1.structuur van de erfelijkheidscode

1.structuur van de erfelijkheidscode 1.1situering van de cel      

Cel= elementaire bouwsteen Differentiatie: in de eerste dagen van de embryonale ontwikkeling zijn de gevormde cellen aan elkaar gelijk. Bij de latere delingen krijgen ze geleidelijk een specifieke vorm en functie Erfelijkheidscode: de info die nodig is om differentiatie te maken, in iedere cel aanwezig Lymfocyten= witte bloedcellen, kleinste cellen in lichaam Eicellen zijn grootste cellen Elke cel heeft 3 gemeenschappelijke onderdelen: celmembraan, cytoplasma, nucleus

1.1.1 het celmembraan    

= extreem dun vliesje bestaande uit dubbel laag fosfolipiden waartussen grote klompen eiwitten/ proteïnen zitten. Aan de buitenkant een complex geheel van suikermoleculen. Bevat ionenkanalen (= buisvormige opening, omsloten door klomp eiwitten welke instaan voor selectieve uitwisseling van stoffen) Functie: houdt het geheeld van de cel samen+ zorgt voor selectieve uitwisseling tussen het binnenste van de cel en haar omgeving

1.1.2 het cytoplasma of celsap 



=complexe, gelachtige vloeistof. Bestaat voor grootste deel uit water en bevat daarnaast diverse moleculen die van belang zijn voor de levensverrichtingen van de cel. Hier spelen stofwisselingsprocessen zich af Verschillende orgaantjes/organellen: o Endoplasmatisch reticulum: geheel van holten en kanalen waarlangs het transport van chemische stoffen verloopt o Microtubuli: microscopisch kleine buisjes die een soort skelet vormen voor de cel o Golgi- apparaat: deel van glad endoplasmatisch reticulum waar de verpakking en afscheiding plaatsvindt o Vacuolen: holten of blaasjes die diverse secretieproducten kunnen bevatten o Lysosomen: zakjes met enzymen die instaan voor de afbraak van allerlei stoffen o Mitochondriën: energiecentrales van de cel - Buitenste membraan is glas - Binnenste membraan is geplooid aanzienlijke uitbreiding van oppervlakte waarop stofwisselingsprocessen kunnen plaatsvinden - Eiwitten die gelegen zijn in het inwendige membraan zorgen voor het optreden van oxidatieprocessen die leiden tot de productie van ATP o Ribosomen - belangrijke rol bij de omzetting van de erfelijke code in lichaamseigenschappen - 2 onderdelen die op bepaald moment loskomen om stroken erfelijk materiaal door te laten o Centriolen - 2 cilindervormige bundeltjes microtubuli, loodrecht op elkaar dicht bij kern. - Komen vooral tussen bij de celdeling 1

1.1.3 nucleus of celkern    

functie: bewaart het erfelijk materiaal bevat: kernplasma, kernmembraan en kernporiën de meeste cellen hebben 1 kern (RBC hebben er geen; skeletspieren hebben er meerdere) chromatine/ kernkleurstof: fijnkorrelige, donkere vlekken op celkern. dragers van DNA  wanneer de cel zich klaarmaakt om te delen, wordt dit zichtbaar als cromosomen

1.2 uitzicht van het erfelijk materiaal 1.2.1 de enkelvoudige chromatinedraadjes  in menselijk genoom 46 chromatinedraden aanwezig  2 basis componenten: o Tal van eiwitten o Eigenlijke erfelijke materiaal  Tijdens de normale verwerkingsfase van een cel zijn de chromatinedraden niet apart zichtbaar

1.2.2 omvorming tot chromosomen     

wanneer de cel zich voorbereid om te delen, worden de dunne cromatinedraadjes korter en dikker voor de eigenlijke celdeling begint wordt een exacte kopie gemaakt de 2 kopieën hangen op 1 plaats vast (= centromeer) cromatiden= de 2 identieke cromatinedraden beide chromatoden worden op diverse manieren rond histonen (specifieke eiwitten) gedraaid en meerdere keren in elkaar gewrongen

1.2.3 autosomen en geslachtschromosomen    

homologe chromosomen: 2 overeenkomstige chromosomen (1 van vader, 1 van moeder. Bevatten geen identieke, maar soortgelijke info) autosomen: 44 chromosomen die geen verschil maken tussen man of vrouw geslachtschromosomen: bepalen in hun combinatie het geslacht pseudo autosomale regio’s: X en Y chromosoom bezitten aan hun uiteinde 2 kleine gebiedjes die telkens een zelfde soort info bevatten

1.3 het karyogram/ chromosomenkaart  

functie: algemeen overzicht krijgen van iemands erfelijke materiaal homologe chromosomen worden in paren bijeen gezet en volgens bepaalde criteria geordend

1.3.1 ordeningscriteria  

belangrijkste criterium: lengte van elk chromosoom (van groot naar kleingeslachtschromosomen als laatste geplaatst) criterium 2: plaats centromeer o metacentrisch: centromeer in het midden o submetacentrisch: centromeer op ¼ (p- arm en q-arm) o acrocentrisch: centromeer dicht aan uiteinde 2



criterium 3: 5 acrocentrische chromosomen (13.14.15.21.22) vertonen op hun p – arm een klein aanhangsel (= satelliet) . het zijn stukjes erfelijk materiaal die via een insnoering verbonden zijn met de rest van het chromosoom

1.3.2 opdeling in banden   

heterochromatine= donkere stroken. Bevatten meestal erfelijk materiaal dat niet echt gebruikt wordt euchromatine= lichtere stroken. Bevatten echt coderende informatie toekennen identificatie nummer: vertrekkend vanuit de centromeer wordt iedere arm in 1 tot 4 zones ingedeeld. Binnen elke zone worden de opeenvolgende banden nog eens genummerd van 1 tot maximaal 9

1.3.3 gebruik van het karyogram  

FISH techniek: ieder paar chromosomen van een aparte kleur voorzien (of enkel de centromeren/ bepaald deeltje van chromosoom te doen oplichten) Een eenvoudige inspectie van het karyogram kan het erfelijk defect al meteen zichtbaar maken bij bepaalde ziekten

1.3.4 de chromosoomformule 

karyotype / chromosoomformule: gegevens uit iemands karyogram in het kort weer geven door een conventionele letter- en cijfer combinatie o eerst vermeld men het totaal aantal chromosomen o daarna komen de letters van de geslachtschromosomen o ten slotte duid men in codevorm de eventuele afwijkingen aan die in het karyogram werden vastgesteld

1.4 structuur van het DNA 1.4.1 het eigenlijke DNA de bouwstenen van het DNA  DNA= polymeer (opgebouwd uit verschillende eenheden die chemisch met elkaar verbonden zijn)  Nucleotide: basiseenheid van DNA-molecule o Suiker (desoxyribose) o Stikstofhoudende base (cytosine, guanine, adenine, thymine) staan in verbinding met suiker o Fosforzuur binden zich aan 2 opeenvolgende suikers  Polynucleotide= een strook DNA samenvoeging tot een polynucleotide  Gigantische aantallen nucleotiden draadvormig aan elkaar geregen om een soort keten te vormen die aan zijn ene zijde een monotone herhaling bevat van telkens een suiker en een fosforzuur en aan zijn andere zijde een willekeurige opeenvolging van vier soorten basenveel combinatiemogelijkheden  Desoxyribosesuiker= vijfhoek waarvan de punten op gestandaardiseerde wijze genummerd worden van 1’ tot 5’ fosforzuur koppelt 2 suikers aan elkaar door chemische verbinding aan te gaan met hoe 5’ van de ene suiker e 3’ van de andere suiker 3



Gen= een specifiek stukje DNA dat de code bevat die nodig is om bepaalde eigenschappen tot ontwikkeling te brengen

vorming van een dubbele spiraal  De basen liggen aan de binnenkant. Suikers en fosforzuurverbindingen aan de buitenkant  De tegenover elkaar liggende ketens zijn complementair  De tegenover elkaar liggende basen zijn vastgehecht door waterstofbruggen  Helix is spiraalvormig ineengedraaid  De twee strengen zijn antiparallel (wanneer de ene keten links een 5’ heeft en recht een 3’, dan is dat bij de andere keten omgekeerd)

1.4.2 ondersteunende eiwitten  

histonen= betrokken bij de vorming van het concrete uitzicht van de chromatinedraden groepje histonen kan je voorstellen als een spoel waaromheen telkens op vaste afstand een stukje van de DNA-ketting zit gedraaid wanneer de cel zich voorbereid om te gaan delen zijn het andere eiwitten die voor de verdere compactering zullen instaan



1.5 indeling van het DNA    

menselijk genoom= totale hoeveelheid DNA die terug te vinden is in een enkelvoudige set van 23 chromosomen bp= basenpaar KB= kilobasenpaar Ook buiten de celkern zijn er kleine stukjes DNA

1.5.1 het chromosomale DNA in de celkern enkelvoudig DNA  de eigenlijke coderende delen van genen maken 2% uit van totale hoeveelheid DNA  pseudo genen: kopieën die in de loop van de evolutie blijkbaar zoveel wijzigingen ondergaan hebben, dat ze een deel van de informatie missen die nodig is om zelfstandig iets teweeg te brengen in de celkunnen wel een invloed hebben op de manier waarop de echte genen hun invloed laten gelden verspreid repetitief DNA  = grotere of kleinere brokjes DNA die zowat overal terug te vinden zijn op verschillende chromosomen  Sommige van de sequensen zijn in staat om zich zelfstandig te verplaatsen naar een nieuwe locatie in het genoom. Andere sequensen maken eerst een kopie van zichzelf die zich dan elders gaan invoegen= transposons  2 soorten transposons: long interspersed elements (langere stukken) en short interspersed elements

4

tandem repeats  = gegroepeerd repetitief DNA: talloze herhalingen van telkens dezelfde DNA sequentie vlak na elkaar  Worden polymorf genoemd omdat het precieze aantal van sequenties die ze bezitten kan verschillentandem repeats kunnen gebruikt worden bij aanmaak DNA profielen (zie kader 1.1 blz. 36)  Satelliet – DNA: bij het centrifugeren worden ze makkelijk gescheiden van de rest van het DNA o Minisatelliet DNA: herhalingen van stukjes DNA die zo’n 10 tot hooguit een paar honderd basenparen kunnen bevatten o Alfa satelliet DNA: bevatten exact 171 basenparen die vaak met vele duizenden bij elkaar liggen rond de centromeren o Microsatelliet DNA: herhalingen van minicsule segmentjes die slechts 2 tot 7 à 10 basenparen lang zijn Kader 1.1: DNA- profielen of genetische vingerafdrukken  Mini en micro satelliet DNA bieden de mogelijkheid om van iemand een DNA profiel aan te maken  Bevat uiteenlopende hoeveelheden herhalingen van bepaalde stukjes DNA (= tandem repeat). Het precieze aantal verschilt sterk van individu tot individu.  Men gaat op zoek naar enkel van die tandem repeats en bepaalt de lengte ervan o Variable Numer of Tandem Repeats: gebruik maken van microsatelliet DNA o Short Tandem Repeat Polymorphisms: gebruik maken van macrosatelliet DNA o Single Nucleotide Polymorphism: gebruik maken van polymorfismen (1 enkel basenpaar)  Voordeel: levert geen enkel gevaar op voor de privacy+ men kan vertrekken van heel minieme sporen  Meestal volstaat het om in het beschikbare DNA enkele van die polymorfismen (VNTR, STRP, SNIP) eruit te halen en die te vergelijken met het DNA van vermoedelijke dader  De uniekheid van het patroon is afhankelijk van het aantal gebruikte polymorfismen en van hoeveel variatie ze vertonen

1.5.2 extranucleair DNA 



mitochondriale DNA: bevat een hoeveelheid informatie die essentieel is om de productie mogelijk te maken van ATP belangrijke invloed op de werking van de meest uiteenlopende organen+ speelt rol in verouderingsproces wordt steeds geërfd van moeder (omdat de bevruchte eicel in de regel uitsluitend mitochondriën bevat die aanwezig waren in het cytoplasma van de eicel)

5

2. omzetting in lichaamseigenschappen Inleiding  



zygote bevat alle erfelijke info die nodig is om een volwassen individu te ontwikkelen DNA bevat enkel een hoeveelheid gecodeerde informatie die aangeven hoe de chemische bestanddelen geassembleerd kunnen worden proteïnen (/ eiwitten) spelen daarin een belangrijke rol Eiwitsynthese= de constructie van specifieke eiwitten volgens de recepten van de erfelijkheidscode

2.1 structuur en functies van eiwitten  

Eiwitten zijn opgebouwd uit 20 verschillende aminozuren Aminozuren= eenvoudige moleculen die onderling makkelijk te verbinden zijn tot lange ketens (= polypeptiden)

2.1.1soorten eiwitten   

 



Structuureiwitten : maken als vaste bouwstenen deel uit van bepaalde organen (collageen in skelet, filamenten in spieren, receptoren) Transporteiwitten (bv. Hemoglobine) Communicatie eiwitten: o Neuropeptiden: aparte groep neurotransmitters die de communicatie verzorgen tussen verschillende zenuwcellen o Hormonen: grijpen specifiek in op bepaalde doelorganen Beschermende eiwitten (antistoffen) Regulerende eiwitten: komen onder meer tussen bij de celdeling en de differentiatie van cellen. Sommige bepalen welke specifieke DNA- segmenten op een bepaald moment to expressie moeten komen in de cel Katalytische eiwitten (= enzymen): scheikundige stoffen die bepaalde viochemische processen controleren

2.1.2 enkele voorbeelden Insuline en suikergehalte in bloed  Insuline: hormoon dat aangemaakt wordt door groepjes gespecialiseerde cellen in de alvleesklier / pancreas  Zorgt ervoor dat de wand van spier- en lever cellen meer doorlaadbaar wordt voor glucose (hogere suikerconcentratie in bloed, meer insuline afgescheiden)  2 onderling verbonden polypeptiden. A- keten met 21 aminozuren, B- keten met 30 aminozuren. Chemisch verbonden door dubbele zwavelbrug Collageen en het ontstaan van aangeboren bindweefselziekten  Collageen= structuureiwit dan een van de belangrijkste componenten in van bindweefsel  Wordt gevormd doordat 3 polypeptiden ketens spiraalsgewijs in elkaar gedraaid worden en bij elkaar worden gehouden  Syndroom van Ehlers- Danlos (overdreven plooibare gewrichten) : te wijten aan fout bij collageenvorming, meestal te zoeken in constructiefout bij 1 van de 3 polypeptiden 6

2.2 de eiwitsynthese: algemeen overzicht 

Uiterst belangrijk proces. Noodzakelijke om een correcte samenvoeging te realiseren van een reeks passende aminozuren volgens de instructies van het DNA (de opeenvolging van Basen in DNA bepalen welke aminozuren aaneengevoegd moeten worden)  RNA: verbinding van nucleotiden met ribose als suiker en thymine wordt vervangen door uracil. Enkelstreng belangrijkste taak bij eiwitsynthese: tussenschakel vormen tussen DNA code en ribosomen in cytoplasma = messenger RNA  2 deelprocessen o Transcriptie  Eerst wordt van het stuk DNA met de feitelijke code een RNA- afschrift gemaakt  RNA molecule ondergaat een aantal bewerkingen en verlaat dan de celkern  Ribosomen trekken de passende aminozuren aan en verbinden deze met elkaar o Translatie  =omzetten van de boodschap van mRNA in een overeenkomstige reeks aminozuren 2.3 transcriptie van DNA naar RNA 2.3.1 de vorming van RNA- afdrukjes  Op de plaats waar een hoeveelheid DNA van een chromosoom gebruikt zal worden, gebeurt eerst een splitsing van de dubbele DNA keten waterstofbruggen worden losgemaakt, enkelvoudige basen komen vrij aan oppervlakte liggen  Aan 1 kant wordt een complementaire DNA afdruk gemaakt ( in richting 3’5’ afgelezen)  Promotor: bevindt zich net voor het DNA segment. Bevat een specifieke opeenvolging van basen, die aangeeft waar en in welke richting het aflezen moet beginnen dient als bindingsplaats voor RNA polymerase (= enzyme dat zal instaan voor vorming RNA molecule)  Terminator: zorgt dat het afschrijfproces wordt stopgezet  Code is soms op ene DNA streng en soms op andere streng te vinden o Templatestreng / matrijsstreng= kant waar de code op gelegen is = antisense streng o Non- template streng: sense streng Kader 2.1: de samenstellende delen van een gen  Gen= een stukje DNA dat de code bevat voor de synthese van een eiwit  Vele genen bevatten zowel méér als minder dan de code voor een eiwit, en er zijn er zelfs die helemaal niet coderen voor een eiwit o Nogal wat van die RNA moleculen worden rechtstreeks gebruikt als bouwstenen bij de constructie van de ribosomen= rRNA (ribosomaal RNA) o Anderen spelen een rol bij het aanbrengen van de aminozuren tijdens de eiwitsynthese = tRNA (transfer RNA) o Nog anderen komen op diverse manieren tussen bij de beslissing of bepaalde genen al dan niet tot expressie komen= miRNA (micro RNA) / siRNA ( short interfering RNA)  Vaak zijn er meerdere genen nodig om een eiwit samen te stellen  Gen= een DNA sequens die de code bevat voor de aanmaak van een functioneel RNAmolecule, die al of niet gebruikt zal worden bij de constructie van een eiwit  Transcriptie eenheid= DNA segment waarop de feitelijke code voor het RNA afschrift gelegen is 7



   

Regulatie segmenten o Promotor o Terminator o Enhancers: activeren / intensifiëren de transcriptie o Silencer: gaan in tegen de transcriptie Gen= de verzameling van alle stukjes DNA die nodig zijn om een functionele RNA molecule te doen aanmaken Exons: relevante stukjes DNA Introns: stukjes DNA die niet gebruikt worden Strikt genomen bestaat een gen dus uit een disparate hoeveelheid DNA segmenten, die soms erg verspreid kunnen liggen op een chromosoom, maar gezamenlijk betrokken zijn bij de aanmaak van een specifiek RNA molecule

2.3.2 verdere bewerking van het RNA  

Primaire/ pre- mRNA: mRNa dat rechtstreeks afgeschreven wordt van het DNA (bevat zowel introns als extrons) Processing: aantal bewerkingen op pre- mRNA voor het celkern verlaat o Aan beiden uiteinde krijgt het speciaal toevoegsel (vooraan G- kapje, achteraan Poly- A staart)behoeden voor eventuele verbrokkeling o Introns worden weggeknipt. o Extrons worden aan elkaar geplakt (= Splicing) rijp / gezuiverd mRNA

2.4 translatie van RNA naar eiwit Ribosomen: lezen de code die door mRNA wordt aangebracht nauwkeurig af en zetten ze om in een polypeptidenketen

2.4.1 Codons: de drieletterwoorden van het mRNA   

Ribosomen moeten uit info uit de info van mRNA afleiden welke aminozuren aan elkaar geschakeld moeten worden Triplet/codon: groepje van 3 letters die coderen voor bepaald aminozuur Synoniem codons: meerdere codons die voor het zelfde aminozuur coderen

2.4.2 het aaneenrijgen van aminozuren tot een polipeptide 

 

Transfer RNA: klaverbladvormige RNA- kettinkjes, die ieder een welbepaald aminozuur vervoeren. onderaan bezitten ze 3 specifieke basen= complement van codons mRNA = anticodon Bij elk codon hoort 1 aminozuur, tRNA levert bouwstenen aan zodat ribosomen aan het werk kunnen Eigenlijke proces o De 2 onderdelen waaruit ribosoom is opgebouwd komen los, om doorgang te verlenen aan mRNA o Op zijn binnenoppervlak bezit de ribosoom voldoende ankerplaatsen om 3 codons te laten postvatten o Ribosoom schuift over het begin van RNA streng, zodat het de eerste 2 codons kan omvatten

8

o



Op dat moment worden uit de voorraad tRNA moleculen enkele exemplaren aangetrokken waarvan het anticodon complementair is aan de eerste 2 codons o Startcodon is steeds UAC / methionine o Beide aminozuren komen naast elkaar te liggen, ribosoom zal er voor zorgen dat ze chemisch aan elkaar verbonden worden o Zodra de eerste 2 aminozuren verbonden zijn, schuift het ribosoom op naar het volgende codon en begint alles opnieuw. o Meteen daarna wordt het eerste tRNA losgekoppeld van aminozuur en ribosoom. Ankerplaats op ribosoom komt vrijribosoom kan opschuiven naar 4de codon o Dit proces blijft zich herhalen tot er een nonsencodon/ stopcodon opduikt Meestal schuiven er meerdere ribosomen tegelijk achter elkaar over het mRNA, zodat er op hetzelfde moment meerdere identieke kopieën van eenzelfde polypeptide aangemaakt worden

2.4.3 de omvorming tot volwaardige eiwitten  Eens de polypeptideketen gemaakt is, ondergaat ze een spiralisatie en wordt ze op een correcte manier geplooid en ineengedraaid tot een complexe driedimensionale structuur  Een volgende stap kan zijn dat één/ meerdere polypeptiden onderling met elkaar verbonden worden tot een groter geheel wordt mede gestuurd door speciale eiwitten = chaperons  Eiwitten naar plaats van bestemming brengen o Secretieproducten worden opgevangen door endoplasmatisch reticulum om via het Golgi aparaat de cel te verlaten o Andere worden naar bestemming geleid door deel van eigen structuur

2.5 selectief gebruik van de genetische informatie 



De aanwezigheid van de hele voorraad genetisch materiaal betekent niet dat het in zijn totaliteit ook effectief gebruikt wordt in iedere cel cellen zijn erg selectief bij de transcriptie van hun genenpool Sommige exons worden de ene keer wel en de andere keer niet opgenomen in het uitgezuiverde rijpe mRNA

2.5.1 selectie van genen binnen de cel    

Huishoudgenen: genen waarvan de eindproducten essentieel zijn voor het goed functioneren van de cel Weefselspecifieke genen: zijn enkel actief in bepaalde soorten cellen Sommige genen zijn in bepaalde cellen permanent geïnactiveerd bij de beslissing om een gen tot expressie te brengen is er een heel arsenaal van eiwitten actief, die tussen DNA genesteld zitten en die mee invloed hebben op de initiatie / snelheid van het transcriptieproces

2.5.2 selectie van genen binnen een gen 



alternative splicing / lassen: het aan elkaar lassen van verschillende selecties van exons uit eenzelfde gen van het ene gen neem je bv. De eerste keer het 1ste, 2de en 3de exon en de volgende keer het 2de, 3de en 4de aanmaak van uiteenlopende eindproducten introns houden er zelf soms verborgen boodschappen op na (middenin een intron 1/ meerdere volwaardige genen) 9

Kader 2.2: de constructie van hemoglobine  hemoglobine= de ijzerhoudende kleurstof in de rode bloedcellen die zorgt voor het zuurstoftransport in het bloed  opgebouwd uit twee maal twee licht van elkaar verschillende polypeptiden (alfa en bèta)  elke hemoglobinemolecule bevat telkens twee alfa en twee bèta ketens  alfaketen wordt gevormd onder invloed van een gen op chromosoom 16  bètaketen wordt gevormd onder invloed van een gen op korte arm van chromosoom 11 o promotor bestaat ui CAT box en TATA box  het hangt af van het ontwikkelingsstadium welke van die alternatieve genen precies gebruikt zullen worden om de hemoglobine samen te stellen  ook de plaats waar de RBC aangemaakt worden verschilt naargelang de leeftijd (dooierzak; lever – milt – beenmerg ; beenmerg)  + zie Blz. 59 onderste stuk

10

3. de celdeling: hoe de code wordt doorgegeven Inleiding  

mitose: uit 1 cel komen 2 identieke dochtercellen meiose:de cellen die ze oplevert bevatten ieder de helft van de totale hoeveelheid erfelijk materiaal

3.1 de celcyclus  

volledige celcyclus begint bij het ontstaan van een nieuwe lichaamscel en eindigt na het voltooien van haar eigen delingsactiviteit 4 fasen: groeifase (G1), synthese (S), tweede groeifase (G2), mitose/meiose (M) interfase (G1 + G2 + S): alles wat zich afspeelt tussen 2 delingen

3.1.1 G1: de eigenlijke werkingsfase van de cel  

 

Interval tussen twee belangrijke fasen van de delingsactiviteit G1 fase= actieve werkingsfase van de cel = de periode waarin de chromosomen zich ontrold hebben tot een kluwen van onherkenbare chromatinedraden Kan een variabele duur hebben Cellen die zich niet meer delen (permanent/ tijdelijk) bevinden zich in G0 fase

3.1.2 S: de synthese van nieuw DNA  

 

