CYCLIN - DEPENDENT KINASE 5 (Cdk5) Vidya Irawan, DVM, M.Sc1 1
Post Graduate Student of Veterinary Science, Faculty of Veterinary Medicine, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia
.
Pendahuluan Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) merupakan protein yang memiliki aktivitas sebagai serine/threonine kinase yang diaktifkan oleh protein subunit regulator yang dikenal dengan cyclin (Dhavan and Tsai, 2001). Ekspresi Cdk5 dijumpai pada neuron-neuron post-mitotik (Patrick et al., 1998). Aktivitas kinase dari Cdk5 terdeteksi sebagian besar di sistem syaraf (Tsai et al., 1993). Aktivitas protein Cdk5/p35 ini memiliki peranan dalam proses migrasi NSC, pertumbuhan dendrit, pembentukan spina, serta berperan dalam mempertahankan neuron dari apoptosis (Nikolic, 2004; Cheung dan Ip, 2004; Johansson et al., 2005; Jessberger et al., 2009; Hisagana dan Endo, 2010). Fosforilasi Cdk5 pada residu Ser 159 menandakan adanya aktivitas Cdk5/p35 (Sharma et al., 1999; Antoniou et al., 2011)
Cyclin Dependent Kinase 5
Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) merupakan protein yang memiliki aktivitas sebagai serine/threonine kinase yang diaktifkan oleh protein subunit regulator yang dikenal dengan cyclin. Aktivitas Cdk5 diregulasi melalui dua cara yaitu dengan berikatan dengan protein aktivator (Dhavan and Tsai, 2001) dan dengan fosforilasi (Sharma et al., 1999). p25, p35 dan p39 merupakan protein aktivator bagi Cdk5 yang spesifik terdapat di neuron (Maccioni et al., 2001;
Dhavan and Tsai, 2001; Angelo dan Giese, 2006; Johansson et al., 2005; Hisagana dan Endo, 2010). Ekspresi Cdk5 dijumpai pada neuron-neuron post-mitotik (Tsai et al., 1993; Patrick et al., 1998). Aktivitas kinase Cdk5 terdeteksi sebagian besar di sistem syaraf (Tsai et al., 1993) yang dipengaruhi oleh keberadaan protein aktivatornya. Protein aktivator tersebut terekspresi sebagian besar di neuron baik sistem syaraf pusat maupun perifer (Tsai et al., 1994; Zheng et al., 1998). Aktivitas protein Cdk5 ini memiliki peranan dalam proses migrasi, pertumbuhan dendrit, pembentukan spina, serta berperan dalam mempertahankan neuron dari apoptosis maupun memicu apoptosis (Nikolic, 2004; Cheung dan Ip, 2004; Johansson et al., 2005; Jessberger et al., 2009; Hisagana dan Endo, 2010). Cdk5 tidak berperan dalam regulasi siklus sel sebagaimana fungsi famili Cdk secara umum (Tsai et al., 1993). Hal ini terlihat dari kurangnya aktivitas Cdk5 pada sel-sel yang membelah di sistem syaraf pusat (Jessberger et al., 2009). Sebagian besar aktivasi Cdk5 terlihat pada neuron post-mitotik pada embrio (Lagace et al., 2008) dan pada neuron post-mitotik di regio neurogenetik pada otak saat dewasa (Tsai et al., 1993).
