunctie bij vorming van eicellen  Meer dan 3 X-chromosomen is ook leefbaar, maar aantal X-chromosomen ~ intensiteit problemen!





o

Syndroom van Klinefelter (47,XXY)  Bij geboorte niets aan de hand  Vanaf puberteit: o Testikels blijven klein o Mannelijke secundaire geslachtskenmerken blijven achterwege o Soms begin van borstvorming o Onvruchtbaar (testosterontherapie helpt niet)  Lichte vermindering van IQ o Lager verbaal IQ  Oorzaken: o Non-disjunctie tijdens eerste meiose bij de vader o Mozaïek van XY- en XXY-cellen  48,XXYY of 48,XXXY kan ook o Geslacht blijft steeds mannelijk XYY-syndroom (47,XYY)  Oorzaak: non-disjunctie tijdens 2e meiotische deling bij spermatogenese of tijdens 1e mitose van XY-zygote  Meeste XYY-jongens ontwikkelen zich tot normale volwassenen  Iets lager IQ dan gemiddeld  Meer opvoedings- en gedragsproblemen o Hyperactiviteit, impulsief gedrag, gebrek aan concentratie  Kunnen zich normaal voortplanten o Bij hun kinderen niet meer XYY-kinderen dan bij rest van populatie

Geslachtschromosomale monosomie  Syndroom van Turner (45,X)  Meteen herkenbaar vanaf geboorte  Lymfoedeem in hals en in hand- en voetrug, webbed neck, gezwollen handjes en voetjes  Cardiovasculaire problemen, diverse nierafwijkingen  Kleine lichaamsgestalte, problemen met gehoor en fijne motoriek o Soms al van in basisschool erg moeilijk  Normale intelligentie  Ontbreken van voldoende geslachtshormoon o Onvruchtbaar o Secundaire geslachtskenmerken blijven achterwege o Uitwendige geslachtsorganen groeien niet ten volle uit o Eierstokken ontwikkelen zich in foetale stadium normaal, maar vanaf puberteit treed er snelle regressie op o Als vrouw toch zwanger geraakt, is er veel kans dat kind met normaal karyotype geboren wordt  Groot deel van 45,X-vruchten gaat spontaan verloren  Oorzaken: o Non-disjunctie tijdens zaadvorming  50%: volledige monosomie  Meestal mozaïek van normale en monosomiecellen  45,X/46,XX of 45,X/46,XY  45,X/46,XX/47,XXX  Soms is er 2e sterk ingekort exemplaar van X-chromosoom aanwezig

 

46,XX met toch tekenen van syndroom van Turner!

Structurele chromosoomafwijkingen: o Wijziging in structuur van één of enkele chromosomen o Stukje van chromosoom breekt af en verdwijnt of voegt zich op andere plaats weer in o Hoeft niet altijd ernstige gevolgen te hebben:  Defect kan beperkt blijven tot deel v/d lichaamscellen  mozaïek  Defect in één enkele cel  kan wel aanzet geven tot vorming van celwoekering en kanker o

Ongebalanceerde herschikkingen  Altijd een stukje v/e chromosoom weggevallen of toegevoegd  Partiële monosomie of partiële trisomie  Deleties  Meerdere aaneensluitende genen in hun geheel verdwenen  Aanleiding: chromosoom breekt doormidden zonder dat stukjes nadien weer aaneengelijmd worden  Alleen segment dat de centromeer bevat, zal behouden blijven  Terminale deletie o Deletie aan uiteinde van chromosomen o Dichtbij telomeren bevinden zich heel vele genen  ernstige gevolgen  Interstitiële deletie o Stuk DNA middenin chromosoom weggeknipt  Vb: cri-du-cha-syndroom: 46,XY,del(5p) o Naam verwijst naar typische geschreeuw van kinderen  Vervorming v/h strottenhoofd o Geringe ontwikkeling van hersenen, ernstige verstandelijke beperking o Meestal ook hartafwijking o Oorzaak: gebalanceerde translocatie-ouder  Vb: syndroom van Wolf-Hirschhorn o Ernstige verstandelijke beperking o Aangeboren hartafwijkingen, schedelmisvormingen o Bij jongens: niet helemaal dichtgegroeide penis o Oorzaak: toevallige deletie  Duplicaties  Na overkruising komt stukje van een v/d delingschromosomen los en wordt ingevoegd op een overeenkomstig chromosoom  Gameet waarin het gekortwiekte chromosoom terechtkomt, vertoont dan een deletie, terwijl het andere chromosoom hetzelfde stukje als een supplement bevat  Meestal blijven effecten beperkt