Belangrijke voorbereiding op de eigenlijke celdeling Hier doet zich de verdubbeling van het DNA in celkern = replicatie van DNA o Door specifieke enzymen worden de complementaire strengen DNA losgemaakt gebeurt op meerdere plaatsten tegelijk o DNA polymerase zorgt ervoor dat op beide openstaande strengen een nieuwe complementaire DNA- streng wordt aangemaakt !chromosomen in hun geheel moeten gekopieerd worden, beide kanten van DNA komen aan de beurt Duurt gemiddeld 6 à 8 uur DNA replicatie is semi- conservatief : nieuwe samengestelde chromosomen bestaan voor de helft uit een oude en voor de andere helft uit een nieuwe streng

3.1.3 G2: een laatste controle vóór de deling van start gaat  

2 à 4 uur Gespecialiseerde eiwitten lopen de beide nieuwe strengen af om vergissingen die mogelijk over het hoofd gezien werden, alsnog op het spoor te komen en meteen te corrigeren oorspronkelijke streng wordt als referentie gebruikt; wordt gekenmerkt door kenteken

3.1.4 M: de eigenlijke delingsfase 

Start van deling situeert men op het moment dat de chromatiden beginnen te condenseren

11

3.2 mitose: de aanmaak van nieuwe lichaamscellen  

Continu verlopend proces 4 stadia: o Profase  Geleidelijk korter en dikker worden van de reeds verdubbelde chromosomen  Beide chromatiden hangen nog vast ter hoogte van centromeer  Centriolen verdubbelen, beide kopieën migreren naar tegenover elkaar liggende zijden van de cel o Metafase  Kernmembraan is volledig verdwenenchromosomen liggen los in cytoplasma  Chromosomen migreren geleidelijk naar middenvlak  Vanuit de centriolen ontstaan er spoeldraden die halverwege de cel samenkomen in spoelfiguur  De zond rond de centromeren bevat veel repetitief DNA. Van hieruit ontwikkelt zich een speciaal eiwitcomplex (= kinetochoor) die de chromatiden ter hoogte vna hun centromeer vastbindt aan speoldraden o Anafase  De centromeren splitsen zich overlangs en de eraan vastgeknoopte chromatiden worden van elkaar losgetrokken door een verkorting van de spoeldraden  Dochterchromosomen van zodra ze losgetrokken zijn. = Enkelvoudige DNA moleculen  Cel snoert zich lichtjes in tussen de 2 chromosomenclusters o Telofase  Celinsnoering gaat verder  Hoeveelheid cytoplasma (met celorganellen) wordt verdeeld over 2 compartimenten  Beide groepen worden opgeven door kernmembraan

3.3 meiose: de productie van voortplantingscelen  

Lichaamscellen zijn 2 n of diploïd (bevatten dubbel aantal chromosomen). Voortplantingscellen/gameten zijn n of haploïd Meiose start vanuit een aantal kiemcellen o 2 op elkaar volgende delingen o Ontstaan van 4 dochtercellen o Tijdrovender dan mitose o Minder bewarend dan mitose (geen exacte kopieën)

3.3.1 meiose 1: opdeling van homologe chromosomen   

Aantal chromosomen wordt gehalveerd over twee dochtercellen. Homologe chromosomen worden uit elkaar gehaald (bij mitose zijn dit de chromatiden) Fasen o Profase 1  Chromosomen worden geleidelijk zichtbaar door toenemende condensatie  Homologe chromosomen zoeken elkaar op tot ze met hun overeenkomstige zones precies tegen elkaar komen te liggen (= synaps). [ bivalent/tertrade = een koppel bij elkaar liggende homologe chromosomen] 12



o

o

o

In junctie: homologen chromosomen schurken zich zo dicht tegen elkaar aan dat ze op bepaalde plaatsen gedeeltelijk over elkaar heen komen te liggen  De bivalenten beginnen zich van elkaar los te maken. Alleen op plaatsen waar ze over elkaar liggen blijven ze vast hangen. Ze vormen kruisvormige patronen (= chiasmata). Ondertussen vormen zich vanuit de centriolen twee celpolen  Het kernmembraan wordt langzaam afgebroken Metafase 1  Chromosomen leggen zich per bivalent in het middenvlak. Centromeren gaan zich niet splitsen, dus chromatiden blijven aan elkaar vast  Homologe chromosomen worden in hun geheel aan spoeldraden vastgehecht. Ter hoogte van chiasmata blijven ze nog aan elkaar Anafase 1  Disjuncite: homologe chromosomen worden van elkaar weggetrokken (aantal chromosomen wordt gehalveerd, meestal met andere samenstelling dan voordien) Telofase 1  Chromosomen worden naar celpolen getrokken.  Cel snoert zich in en deelt  Resultaat: 2 cellen met iedere haploïd aantal chromosomen

3.3.2 meiose 2 : opdeling van de chromatiden van elk chromosoom  

Een gewone mitose, zonder voorafgaande DNA replicatie Fasen o Profase 2  Centriolen verdubbelen zich in de 2 cellen waarna ze hun positie innemen rond de celpolen o Metafase 2  23 chromosomen verplaatsen zich naar het evenaarsvlak tussen de twee celpolen o Anafase 2  Chromatiden worden via spoeldraden losgetrokken  Soms worden 2 chromatiden samen naar 1 kant getrokken= non disjunctie o Telofase 2  De twee cellen uit de eerste meiose gaan zich insnoeren en rond de 23 chromosomen vormt er zich telkens een kernmembraan  4 kleine dochtercellen vormde zich met elk 23 enkelvoudige chromosomen

3.4 herverdeling van het erfelijke materiaal  

Overkruising / crossing over: tijdens de eerste meiotische deling worden stukken van homologe chromosomen uitgewisseld Segregatie / mixing: het tot 2 keer toe willekeurig opdelen van de chromosomenparen over de cellen

3.4.1 overkruising: het onderling uitwisselen van stukken chromosoom  

Kan zich tegelijk voordoen op verschillende plaatsen van een chromosoom en zoch uitbreiden over 2, 3 of alle 4 chromatiden 50 à 60 overkruisingen pet meiose

13

3.4.2 segregatie : het opdelen van de chromosomen in groepjes van 23  

De 4 chromatiden waaruit elke tetrade bestaat worden op volstrekt toevallige wijze verdeeld voer de 4 gameten Uiteindelijk komen er in iedere dochtercel 23 chromosomen waarvan een wisselend aantal afkomstig is van de vader en van de moeder

3.5 de voortplantingscellen of gameten 3.5.1 verschillen in de aanmaak van eicellen en zaadcellen Pas in de volwassenheid zullen er zich uit de kiemcellen volwaardige gameten ontwikkelen De aanmaak van zaadcellen  In de teelballen worden er dagelijks miljoenen zaadcellen geproduceerd  Eerst wordt er continu gigantische aantallen kiemcellen gevormd, waaruit telkens 4 zaadcellen per kiemcel ontwikkelen  Einde embryonale stadium: de primitieve geslachtsklieren bevatten hoeveelheid Diploïde oerkiemcellen. Deze vermenigvuldigen zich tot aan de puberteit door mitosen. = ontstaan kiemcellen/ spermatogoniën  Kiemcellen worden primaire spermatocyten welke via een meiose zaadcellen zal vormen  Ui de eerste meiotische deling onstaan 2 secundaire spermatocyten. Ze delen onmiddellijk verder zodat er 4 spermatiden ontstaan  Door inkrimping van hoeveelheid cytoplasma en ontwikkeling staart worden ze omgevormd tot spermatozao/ zaadcellen De aanmaak van eicellen  Vanaf week 8 zwangerschap ontwikkelen zich oerkiemcellen. Deze splitsen zich door mitosen tot kiemcellen/ oögoniën en vervolgens tot priamaire oöcyten (rond week 20 stopt dit proces)  Enkele weken voor geboorte beginnen meiotische delingen, maar die vallen stil tegen einde eerste profase  Resterende cellen blijven in de profase van de eerste meiose gestationeerd tot aan de eisprong.  Vanaf de puberteit gaan er elke maand slechts enkel cellen rijpen en de eerste deling voltooien= secundaire oöcyt+ poollichaampje  Na de eisprong begint de tweede meotische deling, welke pas voltooid wordt na bevruchting

3.5.2geslachtsbepaling bij de bevruchting    

Meiose zorgt ervoor dat het aantal chromosomen gehalveerd wordt tot 2 homologe pakketjes Bij de vrouw heeft elke eicel 22 autosomen en 1 X- chromosoom De zaadcellen hebben 22 autosomen en of wel 1 X- ofwel 1 Y- chromosoom geslacht wordt bepaald door type zaadcel Globaal ontstaan er meer mannelijke bevruchtingen

14

3.5.3 verschillen tussen X- en Y- chromosoom X- chromosoom  Groter dan Y  Bevat ongeveer 1000 genen. Waarvan een deel inwerken op het geslacht, anderen regelen het normaal functioneren van cel/ hebben specifieke functie in organisme  1 X- chromosoom voldoende om kiemcellen en eierstokken te ontwikkelen (wanneer er geen Y is). 2X nodig om eierstokken/ -cellen niet vroegtijdig te laten afsterven  X speelt passieve rol in geslachtsbepaling Y- chromosoom  Minder coderende info welke te vinden is aan het uiteinde van de korte arm  Belangrijkste functie= geslachtsbepaling  Testisdeterminerende factor: zorgt ervoor dat in aanwezigheid Y- chromosoom teelballen ontwikkelt worden  Pseudo autosomale regio bovenaan de korte arm bevat nog andere genen 3.5.4 de gedeeltelijke inactivering van een X- chromosoom 

  

Lichaampje van barr: donker vlekje tegen kernmembraan in meeste vrouwelijke cellen = geïnactiveerd X- chromosoom, dat grotendeels gecondenseerd blijft en daardoor vrijwel niet toegankelijk is voor transcriptie Inactivering vind plaats wanneer de vrucht ongeveer 2 weken oud is. In iedere cel wordt op puur toevallige basis uitgemaakt welke X geïnactiveerd wordt Inactivering is niet compleet: 15% van de chromosomen ontsnapt eraan X- inactiveringscentrum: ligt op de lange arm van X- chromosoom, dicht bij de centromeer. Bevat een gen (XIST) dat tot expressie komt op het geïnactiveerde chromosoom zorgt voor de aanmaak van erg lange RNA molecule, welke een verbinding aangaat met haar eigen X- chromosoom in de celkern waardoor het vorm aanneemt van Barr lichaampje

Kader 3.1 : genetische sturing van de prenatale ontwikkeling  Rond 10 weken zwangerschap zijn de meeste organen gevormd  Vanaf week 12 spreken we van foetus, ervoor van embryo  Het duurt 5 à 6 dagen voor de vrucht zich innestelt in baarmoeder. Voor die tijd: Pre embryo  Door opeenvolgende delingen ontstaat er een trosje ongedifferentieerde cellen die via de eileider naar de baarmoeder gaan en zich daar innestelen  Aanvankelijk bestaat het uit innerlijke celmassa  Later ontstaan er 3 lagen uit : ecto- meso- en endoderm  Vanaf week 3 start de organogenese: ontwikkeling van de verschillende organen  Master genes / regelgenen: oefenen invloed uit op lager in de hierarchie gelegen genen via hun coderingsproducten  Waardenburgsyndroom: o Boven aan de hierarchie: Pax3 gen: produceert een transcriptiefactor die zowel invloed heeft op vroege ontwikkeling van groepjes cellen uit ectoderm, als op andere die afstammen van het mesoderm o Op een lager niveau staat het MITf gen. Wordt aangezet door Pax 3 gen en codeert voor een eigen transcriptiefactor die invloed heeft op pigment haar en goen

15

4. mutaties: veranderingen in het erfelijke materiaal Inleiding   

Het leven kan maar standhouden door zich voortdurend aan te passen aan de wisselende omstandigheden waarin het moet zien te gedijen. Twee bronnen van verandering: meiose en bevruchting Bij een mutatie wordt een verandering doorgevoerd in de samenstelling zelf van het erfelijke materiaal o Onmisbaar element in het kader van evolutie o Liggen aan de basis van vele ziekten/ afwijkingen

Kader 4.1: mutaties en het ontstaan van nieuwe soorten  Binnen de wetenschappelijke traditie zijn er verschillende pogingen ondernomen om het ontstaan van nieuwe levensvormen te verklaren  Lamarckisme: van oordeel dat organismen, er onder druk van de omgeving, toe konden komen om door eigen krachtinspanningen nieuwe kenmerken te ontwikkelen, die vervolgens in hun genoom opgenomen zouden worden en die ze van daaruit konden doorgeven aan hun nageslacht o Zwakte: het ontbreken van een duidelijk mechanisme waarlangs verworden eigenschappen erfelijk zouden kunnen worden  Evolutietheorie: nadruk op natuurlijke selectie op basis van erfelijke variatie. Toevallige erfelijke verschillen maken in tijden van schaarste dat sommigen beter toegerust zijn dan anderen om in leven te blijven en zich voor te planten  Hugo de Vries – mutatietheorie: het verschijnen van nieuwe soorten is niet het cumulatieve gevolg van een reeks kleine variaties, maar vaan 1 grote mutatie o Fout: bij de meeste mutaties die ene rol spelen in de evolutie, gaat het inderdaad om heel kleine veranderingen in het erfelijke materaal, die op zich geen spectaculair effect teweegbrengen bij het individu, maar waarvan het cumulatieve effect op verschillende generaties wel aanleiding kan geven tot heel nieuwe eigenschappen, en op termijn zelfs tot een nieuwe soort  Moderne synthese

4.1 soorten mutaties 

  

Mutatie= plotse wijziging in de chemische structuur van het DNA o Genmutatie: verandering blijft beperkt tot 1 / enkele basen van een gen  Spontaan ontstaan  Uitgelokt door externe factoren o Chromosoommutatie : betrekking op een stuk van een chromosoom dat meerdere genen bevat o Genoommutatie: verandering van het aantal chromosomen Mutaties doen zich voor in lichaamscel of voortplantingscel. Alleen mutaties in gameten kunnen overgedragen worden= erfelijke / kiembaanmutaties Somamutaties= mutaties die optreden in een gewone lichaamscel

16

4.1.1 puntmutaties: veranderingen bet behoud van de hoeveelheid DNA   





Puntmutatie = basenpaarsubstitutie = 1 / een paar basen verkeerd gekopieerd in de nieuwe aangemaakte streng Als de mutatie plaatsvindt binnen het coderende DNA segment kunnen de gevolgen heel uiteenlopend zijn Missense mutaties= een mutatie die tot een verkeerde betekenis leidt o 1 van de codons van mRNA vervangen wordt door een codon dat tekent voor een ander aminozuur dan het originele Stille mutatie: identiek aan missense mutatie, maar het komt niet tot een ander samengestelde polypeptide omdat het gewijzigde codon een synoniem is voor het oorspronkelijke codon o Neutrale mutatie: gewijzigde codon leidt tot een polypeptide met aan ander aminozuur, maar zonder dat dit effect heeft op de werking van het uiteindelijke eiwit Nonsensmutatie: codon wordt vervangen door eens top codon. o Leidt meestal tot een eiwit dat niet in staat is zijn normale functie op te nemen

4.1.2microdeleties en – inserties: verandering van de hoeveelheid DNA    

Deletie: stukken chromosoom vallen weg Insertie: stukken chromosoom komen erbij Micro- : 1 gen of een deeltje van een gen dat er bij komt/ weg valt Aantal toegevoegde/ verwijderde basenparen o Veelvoud van 3  Gevolgen doorgaans beperkt omdat de structuur van de codons nauwelijks verandert  Wanneer een codon netjes tussen 2 andere tripletten komt te staan, wordt de polypeptide met 1 aminozuur uitgebreid. Wanneer het nieuwe stuk zich nestelt binnen een bestaand triplet, ontstaan er 2 nieuwe codons o Geen veelvoud van 3 = Frameshiftmutatie  Gevolgen doorgaans ernstiger omdat het leesraam met een eenheid opschuift, waardoor de opeenvolging van de resterende basen totaal andere tripletten vormen.

4.1.3 mutaties die de transcriptie of de processing van het mRNA verstoren 

Sommige mutaties laten het coderende DNA zelf onaangeroerd, maar hebben invloed op de manier waarop ermee gewerkt zal worden o Mutatie midden in promoter kan ervoor zorgen dat de transcriptie onmogelijk wordt o Beschadiging van enhancer kan afschrijfproces vertragen o Wijziging in segmenten die grens tussen intron en extron aanduiden kan drastische gevolgen hebben

17

Kader 4.2: verschillende mutaties voor eenzelfde defect  Thalassemie: ziekte die meestal veroorzaakt wordt door 1 gen = monogene aandoening  Aandoening van rode bloedcellen.  Hemoglobine bestaat uit verbinden van 4 polypeptiden. Bij thalassemie wordt de produtie van één van die ketens verstoord. De overige ketens vormen dan een bezinksel in de rijpende cel, waardoor die vernietigd wordt / maar ten dele kan uitgroeien tot een volwaardig functionerende rode bloedcel  Alfa- thalassamie: meestal te wijten aan een deletie in een van genen op chromosoom 16 die instaan voor de constructie van de alfaketen  Bèta- thalassamie: kan door veel uiteenlopende mutaties veroorzaakt worden. meestal gaat het om een eenvoudige puntmutatie van het gen op chromosoom 11  Het type mutatie dat verantwoordelijk is voor de ziekte is vaak specifiek voor een streek o Japanner: promotor getroffen o Afrikanen: omzettting van pre- naar rijp RNA wordt verstoord o Gevallen bekent waarbij een mutatie een defect teweegbrengt in een van de beschermende toevoegsels  Mutaties kunnen ook toeslaan in een van de coderingssegmenten zelf die tekenen voor de aminozuren waarui de bètaketen opgebouwd zal worden o Patiënten rond middellandse zee: puntmutatie verantwoordelijk voor dat het 39ste codon vervangen wordt door een stopcodon o Indiërs: deletie o Microdeletie van 1 enkel letter (een G) op codon 16

4.2 mogelijke oorzaken Mutagenen= fysische of chemische invloeden uit de buitenwereld die de spontane mutatiefrequentie opdrijven

4.2.1 spontante mutatie Mutatiefrequentie  Meteen na het repliceren van DNA lezen de DNA polymerasen telkens de drukproeven na, en nadien (tijden de G2 fase) volgt er nog een extra controle zodat er uiteindelijk slechts een kleine fractie van fouten overblijft  De meeste fouten zijn te situeren in niet coderende DNA sequenties waardoor de reële impact beperkt blijft Invloed van de leeftijd en het geslacht  Risico op genoommutaties neemt toe met de leeftijd van de vrouw  Kans op ontstaan van een genmutatie hangt vooral af van leeftijd man (door manier van vorming voortplantingscellen) o Kiemcellen worden gevormd door opeenvolgende mitosen. Bij elke mitose sluipt er gemiddeld 1 nieuwe mutatie in. Zo ontstaat er een cumulatief effect dat met de jaren steeds ernstiger wordt De grillige invloed van transposons  Transposons= stukjes chromosomaal DNA die in het genoom plots van plaats kunnen veranderen o DNA transposons bezitten alle info om zelf van ene plaats naar andere te gaan o Retrotransposons moeten eerst RNA afdruk maken welke vertaald wordt in DNA dat zich kan verplaatsen  Kunnen leiden tot veel problemen (vb.: inslaan in werkzaam gen, zorgen voor problemen bij meiose) 18



Kunnen ook veel goeds teweegbrengen o Alu sequenties: retrotransposons dan een paar 100 nucleotiden, die massaal aanwezig zijn in het menselijke genoom en die zich er nog steed blijken te vermenigvuldigen. Ze helpen mee aan nieuwe alternatieve lasplaatsen binnen bestaande genen

4.2.2 externe beïnvloeding door mutagenen   



Mutagenen doen kans op mutaties aanzienlijk toenemen Carcinogenen kunnen aanzet vormen tot ontstaan van kanker Straling o Ioniserende stralingen: invloeden met een groot energetisch vermogen die tot diep in de weefsels doordringen en er het DNA in de celkern kunnen verstoren (bv. Radioactieve stralen, röntgenstralen) kunnen ook de kiemcellen bereiken kiembaan mutaties zolang de hoeveelheid straling bepaalde marges niet overschrijdt, blijft de invloed beperkt o Niet – ioniserende stralingen (bv. uv stralen): beschadigen DNA enkel in huidcellen zodat ze wel huidkanker maar geen erfelijke mutaties kunnen veroorzaken Chemicaliën (natuurlijke stoffen/ synthetische substanties) o Sommige hebben gelijkaardige samenstelling als die van bepaalde base waardoor ze tijden DNA replicatie de plaats van een base kunnen innemen o Anderen kunnen rechtstreeks chemische veranderingen teweegbrengen in de structuur van sommige basen o Een derde groep is in staat zichzelf ergens in te lassen tussen de naast elkaar liggende nucleotiden van het DNA

4.3 mogelijke gevolgen 4.3.1 een negatief effect 

De ziekte van Tay- Sachs (diepe meervoudige handicap) o Beide ouders moeten het verantwoordelijke gen overdragen om een aangetast kind te krijgen o Oorzaak: mutatie van gen op lange arm van chromosoom 15

4.3.2 geen effect   

Stille mutatie: ondermeer wanneer de fout zich voordoet binnen een niet coderend deel van een gen (bv. intron, een van de uitgestrekte gebieden die tussen coderende genen liggen) Ook geen effect wanneer het normale codon vervangen wordt door een synoniem codon Iso enzymen/ isozymen: twee enzymen die van elkaar verschillen maar eenzelfde uitwerking hebben bij de stofwisseling

4.3.3 positieve effecten Verhoogde productie van bepaalde eiwitten  Mensen zijn uitgerust met het enzyme lactase (dient om lactose om te zetten), het gen wordt geleidelijk uitgezet zodat kind steeds moeilijker melk kan opnemen. In sommige streken zijn volwassenen nog in staat onbehandelde melk te verteren (in streken met weinig zonlicht waar consumptie van melk nodig is voor vitamine D opnama)  Alcohol tolerantie heeft zelfde verhaal 19

Uitschakelen van bepaald eiwit  Soms kan het wegvallen /productievermindering van een eiwit een selectief voordeel opleveren  Bv. individuen die op beide chromosomen een defect exemplaar van een bepaald gen vertonen zijn resistent tegen HIV virus. Terwijl er nog geen enkel negatief effect vastgesteld is van het dragen van de mutatie Een voordeel gekoppeld aan een nadeel  Soms kan een gemuteerd gen, dat in tweevoud een ernstige afwijking teweegbrengt, individuen die het in enkelvoud bezitten bescherming bieden tegen een andere ziekte  Bv. sikkelcelanemie: wie zowel een defect gen als een normaal gen bezit is relatief resistent tegen malaria

20

5.principes van monogene overerving Inleiding Wetten van Mendel hadden betrekking op de overerving van aparte genen. mendeliaanse / monogene overerving (het gaat om kenmerken die in principe door 1 enkel gen gecontroleerd worden)

5.1 basisbegrippen 5.1.1 genen, loci, allelen 

 







Gen = biochemische structuur die aan de basis ligt van een erfelijke eigenschap = een DNA segment, bestaande uit een opeenvolging van een reeks nucleotiden, die de code bevat voor de samenstelling van een polypeptide of van een actieve RNA molecule Locus: de positie die een gen inneemt op een bepaald chromosoom (verschillende genen liggen steeds op aparte loci) De meeste genen zijn dubbel aanwezig binnen het genoom. Van vele genen komen er verschillende varianten voor binnen het genoom o Allel: elk van de alternatieve vormen die een gen op een bepaalde locus kan aannemen o Miltipele allelie: wordt gebruikt om aan te geven dat er van een bepaald gen meerdere varianten bestaan. o Allelenpaar: de twee overeenkomstige allelen die iemand met betrekking tot een bepaald gen bezit Genetische materiaal van mensen is polymorf = er kunnen meerdere vormen van voorkomen o Grootste deel van die genen is monomorf = er bestaat slechts 1 variant binnen de soort o The wild type / natuurlijke type: de meeste voorkomende of de ‘normale’ variant o Mutant allele: minstens één ander type dan het natuurlijk type (aanwezig bij polymorfisme) Genetisch polymorfisme: wanneer er in de populatie 2 of meer verschillende allelen van eenzelfde gen aanwezig zijn, die een zo hoge frequentie hebben dat ze niet door nieuwe mutaties ontstaan kunnen zijn (frequentie bereik van min. 1%) Grootste maten van polymorfisme stelt men vast bij de niet coderende DNA segmenten

5.1.2 genotype, fenotype en milieumodificatie     

Genotype: alle genen van een individu Fenotype: zichtbare resultaat (wordt gevormd door genotype en diverse omgevingsfactoren) Milieumodificatie: de beïnvloeding door de omgeving Modificatiebreedte: sommige eigenschappen zijn meer beïnvloedbaar vanuit de omgeving dan anderen Fenotypische gevolgen van milieubeïnvloeding worden niet doorgegeven