Peranan Cyclin Dependent Kinase 5
1. Migrasi neuronal pada masa embrio dan dewasa Secara umum migrasi pada neuron-neuron yang baru terbentuk di lapisan korteks serebri memiliki pola dari dalam keluar, namun stratifikasi ini tidak terlihat pada neokorteks pada mencit yang mengalami delesi pada gene Cdk5. Menurut Cheung dan Ip. (2004), meregulasi migrasi neuronal pada masa embrional berkaitan dengan aktivitas Cdk5 yang diaktifkan oleh aktivatornya
yaitu p35 dan p39. Keterkaitan aktivitas Cdk5 dengan p35 dan p39 pada migrasi neuron pada proses migrasi neuronal terlihat pada studi yang dilakukan pada hewan transgenik. Mencit yang mengalami delesi pada gene Cdk5 (Ohsima et al., 1996) atau p35 (Chae et al., 1997; Nikolic, 2004) atau delesi ganda p35/p39 (Ko et al., 2001) menunjukkan abnormalitas pada posisi statifikasi neuronal atau pembentukan lamina di neokorteks. Selain berperan pada
masa
embrional, Cdk5 juga berperan dalam migrasi neuron pada saat dewasa. Adanya defisiensi Cdk5 menyebabkan kegagalan migrasi neural stem cell (NSC) dari zona subgranular (ZSG) menuju lapisan sel-sel granular di girus dentatus hippokampus (Jessberger et al., 2008). Peranan Cdk5 dalam regulasi migrasi neuronal pada masa embrional dan dewasa yaitu terletak pada efek Cdk5 terhadap dinamika mikrotubulus dengan memfosforilasi sejumlah protein yang penting untuk nukleokinesis (pada migrasi neuronal) seperti Nudel1 (Niethammer et al., 2000), protein doublecortin (DCX) yang berasosiasi dengan mikrotubulus (Tanaka et al., 2004; Couillard-Despres et al., 2005; Jessberger et al., 2009), dan focal adhesion kinase (FAK) (Nikolic, 2004). Menurut Xie et al. (2003), pergerakan nuklear pada migrasi neuron diregulasi oleh struktur mikrotubulus yang organisasinya tergantung pada fosforilasi FAK oleh Cdk5. Menurut Smith dan Tsai (2002) Cdk5 merupakan kandidat yang baik dalam mengatur sinyal secara langsung untuk migrasi neuronal dikarenakan kemampuannya dalam memodifikasi reseptor sel permukaan dan memacu perubahan protein efektor, serta Cdk5 secara primer berikatan dengan cadherin dan sistem integrin.
A
B
Gambar 1. Kortikogenesis pada mencit dengan dan tanpa aktivitas Cdk5. (A) kortikogenesis secara normal. Terlihat susunan sel-sel pada lamina korteks secara normal. (B) kortikogenesis tanpa p35 yang mengaktifkan Cdk5. Tidak adanya aktivitas Cdk5 akibat tidak terbentuknya kompleks Cdk5/p35 menyebabkan gangguan migrasi neuronal sehingga terlihat susunan lamina yang tidak normal. E:embrio, PP:preplate, PS: pial surface, MZ:marginal zone, CP:cortical plate, SP: subplate, VZ:ventricular zone, SVZ/SEPZ: subcentricular zone/subependymal zone (Nikolic, 2004).
2. Pertumbuhan dendrit dan pembentukan spina Cdk5 memiliki peranan penting dalam regulasi sinyal untuk pertumbuhan neurit (Jessberger et al., 2009). Stimulus pertumbuhan dendrit oleh neurotrofin (seperti brain-derived neurotrophic factor, BDNF) memerlukan aktivitas Cdk5 (Cheung et al., 2007).
Adanya
peningkatan ekpresi Cdk5/p35 dan Cdk5/p39 menunjukkan adanya juga peningkatan jumlah struktur sinapsis secara aktif. Peningkatan aktivator Cdk5 tersebut sebanding dengan peningkatan kontak pada sinapsis (Johansson et al., 2005). Menurut Angelo et al. (2006), Cdk5 memiliki peranan dalam memfasilitasi perakitan dan pembentukan pre-sinapsis dan post-sinapsis. Hal ini dipengaruhi oleh aktivitas Cdk5/p35 dalam meningkatkan reseptor asetilkolin (AChR) (Fu et al., 2001). Penghambatan Cdk5 pada masa
embrional dapat menurunkan jumlah spina dan pembentukan sinapsis. Selain itu penggunaan inhibitor Cdk5 seperti small hairpin RNA (shRNA) terhadap mRNA Cdk5 pada otak dewasa juga menyebabkan penurunan pertumbuhan prosessus dendrit pada sel-sel granula girus dentatus yang baru terbentuk (Jessberger et al., 2008). Hal ini menunjukkan Cdk5 berperan dalam pertumbuhan dendrit dan pembentukan spina pada masa embrional dan dewasa (Jessberger et al., 2009).