o

Gebalanceerde herschikkingen  Als deel v/h erfelijk materiaal alleen maar andere positie ingenomen heeft op de chromosomen, terwijl er aan inhoud zelf niet geraakt is  Meestal geen effect op uitzicht of gezondheid van individu  Wel ernstige gevolgen mogelijk voor nageslacht  Inversies  Achterstevoren opnieuw invoegen van losgekomen stukje op dezelfde plaats v/h chromosoom (na een deletie)  Pericentrische inversie: stuk DNA waarin ook centromeer vervat zit  Paracentrische inversie: DNA-segment aan één kant van centromeer





Vorming van gameten: o Wanneer homologe chromosomen in paring gaan, moeten ze ter hoogte van de inversie een lus vormen om met hun overeenkomstige delen naast elkaar te gaan liggen o Lussen veroorzaken speciaal soort overkruising die voor complicaties kan zorgen o Pericentrische inversie:  Gevaar dat er na overkruising verkeerde samenvoeging van stukken plaatsvindt, waardoor bepaald segment op het ene chromosoom 2 keer verschijnt (duplicatie), terwijl het op het andere afwezig is (deletie)  Afwijkende gameten die tot partiële tri- of monosomie kunnen leiden o Paracentrische inversie:  Afwijkende chromosomen zullen al meteen weggezift worden, omdat ze ofwel geen ofwel 2 centromeren bevatten  Zal geen afwijkende vruchten opleveren, maar kan wel tot verminderde vruchtbaarheid leiden Translocaties  DNA-segment komt los van zijn oorspronkelijke chromosoom en hecht zich vervolgens vast aan een ander, niet-homoloog chromosoom  Eenvoudige translocatie: o Losgekomen stukje chromosoom wordt gewoon vastgehecht aan een niethomoloog chromosoom  Reciproque translocatie: o 2 niet-homologe chromosomen wisselen een stuk DNA onderling uit o Kan leiden tot partiële trisomie, partiële monosomie of gebalanceerde translocatie bij vorming van gameten  Robertsoniaanse translocatie: o Aaneenvoeging v/d lange armen van 2 acrocentrische chromosomen o Miniscule korte armpjes gaan verloren o Fenotypisch normaal, hoewel persoon strikt genomen maar 45 chromosomen bezit! o Kan leiden tot trisomie, monosomie of gebalanceerde translocatie bij vorming van gameten o Opm: voorbeeld van iemand met syndroom van Down met slechts 46 chromosomen  Erfelijke variant!

Hoofdstuk 11: DNA-technologie 

Diagnosetechnieken: o Cytogenetisch onderzoek  Erfelijk materiaal wordt rechtstreeks geobserveerd onder lichtmicroscoop  In prometafase (overgang tussen pro- en metafase) zijn chromosomen nog niet helemaal gecompacteerd en krijgt men duidelijk zicht op bandenpatroon (bandering met hoge resolutie)  Mogelijk om kleine deleties, inserties of duplicaties op te sporen