5.1.3 homozygoot, heterozygoot, hemizygoot   

Homzygoot: de 2 allelen zijn identiek Heterozygote: de 2 allelen verschillen onderling Hemyzigoot: mannen hebben voor elk gen op X- chromosoom slechts 1 allel

21

5.2 omzetting van genotype naar fenotype 5.2.1 dominantie en recessiviteit  

Dominant: wanneer een dominant allel wordt overgeërfd van een van de ouders, dan zal dat in principe steeds tot uiting komen Recessief: kan enkel manifest worden wanneer het in een homozygote toestand in het genoom aanwezig is

5.2.2 incomplete of partiële dominantie  

= wanneer de twee varianten van een allelenpaar ieder een verschillende invloed uitoefenen op het fenotype, dan is het zuchtbare resultaat soms een mengvorm van beide kenmerken ! bij zo’n zichtbare mening op het Fenotypische niveau, blijven de allelen zelf steeds onaangeroerd

5.2.3 codominantie 

= elk allel manifesteert afzonderlijk hun uitwerking in het fenotype (beide allelen dominant) (bv. bloedgroep AB)

5.3 biochemische basis van die verschillende expressievormen   

Genen/ allelen zijn nooit zomaar dominant/ recessief. Hoogstens kan men zeggen dat het ene allel in zijn Fenotypische expressie dominant/ recessief is over het andere Dominante mutatie: 1 afwijkend allel is voldoende om de ziekte te doen ontstaan Recessiefe mutatie: er moeten 2 afwijkende allelen zijn opdat de ziekte tot uiting komt

5.3.1het ontstaan van recessieve afwijkingen of ziekten 

2 voorwaarden opdat een mutant allel enkel een recessieve uitwerking zou hebben op het verschijnen van een aandoening o Het genproduct waar het allel aanleiding toe geeft mag geen nadelige uitwerking heben op de normale structuur/ werking van de cel mutatie brengt een functieverlies teweeg, maar brengt geen fundamentele verandering in de bestaande functie teweeg o Opdat een allel geen nadelige impact zou hebben op het fenotype, is het noodzakelijk dat een halve portie van het normale gen voldoende is om de goede gang van zaken te verzekeren in de cel (bv. sikkelcelanemie, galactosemie)

5.3.2 het ontstaan van dominante afwijkingen of ziekten  



1 mutant allel volstaat om het defect teweeg te brengen Gain of function: door de mutatie vindt er een substantiële verandering plaats in de structuur van het genproduct, waardoor dat zijn normale rol niet kan opnemen (bv. ziekte van Charot- Marie – Tooth) Dominante ziekte kan ook onstaan wanneer een halve dosis van het normale genproduct ontoereikend is om een normale werking te garanderen in de cel (vooral wanneer betreffende gen een structuur eiwit/ transcriptie factor is)

22

5.4 genetische overdracht van ouders naar kinderen 5.4.1 het rooster van Punnett   

 

Hiermee kan men nagaan welke nieuwe combinaties van allelen mogelijk zijn bij de kinderen van ouders die zelf een bepaald genotype bezitten Eerst probeert men te achterhalen welke allelen beide ouders, gezien hun fenotype, kunnen hebben en welke soorten voortplantingscellen ze daardoor eventueel kunnen voortbrengen Vervolgens gaat men na tot welke verschillinde combinatiemogelijkheden die gameten bij een eventuele bevruchting aanleiding kunnen geven, en welk fenotypisch uitzicht elk van die combinaties kan opleveren Zo kan men ten slotte afleiden in welke verhouding die verschillende fenotypes bij de kinderen kunnen voortkomen Dominante allel wordt steeds aangegeven met hoofdletter (eerste letter van de eigenschap) het recessieve allel wordt door dezelfde, maar kleine letter aangegeven

5.4.2 het stamboomonderzoek   



Hierin wordt nauwkeurig aangegeven bij welke familieleden de afwijking al dan niet tot uiting kwam en wie de mogelijke dragers kunnen zijn Zie symbolen Blz. 212!!! Bij het inlezen van een stamboom vertrekt men meestal van de persoon die de aanvraag voor het onderzoek deed (= consultandus) of van degene bij wie de eigenschap in kwestie voor het eerst werd vastgesteld (= prabandus / propositus) Vervolgens kan men in opklimmende lijn uit zoeken waar de eigenschap/ ziekte vandaan komt. Ook in afdalende lijn kan men nagaan in hoeverre de afstammelingen van de propositus ook al tekenen van de eigenschap vertonen of berekeningen maken omtrent hun eventuele verborgen/ toekomstige overervingskansen

Kader 5.1: zijn recessieve allelen gedoemd om te verdwijnen?  Stel dat van een bepaald gen 80% van de allelen binnen een populatie de dominante variant vertoont.  P = dominante allel / Q= recessieve allel de som van beiden = 1.0  (zie rooster van Punett blz. 122)  Frequentieverdeling van de 2 allelen blijft gelijk  Wanneer de individuen uit de tweede generatie ook weer op aselecte basis kinderen krijgen, zullen die dus opnieuw eenzelfde verdeling te zien geven bij hun nakomelingen  ! geld enkel voor allelen die geen selectiebasis vormen bij partnerkeuze  Formule van Hardy kan ook gebruikt worden om een idee te krijgen van de mate waarin een bepaald allel verspreid is binnen de populatie

23

6.autosomale overerving 6.1 autosomaal recessieve overerving 6.1.1 kenmerken van een autosomaal recessief overervingspatroon  

  

Autosomaal recessieve aandoeningen komen in het fennotype enkel tot uiting wanneer de twee homologe allelen allebei voor een afwijkend eiwit coderen (homozygoot) Ze kunnen ook drager zijn van twee ongelijke allelen, die ten gevolge van twee verschillende mutaties allebei coderen voor een abnormaal eiwit ( gemengde/ samengestelde heterozygoot) Stambomen zijn vaak gekenmerkt door het plots opduiken van een kwaal, en dat soms al meteen bij verschillende kinderen binnen hetzelfde gezin (= horizontaal overervingspatroon) Andere kenmerken stamboom: zie Blz. 127 Elk kind dat geboren wordt uit twee normale ouders die allebei drager zijn van een gelijkaardig recessief allel, heeft 1 kans op 4 om de ziekte te ontwikkelen wanneer in een gezin met genotypisch normale ouders een kind geboren wordt dat een autosomaal recessieve aandoening heeft, dan kan men daaruit meteen afleiden dat beide ouders heterozygoot zijn (= obligate dragers)

6.1.2 enkele autosmaal recessieve aandoeningen 



Mucoviscidose / cystische fibrose (CF) o Toename van bindweefsel in de slijmvliezen, die hierdoor bezet worden door met kleverig vocht gevulde holten o Meest verspreide autosomaal recessieve aandoening in onze streken o Gen ligt op de lange arm van chromosoom 7  Bij 70% van patiënten is er verlies van 3 basenparen waardoor er 1 aminozuur weggevallen is  30% vertoont andere mutatie, waarvan al duizend varianten van zijn elke mutatie veroorzaakt een stoornis in het transportmechanisme van chloride o Heeft voordeel: in vroegere tijden zouden heterozygoten aanzienlijk minder vatbaar geweest zijn voor cholera en andere uitdrogingsziekten, waardoor het mutante allel zich makkelijk kon verspreiden Fenylketonurie o Stofwisselingsziekte, gekenmerkt door een fout in het enzymesysteem dat betrokken is bij omzetting van aminozuur fenylalanine o Verantwoordelijke gen ligt op de lange arm van chromosoom 12. Een paar andere defecten op chromosoom 4 en 11 kunnen verwante stoornissen teweegbrengen

24

6.2 autosomaal dominante overerving  

Komen beduidend meer voor de autosomaal recessieve aandoeningen 1 afwijkend allel volstaat om opdat het effect ervan manifest wordt

6.2.1 kenmerken van een autosomaal dominant overervingspatroon    

Het volstaat dat 1 van de ouders het afwijkende allel doorgeeft, opdat de kinderen de kwaal tot expressie zouden brengen In vele gevallen blijkt de ziekte totaal afwezig bij de ouders en kan ze dus enkel aan een nieuwe mutatie toe geschreven worden. Ongeacht waar iemand een dominante aandoening vandaan heeft, steeds is de kans zeer reëel dat ze terug opduikt in de volgende generaties verticaal voerervingspatroon Kenmerken stamboom: zie Blz. 131

6.2.2enkele autosomaal dominante aandoeningen 





Ziekte van Hutington (HD) o Zeldzame ziekte o Verantwoordelijk gen ligt op het uiteinde van de korte arm van chromosoom 4 o De mutatie die verantwoordelijk is voor de ziekte, bestaat uit een abnormaal aantal (>35) herhalingen van de letters CAG middenin het betreffende gen o Aantal herhalingen bepaalt de leeftijd waarop de ziekte toeslaat: hoe groter het CAG gestotter, hoe vroeger de symptomen zichtbaar worden. o Een fout op het vaderlijke chromosoom doet de symptomen vroeger de kop opsteken, dan wanneer het gemuteerde chromosoom van de moeder komt Neurofibromatose (NF) o Vorming van bindweefselgezwelletjes in het zenuwweefsel o 2 types: NF1 (= ziekte van Recklinghausen) en NF2 o Vrij hoge mutatie frequentie (50% is te wijten aan nieuwe mutatie) o Gen ligt op de lange arm van chromosoom 17 (bevat 350000 basenparen) Achondroplasie ( ACH) (dwerggroei) o Mutatie op het FGFR3 gen, dat de code bevat voor een receptor van een belangrijke groeifactor. o Gen is gelegen op de korte arm van chromosoom 4 , o Wordt vrijwel steeds veroorzaakt door een puntmutatie o Wanneer niet aangetaste ouders een kind met achondroplasie krijgen, is de kans op herhaling meestal bijzonder klein o Aangetaste mensen hebben 50% kans op kind met achondroplasie

6.3 incompleet dominante en codominante overerving  

Klinisch kent men enkel recessief of dominant erfelijke aandoeningen Op biochemisch niveau is er sprake van een soort codominantie: de 2 allelen (het normale en afwijkende) elk apart een eigen RNA en van daaruit een eigen eiwit doen aanmaken

25

6.3.1 codominantie en incomplete dominantie bij sommige ziekten    



Bij heterozygoten die naast een normaal allel ook nog een afwijkend allel in hun cellen meedragen, worden meestal twee soorten eiwitten aangemaakt. Wanneer het normale eiwit voldoende krachtig is om een normale structuur / werking van het organisme te garanderen, is de ziekte recessief Wanneer het effect van het afwijkende eiwit daarbovenuit komt, is ze dominant Incomplete dominantie bij dominante aandoeningen o Achondroplasie: duidelijk verschil tussen heterozygoten die een vrij normaal bestaan kunnen uitbouwen en homozygoten die enkele weken/maanden te leven hebben o Algemene regel bij dominante aandoeningen: homozygoten kennen zwaardere gevolgen dan heterozygoten o Ziekte van hunington= uitzondering op regel (geen verschil tussen homo- en hetero zygote) Incomplete dominantie bij recessieve aandoeningen o Sikkelcelanemie : heterozygoten zijn er beter aan toe dan homozygoten. Zodra zuurstofspanning te laag wordt, kunnen ook homozygoten tijdelijk symptomen vertonen o Alfa- 1- antitrypsine – deficiëntie: homozygoten zijn veel vatbaarder voor longemfyseem. Heterozygoten hebben er doorgaans geen last van, maar kunnen soms in probelemen komen  Verantwoordelijke gen ligt op lange arm van chromosoom 14  Roken is belangrijke factor. Dit komt het meest dramatisch tot uiting bij homo zygoten.

6.3.2 codominantie en incomplete dominante bij normale eigenschappen 



Incomplete dominantie bij haarkleur en huidskleur o Rechtstreeks uit het fenotype af te leiden dat de huidskleur incompleet dominant overerft (bv. kind van zwart vader en blanke moeder vertoont huidskleur tussenin) o Verschillen in haarkleur zijn afhankelijk van de relatieve hoeveelheid van 2 soorten melanine (eumelanine (zwart pigment), feomelanine (rood pigment) ). Een combinatie van deze twee zorgt voor verschillende haarkleuren Codominantie bij bloedgroep AB o Het gen dat codeert voor ABO – bloedgroepen is gelegen op de lange arm van chromosoom 9 o A en B allelen doen ieder een eigen eiwitsuikercomplex aanmaken dat niet aanwezig is bij mensen die uitsluitend over O- allelen beschikken. Voor deze laatste zijn beide complexen antigenen (= substanties die een afweerreactie bewerkstelligen bij individuen die de substantie niet bezitten) o Fenotypsiche mogelijkheden (Blz. 143) o Als het bloed van de donor dezelfde samenstelling heeft als dat van de ontvanger, dan kunnen er gen complicaties ontstaan  Bloedgroep O: universele donor  Bloedgroep AB: universele ontvanger

26

Kader 6.1: problemen met de resusfactor  Men kan 3 verschillende erfelijke factoren onderscheiden C, D, E. Aan de basis ervan liggen 2 heel gelijkaardige geven, die een tandem vormen op de korte arm van chromosoom 1  Voor problemen met bloedtransfusies/ tijdens zwangerschap is vooral het eerste gen van belang codeert voor een eiwit dat aangeduid wordt als resusfactor D  Van het andere gen kunnen er 2 verschillende eiwitten ontstaan : C en E  Allel D is dominant op d.  Het recessieve allel d ontstaan meestal vanuit een deletie van een flink stuk van het betreffende gen, zodat ofwel geen ofwel een functieloos eiwit wordt aangemaakt.  Zodra er 1 of 2 exemplaren van allel D aanwezig zijn, worden er antigenen gevormd en is men resuspositief. Is D niet aanwezig, dan wordt er niets aangemaakt en is men resusnegatief  Wanneer een kind een resusnegatieve (dd) moeder en een homozygoot resuspositieve vader (DD) heeft, dan zal het steeds resuspositief zijn (Dd)  De ontwikkeling van resusantistoffen kan in de praktijd op 2 mannieren gebeuren o Toediening van resuspositief bloed bij een transfusie aan een resusnegatieve patiënt o Tijdens zwangerschap door het infiltreren van rode bloedcellen van een resuspositief kind in de bloedsomloop van een resusnegatieve moeder e  Bij 2 geboorte kan het zijn dat er al resus antistoffen aanwezig zijn in bloed moeder. Deze kunnen via de placenta de bloedsomloop van het kind bereiken en er zijn rode bloedcellen afbreken.  Erythroblastosis foetalis: het bloed van foetus bevat te weinig rode bloedcellen  Er is geen gevaar wanneer het kind naast de resus- incompatibiliteit een ABO bloedgroep bezit die strijdig is met die van moeder wanneer bloedcellen van het kind doordringen in de bloedsomloop van de moeder, worden ze al meteen afgebroken door haar ABO antistoffen, nog voor zij er resus antistoffen tegen zou kunnen aanmaken

27

7. geslachtsgebonden overerving 7.1 X- gebonden recessieve overerving      

Het overgrote deel van de aandoeningen waarvan het verantwoordelijke gen op het X chromosoom gelegen is, wordt recessief overgeërfd Wanneer een man op zijn X chromosoom een afwijkend allel blijkt te hebben, dan zal dat steeds tot uiting komen in zijn fenotype Symptoomloze draagster: als vrouw op 1 X chromosoom afwijkend allel heeft, kan dat niet tot uiting komen. Het kan zijn dat beide X chromosomen bij vrouw een afwijkend allel bezitten. Dan zal de ziekte doorbreken. Vrouwen die slechts 1 X- chromosoom hebben met mutant allel op X vertonen de afwijking ook Zich manfesterende heterzygoot: vrouw met afwijkend allel op 1 X chromosoom, waarbij telkens het gezonde X chromosoom geïnactiveerd wordt

7.1.1 kenmerken van een X- gebonden recessief overervingpatroon  

   

Bij een man komt een recessieve X- gebonden aandoening altijd tot uiting beduidend meer jongens krijgen de ziekte Wanneer een heterozygoot normale vrouw (symptoomloze draagster) kinderen krijgt van hemizygoot normale man, dan verschijnt het defect gemiddeld bij de helt van haar zonen. Dochters zullen voor de helft symptoomloze draagster zijn. Aangetaste zoon weet zeker dat hij het afwijkende allel van zijn moeder gekregen heeft Een aangetaste man die kinderen krijgt bij een hemozygoot normale vrouw, zal enkel fenotypisch normale kinderen hebben; al zijn dochters zullen dragers zijn van defecte allel Een homozygoot aangetaste vrouw die kinderen krijgt van een normale man, zal het defect overdragen op al haar zonen. Alle dochters zullen symptoomloze dragers zijn Diagonaal overervingspatroon: kenmerken zie blz. 149-150!!

7.1.2 enkele X- gebonden recessieve aandoeningen Hemofilie (HEMA en HEMB)  = bloederziekte. Wordt gekenmerkt door een gebrekkig stollingsvermogen van het bloed, te wijten aan een tekort aan stollingsfactor VIII (HEMA) of IX (HEMB)  Gevolg: langdurige, dodelijke bloedingen, frequent voorkomen van blauwe plekken  Vrouwen die het allel op een van hun X- chromosomen dragen, zijn zelf niet aangetast, ze kunnen wel aangetaste zonen krijgen  Hemofilie A kan zich in verschillende gradaties voordoen. Loopt parallel met hoeveelheid stollingsfactor dat nog aanwezig is  Het gen dat verantwoordelijk is voor hemofilie A, ligt op het uiteinde van de lange arm van het X- chromosoom. De ernst van de ziekte is afhankelijk van de soort mutatie o Meest erge gevallen: veroorzaakt door nonsensmutatie, waardoor er drastisch ingekort eiwit ontstaat o Lichtere vormen zijn meestal gevolg van puntmutaties, warbij slecht 1 / een paar aminozuren vervangen worden o Vele gevallen van Hemofilie ontstaan plots, door nieuwe mutatie in zaad - / eicel o Draagsters makkelijk op te sporen: trombosyten vallen minder makkelijk uiteen 28

Musculaire dystrofie (DMD en BMD)  = spierdystrofie: aandoening waarbij, door een aantasting van de spiercellen, een geleidelijke voorschrijdende verlamming optreedt  Spierdystrofie van Duchenne (DMD) (kunnen zich niet voortplanten)  Spierdystrofie van Becker (BMD) (kunnen zich voortplanten)  Ongeveer 1/3 van DMD en 1/10 van BMD zijn te wijten aan een nieuwe mutatie. In de andere gevallen is de moeder draagster van het afwijkende allel, doorgaans zonder er zelf last van te ondervinden  Draagsters kunnen met een relatief hoge graag van zekerheid herkend worden door een gewoon bloedonderzoek  Beide vormen zijn te wijten aan mutaties vinnen een gen in het midden van de korte arm van het X chromosoom  Worden meestal veroorzaakt door een beperkte deletie o DMD: verlies van 1 exon, maar verbinden van de 2 naastliggende exons levert stopcodon op o BMD: verlies van 2 exons, overige exons behouden leesraamstructuur  Het gen bevat verschillende promotors en aparte lasplaatsen, zodat er – afhankelijk van het soort weefsel- enigszins verschillende eindproducten uit kunnen ontstaan. Het fragiele X- syndroom  Het X- chromosoom van aangetaste personen vertoont vlakbij het uiteinde van de lange arm een soort insnoering wanneer de cel – in voorbereiding op het chromosomaal onderzoek- in cultuurmidden gebracht wordt dat weinig foliumzuur bevat  Getroffen gen: FMR1 gen, welke in normale toestand een positieve functie heeft bij de transcriptie en translatie van diverse andere genen . o Zijn kwetsbare plek bevindt zich vlak voor het coderen DNA, Tussen promotor en eerste exon. Daar vind men reeks herhalingen van CGG tripletten. Door opeenvolgende duplicatie kan hun aantal fors toenemen o Zolang het er geen 200 worden is er niet aan de hand = premutatie o Eens de drempel overschreden wordt, loopt het mis o Premutatie kan van de ene generatie op de andere tot en volledig gemuteerd gen uitgroeien doet zich enkel voor wanneer vrouw het doorgeeft o Het aantal toegevoegde tripletten kan van generatie op generatie blijven toenemen, de symptomen worden dan ook ernstiger o Mogelijk om via een DNA test zowel dragers van het premutatie gen als van de volledige mutatie ook al tijdens de zwangerschap op het spoor komen Kader 7.1 kleurenblindheid  Normaal bevat het menselijke oog 3 soorten kegels en 1 soort staafjes  Elk van die receptoren bevat receptoren die werken door bepaald eiwit (bij staafjes gaat het op rodopsine, bij kegeltjes om 3 soorten iodopsine)  De meeste mensen bezitten per X- chromosoom 1 gen rood en twee of meer voor groen (bevinden zich op lange arm chromosoom X)  DNA van beide genen is voor 95% identiek  Het gen voor blauwe kleur ligt op lange arm van chromosoom 7, dat voor rodopsine ligt op lange arm chromosoom3  Volledige kleurenblindheid is zeer zeldzaam 29





     



Achromasie / complete achromatopie: geen enkel kegeltjes systeem werkt o Zijn zowel kleurenblind als dagblind (kunnen enkel gebruik maken van zeer lichtgevoelige staafjes, die bij daglicht al snel overbelicht raken) o Oorzaak: ontbreken van essentieel eiwit dat nodig is om kegeltjes normaal te laten werken o Verantwoordelijke gen ligt op chromosoom 8, autosomaal recessief Monochromasie / incomplete achromatopie: alleen de blauw kegeltjes functioneren o Kunnen overdag zien, maar kunnen geen onderscheid maken tussen verschillende kleuren o X gebonden recessieve aandoening Dichromasie : kunnen slechts 2 van de 3 basiskleuren zien o Bepaalde opsine kan niet aangemaakt worden, waardoor een van de kegeltjessystemen het laat afweten Protanopie (roodkleurenblind): totale ongevoeligheid voor rood Deutrantoop (groenkleurenblind): verwart schakeringen van rood, geel en groen Triranopie (blauwkleurenblind): blauw en groen schakeringen worden verward o Autosomaal dominant overgeërfd Meeste mensen hebben echter gewoon problemen met nuances van kleuren Kleuranomalie: ofwel rood- ofwel groen tinten liggen moeilijker o Ontbreken van een gen op het X-chromosoom die nodig zijn om een feilloze kleurperceptie mogelijk te maken o Deuteranomalie: indien het normale gen het gen voor lange golven (rood) is, ontstaat er een gevoeligheid voor groen o Protanomalie: indien het intacte gen dat voor de middengolven (groen) is, dan bezit het gemuteerde gen een beperkte gevoeligheid voor rood Hoe groter de afstand tussen de golflengten waardvoor de 2 opsines hun maximale gevoeligheid bereiken, hoe minder problemen er zijn in het onderscheiden van de kleuren

7.2 X- gebonden dominante overerving 7.2.1 kenmerken van een X- gebonden dominant overervingpatroon    

Bij X gebonden dominante aandoeningen zijn meisjes kwetsbaarder dan jongens (kunnen het defecte allel zowel van vader als moeder krijgen) Aangetaste moeder geeft dominante allel door aan de helft van zonen en helft van dochters Aangetaste vader geeft de mutatie door aan al zijn dochters, maar aan geen enkele zoon Stamboom: verticaal overervinspatroon (kenmerken zie Blz. 160)

7.2.2 voorbeeld van een X- gebonden dominante aandoening: hen syndroom van Rett (RTT)    

 

Progressieve neurologische ontwikkelingsstoornis Veroorzaakt door een mutatie in een gen vlakbij de fragiele X locatie Gen codeert normaal voor een eiwit dat vermoedelijk ingrijpt op een silencer, waardoor het de transcriptie van sommige genen kan inperken. Fout kan zowel teweeggebracht worden door een missense- mutatie als door een deletie brengen allebei een inkorting teweeg van het eiwit (hoe kleiner het stuk dat verloren ging, hoe minder erg de symptomen) In de meeste gevallen gaat het om een nieuwe mutatie Wanneer het defect al bij de moeder aanwezig is, kan het gemiddeld bij de helft van haar zonen en dochters doorgegeven worden