3. Apoptosis Neuronal Cdk5 memiliki peranan dalam mempertahankan sel dari apoptosis maupun memicu apoptosis. Kedua aktivitas tersebut dipengaruhi oleh kondisi sel dan aktivitas protein lain yang terpacu sehingga mempengaruhi aktivitas Cdk5 (Cheung dan Ip, 2004; Hisagana dan Endo, 2010).
a. Peranan Cdk5 dalam mempertahankan sel dari apoptosis Aktivitas Cdk5 telah dilaporkan berperan untuk mempertahankan neuron dari apoptosis akibat kondisi stress (Tanaka et al., 2001; Vartiainen et al., 2002) dan kematian sel akibat kerusakan DNA melalui aktivitas Cdk5/p35 (Li et al., 2002). Dalam mempertahankan sel dari apoptosis, aktivitas Cdk5 akan meningkatkan ekpresi protein yang bersifat mempertahankan sel dari apoptosis atau anti-apoptosis seperti Akt dan B-cell lymphoma 2 (Bcl-2), menekan aktivitas protein yang bersifat pro-apoptosis, dan mencegah sel masuk ke siklusnya (Hisagana dan Endo, 2010). Dalam meregulasi sinyal apoptosis seperti c-Jun N terminal kinase 3 (JNK-3, protein kinase yang asosiasi dengan stress), kompleks Cdk5/p35 dapat memfosforilasi reseptor ErbB yang merupakan famili reseptor neuregulin yang memiliki aktivitas tyrosine kinase untuk memacu jalur phosphatidylinositol 3-kinases (PI3K)/Akt (Cheung dan Ip, 2004). Selain itu, Cdk5/p35 dapat
memfosforilasi Bcl-2 yang bersifat anti-apoptosis secara langsung (Wang et al., 2006). Adanya delesi pada Cdk5 menyebabkan penurunan aktivitas protein PI3K/Akt (Li et al., 2003), dan penurunan marker fosforilasi Bcl2 yang berasosiasi dengan peningkatan sel yang mati (Cheung et al., 2008; Hisagana dan Endo, 2010). Selain mengaktifkan protein yang bersifat anti-apoptosis, Cdk5 dapat menekan aktivitas protein yang bersifat pro-apoptosis seperti memfosforilasi JNK3 secara langsung atau menurunkan aktivitas extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2) melalui fosforilasi mitogen-extracellular activated protein kinase kinase (MEK) (Hisagana dan Endo, 2010). Aktivitas Cdk5 pada nukleus dapat mempertahankan sel dari apoptosis dengan cara mencegah aktivitas sel kembali ke siklus sel. Peranan ini dapat menjelaskan tentang keberadaan aktivitas Cdk5 yang sebagian besar dijumpai pada nukleus neuron-neuron post-mitotik (Zhang et al., 2008). Aktivitas Cdk5 di nukleus dapat mengganggu regulasi kompleks transkripsi sel E2F1-DP1 dengan cara bersifat kompetitor terhadap DP1 dalam mengikat E2F1 (Hisagana dan Endo, 2010). Menurut Cicero dan Herrup (2005), embrio dengan defisiensi Cdk5 menunjukkan adanya abnormalitas sel-sel mitotik di bagian cortical plate dan intermediate zone. Abnormal sel-sel mitotik terlihat dengan adanya peningkatan sel-sel yang mati tanpa adanya peningkatan jumlah sel yang signifikan. Hal ini menunjukkan terjadinya defisinsi Cdk5 dapat menyebabkan sel masuk kembali ke siklus dan mengalami apoptosis (Zhang et al., 2008). Pada kondisi stress maupun pada model neurodegenerasi, neuron-neuron post-mitotik dapat masuk kembali ke siklus sel (Herrup dan Yang, 2007) dan dengan adanya aktivitas Cdk5/p35, hal tersebut dapat dihambat sehingga mencegah kematian neuronal (Zhang et al., 2008).
Gambar 2. Aktivitas Cdk5/p35 dalam mempertahankan sel dari apotosis. Cdk5/p35 dapat menfosforilasi salah satu family reseptor epidermal growth factor yaitu ErbB dan B-cell lymphoma 2 (Bcl2) sehingga meningkatkan ekpresi protein phosphatidylinositol 3-kinases (PI3K) dan Akt yang bersifat antiapoptosis, berikatan dengan faktor transkipsi E2F1 untuk mencegah aktivitas sel masuk ke siklus, dan menekan aktivitas protein yang memacu apoptosis dengan cara memfosforilasi c-Jun N-Terminal Kinase 3 (JNK3) dan mitogen-extracellular activated protein kinase kinase (MEK) (Hisagana dan Endo, 2010).