o

Gericht genenonderzoek  Gericht zoeken naar aan- of afwezigheid van ziekmakende allelen  Gebruik van probes: gemarkeerde stukjes enkelstrengs DNA of RNA die men aan het te onderzoeken DNA toevoegt om te zien of een welbepaald fragment al dan niet aanwezig is  Aanmaak van probes:  Stukje enkelstrengs DNA of RNA samenstellen dat complement vormt v/h gen dat men wil onderzoeken o Vertrekken van mRNA-molecule die afgeschreven is van het gen o Zelf synthetisch iets in elkaar knutselen  Aanmaak van cDNA-probe o Met behulpvan reverse transcriptase wordt corresponderend enkelstrengs DNA-segment gemaakt van het mRNA o DNA-segment wordt losgekoppeld van mRNA (complementair DNA of cDNA) o Opnieuw een negatieve kopie maken van cDNA o Deze negatieve kopie voorzien van merkteken (fluorescerende molecule of radioactief element)  Probe toevoegen aan DNA  Als betreffend gen aanwezig is in DNA, zal de probe er een verbinding mee aangaan en via het merkteken de plaats aangeven waar het gezochte stuk DNA te vinden is  Probleem: cDNA-probes zijn gebaseerd op rijp mRNA, dus zijn geen volledige afspiegeling van het eigenlijke gen  Toch kan cDNA-porbe nog altijd vrij lang zijn o Bijkomende probleem: kleine foutjes in DNA worden makkelijk over het hoofd gezien  Oplossing: vertrekken van feitelijke DNA-code en werken met kleinere probes  Van sommige genen kent men de basenopeenvolging van diverse mutaties  Mogelijk om voor ieder mutant allel een aparte oligonucleotidenprobe aan te maken o = allelenspecifieke oligonucleotiden of ASO’s

o

Gecombineerde technieken  Fluorescerende in situ hybridisatie (FISH)  Chromosomen moeten eerst gedenatureerd zijn (2 strengen van elkaar losgekoppeld, zodat de probe zich eraan kan vasthechten)  Door ieder chromosoom, met aangepaste probes, een verschillende kleur mee te geven, wordt het veel makkelijker om ze te herkennen  Chromosoom dat 2 verschillend gekleurde segmenten bevat, verraadt een insertie of transocatie  Mogelijkheid om enkel één bepaald stukje v/e chromosoom te doen oplichten, wat aanwezigheid v/e duplicatie of deletie kan aantonen (omdat er 3 of slechts 1 lichtpunt verschijnt ipv 2)  Voordeel: je hoeft niet te wachten tot chromosomen in metafase zitten  DNA-chips o Computer rechtstreeks diagnose laten stellen op basis van één enkele test o Men bevestigt enkele duizenden oligonucleotiden (zowel van normale allelen als van ziekteveroorzakende allelen) op een glasplaatje (een chip)  Groot aantal probes geordend in rijen en kolommen (microarray) o Men brengt een hoeveelheid fluorescerend enkelstrengs DNA in contact met de chip, om te zien welke oligonucleotiden een verbinding maken



Therapeutische technieken: o Stampceltherapie  Soorten stamcellen  Stamcellen = ongedifferentieerde cellen die zich onbeperkt kunnen delen en waaruit ofwel nieuwe stamcellen ontstaan ofwel één of ander soort gespecialiseerde cellen  Verschillende soorten in hiërarchie: o Totipotente cellen  In staat om alle soorten cellen te genereren  Bvb. zygote, pre-embryonale cellen o Pluripotente stamcellen  Kunnen heel uiteenlopende soorten cellen vormen, maar er kan geen volledig organisme uit groeien  Bvb. embryonale stamcellen o Multipotente stamcellen  Kunnen beperkt assortiment van cellen produceren  Bvb. stamcellen v/h beenmerg, weefselspecifieke stamcellen in inwendige organen, huid en hersenen o Unipotente stamcellen  Kunnen slechts één type cellen aanmaken 