30

7.3 overerving via het Y- chromosoom    





Er bevinden zich enkele genen op de psudo autosomale regio’s, op het einde van de korte en de lange arm van het Y chromosoom Overerving is strikt autosomaal De meeste genen die enkel op het Y-chromosoom voorkomen hebben te maken met typisch menselijke eigenschappen SRY gen: gelegen op het uiteinde van de korte arm. Codeert voor een transcriptiefactor, de TDF (testisdeterminerende factor) o Eiwit dat zich aan diverse andere genen kan binden en daardoor de ontwikkeling van het embryo in de mannelijke richting stuurt o Mutatie in dit gen is er verantwoordelijk voor dat een embryo met een duidelijke XY combinatie soms verkeerdelijk uitgroeit in een vrouwelijke richting AZF regio’s: 3 zones op lange arm van Y chromosoom waarbij een deletie vaak gepaard gaat met het ontbreken van een normale spermaproductie. o Als een deletie in een van die genen een volledige onvruchtbaarheid teweegbrengt, kan ze uiteraard niet doorgegeven worden aan het nageslacht. Maar soms treedt er slechts een verminderde zaadcelproductie op en dan kan ze wel overgedragen worden. Vaders geven de eigenschap door aan al hun zonen, maar aan geen enkele dochter

7.4 mitochondriale overerving 7.4.1 structuur en functie van het mitochondriale DNA 

  

  

Iedere cel bezitten enkele honderden mitochondriën, en elk bevatten ze zo’n 5 à 10 DNA moleculen (= kleine ringvormige ketens van exatct 16 569 basenparen lang. Ze bestaan vrijwel uitsluitend uit coderend materiaal) Slechts 13 van de 37 genen op het mtDNA coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de energieproductie. De voerige leven onderdelen voor de machinerie die nodig is om die genen tot expressie te brengen. Binnen het mtDNA komen er veel mutaties voor o Nogal wat beschadigingen kunnen te wijten zijn aan de aanwezigheid van vrije radicale (= chemische stoffen die vrijkomen bij verbranding van suikers en vetzuren, kunnen nefast inwerken op DNA) o mtDNA beschikt niet over herstelmechanismen gevolg: tussen 2 individuen zijn er gemiddeld 8 verschillen te vinden in samenstelling van mtDNA ook binnen een individu bestaat er meestal nogal wat heterogeniteit in de samenstelling van het mitochondriale DNA heteroplasmie: wanneer een cel vverschillende soorten DNA bevat

31

7.4.2 kenmerken van een mitochondriaal overervingspatroon  



enkel moeder kan mtDNA doorgeven wanneer de moeder het defect in zich draagt, hoeft het niet noodzakelijk ook de kinderen te raken o hangt af van de verhouding tussen het aantal mutante en normale mtDNA moleculen. Hoe minder mutante moleculen, hoe geringer de kans dat ze nefaste invloed hebben op ontwikkeling o bij vorming eicellen is er een mechanisme waardoor de aanwezigheid van mutanten enigszins gereduceerd kan worden (in de kiemcellen vindt er een drastische reductie plaats van aantal mtDNA moleculen, voor het getal terug wordt opgedreven) o het verschijnen van een bepaalde ziekte hangt vaak niet allen af van het mitochondriale DNA, maar ook van diverse genen in de celkern kenmerken overervinspatroon: zie Blz. 166

7.4.3 een voorbeeld van een mitochondriale aandoening     

hereditaire optische neuropathie van Leber oorzaak: degeneratie van de neuronen in het middelste deel van het netvlies wordt via moeder geërfd al 18 verschillende mutaties vastgesteld op 3 verschillende plaatsen in mtDNA ziekte komt vaker voor mij mannen (reden nog onbekend)

Kader 7.2. slachtofferidentificatie en het lokaliseren van de eerste moderne mens  mtDNA is stabieler dan DNA uit celkern + terug te vinden in cellen waarvan de kern ontbreekt  heeft een hoge mutatiefrequentie (doorgaans polymorf genoeg om een apart patroon te leveren bij verschillende individuen)  bepaalde combinaties van die polymorfismen blijken bij zo’n 3% van de bevolking identiek te zijn  er vinden geen overkruisingen in plaatsonderzoeker kan veel verder terug gaan in tijd  door de mate van overeenkomst in het mtDNA van diverse bevolkingsgroepen na te gaan is men erin geslaagd een soort reconstructie te maken van vele migratiestromen  via mtDNA kunnen we enkel de vrouwelijke afstammingslijn volgen

32

8.multifactoriële overerving Inleiding 

 



multifactoriële overerving: het verschijnen van dit soort aandoening is niet gebonden aan de aanwezigheid van 1 defect gen, maar aan een samenspel van diverse factoren die bij de ene persoon een veel gevaarlijkere cocktail opleveren dan bij de andere. Een veelheid van factoren is betrokken bij het ontstaan van een eigenschap/ziekte modificerende genen:als een gen zin zijn expressie beïnvloed wordt door genen die op een andere locus gelegen zijn. ( die laatste genen zijn de modificerende genen) modificatie vanuit het milieu: gen kan mede onder controle staan van bepaalde omgevingsinvloeden o uitwendige milieu: bepaalde omstandigheden in de omringende wereld o inwendige milieu: omvat het bloed en het weefselvocht met de verschillende substanties die erin voorkomen het merendeel van die kwalen kan niet overgeërfd worden volgens de patronen die we eerder hebben gezien, maar toch kan er een erfelijke gevoeligheid in meespelen, die bij de ene persoon sterker aanwezig is dan bij een andere.

8.1 Beïnvloeding door meerdere genen 

vaak gebeurt het dat genen die op verschillende loci gelegen zijn, een geamelijke impact hebben op het al of niet verschijnen van een bepaald kenmerkt o polygenie: het eendrachtig samenwerken van ‘meerdere genen’ bij de totstandkoming van een gezamenlijke eigenschap  additieve polygenie: situaties waarin het Fenotypische effect ongeveer evenredig is met het aantal / de sterkte van de betrokken genen  drempelpolygenie: het effect treedt pas aan het licht wanneer de verantwoordelijke genen voldoende in kracht / aantal zijn o epistase : het onderdrukken van 1 of meerdere genen door een ander gen of gencombinatie

8.1.1 additieve polygenie: evenredigheid tussen genotype en fenotype 

in sommige gevallen worden de zichtbare effecten van de genen die van invloed zijn op het verschijnen van een kenmerk, als het ware bij elkaar gevoegd, zodat de Fenotypische verschijningswijze mee varieert met het aantal inwerkende genen. (vooral bij kwantitatief meetbare eigenschappen)  ouders die veel genen voor de betreffende eigenschap bezitten, zullen die niet noodzakelijk in hun totaliteit aan elk van hun nakomelingen overdragen.  Heeft te maken met de manier waarop bij de vorming van de gameten, door segregatie en overkruising, telkens nieuwe combinaties gemaakt worden uit de ouderlijke genenvoorraad.  Moeilijk om concrete voorspellingen te maken doordat niet duidelijk is hoeveel en welke genen van invloed zijn op de betreffende eigenschap Huidskleur  Wordt bepaald door groot aantal genen; van de meeste genen neemt men aan dat hun expressie incompleet dominant is ( de gecombineerde uitwerking van de verschillende allelen geeft aanleiding tot een intermediair fenotype)  In dit voorbeeld doen we of er maar 3 genen zijn (Z= zwart, W= wit) o Verschillende combinaties van zwarte en witte allelen geven telkens andere schakeringen (zie boek Blz. 174 voor mogelijke kansen overerving) o Telkens wanneer er 1 gen bijkomt, geeft dat een surplus van twee nieuwe schakeringen in het fenotype. o Sommige van die genen kunnen meerdere allelen bezitten, die elk een verschillende impact hebben op huidskleur. o Invloed van de omgeving mag niet genegeerd worden (bv. hoeveelheid zonlicht) 33

Tabel 8.1 de kleur van de huid, het haar en de ogen  Elk van de 3 eigenschappen blijkt bepaald te worden door het soort melanine en de hoeveelheid ervan die wordt afgezet in de desbetreffende weefsels  Melanine= pigment dat wordt aangemaakt in de pigmentcellen/ melanocyten o Zowel bij productie ervan als bij het transport naar de plaats van bestemming komen talloze genen tussen. Elk gen kan er verantwoordelijk voor zijn dat er uiteindelijk meer/ minder melanine aanwezig is  Alles begint bij een aminozuur (tyrosine) dat omgezet wordt in een tussenproduct. Dat gebeurt met behulp van het enzym tyrosine, waarvan het gen gelegen is op chromosoom 11  Via diverse stappen wordt dat tussenproduct ofwel omgezet in het zwarte pigment eumelanine, ofwel in het rode feomelanine.  Een gen dat een beslissende rol speelt bij de bepaling welk van beide soorten melanine aangemaakt zal worden, is het MC1T gen op chromosoom 16. o Codeert voor een membraanreceptor die de melanocyten ertoe aanzet om eumelanine en geen feomelanine aan te maken  Ook bij de eigenlijke synthese van eumelanine komen verschillende genen tussen. Bv. SLC245 gen op chromosoom 15  De geproduceerde melanine moet daarna nog verpakt worden tot pigmentkorrels / melanosomen voor ze naar plaats van bestemming gebracht kan worden. o Actieve bijdrage nodig van minsten 4 genen: P gen op chromosoom 16; het TYRP1 gen op chromosoom 9; het DCT gen op chromosoom 13; het MATP gen op chromosoom5 o Een mutatie in een van deze genen kan een vermindering teweegbrengen in hoeveelheid melanine die in cel terechtkomt  Bij huidskleur is belangrijk element ook de manier waarop de pigmentkorrels verspreid zitten in de cellen o Blanken: pigment zit boven celkern om te beschermen tegen UV stralen o Zwarten: pigementkorrels groter en talrijker, meer verspreid in cytoplasma o Aziaten: spreiding is midden tussen blank en zwart  Alleen eumelanine biedt veilige bescherming tegen UV stralen  Hoeveelheid caroteen en de graad van dorobloeding in de dunne haarvaatjes vna de huid zijn ook belangrijk voor huidskleur  Bovenstaande proces ligt aan basis voor huidkleur + haarkleur  Oogkleur: o In de iris zijn 2 lagen  Diepe pigmentlaag (beschermt het netvlies en bevat bij iedereen ongeveer zelfde hoeveelheid pigment)  Bindweefsellaag (stroma) (afhankelijk van de expressie van diverse genen, bevat het meer / minder van het zwarte pigment) o Weinig melanine: blauw Andere kenmerken  Soortgelijke denkoefening kan men maken met lichaamslengte, intelligentie, …  Sommige mutaties kunnen negatieve invloed hebben op lichaamslengte/ intelligentie  Er is een verschil in de mate waarin omgevingsinvloeden huns tempel drukken op de ontwikkeling van al die kenmerken.  Erfelijke eigenschappen hebben altijd wel een milieu nodig om tot ontwikkeling te komen. maar bij sommige is die invloed meer doorslaggevend dan bij anderen.  Milieustabiel: er is een milieu nodig, maar het milieu bepaalt niet wat de uitkomst is (bv. oogkleur)  Milieulabiel: eigenschappen die tot op zekere hoogte genetisch bepaald zijn, maar milieu bepaald zeer sterk de verschijningsvorm (bv. spiermassa) 34

8.1.2 drempelpolygenie: eigenschappen die plots doorbreken    

Soms gebeurt het dat de Fenotypische expressie van een eigenschap niet gelijkmatig toenmeet met het aantal polygenen, maar dat er eerst een bepaalde hoeveelheid allelen aanwezig moet zijn vooraleer ze tot uiting komt. Iemand kan dus drager zijn van een aantal defecte allelen zonder dat dit tot een zichtbare afwijking hoeft te leiden Zodra de kritische drempel overschreden is, kan het wel gebeuren dat de afwijking meer uitgesproken vormen aanneemt naarmate er meer afwijkende allelen bijkomen De hoogte van de drempel blijkt soms te verschillen naargelang het geslacht

Kader 8.2. de spreiding van additieve en drempelpolygene eigenschappen  Monogene eigenschappen kunnen, naargelang hun graad van polymorfisme, en grotere of kleinere Fenotypische verscheidenheid tentoonspreiden. o Bv. fragiele X syndroom: ernst van verstandelijke beperking varieert met het aantal toegevoegde CGG tripletten o Fenotypische verscheidenheid wordt nog groter wanneer er meerdere genen betrokken zijn  Zie het voorbeeld met huidskleur: het aantal nuances stijgt nog wanneer de allelen niet dezelfde impact hebben op de betreffende eigenschap, wanneer het ene alle dus sterker doorweegt op het fenotype dan het andere  Als daarbij nog het effect van omgevingsfactoren mee in rekening wordt gebracht, dan worden de sprongsgewijze overgangen tussen de verschillende categorieën afgevlakt, zodat we een klokvormige verdeling van Gauss bekomen  Dit merken we bij demeeste eigenschappen die additief polygeen overgeërfd worden.  !! men mag de zaken niet omkeren en stellen dat een Fenotypische eigenschap die klokvormige verdeling vertoont, per definitie polygeen overgeërfd zou worden!!!  Klokvormige spreiding kan soms puur door omgevingsinvloeden teweeggebracht worden  In sommige gevallen kan een normale verdeling zelfs een louter artefact zijn (kunstmatig teweeggebracht fenomeen)  Het plaatje ziet er heel anders uit bij eigenschappen die gekenmerkt worden door drempelpolygenie. In dat geval lijkt de continuïteit ver te zoeken en is er eerder sprake van een of – of situatie o Zolang het aantal ziekmakende allelen onder de drempel blijft is er fenotypisch niets aan de hand. Zodra de drempel bereikt is, breekt de aandoening door  Achter die fenotypisch zichtbare discontinuïteit kan er ook klokvormige verdeling zijn Neuralebuisdefecten (NTD)  In de loop van de 4de zwangerschapsweek start de ontwikkeling van wat later het centrale zenuwstelsel zal worden  Een deel van het ectoderm (buitenste cellaag) ploot zich dan naar binnen om een rondom gesloten buis te vormen, die zal uitgroeien tot ruggenmerg en delen hersenen  In sommige gevallen wordt de neurale buis niet helemaal gedicht (gebeurt meestal in overgangsgebied tussen lendenen en stuit, maar het kan zich ook bovenaan voordoen)  Kan zich bij geboorte in verschillende vormen manifesteren o Anencefalie: geen hersenen. Slechts gedeeltelijke uitgroei van hersenmassa o Enefacele: hersenen zijn wat meer ontwikkeld maar stulpen naar buiten, uit de schedel in een omsluitende zak o Open rug/ spina bifida: ter hoogte van de lendenen is de neurale buis niet helemaal gedicht o Soms is ruggenmerg enigszins beschermt door vliezen

35

o

Spina bifida occulta / verborgen vorm van open rug: Nog minder ernstig is de situatie waarbij 1 / enkele wervels achteraan niet helemaal dichtgegroeid zijn, terwijl alles goed op zijn plaats blijft zitten en de huid eroverheen is gegroeid  wie een kind heeft met zichtbare of verborgen vorm van spina bifida, heeft vehoogde kans dat een volgende geboorte ook anencefalie heeft  de herhalingsrisico’s bij additieve aandoeningen neemt doorgaans toe naarmate er meer gevallen binnen eenzelfde gezin/ familie zijn vastgesteld  naast de rol van polygenen is een tekort aan foliumzuur belangrijk in het ontstaan van neuralebuisdefecten  een van de polygenen die neuralebuisdefecten in de hand werken, is een mutatie in een gen dat codeert voor een specifiek enzym (MTHFR) . het gen ligt op de korte arm van chromosoom 1 en zijn eiwitproduct blijkt een cruciale rol te spelen in het hergebruik van Andere congenitale misvormingen  congenitale hartmisvormingen kunnen zeer diverse vormen aannemen  oorzaken kunnen zeer uitlopend zijn. o Monogene aandoening o Afwijking onderdeel van een meer omvatten syndroom dat te wijten is aan een genoom- / chromosoommutatie o Specifieke omgevingsfactor (bv. rubella) kan aan basis liggen  Gespleten lip / gehemelte . verschijnt soms in combinatie met andere stoornissen, maar meestal is het een geïsoleerd defect o Af en toe ligt er aparte risico factor aan basis o In andere gevallen heeft het een polygenen / multifactoriële ontstaanswijze  Pylorusstenose: afwijking waarbij de sluitspier aan de maaguitgang te sterk ontwikkeld is o Op eerste zicht is er vreemde situatie in overervingspatroon, perfect verkalarbaar vanuit polygene overervingsmodel o Drempel ligt veel lager bij jongens o kinderen van aangetaste vrouwen zullen eerder de afwijking krijgen dan van aangetaste mannen  Als een meisje het heeft, moet ze veel meer defecte genen hebben eer de drempel overschreden is ze kan relatief veel van die genen doorgeven

8.1.3 epistase en hypostase: genen die elkaar tegenwerken 

De uitwerking van sommige genen bestaat er namelijk in dat ze de expressie van een ander gen eerder onderdrukken dan begunstigen o Epistatisch: het onderdrukkende gen o Hypostatisch: het gen waarvan de werking wordt onderdrukt  Het is een volledig allelenpaar dat inwerkt op de expressie van een ander allelenpaar. Het betreft dus genen die op een andere loci gelegen zijn  Het kan ook een combinatie van verschillende genen zijn die een epistatische werking uitoefenen (ook aan kant hypostase kunnen meerdere genen gehinderd worden) Albinisme  Albinisme: verwijst naar een verzameling van diverse erfelijke aandoeningen, die alle gekenmerkt worden door een verminderde aanwezigheid van melanine in de ogen/ huid/ haar  Oculocutaan albinisme: er is geen melanine aanwezig omdat het enzyme Tyrosinase ontbreekt o Oorzaak: mutatie in gen voor tyrosinase op de lange arm van chromosoom 11 o Recessief  OCA2: mildere vorm van albinisme, er wordt melanine aangemaakt, maar door een verstoord verpakkingsproces geraakt het niet makkelijk tot in de doelcellen o Te wijten aan mutatie op het P gen op de lange arm van chromosoom 15 o recessief 36

8.2 beïnvloeding vanuit de omgeving   

de concrete vorm die een erfelijke eigenschap aanneemt, of de intensiteit waarmee een aandoening/ ziekte op het organisme inwerk, kan soms meer / minder beïnvloed worden door specifieke milieufactoren zeer diverse soorten invloeden het gaat vaak niet om een enkelvoudig verband tussen oorzaak en gevolg, maar er is veeleer een soort kettingreactie van effecten aanwijsbaar.

8.2.1 problematische omgevingsinvloeden tijdens de prenatale ontwikkeling  hoe omgevingsinvloeden inwerken op gen is in meeste gevallen onbekent  allerlei stoffen kunnen teratogene werking hebben : tijdens zwangerschap kunnen ze bepaalde misvormingen teweegbrengen in organisme medicijnen  thalidomide / softenon: bij inname door vrouwen tussen 3 e en 6e zwangerschapsweek, hebben baby’s ernstige misvormingen aan ledenmaten, hart en spijsverteringsstelsel infecties  virale infecties kunnen het kind aantasten en diverse verstoringen teweegbrengen in ontwikkeling  rubella/ rode hond: in eerste 3 maand zwangerschap  gezichts- / gehoorsproblemen, hartafwijkingen, verstandelijke beperkingen. Infectie tijdens 4de zwangerschapsweek lijkt geen gevaren op te treden. Grootste risico’s in 5de en 6de zwangerschapsweek  tocoplasmose: besmetting die veroorzaakt wordt door eencellige parasiet o wanneer een niet geïmuniseerde vrouw tijdens haar zwangerschap besmet raakt, kan dat in 10% van de gevallen een gevaar opleveren voor het kind voeding en genotsmiddelen  rokenlaag geboortegewicht  foetale alchohol syndroom: groeistoornissen, typische morfologische afwijkingen, neurologische defecten o kind krijgt in baarmoeder alle voedingsstoffen via bloedsomloop moedergezonde en evenwichtige voeding is cruciaal  te weinig jodium remt de productie van schildklierhormoon en veroorzaakt cretinisme (vorm van dwerggroei)  dezelfde problemen kunnen ontstaan wanneer de schildklier van het kind niet goed ontwikkelt  congenitale hypothyroïdie: kind maakt voor de geboorte al te weinig schildklierhormoon aan  ook teveel aan voedingsstoffen kan risico’s met zich meebrengen 8.2.2 ziekten met een multifactoriële achtergrond 

het merendeel van de ziekten die bij volwassenen tevoorschijn komen, is het product van een moeilijk te ontwarren wisselwerking tussen erfelijke en milieu invloeden suikerziekte  type 1: jeugddiabetes o multifactoriële overerving o verschijnt meestal vrij plots, nadat er in de voorafgaande jaren onder invloed van het eigen immuunsysteem ongemerkt een ravage werd aangericht in de bètacellen van de alvleesklier

37

o

als de vader aangetast is, is de kans dat kinderen het krijgen 5%. Risico wordt gehalveerd als moeder aangetast is o aanleg blijkt door diverse onafhankelijke van elkaar opererende genen veroorzaakt te worden. 1 ervan ligt op korte arm van chromosoom 6 o andere mogelijke oorzaak is een mutatie in het eigenlijke insuline gen op korte arm van chromosoom 11 o erfelijkheid is niet de enige oorzaak (weet men uit tweelingstudies)  type 2: ouderdomsdiabetes o multifactoriële overerving o ontstaat meestal op rijpe leeftijd o duurt dikwijls enige tijd voordat de aandoening wordt opgemerkt o insulinereceptoren worden minder gevoelig voor het hormoon  type 3: ouderdomsdiabetes op jeugdige leeftijd o autosomaal dominant o zeldzaam coronaire aandoeningen  aandoening van kransslagaders: door aanzetting van plaques op de wand van de bloedvaten raken die geleidelijk vernauwd, zodat ze te weinig zuurstof doorlaten o basis: veelheid van factoren o een van de erfelijke factoren betreft een mutatie in het gen dat codeert voor de LDL receptor, waardoor cholesterol minder gemakkelijk toegang krijgt tot de cellen en zich dus blijft ophopen in het bloed o omgevingsfactoren: overgewicht, tekort aan lichaamsbeweging, roken, onverwerkte stress, verorberen van teveel verzadigde vetten, te geringe inname van antioxidanten (bv. vitamine C en E)

38

9. complicerende processen 9.1 locusheterogeniteit en pleiotropie  

Locusheterogeniteit: verschillende genen (op verschillende loci gelegen) liggen aan de basis van eenzelfde Fenotypische eigenschap Pleiotropie: een mutatie in een gen brengt niet één maar een waaier van uiteenlopende Fenotypische gevolgen met zich mee

9.1.1 locusheterogeniteit: verschillende genen veroorzaken eenzelfde eigenschap 





Bv. albinisme (kan door veel genen veroorzaakt worden) coronaire aandoeningen (kan veroorzaakt worden door verscheidene genen) thalassemie (veroorzaakt door mutaties op chromosoom 11 en 16) Polycytische nierziekte (PKD) o Zeldzame autosomaal recessieve variant, die vooral kinderent eft, wat hun overlevingskanten drastisch inkort. Verantwoordelijke gen ligt op de korte arm van chromosoom 6 o Bij volwassenen: PKD1 en PKD2 beiden autosomaal dominant  In 85% ligt oorzaak in een mutatie van het gen voor polycystine -1 op korte arm van chromosoom 16.  Bij de rest gaat het om een mutatie in het gen voor plycystine -2 op lange arm van chromosoom 4 Congenitale doofheid (DFNA en DFNB) o 120 verschillende loci die contigenitale doofheid kunnen teweegbrengen  10 à 20 % is de voererving autosomaal dominant (DFNA)  ¾ is autosomaal recessief (DFNA)  De rest wordt X- chromosomaal of mitochondriaal opvergeërfd o Recessieve vormen  Bij de meeste is de oorzaak een deletie van een gen dat op de lange arm van chromosoom 13 gelegen is (codeert voor conexine)  Tal van andere autosomaal recessieve mutaties die een vroeg optredende doofheid kunnen veroorzaken  Stel dat beide ouders homozygoot zijn voor een verschillend recessief doofheid gen. Ze geven elk één defect gen door, maar het gaat om een verschillend allel. Met als gevolg zijn de kinderen heterozygoot voor beide genen. Omdat beide allelen slechts een recessieve uitwerking hebben, kan geen van beide afwijkingen echt doorbreken en bijgevolg zijn alle kinderen normaal horend

9.1.2pleiotropie: één genencombinatie veroorzaakt uiteenlopende kenmerken  



Pleiotropie= het veranderen van meerdere dingen (bv. fenylketonurie) Meestal treft de mutatie een schakel die deel uitmaakt van een reeks op elkaar voortbouwende processen. Ook alle afgeleide gebeurtenissen zullen er door beïnvloed worden. Van een zelfde gen kunnen verschillende transcripties gemaakt worden, die aanleiding geven tot aanmaak van verschillende eiwitteneen mutatie in een bepaald gen kan constructiefouten teweegbrengen in verschillend eiwitten

39

9.2 penetrantie en expressiviteit  

Penentrantie: alle erfelijke factoren om een bepaalde eigenschap/ ziekte te ontwikkelen zijn aanwezig, maar om een of andere reden wordt die niet zichtbaar Expressiviteit: eigenschappen/ ziekten komen bij iedereen tot uiting, maar niet ten volle

9.2.1 beperkte penetrantie  Penetrantie heeft steeds betrekking op het aantal individuen met de nodige





genencombinaties die het kenmerk ook werkelijk tentoonspreiden o Volledige penetrantie: als een gen tot expressie komt bij alle individuen die er de gepaste genencombinatie voor hebben o Beperkte penetrantie: als een gen bij sommige individuen niet tot uitkomt, hoewel toch homozygoot, hemizygoot of dominant aanwezig Misvormingen van vingers en tenen o Plydactylie: te veel vingers/ tenen  Bijna elke variant is autosomaal dominant  Verantwoordelijke gen ligt op korte arm van chromosoom 7  Gen op lange arm van chromosoom 13 en op korte arm van chromosoom 19 kunnen de afwijking ook teweegbrengen o Brachydactylie  Aantal vingers / tenen wel in orde, maar doordat de middelste vingerkootsjes te weinig uitgegroeid zijn, zijn de vingers / tenen uitzonderlijk kort  Autosomaal dominante aandoening  Veroorzaakt door een mutatie van een gen op lange arm van chromosoom 2, soms ook van gen op korte arm chromosoom 5 o Ectrodactylie  Ontbreken van vingers  5 verschillende loci die de afwijking dominant teweegbrengen. Ze zijn gelegen op de lange arm van chromosoom 2, 3, 7 10 en X Erfelijke hemochromatose o Autosomaal recessieve aandoening van ijzermetabolisme o Ontstaan door puntmutatie op korte arm van chromosoom 6

9.2.2 variabele expressiviteit   

= de mate varieert waarin een bepaald genotype tot expressie komt bij een individu/ groep De reden is te zoeken bij erfelijkheid en bij bepaalde omgevingsinvloeden Osteogenesis Imperfecta (OI) (fout bij botvorming) o Basis: mutatie in een van de genen die coderen voor de bouwstenen waaruit collageen 1 wordt gemaakt (lange arm van chromosoom 7 en 17) o Autosomaal dominant o Kan zowel worden teweeggebracht door een mutatie van het ene als van het andere gen. Maar binnen elk gen zijn er diverse soorten mutaties bekend die de ziekte een meer/ minder ernstig uitzicht geven o Allelische heterogeniteit: verwijst naar situaties waarin verschillende allelen op een bepaalde locus tot eenzelfde aandoening leiden, zij het eventueel in een verschillende gradatie / vorm 40



Allergieën o = een voerdreven reactie van het immuunsysteem op bepaalde stoffen die op zich meestal totaal ongevaarlijk zijn. o Allergenen= stoffen die een allergische reactie uitlokken  Niet iedereen is gevoelig voor deze stoffen o Atopie= vormen van overgevoeligheid o Ontstaat altijd vanuit een samenspel van erfelijke en omgevingsinvloeden

9.3 mozaïeken 





= een individu dat uit minstens twee soorten cellen bestaat die genetisch van elkaar verschillen, hoewel ze uit dezelfde zygote ontstaan zijn o Oorzaak is dat er ergens in de loop van de ontwikkeling in een van de cellen een mutatie heeft voorgedaan, die vervolgens ook terug te vinden is in alle cellen die uit die gemuteerde cel zijn voortgekomen Somatisch mozaïcisme o Alleen lichaamscellen zijn geraakt. o Wanneer de mutatie toeslaat in een gen dat in de getroffen cellen niet tot expressie komt, dan is er helemaal niets aan de hand o Als de mutatie ene gen ontregeld dat in die bepaalde cellen wel tot expressie kom zal er in de regel toe leiden dat die cellen geen normale structuur/ werking kennen Kiembaanmozaïcisme o De mutatie doet zich voor in de oerkiemcel, die aan de basis ligt van de kiemcellen waaruit de gameten zich zullen ontwikkelen. o Het defecte gen komt terecht in alle kiemcellen  Indien uitsluitend de kiemcellen geraakt zijn, blijft de persoon gespaard van de ziekte, maar diverse van zijn kinderen kunnen de ziekte wel ontwikkelen o Wanneer slechts 1 van de kiemcellen een mutatie ondergaat, vooral vij de zaadproductie kan dat ernstige gevolgen hebben

9.4 genetische anticipatie    

=van enkele erfelijke aandoeningen is het bekend dat ze over de generaties heen een steeds ernstigere vorm kunnen aannemen, of zich steeds vroeger in het leven manifesteren. Berust op het feit dat er zich tijdens de vorming van nieuwe voortplantingscelen een telkens sterkere variant van de mutatie voordoet in / vlakbij het verantwoordelijke gen Repeat amplificatie / repeat expansie: uitbreiding van een tandem repeat Myotone dystrofie (MD) o Autosomaal dominant o Verantwoordelijke gen is gelegen op de lange arm van chromosoom 19, een ander gen op chromosoom 3 kan een variante vorm teweegbrengen. o Zeer diverse symptomen o Oorzaak is expantie van een CTG triplet in de niet vertaalde zonde van het gen

41

9.5 epigenetische invloeden 

 



9.5.1  



binnen het zogenaamde Junk- DNA is er heel wat nuttige info te vinden. Op bepaalde momenten worden er RNA- afschriften van gemaakt. deze worden niet vertaald in polypeptiden maar ze kunnen als actief RNA wel een heel directe invloed hebben op de manier waarop het genotype tot expressie wordt gebracht chromosomen bevatten ook tal van eiwitten en andere chemische moleculen. Sommigen daarvan blijken een richtinggevende invloed te hebben op de expressie van het genoom binnen de werking van erfelijkheid zijn er 3 verschillende lagen o 1. Bestaat ui DNA sequenties die de codes bevatten voor de vele eiwitten die de eigenlijke dienst uitmaken in het organisme o 2. Bevat de nuttige informatie die her en der verscholen zit in het overige DNA o 3. Bestaat uit een mengsel van eiwitten en chemicaliën die het DNA omgeven en die het op bepaalde momenten voorzien van specifieke merktekens, waarmee ze een beslissende invloed kunnen uitoefenen op de werking ervan Met epigenetica bedoelen ze vooral de laatste laag = de structurele veranderingen die zich kunnen voordoen in het erfelijke materiaal, zonder dat er iets gewijzigde wordt aan de opeenvolging van het eigenlijke DNA invloed van actief RNA gene silencing = het tot zwijgen brengen van een gen. 2 soorten: small interfering RNA (siRNA) o het toevoegen van een gen aan een bestaand exemplaar in de hoop daarmee de expressie ervan te kunnen versterken, had precies het omgekeerde effect o van een gen (meestal pseudogen) wordt in de celkern eerst ene complementaire/ negatief RNA afschrift gemaakt. = pre- siRNA o onmiddellijk daarna wordt het, door er de passende nucleotiden aan toe te voegen, omgebouwd tot een dubbelstrengse RNA molecule o dit wordt in stukje geknipt van ieder zo’n 22 nucleotidenparen lang en elk van die partjes wordt weer gesplitst tot een enkelstrengs strookje RNA o zo 1 enkelvoudig RNA strookje kan functioneren als siRNA. Het gaat daartoe eerst een binding aan met een specifiek eiwitcomplex. o Het geheel hecht zich vervolgens met de openstaande RNA streng vast aan eend aarmee overeenstemmend stukje uit het mRNA afschrift van het eigenlijke gen. o Ten slotte wordt dat in stukken geknipt en onbruikbaar gemaakt microRNA (miRNA) o miRNA vindt zijn oorsprong in aparte kleine genen die ertoe dienen om mRNA dat afkomstig is van om het even welk soort genen, eventueel af te breken o van een micro RNA gen wordt eerst een RNA afdrukje gemaakt dat vervolgens dubbel geplooid wordt om een soort haarspeld te vormen, waarvan de tegenover elkaar liggende beentjes eruit zien als 2 complementaire RNA strengen o de krul op het einde van de haarspeld wordt ervan weggeknipt, zodat een gewoon stukje dubbel strengs RNA ontstaat, dat vervolgens op dezelfde manier behandeld wordt als het siRNA o het kan zich in principe tegen ieder soort mRNa keren waarin het een complementair stukje van zichzelf terugvindt.

42

9.5.2 invloed van bepaalde chemische toevoegsels 





transcriptie wordt tegen gewerkt op 2 manieren: o door de basen van het DNA op bepaalde plaatsten te voorzien van specifieke chemische moleculen die het afschrijven bemoeilijken o door stukken van het chromosoom zodanig te compacteren dat ze ontoegankelijk worden voor de afschrijfmachinerie methylering van stukjes DNA o genen die een tijd niet tot expressie mogen komen, kunnen voorzien worden van een methylgroep (= een chemische molecule die bestaat uit 1 koolstof en 3 waterstof atomen)bemoeilijkt het afschrijfproces o chemische binding kan alleen gebeuren met een C- base (in gebieden met veel C en G) o die CG eilandjes vindt men niet toevallig vaak in de promtor zone van genen. door precies die sequensen uit te schakelen, kan ht afschrijfproces van het gen handig afgeblokt worden. o functie: cel te beschermen tegen het onberekenbare gedrag van transposons+ zorgen dat van bepaalde genen niet te veel afschriften gemaakt worden chemisch wijzigen van histonen o histonene bestaan uit een kern van aminozuren, waarop een aantal staarten vastzit. Op die staarten kunnen verschillende chemische moleculen vastgemaakt worden. o op plaatsen waar veel acetyl aanwezig is, komt de DNA ketting losser te zitten. Daardoor kan de afschrijfmachinerie er gemakkelijker bij, zodat het gen effectief afgeschreven kan worden. o op plaatsen die vooral bezet zijn door methyl zit het DNa doorgaans steviger ineengedraaid, zodat transcriptie daar onmogelijk is

9.5.3 invloeden vanuit de omgeving  

meer kennis van de epigenetica enerzijds een oplossing kan bieden voor problemen waar men tot nu toe geen raad mee wist, maar anderzijds weer nieuwe raadsels lijkt op te roepen omgevingsinvloeden kunnen soms gevolgen hebben die het individue ver overstijgen

Kader 9.1: genomische inprenting: als het een verschil maakt van wie je iets erft  de genetische info op de twee homologe chromosomen zijn volkomen gelijkwaardig (uitgezonderd X en Y)  MAAR de invloed van overeenkomstige genen is niet altijd gelijk  Soms is expressie van een gen afhankelijk van het geslacht van ouder van wie het komt  Deletie op lange arm van chromosoom 15  naargelang het specifiek stukje verloren gaat van het moederlijke / vaderlijke chromosoom, leidt dat tot 2 heet verschillende ziektebelleden  Syndroom van Prader Willi (PWS): afwijking ontstaat alleen wanneer de zone op het vaderlijke chromosoom 15 beschadigd is.  Syndroom van Angelman : veroorzaakt door defect op chromosoom 15 dat van moeder afkomstig is  Bij beiden syndromen gaat het in o 75% van de gevallen om een deletie o De andere kinderen bezitten in hun cellen wel degelijk twee volledige chromosomen 15, maar die zijn dan wel afkomstig van 1 ouder  Uniparentale disomie: het samenkomen van twee chromosomen van dezelfde ouder. Ontstaat waarschijnlijk doordat een bevruchte eicel met aanvankelijk 3 chromosomen er naderhand 1 kwijtspeelt, waarbij toevallig het exemplaar van de andere ouder verloren ging 43

 



De reden waarom bepaalde genen zo nodig geïnactiveerd moeten worden, is waarschijnlijk te zoeken in het feit dat een teveel aan expressie soms een schadelijke uitwerking heeft Syndroom van Beckwith – Wiederman (BWS): doordat het IGF2- gen een dubbele expressie krijgt, wordt de groei te veel gestimuleerd en neemt daardoor ook de kans toe op het ontwikkelen van tumoren. Normaal zorgt methylering van het gen ervoor dat dit niet gebeurt, maar bij BWS is dat dus mislukt. Genomische inprenting blijkt er ook voor te zorgen dat bepaalde genen in het vaderlijke/ moederlijke genoom een heel verschillende bijdrage leven bij de ontwikkeling van een embryo. o Eicel zorgt voor vorming zygote o Zaadcel zorgt vooral voor vorming placenta

44

10.chromosomale afwijkingen 10.1 polyploïdie  



Polyploïd: een cel die een veelvoud van het normale aantal chromosomen bevat Triploïdie: 69 chromosomen, 3n o Oorzaak: dubbele bevruchting/ versmelting van eicel met poollichaampje / fout bij meiose (hele set chromosomen in 1 dochtercel tererchtkomt) Tetraploïdie: 92 chromosomen, 4n o Oorzaak te zoeken bij een fout bij de eerste mitotische deling van en zygote/ het versmelten van twee diploïde zygoten

10.2 mono- en trisomieën   

Aneuploïde: wanneer een cel een afwijkend aantal chromosomen bezit dat geen veelvoud is van het haploïde aantal Trisomie: een chromosoom te veel aanwezig (3 homologe chromosomen ipv 2) o Weinig overlevingskansen, enkel trisomie van geslachtschromosomen levensvatbaar Monosomie: een chromosoom te weinig o Enkel leefbaar wanneer het X- chromosoom in enkelvoud aanwezig is

10.2.1 ontstaansmechanismen van trisomie en monosomie  





Tri- en monosomieën ontstaan meestal bij de vorming van gameten1 chromosomenkoppel komen in zelfde gameet terecht Non- disjunctie: het niet tijdig van elkaar loskomen van de twee chromosomen tijdens de anafase van een celdeling, waardoor ze allebei naar 1 kant getrokken worden en in de zelfde dochtercel belanden. o Uitzonderlijk kan het gebeuren dat ene chromosoom zich niet tijdig kan vastbinden aan de spoeldraden of er te snel van loskomt, zodat het onbeschermd in het cytoplasma terecht komt en verloren gaat Non disjunctie tijdens de meiose o Tijdens de eerste deling: 2 homologe chromosomen worden niet tijdig uit elkaar gehaald na 2de deling: 2 gameten met chromosoom te weinig, 2 gameten die van een chromosoom beide homologe paren bevatten (als die laatste bevrucht worden krijgen we trisomie)  Tijdens 2de deling: leidt doorgaans slechts tot 2 afwijkende gameten (1 met chromosoom te veel, 1 met chromosoom te weinig) niet de homologe chromosomen, maar 2 chromatiden van hetzelfde chromosoom zijn bij elkaar gebeleven Non disjunctie tijdens een mitose o Fout pas na de bevruchting, tijdens mitose van een aanvankelijk normale diploïde zygote o Ontstaan van 2 cellen met chromosoom te veel en chromosoom te weinig o ! enkel normale overlevingskans wanneer het gebeurt met X of Y of trisomie 21 o Indien de non- disjunctie pas bij de tweede (of volgende) mitose plaatsvindt, is er veel meer kans op een mozaïek

45

10.2.2 autosomale trisomieën 

Hoe meer genen het supplementaire autosoom bevat, hoe ernstiger de gevolgen zijn en hoe geringer de overlevingskansen van de vrucht Trisomie 21: het syndroom van Down  Meest frequente vorm van trisomie bij pasgeborenen, wordt evenveel aangetroffen bij meisjes en jongens  70% van de bevruchtingen wordt voor de geboorte spontaan afgebroken  Vaak infecties aan luchtwegen, kans op leukemie neemt toe  Vrouwelijke patiënten kunnen kinderen krijgen, risico op aangetast kind is daarbij 50%  Kans op bevruchting vanwege mannelijke patiënt is vrij beperkt  Kans op kind met trisomie 21 neemt toe met leetijd moeder  In 94 % van de gevallen is het te wijten aan toevallige gebeurtenis tijdens de vorming van een voortplantinscel Bij 4% gaat het om translocatie verborgen chromosoomdefect Bij 2 % gaat het om kiembaanmozaïcisme bij de ouders Andere autosomale trisomiën  Trisomie 18 / syndroom van edwards o Oorzaak meestal een toevallige gebeurtenis vij de vorming van een eicel zodat de herhalingskans minimaal is o Uitzondelijk gaat het om translocatie/ mozaïek bij een van de ouders  Trisomie 13 / syndroom van patau o In 80% van de gevallen een complete trisomie door een toevallig defect bij de vorming van een van de voortplantingscellen o 20% is te wijten aan een translocatie van een van de ouders, en in mindere mate te wijten aan mozaïek

10.2.3 geslachtschromosomale trisomieën  





Er kan zowel X als Y supplementair aanwezig zijn; meestal niets van te merken bij geboorte (als 3 X aanwezig, zorgt de cel ervoor dat er 2 geïnactiveerd worden) Trisomie X (47,XXX) o De meeste XXX vrouwen kunnen zich normaal voortplanten. Theoretisch zou de helft van hun kinderen ook een extra X moet hebben, in praktijk is dat 20% o Oorzaak is meestal een non- disjunctie bij de vorming van de eicellen o Risico neemt toe met leeftijd moeder Het syndroom van Kineflter (47,XXY) o Oorzaak zou in de helft van de gevallen te vinden zijn in een non- disjunctie tijdens de eerste meiose bij de vader o Zo’n 10 à 15% vertoont geen complete trisomie, maar is mozaïek (bestaat uit variabele mix van XY en XXY cellen o Zolang er minimaal 1 Y is, gaat het om een man Het XXY- syndroom (47,XXY) o Oorzaak is een non disjunctie tijdens de tweede meiotische deling bij de spermatogenese of tijdens de eerste mitose van een normale XY zygote (de 2de is eerder uitzondering) o De 2 chromatiden van het Y chromosoom zijn naar 1 kant getrokken zodat ze samenkomen in dezelfde cel 46

10.2.4 geslachtschromosomale monosomie  

Alleen een meisje dat in haar cellen slecht 1 X bezit, kan als monosomievrucht min of meer normaal uitgroeien Het syndroom van Ulrich - Turner (UTS) (45, X) o Na enkel jaren heeft meisje nog maar zeer beperkt aantal eicellen; heel uitzonderlijk kan het gebeuren dat meisje zwanger wordt. Als de foetus het overleeft is er veel kans op kind met normaal karyotype o Het overgrote deel van 45,X vruchten gaat spontaan verloren o De helft heeft een volledige monosomie. De anderen vertonen pariëtele vorm (mozaïek) o Het kan voorkomen dat er naast een normaal x chromosoom, een tweede, amar sterk ingekort exemplaar aanwezig is

Kader 10.1: problemen bij de geslachtsdifferentiatie  Diverse factoren zijn er verantwoordelijk voor dat het bij de geboorte soms niet helemaal duidelijk is of het om en jonge of een meisje gaat  Pseudohermafrodieten: mensen van wie het zichtbare geslacht er in bepaalde opzichten anders uitziet dan wat ui hun chromosomen af te lezen valt  Pseudohermafrodieten combineren enkel bepaalde kenmerken van de twee geslachten. Geen van beide geslachtsorganen is volledig ontwikkeld. Daardoor meestal onvruchtbaar  Zowel erfelijke als (hormonale) omgevingsinvloeden kunnen er de oorzaal van zijn dat een vrucht zich niet helemaal ontwikkelt in de richting die door de geslachtschromosomen wordt voorgeschreven.  Normale ontwikkeling o Gedurende de eerste weken na de bevruchting is er helemaal geen verschil waarneembaar in de ontwikkeling van XX of XY embryo = indifferente periode. o Er worden wel al primitieve geslachtsklieren gevormd. Bij iedereen gelijk = ovariotestes o Tussen de ovariotestes worden 2 paar verbindingskanalen gevormd tussen de ovariotestes en primitieve geslachtsopening = de gangen van Wolf en de gangen van Müller o Bij jongens ontwikkeld het merg van de ovariotestes zich tot testikels onder invloed van testisdeterminerende factor (TDF) o Bij een meisje ontstaan er door afwezigheid van SRY gen, geen testikels maar eierstokken  In feite komen er nog meer schakels tussen die de ontwikkeling de een of andere richting uitsturen. Wanneer 1 ervan laat afweten/ niet naar behoren functioneert, dan kan dat een onomkeerbare invloed hebben op het uiteindelijke fenotype o Het meest vergaand is de ontsporing wanneer r zich een fout voordoet op het X of Y chromosoom zelf, ten gevolge van een plaatsverandering van het SRY gen  Het X en Y chromosoom hebben op het uiteinde van hun korte arm een klein gebiedje dat ongeveer dezelfde DNA sequens bevat. Met die pseudo autosomale regio gaan ze in paring tijdens profase van eerste meiose deling en gaan via overkruising eventueel stukken uitwisselen. Doordat het SRY gen daar vlakbij gelegen is, gebeurt het weleens dat het mee betrokken wordt bij de uitwisseling. Er ontstaat dan een X chromosoom met en een Y chromosoom zonder masculiniserende gen  Wanneer een eicel bevrucht wordt door zaadcel met het SRY loze Y chromosoom, dan kan er zich geen mannelijke vrucht ontwikkelen. Er ontstaat een XY vrouw zonder volwaardige eierstokken / secundaire geslachtskenmerken komen nauwelijks tot ontwikkeling Omgekeerd XX man. Fenotypisch is hij een man, maar heeft globaal veel weg van iemand met Klinefelter 47

10.3 structurele chromosoomafwijkingen  

Oorzaak is vaak dat er ergens en stukje van een chromosoom afbreekt en ofwel verdwijnt, ofwel zich op een andere plaats invoegt Structurele chromosoomveranderingen moeten niet altijd ernstige gevolgen hebben

10.3.1 ongebalanceerde herschikkingen  







Altijd een stukje chromosoom weggevallen/ toegevoegd pariëtele monosomie / - trisomie Deleties: o meerdere aaneensluitende genen in hun geheel verdwenen o Aanleiding is vaak dat een chromosoom doormidden breekt, zonder dat de stukjes nadien weer hechten o Terminale deletie: verlies op het uiteinde van het chromosoom o Interstitiële deletie: stuk DNA midden in het chromosoom weggeknipt o Cri- du – chat- syndroom: uiteinde van de korte arm van chromosoom 5 een stuk ingekort o Syndroom van Wolf – Hirschhorn: deletie op het uiteinde van de korte arm van chromosoom 4. Meestal toevallig ontstaan Duplicaties o Vaak gebeurt het dat na een voerkruising een stukje van een van de delingschromosomen loskomt en ingevoegd wordt op een overeenkomstig chromosoom (ene gameet heeft deletie, andere heeft supplement) o Een tekort aan erfelijke info heeft ergere gevolgen dan een surplus Ringchromosoom o Wanneer er zich aan beide uiteinden van een chromosoom een deletie voordeot, kan het gebeuren dat de twee breukvlakken van het stuk dat overblijft, tegen elkaar komen te liggen en aaneengroeien o Wanneer alleen de telomeren verdwenen zijn, hoeft dat voor de persoon geen hinder met zich mee te brengen Isochromosoom o Een chromosoom dat een dwarse splitsing ondergaatchromosoom met 2 korte armen [i(p)] en een chromosoom met 2 lange armen[ i(q)] o Indien de gameet met i i(q) chromosoom bij bevruchting versmelt met normale cel, dan ontstaat een zygote die alle genen van de lange arm in drievoud heeft o Pariëtele trisomie en tegelijk pariëtele monosomie (teveel van lange arm, te weinig korte arm) o Versmelting van gameet met i(p) chromosoom met normale cel is niet levensvatbaar (alle info van lange arm ontbreekt), tenzij wanneer het een geslachtschromosoom is dat ontbreekt en er nog 1 intact X chromosoom aanwezig is

10.3.2 gebalanceerde herschikkingen Inversie  = een deletie kan soms gevolgd worden door het achterstevoren opnieuw invoegen van het losgekomen stukje op dezelfde plaats van het chromosoom  Pericentrische inversie: een stuk DNA waarin ook de centromeer vervat zit 48