Kloneren van dieren en mensen  In principe zijn alleen totipotente stamcellen in staat om een volledig organisme te doen ontstaan  Onder bepaalde voorwaarden is het ook mogelijk om dat te doen vanuit de kern v/e gewone lichaamscel o Cel eerst helemaal deprogrammeren  Maar zelfs dan is kans minimaal dat er levensvatbare kloon ontstaat  Repructief klonen bij mensen: ethisch niet aanvaardbaar  Therapeutisch klonen: o Via klonering ontstane zygote i/h laboratorium een paar klievingsdelingen laten doormaken om de pre-embryonale cellen die dat oplevert, vervolgens te gebruiken i/h kader v/e gentherapie

Hoofdstuk 12: Genetische advisering 

Berekening van erfelijkheidsrisico voor een kinderwens o Kans op recessieve aandoening bij niet-bloedverwante partners  Als er geen erfelijke belasting is  Als er precedenten zijn binnen de familie o Kans op recessieve aandoening bij bloedverwante partners  Als ziekte in de familie zit  Als er geen erfelijke belasting is  Formule: q² + Fpq o q² = frequentie v/d afwijking binnen hele populatie o q = totale frequentie (heterozygoot en homozygoot) v/h afwijkende recessieve allel o p = frequentie v/h normale dominante allel o f = inteeltcoëfficiënt: kans dat een kind tgv bloedverwantschap homozygoot is



Genetische omkadering van zwangerschap en geboorte o Preconceptiezorg  Nagaan in hoeverre de vrouw al een immuniteit heeft opgebouwd tegen bepaalde ziekte  Kijken naar risico’s die kunnen samenhangen met de familiaire voorgeschiedenis v/d partners  Bepaalde werkomstandigheden (bvb. stralingen) of specifiek medicijnengebruik  Belang van gezonde voeding  Gevaren van nicotine en alcohol  Nut van preventieve inname van dagelijkse dosis foliumzuur (cfr. neuralebuisdefecten) o Prenataal onderzoek  Klassieke onderzoeksmethoden  Echoscopisch of ultrageluidsonderzoek o Geleider op buikwand die ultrasone geluidsgolven uitzendt o Naargelijk dichtheid v/d verschillende weefsels worden golven in verschillende patronen teruggekaatst en vervolgens door de computer omgezet in beeld o Ideaal middel om evntuele misvormingen te diagnosticeren  Vruchtwaterpunctie of amniocentese o Kleine hoeveelheid vruchtwater wegzuigen uit vruchtzak die kind omgeeft o Pas mogelijk vanaf 15e zwangerschapsweek o Kan met vrij grote nauwkeurigheid neuralebuisdefecten vaststellen  Vlokkentest of CVB (chorionvillusbiopsie) o Stukje weefsel weggenomen uit chorionvlokken (weefsel waaruit naderhand de placenta zal ontstaan) o Vanaf 10 (langs baarmoederhals) of 12 (doorheen buikwand) weken o Leent zich niet voor vaststellen van neuralebuisdefecten  Navelstrengpunctie of cordocentese o Kleine hoeveelheid foetaal bloed getrokken uit navelstreng  Prenatale screening  Minder risicovolle technieken die in principe bij elke zwangere vrouw toegepast kunnen worden  Maternale serumscreening voor alfa-fetoproteïnen (MSAFP) o Doordat deel van AFP’s die vrijkomen bij een foetus met open neuralebuisdefect in het bloed v/d moeder terechtkomt, kunnen ze daar opgespoord worden  Gewone maternale serumscreening of MSS o = tripletest (meet 3 factoren) o Om risico op bepaalde trisomieën te bepalen  Meer gesofisticeerde onderzoeksmethoden  Pre-implantatie genetische diagnostiek of PGD o Kan enkel gebruikt worden bij reageerbuisbevruchting of IVF o Enkele dagen na bevruchting in reageerbuis één of paar v/d 4-8 cellen van pre-embryo wegnemen en genetisch onderzoek doorvoeren  FISH-techniek, gebruik van probes  Foetale celdetectie o Kleine hoeveelheden foetale cellen circuleren in bloedsomloop van moeder o Isoleren van moederlijke cellen en in cultuur brengen om er genetische analyses op uit te voeren