Paracentrische inversie: DNA segment dat volledig aan 1 kant van de centromeer gelegen is  Er kunnen problemen ontstaan bij de gameten: wanneer de homologe chromosomen in paring gaan, moeten ze ter hoogte van de inversie een lus vormen om met hun overeenkomstige delen netjes naast elkaar te gaan liggen. Die lussen veroorzaken een speciaal soort overkruising die voor complicaties kan zorgen bij pericentrische inversie bestaat het gevaar dat na een overkruising verkeerde samenvoegingen van de stukken plaatsvindt Translocatie  = soms gebeurt het dan een DNA- segment loskomt van zijn oorspronkelijke chromosomen en zich vervolgens vasthecht aan een ander, niet homoloog chromosoom  Eenvoudige translocatie: wanneer een losgekomen stukje chromosoom gewoon vastgehecht wordt aan een niet- homoloog chromosoom  Reciproque translocatie: wanneer twee niet homologe chromosomen een stuk DNA onder elkaar uitwisselen  Bij beide translocaties zijn er 2 niet homologe chromosomen die een afwijking vertonen o Eenvoudige: 1 cromosoom mist een stukje, een andere heeft dat stukje teveel o Reciproque: 2 chromosomen hebben zowel stukje teveel als te weinig  Robertsoniaanse translocatie: aaneenvoeging van de lange armen van 2 acrocentrische chromosomen terwijl hun miniscule korte armpjes verloren gaan volledig gebalanceerde translocatie

49

11.DNA- technologie 11.1diagnostechtnieken 11.1.1 het cytogenetische onderzoek   



Onderzoek van de erfelijke celinhoud in zijn geheel (naar het uitzicht van de chromosomen) Rechtstreekse observatie via karyogram (blijft oppervlakkig) Meer detail krijg je wanneer je het cytogenetische onderzoek doorvoert op een moment waarop de chromosomen nog niet helemaal condenseert zijn (prometafase tussen pro en meta fase)veel duidelijker zicht op bandpatronen omdat chromosomen nog niet volledig gecompacteerd zijn = bandering met hoge resolutie maakt het mogelijk om relatief kleine deleties, inserties of duplicaties te diagnosticeren op basis van de afwezigheid of de toevoeging van 1/ enkele van die bandjes

11.1.2gericht genenonderzoek 

Probes: gemarkeerde stukjes enkelstrengs DNA of RNA die men aan het onderzoeken DNA toevoegt om te zien of een welbepaald fragment al of niet aanwezig is De aanmaak van probes  Stukje enkelstrengig DNA / RNA samenstellen dat complement vormt van gen  cDNA probe (wanneer mn beschikt over RNA fragement dat overeenstemt) o vertrekken van mRNA wordt eerst een corresponderen enkelstrengs DNA segment aangemaakt, dat wordt losgekoppelt van mRNA. = complementair DNA= cDNA o een negatieve kopie maken van cDNA en voorzien van een merkteken (radioactief element/ fluorescerende molecule) o doel: probe toevoegen aan DNA. Wanneer een bepaald gen in zijn erfelijk materiaal aanwezig is dan zal de probe er verbinding mee aangaan en via het merkteken de plaats aangeven van het gezochte stukje DNA o probleem: cDNA probes zijn gebasseerd op het rijpe mRNAgeen volledige afspiegeling van het eigenlijke gen (enkel extrons)kleine foutjes op DNA worden makkelijk over het hoofd gezien  beter te werken met feitelijke DNA code en werken met kleinere probes o als de basensequentie van onderzochte gen bekend is, kan men er een bepaald stukje uitkiezen en daar een complementaire probe van maken =oligonucleotideprobes (bevatten niet veel nucleotiden, maken een gedetailleerde diagnose mogelijke)  allelenspecifieke oligonucleotiden : voor elke mutant een aparte oligonucleotidenprobe aan maken, die nauwelijks 15 tot 20 basenparen lang is en die heel specifiek overeenstemt met een welbepaald allel

50

Voorbereiding van het te onderzoeken DNA  DNA laten uitvallen in een groot aantal fragmenten (restrictie enzyme op toepassen knipt het DNA op heel specifieke plaatsen doormidden)  Fragmenten worden geordend van klein naar groot ( met gebruik van gel– elektroferase) o DNA moleculen hebben negatieve lading. In een elektrisch veld begeven ze zich naar pos. pool. Maar in gel is er een zekere weerstand waar de grotere fragmenten hinder van zullen ondervindenhoe kleiner de stukje DNA, hoe eerder ze doorkunnen, hoe meer vooraan ze op gelplaat komen te liggen  Alkalibehandeling toe passen op de dubbelstrengse DNA strengen vallen uit elkaar in enkelvoudige strookjes Het toedienen van de probe  Groot aantal identieke kopieën van probe versprijden  Indien het DNA een complementaire stukje bevat, dan gaat de probe er een verbinding mee aan gaan.  (Nucleïnezuur) hybridisatie: het aaneenklitten van twee complementaire nucleotidenstrengen  Het overtollige, niet gefixeerde probemateriaal wordt weggespoeld, zodat enkel de gehybridiseerde probe overblijft  =Blotting techniek: de aanwezigheid van een bepaald gen wordt zichtbaar door een ‘vlek’ (zwarte band) die de probe achterlaat op de röntgenfilm De sequentie bepalen van een gen  Soms wil men ook de precieze basenopeenvolging van een gen kennen  DNA- sequencing: hiermee kan nauwkeurig bepaald worden hoe het normale gen is opgebouwd, maar ook hoe de verschillende mutaties eruitzien die eventueel tot een defect kunnen leiden  Verschillende methoden ontwikkeld

11.1.3 indirecte analysetechnieken  



Wanneer de precieze basenopeenvolging van een gen/ bepaald mutant nog niet bekend is Restrictiefragmentlengtepolymorfisme (RFLP) o Lengte meten van verschillende restrictiefragementen (= stukjes DNA die gevormd worden door het toedienen van specifieke restrictie enzymen) o Restrictie enzyme knipt het DNA op bepaalde plaatsen doormidden. Een mutatie binnen een gen kan soms als uitwerking hebben dat één zo’n knipplaats verloren is gegaan / erbij is gekomen o toevoegen van restricite enzyme kan duidelijk maken of iemand drager is van het normale allel of van een mutant Genenkoppeling o Genen liggen in een vaste volgorde op de chromosomen. Tijdens een meiotische deling kunnen stukken van het ene chromosoom overgaan naar het homologe chromosoom en omgekeerd o Genen die dicht tegen elkaar liggen hebben weinig kans dat ze door voerkruising van elkaar los komen. ze vormen een koppelingsgroep o Als blijkt dat iemand van een bepaald gen een specifiek allel overgeërfd heeft van een van zijn ouders, dan kan met vrij grote zekerheid aangenomen worden dat hij van een vlak daarnaast gelegen gen ook het allel van die ouder heeft 51



o Centimorgan (cM)= afstand tussen 2 genen) Polymorfe merkers o = DNA sequenties die in verschillende vormen in de populatie voorkomen, zodat er veel kans is dat ze er bij niet- verwant personen verschillend uitzien o Meestal gebruikt mn gegroepeerd repetitief DNA als merker (vrij in cytoplasma) o Het komt er op neer een merker op te sporen die zo dicht mogelijk bij het te onderzoeken gen gelegen is. Die kan men dan als een soort verklikker gebruiken om er de aanwezigheid van het eigenlijke gen mee aan te tonen

11.1.4 gecombineerde technieken 



Fluorescerende in situ hybridisatie (FISH) o Identiek aan gebruik van Probes, maar dan bij niet gefragmenteerde chromosomen die zich gewoon op het draagglas van een microscoop bevinden o De 2 strengen moet wel gedenatureerd zijn o Wordt vaak gebruikt door ieder chromosoom een verschillende kleur mee te geven, zodat het makkelijker wordt ze te herkennen o Er bestaat ook de mogelijkheid op 1 bepaald stukje van een chromosoom te doen oplichten o Er moet niet gewacht worden tot de chromosomen zich in de metafase bevinden DNA- chips o Enkel duizenden oligonucleotiden bevestigen op een glasplaatje o Vervolgens brengt men een hoeveelheid fluorescerend enkelstrengs DNA van een individu in contact met de chip om te zien welke oligonucleotiden een verbinding maakt o Het resulterende patroon wordt door de pc geanalyseerd

Kader 11.1: de taal van de recombinant- DNA- technologie  Recombinant DNA: de constructie van kunstmatige DNA moleculen door stukjes DNA uit verschillende organismen te hercombineren.  Vector: een DNA structuur die gebruikt wordt als een vehikel om vreemd DNA materiaal binnen te loodsen in een cel  Plasmiden: ringvormige DNA kettinkjes die men vindt in het cytoplasma van sommige bacteriën  Om grotere DNA sequensen in te voegen gaat de voorkeur uit naar artificeel samengestelde chromosomen.  Eens tukje vreemd DNA wordt door middel van een vector waarin het eerst wordt ingeplant, de cel binnengeloodst.  Soms is het enkel de bedoeling om van het ingebrachte DNA fragment op korte tijd een groot aantal kopieën / klonen aan te maken= kloneringsvector  Wanneer het ingebrachte DNA de code bevat voor een erg waardevol eiwit, kan men de cel ook gaan gebruiken als een soort fabriekje om aan de lopende band grote hoeveelheden van het betreffende eiwit te laten aanmaken. In dat geval dient de vector ook de codes te bevatten die nodig zijn om het recombinant- DNA tot expressie te brengen = expressievector  De bedoeling is om via het invoegen van een specifiek DNA segment in een vector, er uiteindelijk een groot aantal klonen van te verkrijgen.  Genklonering= het aanleggen van een genetische bibliotheek= een verameling bacteriën die een specifiek DNa fragment bevatten.  Genomische bibliotheek: groepert de DNA fragmenten van het volledige genoom van een dier of plantensoort 52

 

 

CDNA bibliotheek bevat alle stukjes DNA die in een bepaald soort cellen tot expressie gebracht worden CDNA = het artificeel geconstrueerde DNA dat het complement is van mRNA dat in het cytoplasma van een bepaald soort cellen aanwezig is. Het wordt gevormd onder invloed van een speciaal enzyme, reverse transcriptase, dat een omgekeerd transcriptieproces in gang zet. Eeb abdere techniek om DNA fragmenten te vermenigvuldigen is de zogenaamde Polymerase kettingreactie (PCR) !!!! lees Blz. 261 onderaan voor werking PCR

11.2 therapeutische technieken 11.2.1 het betrekken van medicijnen uit transgene organismen  Transgene organismen zijn bacteriën, planten of dieren waarin een gen van een ander organisme werd ingevoegd. Doel is meestal op een snelle en relatief goedkope manier grote hoeveelheden van het betreffende genproduct te verkrijgen. o Bv. productie van insuline uit transgene bacteriën (lees Blz. 263 voor proces)  Bacteriën zijn wel te klein om er meer complexe eiwitten mee aan te maken. Daarvoor schakelt men over op cellen die over een celkern en chromosomen beschikken.  De voorkeur gaat uit naar dieren die in staat zijn om complexe eiwitten te produceren, en die bovendien relatief snel de vruchtbare leeftijd bereiken en veel jongen krijgen.  Het gebruik van transgene dieren loopt niet zonder risico 11.2.2gentherapie  Doel: preventief in grijpen op de ziekteveroorzaker zelf o Kan betekenen dat er ergens een correctie wordt aangebracht in het genoom, waardoor een afwezig of niet functioneel gen vervangen wordt door een normale variant.= gentoevoeging/ genvervanging o Ofwel probeert men te maken dat een zich misdragend gen het zwijgen wordt opgelegd= genblokkering  Kan in principe zowel op voortplantingscellen (= kiembaantherapie) als op lichaamcellen (somatische celtherapie)  Kiembaantherapie: ook de nakomelingen van het behandelde organisme is verrijkt met het ingevoegde gen. Kan heel wat ongewenste effecten teweegbrengen.  de meeste embryonale cellen overleefde niet of gaven naderhand aanleiding tot de vorming van tumoren/ ernstige lichaamsmisvormingen  Wat dus wel kan is het corrigeren van lichaamscellen in de hoop daarmee een ziekte bij het individu zelf te milderen/ helemaal uit te schakelen Genvervanging of gentoevoeging  Er worden in wezen dezelfde technieken gebruikt als bij het creëren van een transgeen organisme.  vreemd gen invoegen in een bestaande cel en het tot expressie brengen  Gebruik van plasmiden  Elektroportatie  Micro injectie: DNA wordt met een fijne naald rechtstreeks ingespoten in de cel, in de hoop dat het zich naderhand op een gepaste locatie zal innestelen in het chromosoom

53



Liposomen: kleine blaasjes bestaande uit een dubbele wand van vetmoleculen , die gevuld worden met een stukje recombinant DNA, en die vervolgens zo behandeld worden dat ze met de gastheercel versmelten, waardoor het DNA de cel wordt binnengesmokkeld  Een andere techniek bestaat erin het celmembraan chemisch zodanig te wijzigen dat het meer doorgankelijk wordt, waarna het recombinant DNA er vanzelf in opgenomen wordt. Maar in meeste gevallen doet men beroep op virussen  Virussen: primitieve organische structuren die enkel bestaan uit een hoeveelheid erfelijk materiaal dat omgeven is door een kapsel van eiwitten . voor hun werking en vermenigvuldiging zijn ze aangewezen op een gastheercel.  Retrovirussen: bevatten enkel RNA maar zijn in staat op er DNA kopieën van te maken en die dan te laten opnemen in het DNA van de gastheercel  Bij gentherapie ontdoet men het virus eerst van zijn eventueel schadelijke inhoud en van zijn eigen replicatiemechanisme, en vervolgens brengt men er het gewenste gen in aan. Het aldus gemodificeerde virus kan vervolgens op eigen kracht de celkern binnendringen, waar het zich een plaats weet te veroveren tussen het eigenlijke DNA van de cel. (toepassing bij eerste patiënt zie Blz. 267)  Voor sommige toepassingen zijn andere virussen meer aangewezen.  Adenovirussen = DNA virussen die veel groter zijn dan retrovirussen. Ze kunnen omvangrijke stukken DNA overbrengen. worden gebruikt om de ademhalingswegen van mucopatiënten te voorzien van het ontbrekende transmembraan regulatoreiwit. Ze integreren niet in het celgenoom maar blijven ophouden in het cytoplasma o Voordeel: geen ongewenste genoomveranderingen o Nadeel: na verloop van tijd verdwijnen ze uit de cel, waardoor nuttige effect wegvalt Genblokkering  Proberen de schadelijke uitwerking van een gemuteerd gen de pas af te snijden door te verhinderen dat het tot expressie komt.  Kan in principe door de promotor te blokkeren, maar gevaar bestaat dat daardoor ook andere genen betrokken raken  Alternatief is te werken met mRNA  Toedienen van antisense- RNA = kunstmatig geconstrueerde RNA sequensen, die complementair zijn aan het mRNA van het ziekmakende allel. De bedoeling is dat dit antisense RNA een verbinding aangaat met het mRNA, waardoor de ibosomen niet meer in staat zijn om de code af te lezen, zodat de aanmaak van het schadelijke eiwit onmogelijk wordt gemaakt  Gebruik maken van rybozymen = actieve RNa moleculen die, zonder de tussenkomst van eiwitten, zelf een enzyme activiteit ontplooien. o Sommigen zijn gespecialiseerd in het klieven van RNA op welbepaalde plaatsen van een sequens. o Kunnen kunstmatig aangemaakt worden met het oog op het uiteensplijten van specifieke ziekteveroorzakende mRNA- moleculen, waardoor die onbruikbaar worden

54



Small interfering- / siRNA en het micro- / miRNA: in het labo wordt er eerst een RNA streng aangemaakt, die perfect complementair is aan het geviseerde gen. Dat wordt vervolgens in stukjes geknipt en in de cel gebracht. Daar gaat et verbindingen aan met de overeenkomstige sequensen van het mRNA, waardoor dat laatste totaal onbruikbaar wordt

11.2.3 stamceltherapie Soorten stamcellen  Stamcellen= ongedifferentieerde cellen die zich onbeperkt kunnen delen en waaruit ofwel nieuwe stamcellen ontstaan ofwel een of ander soort gespecialiseerde cellen  Totipotente cellen: zijn in staat om alle soorten cellen van het organisme te genereren  Pluripotente stamcellen: kunnen heel uiteenlopende soorten cellen maken, maar er kan geen volledig organisme uit groeien  Multipotente stamcellen: kunnen slecht een beperkt assortiment van cellen produceren  Unipotente stamcellen: kunnen 1 type cellen aanmaken Therapeutisch gebruik van stamcellen  Voorkeur gaat meestal uit naar multipotente of pluripotente stamcellen  Ofwel neemt men een gezonde stamcel van een donor en vervolgens plant men die in het organisme van de ontvanger men probeert de multipotente stamcel eers in het labo zodanig te behandelen dat ze zich gaat ontwikkelen tot de gewenste soort cellen. Weefselspecifieke en unipotente cellen evolueren vanzelf wel in de goede richting  Ofwel neemt men een cel van de patiënt zelf en voorziet die eerst van het DNA dat nodig is om de ziekte uit de bannen (doormiddel van recombinanttechniek) Het kloneren van mensen en dieren 

  

In principe zijn alleen totipotente stamcellen in staat om een volledig organisme te doen ontstaan, onder bepaald voorwaarden is het ook mogelijk dat te doen vanuit de kern van een gewone lichaamscel De cel moet eerst gedeprogrammeerd worden (alle verworvenheden die er sinds bevruchting ingebracht zijn, moeten weer verwijderd worden !! kans blijft miniem dat er een levensvatbare kloon ontstaat Therapeutisch kloneren: doel om een via een klonering ontstane zygote in het labo een paar kleivingsdelingen te laten doormaken, om de pre- embryonale cellen die dat oplevert vervolgens te gebruiken in het kader van een gentherapie

11.2.4 farmacogenetica  Iemands genoom heeft niet alleen invloed op het soort ziekten dat hij eventueel zal ontwikkelen, maar ook op de manier waarop hij zal reageren op bepaalde medicijnen  Bv. een schadelijke invloed van orale contraceptie bij vrouwen die dragen zijn van idioplathische cerebrale trombose (= spontane vorming van bloedklonters in hersenen) o Mutant allel van het gen op factor V van chromosoom 1 of van een specifieke mutatie in het protrombine – gen op chromosoom 11  Iso enzymen: eiwitten die een enigsinds andere structuur hebben dan de normale variant, maar in het gewone leven geen problemen opleveren. Bij de inname van bepaalde medicijnen kunnen er soms wel negatieve reacties onstaan o Bv. G6PD- deficiëntie : X gebonden enzymafwijking 55

12. genetische advisering 12.1 berekening van het erfelijkheidsrisico bij een kinderwens      

Meeste erfelijke aandoeningen zijn totaal onvoorspelbaar Bepaalde genencombinatie leidt niet noodzakelijk tot verwachte resultaat Bij polygene aandoeningen vallen geen logische berekeningen te maken Autosomaal recessieve aandoeningen: normaal eenvoudig om het risico te weten op aangetast kind, maar vaak weet men niet dat ouders drager zijn Algemeen: de waarschijnlijkheid dat een individu heterozygoot is voor een recessieve eigenschap, is even groot als de globale frequentie van heterozygoten in de populatie Wanneer de eigenschap zichtbaar (en dus homozygoot) aanwezig is bij bepaalde familieleden, wordt het risico groter

12.1.1 kans op een recessieve aandoening bij niet- bloedverwante partners Als er geen erfelijke belasting is in de familie  Hoewel de ouders beiden fenotypisch normaal zijn en uit families komen die geen tekenen van een erfelijke belasting vertonen, bestaat er toch een risico dat ze heterozygote dragers zijn van dezelfde recessieve eigenschap  Voor elk van hen is de kans gelijk aan de frequentie van heterozygoten binnen de populatie.  De kans dat ze allebei drager zijn, is gelijk aan het product van de 2 afzonderlijke getallen. En als ze beiden heterozygoot zijn, heft elk kind 1 kans op 4 om homozygoot te zijn voor de recessieve eigenschap. Het product van daareven moet dus nog vermenigvuldigd worden met een vierde (berekening zie Blz.277)  Indien er al een aangetast kind geboren werd in het gezin, dan neemt de kans aanzienlijk toe om een volgend kind met dezelfde afwijking te krijgen  beide ouders zijn heterozygoot, dus risico op aangetast kind is ¼  ! kans neemt niet verder toe als er al meerdere aangetaste kinderen geboren worden Als er precedenten zijn binnen de familie  Wanneer er al gevallen van ziekte bekend zijn bij bloedverwante familieleden, dan stijgt de kans dat een eigen kind aangetast zou kunnen zijn  Indien 1 van de partners zelf aangetast is, dan is die homozygoot voor de recessieve eigenschap, dus de kinderen zullen het recessieve allel zeker doorkrijgen o Wanneer er in de familie van de andere partner geen voorgeschiedenis is met betrekking tot de ziekte, dan blijft de kans dat zij het recessieve allel bezit gelijk aan de algemene frequentie van heterozygoten in de populatie (1/2 om homozygoot aangetaste kinderen te krijgen)  Wanneer allebei de partners homozygoot zijn oor hetzelfde recessieve allel, dan zullen al hun kinderen homozygoot aangetast zijn  Wanneer de partners homozygoot zijn voor 2 verschillende mutaties, is er kans dat de kinderen bespaart blijven  De kans dat de ene partner bij wie de eigenschap niet in de familie zit, heterozygoot is voor de betreffende eigenschap, is weer even groot als die binnen de doorsneepopulatie. Voor de andere zijn er 2 kansen op 3 dat hij heterozygoot is o Doordat hij aangetaste broer/ zus heeft, moeten zijn ouders beiden homozygoot zijn  Wanneer 1 van de partners een aangetaste grootouder heeft. Voor die persoon is zeker dat 1 van zijn ouders drager is

56

12.1.2 kans op een recessieve aandoening bij bloedverwante partners 

Bij een maximale erfelijke verwantschap (bv. broer en zus /ouder en kind) zijn er onvermijdelijk ernstige misvormingen, ziekten, psychische afwijkingen  Bij kinderen uit een relatie tussen een neef en nicht is er slechts een beperkte toename van het aantal defecten te bespeuren  De belangrijkste reden waarom er slechts sprake is van een geringe stijging , is te vinden in het feit dat de meeste afwijkingen het gevolg zijn van een nieuwe mutatie Risico bij bloedverwante relatie wanneer een ziekte in de familie zit  Wanneer een ouder van een van de partners (neef) , die tevens bloedverwante oom of tante is van de andere partner (nicht) homozygoot aangetast is, dan is de neef zeker een heterozygite drager (1 van zijn ouders was homozygoot). De nicht heeft 1/3 kans om heterozygoot te zijn o De kans dat de neef en nicht allebi heterozygoot zijn, wordt 1/1 * 1/3 kans van 1/4om homozygoot kind te krijgen  Wanneer een van de partners (nicht) een aangetaste broer/ zus heeft, bedraagt de kans dat ze zelf heterozygoot is 2/3. Kans dat haar neef heterozygoot is voor die eigenschap is ¼  Als een gemeenschappelijke grootouder van de partners homozygoot aangetast is, hebben beide partners ½ kan dat ze zelf heterozygoot zijn o Kans dat ze allebei drager zijn: ¼. Dus het globale risico van een homozygoot aangetast kind is 1/16  ! nergens wordt verwezen in formule naar de globale frequentie van heterozygoten in de populatie de toename van het risico bij bloedverwantschap is vooral heel groot waneer het om ziekten gat die in de algemene populatie relatief weinig voorkomen Risico bij een bloedverwante relatie wanneer er geen erfelijke belasting is  We weten dat iedereen drager is van gemiddeld 2 à 3 recessieve allelen die in homozygote toestand een ernstige afwijking kunnen teweegbrengen. Dus het is goed mogelijk dat 2 familieleden allebei het zelfde defecte allel overgeërfd hebben van een gemeenschappelijke voorouder  Q2 = Fpq o Q2 = frequentie van de afwijking binnen de hele populatie o Q: de totlae frequentie van het afwijkende recessieve allel o P: de frequentie van het normale dominante allele o F: inteeltcoëfficiënt= de kans dat een kind ten gevolge van bloedverwantschap homozygoot is voor een bepaalde eigenschap 12.2 genetische omkadering van zwangerschap en geboorte 12.2.1 preconceptiezorg  Van belang na te gaan in hoeverre de vrouw al een immuniteit heeft opgebouwd ten aanzien van bepaalde ziekten, die ze beter niet oploopt tijdens zwangerschap o Rode hond o Toxoplasmose o Besmetting van cytomegalovirus  Uitkijken naar risico’s die kunnen samenhangen met de familiale voorgeschiedenis van de partners, en ook bepaalde werkomstandigheden of een specifiek medicijngebruik bij de vrouw  Gezonde voeding  Prevente inname van dagelijkse dosis foliumzuur

57

Kader 12.1. wanneer een kind op zich lat wachten  15% van de koppels die kinderen willen, ondervind vruchtbaarheidsproblemen (= na een jaar voluit ervoor gaan nog steeds geen zwangerschap)  Bij 10% blijven alle pogingen vruchteloos  De reden is ongeveer in 2/3 van de gevallen te zoeken bij de man, en voor de rest een combinatie van de 2  Directe oorzaken hebben meestal te maken met het ontbreken van een voldoende voorraad valide zaadcellen / problemen met eisprong / onbestaande of te weinig doorgankelijke zaad – of eileiders  Uiteindelijke oorzaken kunnen heel divers zijn o Omgevingsfactoren (alchohol, rokeno Erfelijke factoren  Klinefeltersyndroom bij de man  Turnersyndroom bij vrouw  Structuele chromosoomdefecten  Gebalanceerde translocaties die tot de vorming van ongebalanceerde voortplantingscellen kunnen leiden  Diverse afzonderlijke genen waarvan men weet dat een mutatie een bevruchting bijna / geheel onmogelijk maakt 

Toevallig bijproduct van een stoornis die veel meer aspecten bevat (bv. mannen met muco hebben geen zaadleidersCongenital Bilateral Aplasia of vas deferens= het aangeboren ontbreken van beide zaadleiders)  Azoöspermie/ oligospermie: geen/ slechts weinig zaadcellen kunnen aanmaken  Andere genen die na een mutatie onvruchtbaarheid in de hand kunnen werkenn hebben een meer specifieke functie bij de geslachtsontwikkeling of bij de productie van de voortplantingscellen o Testiculaire feminisatiesyndroom: door het ontbreken van een specifieke receptor, te wijten aan een gemuteerd gen op lange arm van X chromosoom, zijn de nog ongedifferentieerde geslachtsorganen van een XY vrucht totaal ongevoelig voor testosteron o Congenitale adrenale hyperplasie: zorgt voor verminderde vruchtbaarheid bij vrouw. Een verstoring in werking bijnier maakt dat die overgestimuleerd wordt, waardoor er een teveel ven het mannelijke geslachtshormoon wordt aangemaakt  Oorzaak: recessief autosomaal defect in gen op korte arm van chromosoom 6  Andere genen zijn op een meer directe manier betrokken bij de vorming van de voortplantingscellen o Op X en Y chromosoom ligt USP9X en USP9Y gen dat na een mutatie een rechtstreekse verstoring teweegbrengt in de productie van de ei-/ zaacellen = ubiquitine)  Therapieën o In vitrofertilisatie : 1 / enkele uitcellen worden buiten het lichaam van de vrouw in contact gebracht met hoeveelheid zaadcellen waarna ze na een eventuele bevruchting rechtstreeks ingeplant worden in de baarmoeder o Intracytoplasmatische sperma injectie: zaadcel wordt met uiterst dunne injectienaald rechtstreeks in de eicel gebracht, waardoor bevruchting meer kansen heeft o Intra uteriene inseminatie: (lees blz. 286 onderaan)

58

12.2.2 het prenatale onderzoek Klassieke onderzoeksmethoden  Echoscopisch / ultrageluidsonderzoek o Geleider wordt op buikwand vrouw geplaatst, zend ultrasone geluidsgolven uit. o Naargelang de dichtheid van de verschillende weefsels, worden die golven in verschillende patronen teruggekaatst en vervolgens door de computer omgezet in een beeld o Inwendige van baarmoeder kan rechtstreeks gevisualiseerd worden o Meestal vanaf einde 1e trimester  Vruchtwaterpunctie / amniocentese o Een kleine hoeveelheid vruchtwater wordt weggezogen uit de vruchtzak. Daartoe brengt men een naald doorheen de buikwand tot in de baarmoederholte o Lichte verhoging van spontaan verlies van d vrucht o Mogelijk vanaf week 15 o Op basis van het AFP gehalte (hoeveelheid van het eiwit alfa- fetoproteïne) kan met een vrij grote nauwkeurigheid de eventuele aanwezigheid van open neurale buis defect vastgesteld worden  Vlokkentest / chorionvillusbiopsie o Een stukje weefsel uit de chorionvlekken wordt weggenomen o Punctie kan doorgevoerd worden doorheen de buikwand (vanaf 12 weken) of langs de baarmoederhals (vanaf 10 weken) o Omdat de cellen van de placenta van dezelfde zygote afstammen als het embryo kan men de erfelijke kenmerken van de vrucht net zo goed daar uit af leiden o Risico op spontaan vruchtverlies wordt iets groter o De techniek leent zich enkel voor het doorveoren van een cytogenetisch of een DNA onderzoek, en niet voor het detecteren van neurale buis defecten  Navelstrengpunctie / cordoncentese o Een kleine hoeveelheid foetaal bloed wordt uit de navelstreng getrokken o Men maakt hier enkel gebruik van wanneer stoffen onderzocht moeten worden die alleen in het bloed van de foetus aanwezig zijn o Delicate ingreep o Mag niet toegepast worden voor 18 à 20 weken o 2% toename op kans verlies foetus o Groepen die in aanmerking komen (zie Blz. 289 299) Prenatale screening  Slechts beperkt aantal vrouwen kan zo’n onderzoek aanvragen met als gevolg dat de meeste problemen niet gedetecteerd worden  Maternale serumscreening voor alfa- fetoproteïnen o Detecteren van neurale buis defecten o Doordat een deel van AFP ’s die vrijkomen bij een foetus met een open neurale buis defect, in het bloed van de moeder terecht komen, kunnen ze daar op veilige manier opgespoord worden o Vanaf 16e week maar dan zijn voorspellingen nog vrij onbetrouwbaar. Gecombineerd met een echo een paar weken later, evenaart hij het detectievermogen van vruchtwateronderzoek  Triplettest o Om het risico op bepaalde trisomieën te bepalen, wordt een combinatie van gegevens gebruikt o Bij de gewone maternale serumscreening betreft het 3 indicatoren die opgemeten worden in het bloed van moeder (AFP niveau, hoeveelheid ongeconjugeerd oestadiol, niveau van menselijk choriongonadotrofine) o Ten vroegste vanaf 15e week

59

o

Andere indicatoren kunnen samen met het AFP niveau er ook weer rekening houdend met de leeftijd van de vrouw, een maand eerder al een schatting opleveren van de kans op het downsyndroom  !! het gaat slechts om een screening en niet om een diagnose!! Meer gesofisticeerde onderzoeksmethoden  Pre- implanatie genetische diagnostiek (PGD) o Kan enkel gebruikt worden bij reageerbuisbevruchting of IVF o Enkele dagen na de bevruchting neemt men 1 of een paar van de 4 of 8 cellen van het pre- embryo weg en voert daarop genetisch onderzoek uit  Kan gebruik gemaakt worden van FISH techniek  Op zoek gaan naar meer specifieke monogene afwijkingen via het gebruik van probes o Indien alles normaal is wordt het pre- embryo in de baarmoeder gebracht  Foetale celdetectie o Er circuleren een kleine hoeveelheid foetale cellen in de bloedsomloop van moeder. o Kwestie: hoe ze betrouwbaar isoleren van de moederlijke cellen 12.2.3 psychosociale begeleiding bij probleemsituaties De geboorte van een kind met een afwijking  Men heeft het er vaak moeilijk mee om een realiteit te aanvaarden die zo frontaal ingaat tegen lang gekoesterde verwachtingen  In grote lijnen zien we dezelfde soort processen terugkomen als in rouwprocessen  Eerste reactie is er vaan één van ongeloof en ontkenning o Geen zin om ouders te bestoken met allerlei details over mogelijke oorzaken en verder in te lichten over verdere ontwikkelingsmoeilijkheden o Nood aan begrip en steun, en voldoende tijd  Na een kortere / langere periode groeit geleidelijk het besef dat er wel degelijk iets aan de hand is o Gevoelens van angst en woede, vertwijfeling nemen vaak de bovenhand o Nu kan men wel informatie geven, wel nog steeds goed gedoseerd en rekening houdend met incasseringsvermogen van de betrokkenen  Op die manier slagen de meesten er uiteindelijk wel in om zich te verzoenen met de realiteit. Er kunnen aanvankelijk nog wel periodes komen van angst en derpessiviteit, maar met een goede ondersteuning worden die gaandeweg zeldzamer en minder intens Ernstig risico op een afwijking bij toekomstige kinderen  Ook wanneer mensen geconfronteerd worden met het feit dat er een reëel risico is op een defect bij toekomstige kinderen, kunnen ze behoorlijk van streek zijn.  De aanleiding kan een onheilspellende uitslag zijn van een prenataal onderzoek / de vaststelling voordien al dat men als koppel/ individu drager is van een mogelijke fatale gencombinatie  De meest prangende situatie is er een waarin beslist moet worden of men de zwangerschap in stand wil houden of laten beëindigen o Geen positieve keuze:elke beslissing gaat gepaard met lijden o Taak hulpverlener: gunstige omgeving creëren waarin de betrokkenen zelf een gefundeerde keuze kunnen maken  Geven van evenwichtige info +presenteren van adequate methoden  Een andere situatie waarin zo’n methode haar nut kan bewijzen is wanneer de kinderwens doorkruist wordt door de bevindingen dat het bijzonder risicovol is om eigen kinderen op de wereld te brengen o Hulp kan er in bestaan om de betrokkenen, eerst elk apart en vervolgens samen, een soort inventaris te laten opstellen van alle positieve en negatieve aspecten die in hun beleving met de verschillende alternatieven afhangen 60

12.3 erfelijkheidsonderzoek in het latere leven  Er raakt steeds meer bekend over de rol die de erfelijkheid speelt in het ontstaan van ziekten die zich pas later manifesteren  Een van de criteria bij het afwegen of het zin heeft om iemand een genetisch defect aan te tonen, is de vraag wat de betrokkene met die info kan aanvangen  Van belang onderscheid te maken tussen : o onderzoek dat erop gericht is eventuele schade bij de persoon zelf aan het licht te brengen,  presymptomatisch onderzoek = aan of afwezigheid van een gen dat gegarandeerd tot een ziekte leidt  predispositieonderzoek : enkel sprake van verhoogd risico o en ander dat alleen wil nagaan in hoeverre er een gevaar bestaat voor zijn nakomelingen (onderzoek naar dragerschap) 12.3.1 presymptomatisch en predispositieonderzoek  als het kind enkele dagen oud is worden er via de hielprik enkele druppels bloed afgenomen, die dan verder onderzocht worden op de aanwezigheid van een aantal stofwisselingsziekten o niet alle erfelijke kwalen kunnen op die manier onderzocht worden o er dient dus steeds een kosten baten analyse uitgevoerd te worden  op latere leeftijd kan het soms zinvol zijn om mensen de kans te geven zicht te laten screenen op een erfelijke aandoening o bv. hemochromatose: er bestaat een eenvoudige manier om onopgemerkte dragers op het spoor te komen, en er kan ook preventief iets aan gedaan worden om schade te beperken o een algemene screening kan nooit opgedrongen worden o veel voordelen aan verbonden: maar zaak ligt niet zo eenvoudig. Mensen hebben het recht op info, maar ook het recht op niet te weten o situatie is heel anders wanneer het om een ziekte gaat waar wel iets aan te doen is

12.3.2 onderzoek naar dragerschap    

Onderzoek naar heterozygote dragers van een ziekmakend allel dat henzelf niet bedreigd, maar dat een probleem kan opleveren bij hun nakomelingen Gaat voornamelijk om autosomaal of X gebonden recessieve aandoeningen, maar ook gebalanceerde translocaties en mozaïeken Dit soort onderzoek richt zich meestal tot individuen die vanuit hun familiale voorgeschiedenis een speciaal risico vertonen Toch zijn er situaties waarin een meer globale screening wordt aanbevolen o Bij ziektes met 1 een paar mutaties aan basis kan men makkelijk screenen (bv. Taysach) o Bij bv. muco ligt dit moeilijker, vermits er meer dan duizend verschillende mutaties bekend zijn die ieder apart de ziekte kunnen veroorzaken

61

13. erfelijkheid en kanker Inleiding   



In slecht 5% van de kankergevallen komt er rechtstreeks een overgeërfde factor tussen in het ontstaan van de ziekte de rest wordt waarschijnlijk multifactorieel bepaald Bij sommige individuen kan er een verhoogde vatbaarheid zijn voor het krijgen van kanker, maar de feitelijke doorbraak is sterk afhankelijk van omgevingsinvloeden De rechtstreekse aanleiding tot het ontstaan van kanker is altijd een opeenstapeling van fouten in het erfelijke materiaal o In een beperkt aantal gevallen is er een kankerverwekkende mutatie aanwezig in de bevruchte eicel zodat alle cellen van het latere organisme er eveneens door gekenmerkt worden= erfelijke vorm van kanker o Meestal komt de eerste zet pas op latere leeftijd, in de vorm van een toevallige mutatie= sporadische vorm van kanker Kanker = een verzameling van meer dan honderd verschillende aandoeningen, die met elkaar gemeen hebben dat er een woekering van cellen optreedt.

13.1 genetische controle van de normale celgroei 13.1.1 celproliferatie: de aanmaak van nieuwe cellen  

De meest uitbundige aangroei van cellen doet zich voor tijdens de prenatale periode en in de kindertijd. Ook daarna moeten celdelingen in bepaalde organismen regelmatig zorgen dat afgestorven cellen vervangen worden De aanzet daarvoor wordt meestal gegeven door specifieke groeifactoren (= eiwitten die elders geproduceert worden en die op de cel inwerken via specifieke receptoren op het celmembraan) o Elk soort cellen bezit een eigen type receptoren,w aar alleen bepaalde groeifactoren een verbinding me kunnen aangaan o Zodra er een verbinding tot stand gebracht is tussen een groeifactor en een receptor, worden bepaalde moleculen in het cytoplasma ertoe aangezet om een boodschap over te brengen naar de celkern (: transductie) o In de celkern gaan ze een interactie aan met de transcriptiefactoren van genen die een rol spelen bij de celdeling. o Het zijn de eiwitproducten van die genen die het machanisme in gang zetten om de mitose op te starten

13.1.2 celdifferentiatie: uitgroei tot hun eindbestemming     

Wanneer het nodig aantal cellen bereikt is, zijn er nieuwe signalen nodig om de celdeling te doen ophouden. Dat kunnen eiwitten zijn die van buitenaf inwerken op het celmembraan Ook het directe contact met de omgevende cellen kunnen remmende uitwerking hebben Die signalen worden naar celkern overgebracht. Ze veranderen er de positie van de transcriptiefactoren van de genen die betrokken waren bij de celdeling zodat de cel haar delingsactiviteit stopzet Daarna worden andere genen aangezet, die ervoor moeten zorgen dat de nieuw gevormde cellen de structuur krijgen die in overeenstemming is met het weefsel waartoe ze behoren, zodat die mettertijd ook hun geëigende functies kunnen opnemen

62

13.2 het ontstaan van kanker   

Kanker begint altijd met een uit de hand gelopen celdeling. Er ontstaat een celwoekering o Cel krijgt teveel groeibevorderende signalen o Of cel blijft doof voor de instructies om delingsactiviteit te stoppen Om tot een echte kanker uit te groeien moeten enkele van ze zich misdragende cellen uit hun geïsoleerde positie kunnen losbreken en zich in andere weefsels gaan innestelen om er eenzelfde wildgroei teweeg te brengen Kanker= opeenvolging van telkens nieuwe beschadigingen in het DNA van cellen uit eenzelfde afstammingslijn

13.2.1 celwoekering en het ontstaan van neoplasma 

Wanneer 1 of meerdere cellen in een weefsel ontsnappen aan de mechanismen die de celdeling in de hand houden, ontstaat daaruit een groepje identieke klonen die zich evenmin iets aantrekken van de controle= Neoplasma/ Neoplasmie/ tumor  Goedaardig gezwel / benigne tumor: zolang het om een plaatselijke woekering gaat er en nog geen uitzaaiingen zijn o Het orgaan zelf kan wel beschadigd zijn Oncogenen  Vele tientallen genen ontdekt die na een mutatie een celwoekering kunnen veroorzaken. Geen kankergenen, want pas na een mutatie kunnen ze de aanzet vormen tot een wilde toename van de cellen = proto oncogenen  Oncogenen: groeibevorderende genen die door een mutatie overactief zijn geworden  De omvorming van proto- oncogenen naar een oncogen kan het gevolg zijn van een puntmutatie, waardoor een gewijzigde enzyme activiteit ontstaat. Oorzaak kan ook een chromosoommutatie zijn Tumorsuppressor genen  Tumorsuppressor genen: hebben een remmende invloed op de celproliferatie  Normale werking kan er onder meer in bestaan dat ze verhinderen dat de cel zich verder gaat delen  Two – hit / tweestappenhypothese: zolang een van beide allelen nog intact is, lan dat de wilgroei blokkeren, maar wanneer ze allebei gemuteerd zijn, is er geen houden meer aan  Het elimineren van de werking van zulke genen kan het gevolg zijn van een puntmutatie/ deletie. Maar ook transposons, actieve RNA moleculen en eoigenetische invloeden kunnen ervoor zorgen dat het gen tot zwijgen gebracht wordt o Transposon kan middenin gen inslaan waardoor het onherstelbaar gewijzigd wordt o Si - /miRNA kan het afschrijfproduct ervan vernietigen o Methylering kan zorgen dat het gen niet mer afgeschreven wordt Kader 13.1 uitschakelen van tumorsuppressor genen  Retinoblastoom: zeldzame kanker van het netvlies o Eerste stap in ontstaan ziekte in embryonale fase o Pas enkele jaren na de geboorte manifesteert het zich in de vorm van enkele witte vlekjes in het oog, die wijzen op een gezwel o Erfelijke variant: meestal is ouder zelf aangetast. Bij elk kind is er dan risico van 50%. Kans op verschillende tumoren elders in het lichaam stijgt met factor 400 o Sporadische variant: oorzaak is nieuwe, toevallige mutatie. Hinder is veel beperkter  Knudson: op het eerste zicht lijken het 2 verschillende ziekten. Maar in de 2 gevallen komt het erop neer dat er op zijn minst 2 mutaties nodig zijn- 1 i beide allelen van hetzelfde gen – voordat de ziekte kan doorbreken (= kern tweestappen hypothese) o In de familiale vorm is de eerste mutatie al gebeurt voor de bevruchting ziekte kan vroeger toeslaan 63

o

Bij sporadische variant moeten binnen 1 en dezelfde cellijn eerst twee mutaties ontstaan, die bovendien ieder een van de twee RB allelen voor hun rekening nemen RB gen heeft als eigenschap dat het, indien geactiveerd, de transricptie afremt van een van de genen die tussenkomen bij de celdeling 1 portie van het normale RB genproduct volstaat blijkbaar om zich te binden aan de betreffende transcriptiefactor en aldus te verhinderen dat de S- fase opgestart zou worden Bij familiale vorm is 1 ouder aangetast (wijst op dominantie) maar toch moeten de 2 allelen aangetast zijn (recessief) : een kind van een aangetaste ouder heeft 50% kans om het defecte allel te erven. De afwijking is dan al aanwezig in al zijn retinoblasten. En gezien het grote aantal van die cellen, is de kans erg reëel dat er in 1/ enkele daarvan ook een 2de mutatie plaatsvindt

  

13.2.2 invasie en metasering: uitgroei tot een echte kanker 

Kwaadaardige / maligne tumor: een of meerdere van de verkeerd geprogrammeerde cellen maken zich los uit het kluwen en gaan elders een eigen kolonie vormen ontstaan van secundaire tumor die zich op verschillende plaatsen tussen het gezonde weefsel kan nestelen  Uitzwrmen van kanker kan het gevolg zijn van een rechtstreeks contact met een orgaan in de buurt (= invasie)  Soms worden er ook organen aangedaan die verderaf gelegen zijn (= metasering / uitzaaiing)  Er zijn voldoende stappen nodig opdat tumorcellen voldoende virulent zouden worden om zich niet alleen ongebreideld te kunnen vermenigvuldigen, maar om ook nog elders in het lichaam een vaste stek te veroveren Het uitrangeren van DNA herstelmechanismen  Elke dag ontstaan er mutaties in het genoom, waarvan slechts een deel betrekking hebben op genen die te maken hebben met de celdeling  Bij iedere celdeling vindt er een grondige inspectie plaats van het gekopieerde DNA en de cel slaagt er in om het overgrote deel van die fouten te corrigeren.  De gevaarlijke mutaties zijn dan ook die waarbij een van die DNA herstelmechanismen uitgeschakeld wordt. Met als gevolg dat in een nieuwe celgeneratie steeds meer mutaties door de vingers gezien worden Het blokkeren van het ingebouwde zelfdestructie systeem van de cel  Bij zelfdestructiesysteem worden specifieke enzymen geproduceerd die het DNA afbreken, waardoor de cel ten onder gaat. ( = apoptose)  Die genen die het proces veroorzaken zijn een soort tumor supressor genen. Het uitschakelen ervan is dan ook een van de factoren die de ontwikkeling van en kanker meer kansen geeft Het onsterfelijk maken van de cel  Telomeren: enkelstrengse uiteinden van de chromosomen. Bestaan uit talloze herhalingen van telkens dezelfde DNA sequens. Wordt omgeven door speciale eiwitten, die als een soort afschermingskapjes dienen om de chromosomale uiteinden te beveiligen tegen degradatie  Bij elke mitose worden de telomeren iets korter, doordat bij DNA replicatie er telkens een strookje van verloren gaat. Zodra die inkorting een kritische grens bereikt, kan de cel niet meer delen en sterft ze af  Een mutatie kan er voor zorgen dat het gen dat codeert voor de productie van telomerase, geactiveerd wordt waardoor die hindernis uit de weg wordt geruimt bij tumorcellen De aanmaak van nieuwe bloedbanen  De bestaande bloedvaten zijn na korte tijd niet meer in staat om de cellen binnenin de tumor van het nodige te voorzien, dus moet een nieuw netwerk van bloedvaten aangelegd worden  Tumorcellen doen dat door bepaalde moleculen aan te maken die als signaal dienen voor de bloedvaten in het omliggende weefsel om nieuwe aftakkingen te vormen 64

Losbreken van oorspronkelijk weefsel  Elk weefsel is omgeven door een extracellulair matrix,(= hoeveelheid bindweefsel dat de cellen van het orgaan bijeenhoudt).  Bestaat voornamelijk uit mineralen en diverse eiwitten  Om die barrière te overwinnen dienen de tumorcellen alweer bepaalde enzymen aan te maken, die in staat zijn om die omgevende eiwitten te ontbinden zodat ze dor de matrix heen kunnen breken  Die genen kan men beschouwen als speciaal soort oncogenen

13.3 enkele kankertypes 

De meeste kankers zijn onder te verdelen in 2 grote groepen o Carcinomen: bevatten alle kankers die ontstaan in epitheelcellen o Sacromeren: omvat de kankeers van het bindweefsel, de spieren, de beenderen en de bloedvaten

13.3.1 dikkedarmkanker 

Oorzaak is meestal multifactorieel o Sommigen zijn vatbaarder door bepaalde genencombinaties o Omgevingsfactoren zijn belangrijk (bv: voeding) Familiale adenomateuze plyposis (FAP)  = een erfelijke aandoening, waarbij veel goedaardige gezwelletjes onttaan in het klierweefsel  Begint met het verschijnen van aantal poliepen in dikke darm die zich uitbreiden tot gezwellen. Op zich zijn het goedaardige gezwellen, maar kunnen kwaadaardig worden een aanleiding geven tot uitzaaiende kanker  Oorzaak is vrijwel steeds een mutatie in het APC gen op de lange arm van chromosoom  Een beschadiging van beide allelen van het APC gen veroorzaakt een overactivering van die delingsgenen, waadoor er een celwoekering ontstaan  Binnen dezelfde cellijn moeten er zich eerst nog diverse andere mutaties voordoen o 50% van de gevallen: mutatie in 1 van de allelen van het KRAS gen (= protooncogen op lange arm van chromosoom12, dat codeert voor een molecule die een schakelfunctie heeft in het overbrengen van signalen naar de celkern o Bij de meeste colon kankers zijn ook beide allelen van het RP53 gen gemuteerd. (gelegen op korte arm van chromosoom 17, zorgt er normaal voor dat de celdeling tijdelijk wordt stilgelegd, opdat de schade die door de eerste mutaties werd aangericht eerst hersteld zou kunnen wooden)  Wanneer een van de ouders de ziekte heeft, heeft elk kind 50% kans dat een van zijn APC allelen in alle cellen beschadigd is. Deze cellen hebben hoge delingsfrequentie, dus grote kans dat er tweede mutatie optreedt  Autosomaal dominante overerving  Mildere vorm: Attenuated FAP: autosomaal dominant, maar het aantal poliepen is beperkter en overgang naar kanker volgt later  MYH- geassocieerde polyposis: autosomaal recessieve vorm o Verantwoordelijke gen (MYH) ligt op korte arm van chromosoom 1 o Beide ouders moeten drager zijn van gemuteerd gen  Bij zo’n 85% van de sporadische vormen van dikkedarmkanker, (net zoals bij FAP en AFAP) wordt er een APC mutatie vastgesteld Erfelijke (of hereditair) nonpolyposis colorecteraal carcinoom (HNPCC)  Autosomaal dominant  Er worden slechts een paar poliepen gevormd, maar in 80% van de gevallen ontwikkelen ze tot kanker  Verschillende genen kunnen leiden tot de ziekte wanneer beide allelen aangetast zijn o MLH1 gen: gelegen op korte arm van chromosoom 3 (gevonden in 30% van gevallen) 65

o

 

MSH2 gen (60% van gevallen) en MSH6 gen, gelegen om korte arm van chromosoom 2 (30% van gevallen) Telkens gaat het om een DNA herstel gen die gespecialiseerd zijn in het corrigeren van mismatch fouten (= niet met elkaar overeenstemmende basenparen van het DNA) Vrouwelijke draagsters hebben verhoogd riciso

13.3.2 borst- en ovariumkanker          

Overgrote deel van borstkanker is sporadich Bij 15% is er familiale belasting merkbaar, maar slechts bij 1/3 daarvan speelt 1 bepaald gen een dominante rol BRAC1 gen (lange arm van chromosoom 17) en BRAC2 gen (lange arm van chromosoom13) o Zijn samen verantwoordelijk voor de helft van erfelijke borstkanker bij vrouw o Draagsters hebben 60à 80% kans om borstkanker te krijgen Kinderen kunnen het verantwoordelijke allel zowel van vader als moeder ervaren Beide BRCA receptoren zijn tumor suppressors Niet alle mutaties zijn fataal, alleen wanneer ze een sterk ingekort genproduct opleveren, wordt gun tumoronderdrukkende werking ernstig ondermijnd . dragers van defect BRCA allel zijn extra kwetsbaar Wie drager is, geeft het defecte allel door aan gemiddeld de helft van de kinderen. Autosomaal dominant overervingpatroon met beperkte penetrantie Aangeraden: maandelijks zelf borsten te onderzoeken, en dat af en toe te laten doen door deskundige arts. Vanaf 50 jaar, tweejaarlijks een mammografie aanvraen Enkel wanneer er ernstige aanwijzingen zijn voor de aanwezigheid van een BRCA mutatie, kan een DNA onderzoek overwogen worden o negatieve uitslag biedt geen garantie dat alles veilig is o positieve uitslag: vanaf leeftijd 35 een halfjaarlijkse echografie naast een mamografie en eventueel een MRI onderzoek zodat tumor zo snel mogelijk op spoor kan gekomen worden o ultieme preventie: beide borsten en eventueel ook eierstokken en eileiders te laten wegnemen

13.3.3 familiaal melanoom     



melanoom= de minst voorkomende, maar gevaarlijkste vorm van huidkanker ontstaat uit de pigmentcellen in de huid meestal gaat het om sporadische gevallen: omgevingsfactoren zijn belangrijk 5 à 10% is familiaal o CDK4 gen, gelegen op lange arm van chromosoom 12 (proto- oncogen) o CDKN2A gen, gelegen op korte arm van chromosoom 9 (suppressor gen) Mutatie van een tumor suppressor gen maakt dat dit zijn remmende werking op het proto oncogen niet meer kan uitoefenen. Los daarvan kan het proto- oncogen door een mutatie een zodanige structuurverandering ondergaan dat het tumorsupressor gen er geen binding meer mee kan aangaan, waardoor zijn remming ook verloren gaat Melanoom groeit vrij snel en er vinden snel uitzaaiingen plaats Kader 13.2 TP53: de ultieme beveiliger van het genoom  TP53 gen is gelegen op korte arm van chromosoom 17. Codeert voor het ‘tumorproteïne 53’ (= eiwit dat in staat is om de celdeling gedurende een zekere tijd stil te leggen  Zodra er ergens in de cel een beschadiging gesignaleerd wordt in het DNA, wordt het gen actief. o Eerste reactie: activatie van een reeks andere genen die betrokken zijn bij de controle van de celcyclus.  Gevolg: celdeling wordt tijdelijk stilgelegd zodat DNA 66

  





herstelmechanismen de kans krijgen om het defect ongedaan te maken o Wanneer dat niet lukt, worden de andere genen in werking gezet, die de cel ertoe aanzetten om zichzelf te vernietigen (= apoptose) Wanneer het TP53 gen door een mutatie van zijn 2 allelen blijvend uitgeschakeld is, vervallen beide reactiemogelijkheden zodat een tumor onvermijdelijk wordt Radio- en chemotherapie zijn er vooral op berekend om tumorcellen zodanig te beschadigen dat er apoptose volgt Mutatie in TP53 gen wordt teruggevonden in de helft van de terminale kankers. o In de meeste gevallen gaat het om een sporadische vorm o Het kan heel uitzonderlijk gebeuren dat een van beide allelen al een defect vertoont in de zygote Syndroom van Li- Fraumeni: o primaire tumor kan in heel diverse organen ontstaan o persoon kan in loop der jaren verschillende kankers na elkaar ontwikkelen o vooral in het eindstadium van veel gelokaliseerde kankers dat een mutatie in het TP53 gen dikwijls de alatste verdediging in het gevecht tegen de ziekte onderuithaalt soms wordt een specifieke mutatie in het TP53 gen veroorzaakt door een welbepaalde omgevingsfactor, en die geeft dan aanleiding tot het ontstaan van een apart soort kanker o aflotoxine B1: giftige stof die onder andere in beschimmeld voedsel zit, brengt frequent een puntmutatie teweeg in 1 bepaald codon van het TP53 gen o benzopyreen: mutagene stof aanwezig in tabaksrook, blijkt in het zelfde gen bepaalde puntmutaties uit te lokken die fresuent aan de basis liggen van lonkanker o bepaalde virussen kunnen het TP53 gen zodanig beschadigen dat het zijn werking niet meer kan uitvoeren

67

14. erfelijkheid en gedrag Inleiding   

nature- nurture kwestie: de vraag in hoeverre ons gedrag beïnvloed wordt door de erfelijke bagage die we meegekregen hebben en / of de omgeving, waaronder vooral de opvoeding kwantitatieve genetica: proberen cijfermatig antwoord te vinden op de vraag wat het gewicht is van beide factoren in de ontwikkeling van gedrag moleculaire genetica: op zoek gaan naar specifieke genen die aan de basis kunnen liggen van psychosociale eigenschappen

14.1 de ingewikkelde relatie tussen genen en gedrag 14.1.1 genen, hersenen en gedrag 

niemand lijkt er problemen mee te hebben dat de anatomie en de werking van onze organen in belangrijke mate bepaald wordt door genen.  Dikwijls is er ook een duidelijke invloed aantoonbaar van omgevingsfactoren  Sommige organische kenmerken hebben op zich al een (indirecte) weerslag op het gedrag  Het orgaan dat op een directe manier in verband staat met de manier waarop we de wereld interpreteren en hoe we er op reageren, zijn de hersenen hersenen en gedrag  In hersenen wordt continu info verzameld, afkomstig van perifere lichaam en uit buitenwereld  Een deel daarvan wordt verwerkt tot waarnemingen, gevoelens en gedachten  Sommigen worden opgeslagen in geheugenbestanden, of ze geven meteen aanleiding tot het uitsturen van instructies naar de uitvoersorganen (spieren en klieren) om gepast te reageren op situatie  Hersenen zijn het epicentrum van ons psychisch functioneren: het gedrag / de ‘psyche’ kan niet los gezien worden van de hersenen genen en hersenen  Om menselijke hersenen te ontwikkelen heb je een menselijk genoom nodig  De omgeving speelt ook een belangrijke rol (soort voeding / het soort info die de zich ontwikkelende hersenen binnenkrijgen)  Meer dan andere organen zijn de hersenen afhankelijk van het soort informatie die ze opvangen om hun genetisch potentieel tot ontwikkeling te brengen  Taalinstinct: de aangeboren tendens die eigen is aan de mens om zich, aan de hand van prikkels uit de omgeving, razendsnel een zo ingewikkelde constructie als menselijke taal eigen te maken taal- en spraakstoornissen  Verschillende plaatsen in het genoom ( lange arm van chromosoom 13,16,19) hangen samen met een vertraagde algemene taalontwikkeling  Deletie op lange arm van chromosoom 7 brengt een selectieve stoornis teweeg  Speach language disorder (SLD): kinderen met deze afwijking hebben geen probleem om taal te begrijpen, maar de productie van taal loopt moeizaam. Autosomaal dominant het syndroom van Williams (WBS)  Autosomaal dominante aandoening.  Exuberante en rijke taalproductie  Oorzaak: deletie op lange arm van chromosoom 7 (op andere plaats dan bij SLD) o Door de deletie zijn er meerdere genen weggevallen, met als gevolg dat het syndroom diverse eigenschappen omvat  Problemen met bloedsomloop: veroorzaakt door het ontbreken van een hen (ELN) dat codeert voor elastine (= eiwit dat nodig is om weefsels voldoende buigzaam en stevigheid mee te geven)

68



Het gen LIMK1 is betrokken bij de ontwikkeling van het gebied in de hersenen dat instaat voor het construeren van visueel ruimtelijke gehelen

14.1.2 het aan- en uitzetten van genen 

Misvatting: deterministische kijk op werking genen. Sommige stellen het genoom voor als een hoeveelheid vaste instructies , die eenzijdig en dwingend de structuur en de werking van het organisme bepalen idee van genetische beïnvloeding van gedragsfactoren wordt overboord gegooid  Genen moeten telkens weer door transcriptiefactoren in werking gezet worden. belangrijke vraag daarbij is wie/ wat op zo’n moment het initiatief neemt om de genen aan/ uit te zetten  Het gedrag heeft invloed op de werking van de genen o Fenylketonurie (PKU) ( zie 6.1.2) o Vele genen die betrokken zijn bij het ontstaan van kanker. Kennis doet ons middelen aan de hand om de ‘onvermijdelijkheid’ (erfelijk) om te buigen in behersbaarheid  Soms kunnen we op meer directe manier tussenkomen bij het aan/ uit zetten van genen o Stress o Psycho- neuro- immunologie: nagaan hoe psychische inhouden via de werking ban het zenuwstelsel invloed hebben op het immuunsysteem en op die manier vat kunnen krijgen op ziekte en gezondheid De stress reactie  Onderscheid tussen 2 mechanismen o Zodra de hersenen een stressor opmerken worden er via de banen van het autonome zenuwstelsel signalen gestuurd naar het merg van de bijnieren. Daar wordt een hoeveelheid adrenaline en noradrenaline vrijgegeven in het bloed. Die hormonen grijpen in op diverse organen, waardoor het organisme onmiddellijk klaargemaakt worden om fel te reageren o Tweede mechanisme wordt ingezet door hormoon ACTH dat de bijnieren bereikt. Daar zorgt het ervoor dat het via de bijniercortex andere hormonen (bv. cortisol) afgescheiden worden in het bloed.  Cortisol zorgt eronder meer voor dat vetten en eiwitten omgezet worden in suiker en dat de bloeddruk hoog blijftChronische stress kan leiden tot hyperglycemie en hypertensie  Cortisol werkt de aanmaak van T lymfocyten tegen waardoor het organisme minder weerbaar wordt tegen allerlei ziekten  Cortisol ondermijnt de werking van het geheugen doordat het de neuronen in de hippocampus aantast en de aanmaak van nieuwe zenuwcellen bemoeilijkt Psychologische Beïnvloeding van het immuunsysteem  Het directe initiatief om genen aan - / uit te zetten gaat uit van op elkaar voortbouwende biochemische processen  Helemaal bovenaan de waterval van fysiologische gebeurtenissen staan de hersenen (vooral cerebrale cortex) o Afhankelijk van de betekenis die de cortex hecht aan de gebeurtenissen, zal hij al of niet bevel geven aan de hypothalamus en van daaruit aan de hypofyse om 1 / beide stressmechanismen in gang te zetten  Overzienbare uitdaging, die beperkt is in tijd: activering (nor)adrenalinesysteem  Aanhoudende stresssituatie: activering cortisolsysteem  In principe blijft het mogelijk om vanuit de eigen psyche de hele spiraal zelfstandig stil te leggen o Bv. door herinterpretatie van de situatie

69

14.2 kwantitatief genetisch onderzoek 

Blz. 236-237 grondig lezen Kader 14.1 ideologie en wetenschap  Goede wetenschap behoort onbevooroordeeld uit te zoeken hoe de werkelijkheid in elkaar zit o Maar vooral wanneer thema’s onderzocht worden die nauwe raakpunten hebben met maatschappij opvattingen/ geloofsovertuigingen waar me heel sterk achterstaat, kan die nobele bekrachtiging wel eens in het gedrang komen  Binnen de context van het wetenschappelijk onderzoek naar de herkomst van psychosociale verschillen kwamen ook nog de maatschappelijke tegenstellingen tussen voorstanders van een kapitalistische elitaire en van een socialistische egalitaire maatschappijordening  Pleitbezorgers van de erfelijkheidsgedachte vond men vooral binnen de eerste groep o Maatschappelijke problemen zouden gevolg zijn van erfelijke belasting  Behaviorisme: extreem tegengestelds standpunt: omgeving maakt persoon  Margaret Mead: sommige universeel geachte kenmerken van adolescentie zijn onvindbaar in sommige culturen, en dus milieubepaald (maar ze was selectief geweest in observaties)  Lysneko: door eenvoudige ingrepen vanuit omgeving was het niet alleen mogelijk betere gewassen te kweken, maar ook de verworden eigenschappen ingang te doen vinden in het genoom van de soort

14.2.1 methoden van het kwantitatieve erfelijkheidsonderzoek  





Stamboomonderzoek + Onderzoek naar Familiale verwantschap o Probleem: zowel genen als zelfde omgeving worden samen doorgegeven van ouders op kinderen. Beide factoren nemen af naarmate de familieband losser wordt Tweelingonderzoek o Bestaat erin de mate van overeenkomst na te gaan bij één en twee- eiige tweelingparen. o Monozygote tweelingen komen uit 1 bevruchte eicel: op basis van genenverwantschap moet men perfecte overeenkomst verwachten o Dizygote tweelingen zijn het resultaat van 2 aparte bevruchtingen, ze verschillen 50% van elkaar o Theoretisch interessanter is om leden van een eeneiige tweeling te laten opgroeien in onderling heel verschillende milieus Adoptieonderzoek o Ofwel vergelijkt men de mate van overeenkomst tussen het adoptiekind en enerzijds zijn biologische ouders en anderzijds adoptieouders  Erfelijkheid doorslaggevend: meer gelijkenis met biologische ouders o Tweede mogelijkheid kan enkel toegepast worden in gezinnen waar er zowel eigen als geadopteerde kinderen zijn  Wanneer milieu belangrijkste is, mag men geen grote verschillen vinden tussen adoptiekinderen en echte kinderen Correlaties en concordantiecijfers o Wanneer de eigenschap die men wil onderzoeken, een continue variatie kent, dan kan de mate van overeenstemming het best weergegeven wordend oor de correlatie o Bij eigenschappen waarin geen continue variatie te onderkennen valt en die eerder gekenmerkt worden door een of- of situatie, kan men beter de concordantie berekenen

70

14.2.2 de erfelijkheidscoëfficiënt van enkele gedragskenmerken    

uiteindelijk kan men schattingen maken van de mate waarin erfelijkheidsverschillen bijdragen tot de Fenotypische verschillen in gedragsvariabelen vertrekkend van de vastgestelde correlatie of concordantiecijfers, berekent men hoeveel procent van de feitelijke vastgestelde verschillen verklaarbaar is vanuit genetische polymorfismen erfelijkheidscoëfficiënt : h2 ! als h2 = 100 betekent dit nog niet dat milieu totaal geen bijdrage levert, alleen doen verschillen in de milieuontwikkeling er niet zo veel toe omdat er te weinig verschillen te vinden zijn in de desbetreffende omgevingsfactoren

de erfelijkheid van IQ  

Verschillen in IQ blijken voor de helft erfelijk bepaald te zijn Aandeel van milieu o Gedeelde omgevingsinvloed: voor elk kind geldend (bv. thuissituatie is gelijk voor elk kind van zelfde gezin) o Ongedeelde omgevingsinvloed: geldig voor individu afzonderlijk vooral deze dragen bij tot het ontstaan van intelligentieverschillen o ! bv. gezinsopvoeding (gedeelde invloed): de stimulansen die kind krijgt zijn van belang voor de intelligentie ontwikkeling, maar wanneer de meeste kinderen ongeveer hetzelfde soort prikkels ontvangen, kunnen die per definitie niet meer ingeroepen worden om de uiteindelijk vastgestelde IQ verschillen te verklaren

andere persoonlijkheidskenmerken   

Vergelijkbare erfelijkheidscoëfficiënten werden gevonden voor enkele algemene persoonlijkheidseigenschappen, zoals extraversie en emotionele stabiliteit Allerlei concrete gedragswijzen kunnen wel aangeleerd worden via de opvoeding Grote erfelijkheidsfactor voor bepaalde psychische ziekten betekend niet dat de afwijking erfelijk is. Het betekent enkel dat sommige mensen van nature een grotere gevoeligheid meegekregen hebben dan anderen om de stoornis te ontwikkelen

14.3 moleculair genetisch onderzoek   

er zijn diverse genen gevonden die op een of andere manier in verband staan met bepaalde aspecten van het gedrag. Maar op enkele uitzonderingen na, gaat het om geïsoleerde effecten, die slechts een bescheiden bijdrage leveren in het ontstaan van feitelijke gedrag de meeste gedragsketens worden beïnvloed door een samenspel van een groot aantal genen en een wellicht nog groter aantal omgevingsfactoren een enkel gen kan uitzonderlijk wel eens het bizarre gedrag verklaren van een individu of van een aantal leden van dezelfde familie, maar het zou onverantwoord zijn om dit soort bevindingen zomaar door te trekken naar de subtiele variaties binnen het normale bereik

14.3.1 cognitieve eigenschappen 

vanuit de vaststelling dat de verschillende vaardigheden die een klassieke IQ test meet, onderling een positieve samenhang vertonen, wordt vermoed dat er een pak genen moet bestaan die een cumulatief effect hebben op de algemene informatieverwerkingscapaciteit van de hersenen algemene intelligentie  minstens 40% van het genoom is actief in de hersenen  282 monogene aandoeningen die gepaard gaan met een verstandelijke beperking  bijzonder groot deel van genen die betrokken zijn bij verstandelijke defect, zijn gelegen op X chromosoom  Genen die instaan voor normale intelligentieontwikkeling moeilijker op te sporen. Vele daarvan zijn monomorf (er bestaat slechts 1 versie van)bij iedereen homozygoot aanwezig  Quantitative trait loci: plaatsen op genoom die in verband staan met een kwantitatieve eigenschap, in dit geval met IQ 71

dyslexie    



Over het algemeen is hen eenvoudiger genen op te sporen die voor een afwijking coderen dan voor normale variaties Wordt vaak familiaal doorgegeven: erfelijkheidscoëfficiënt van 0.50 à 0.60 12 tal zones aangeduid waar verantwoordelijke genen zouden kunnen zitten, maar slechts enkele daarvan kregen voldoende bevestiging vanuit verschillende hoeken om ze als ware kanshebbers te beschouwen 4tal genen zijn verantwoordelijk voor het ontstaan van dyslexie o ROBO1 gen op korte arm chromosoom 3 o DCDC2 gen op korte arm chromosoom 6 o KIAA0319 gen op korte arm chormosoom6 o EKN1 gen op lange arm chromosoom 15 Verhoogde / verlaagde expressie van genen lijkt trouwens in het algemeen een bijzonder aantrekkelijk idee om de graduele verschillen te verklaren die naar voren komen bij kwantitatieve eigenschappen

14.3.2 persoonlijkheidseigenschappen de big five  



erfelijkheidscoëfficiënt varieert tussen 0.40 en 0.60 moeilijkheid om dergelijk soort genen te detecteren heeft voor een deel weer te maken met de onnauwkeurigheid van de metingen en met het feit dat er waarschijnlijk heel veel genen bij betrokken zijn die ieder slechts een kleine bijdrage leveren in het ontstaan van de variantie er worden interacties vermoed tussen de erfelijke en de omgevingsfactoren die er vat op hebben o men kan deel van milieu zelf kiezen o zowel genetische geaardheid van ouders als die van kinderen hebben invloed op manier waarop beide partijen zich tegenover elkaar gedragen

autisme     

h2 waarden die uitstijgen tot boven 0.90 ! betekent niet dat in een gezin met een autistisch kind, de andere kinderen 90% kans hebben om de aandoening te krijgen! Betekent wel dat omgevingsinvloeden slechts in beperkte mate bijdragen tot het ontstaan van de stoornis, en dat ze bijna altijd door een ongelukkig erfelijk toeval is ontstaan Men gaat ervan uit dat verschillende combinaties van genen verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van de diverse types en gradaties waarin de aandoening zich manifesteerd Autisme kan een symptoom zijn van een monogene aandoening

aandachtstekort- hyperactiviteitstoornis (ADHD)  

H2 ligt tussen de 0.60 en 0.80 Ook hier wordt vooral gedacht aan een veelheid van genen, die ieder een beperkte bijdrage leveren, maar die in combinatie meer of minder ernstige vormen van de afwijking te zien geven

Kader 14.2 erfelijkheid en alcoholisme  Dat iemand verslaafd wordt aan alcohol heeft met een kluwen van factoren te maken  Eigenschap wordt voor 50% bepaald door erfelijkheid  2 soorten alcoholverslaafden o Solitaire, introverte drinkers: bouwen vooral psychologische afhankelijkheid op. H2 : 0.20 o Extraverte drinkers:h2 zou boven 0.80 uitstijgen 72

   



Sommige mensen ontwikkelen uit hun erfelijke constitutie ene fysieke weerzin tegen een overmatig alcoholgebruik. Anderzijds zijn er mensen waarbij hun genetische aanleg het moeilijker maakt om de bekoring van alcohol te weerstaan Sommige bevolkingsgroepen hebben problemen met het verteren van alcohol o Vooral te wijten aan mutatie in het ALDH2 gen, gelegen op lange arm van chromosoom 12 ADH2 en ADH3 gen, gelegen op lange arm van chromosoom 4 zijn ook betrokken bij de afbraak van alcohol. Hebben zelfde uitwerking als ALDH2 gen Andere genen lijken een omgekeerde uitwerking te hebben, in die zin dat ze een alcoholverslaving eerder in de hand werken. o GABRA1 gen op lange arm chromosoom 5 o CHRM2 gen op lange arm chromosoom 7 Naarmate er meer bekend wordt over de exacte manier waarop die verschillende genen het drink- en verslavingsgedrag van mensen beïnvloeden, kan het juist mogelijk worden om op een meer gerichte manier aan preventie en therapie te gaan doen

14.3.3 neurologische en psychiatrische ziektebeelden  schizofrenie: h2= 0.70  unipolaire stemmingsstoornissen: h2 = 0.70 à 0.80  bipolaire stoornissen: h2 in buurt van 1.00 ziekte van Alzheimer  familiale vorm o autosomaal dominant o 10% van de gevallen o Kan soms als op relatief jonge leeftijd toeslaan o Ontstaan: mutatie in PS1 (lange arm chromosoom 14), Ps2 (lange arm chromsoom 1), APP gen (lange arm chromosoom21)  Gevolg: er gaan geleidelijk plaques van amyloïd ophopen tussen de neuronen, wat de normale hersenwerking in toenemende mate in het gedrang brengt  sporadische vorm o ziekte manifesteert zich rond 65 jaar o multifactorieel bepaald o een van de gekende risicofactoren is een mutatie in het APOE gen op lange arm chromosoom 19 (heeft normale functie van vettransport) Bipolaire stemminsstoornis  algemene prevalentie bedraagt 0.5%.cijfer stijgt tot 5 à 10% bij eerstegraadsverwanten  het gaat voornamelijk om genen die een schakel controleren in de werking van serotonine (neurotransmitter in hersenen) o SLC6A4 gen op lange arm chromsoom17 (zorgt dat serotonine na gebruik gerecycleerd wordt) ingekort allel staat in verband met bipolaire stemmingsstoornis o Puntmutatie in COMT gen op lange arm chromosoom 22 (zorgt voor afbraak van de neurotransmitters dopamine en noradrenaline)  Een negatieve genenconstellatie moet niet opgevat worden als een onontkoombaar noodlot voor het krijgen van een psychiatrische aandoening o Bv. jongvolwassenen die een ingekort SLC6A4 gen vertonen vooral tekenen van depressie vertonen wanneer ze in de jaren voordien geconfronteerd werden met meerdere stressvolle gebeurtenissen o Dragers van puntmutatie van COMT gen zijn vooral kwetsbaar wanneer ze tijden hun tienerjaren nogal wat cannabis gebruikt hebben

73