b. Peranan Cdk5 dalam memicu apoptosis Cdk5 memiliki peranan dalam memacu apoptosis bila mengalami ikatan kompleks dengan p25. Protein Aktivator p25 merupakan produk hasil pemecahan dari p35 yang dibentuk melalui aktivitas proteolisis oleh calpain (Maccioni et al., 2001; Dhavan and Tsai, 2001; Cheung dan Ip, 2004; Hisagana dan Endo, 2010). Menurut Saito et al. (2003) p35 yang terfosforilasi lebih resisten terhadap aktivitas pemecahan menjadi p25 oleh calpain dibandingkan p35 yang tidak terfosforilasi. Aktivitas calpain dapat dipengaruhi oleh adanya peningkatan kalsium di intraseluler (Kusakawa et al., 2000). Amplifikasi influks kalsium tersebut dapat terjadi bila Cdk5 memfosforilasi reseptor NMDA misalnya kasus ischemia di neuron hippokampus yang menginduksi kematian sel (Wang
et al., 2003). Menurut Taniguchi et al. (2001) kerusakan pada homeostatis kalsium juga dapat memacu aktivitas calpain. Kompleks Cdk5/p25 dapat berinteraksi dengan regulator siklus sel seperti histon deasetilase I (HDAC1) yang berperan menekan transkripsi gene-gene seperti p21/WAF, E2F1, cyclin A, B, dan E. Interaksi p25 tersebut dapat menghambat aktivitas HDAC1 yang menginduksi kerusakan DNA, kelainan aktivitas ekspresi siklus sel, dan dapat menyebabkan patahnya rantai ganda DNA (Kim et al., 2008). Cdk5/p25 juga dapat memfosforilasi transkripsi faktor p53. Akumulasi p53 di nukleus dapat meningkatkan ekpresi protein seperti p21 (Zhang et al., 2002) dan protein-protein yang bersifat pro-apoptosis seperti bax, puma, dan noxa (Lee et al., 2008). Cdk5/p25 juga dapat memfosforilasi transkripsi faktor c-Jun yang dapat menginduksi kematian sel (Sun et al., 2009; Chang et al., 2010) memfosforilasi retinoblastoma (Rb) (Hamdane et al., 2005), dan mengaktifkan signal transduction and activation of transcription 3 (STAT 3) yang dapat meningkatkan transkripsi beta-secretase 1 (BACE1) yang berperan dalam produksi amiloid ß (Cruz et al., 2006). Selain itu, aktivitas Cdk5/p25 dapat menginaktifkan transkripsi faktor yang bersifat anti-apoptosis seperti myocyte enhancer factor-2 (MEF2) (Gong et al., 2003) dan menghambat aktivitas paired related homeobox 2 (Prx2) yang merupakan peroksidase yang berperan dalam menginaktifkan ROS di intraseluler. Penurunan aktivitas Prx2 akibat fosforilasi Cdk5/p25 dapat menimbulkan akumulasi ROS dan mengaktifkan JNK dan jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK) sebagai akibat terjadinya stress di sel melalui p38 (Sun et al., 2009; Chang et al., 2010).
Gambar 3. Aktivitas Cdk5/p25 dalam menginduksi apoptosis. Cdk5/p35 dapat memfosforilasi signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), protein retinoblastoma (Rb), histone deacetylase 1 (HDAC1), apoptotic protease activating factor 1 (Apaf1), ataxia telangiectasia mutated (ATM), p53, c-Jun yang memacu aktivitas sel masuk ke siklus sel dan memacu apoptosis. Selain itu aktivitas Cdk5/p25 dapat menghambat aktivitias myocyte enhancer factor-2 (MEF2) sebagai anti-apoptosis dan menghambat aktivitas paired related homeobox 2 (Prx2) yang menginaktifkan radical oxygen species (ROS) yang dapat memacu timbulnya stress di sel dengan memacu c-Jun N-Terminal Kinase (JNK), p38 sehingga menginduksi apoptosis (Hisagana dan Endo, 2010). Daftar Pustaka Angelo, M., Plattner, F., dan Giese, K.P., 2006. Cyclin-dependent kinase 5 in synaptic plasticity, learning and memory. Journal of Neurochemistry. 99:353-370. Antoniou, X., Gassmann, M., dan Ogunshola, O.O., 2011. Cdk5 interacts with Hif-1α in neurons: A new hypoxic signalling mechanism? Brain Research. 1381:1-10 Chang, K.H., de Pablo, Y., Lee, H.P., Lee, H.G., Smith, M.A., dan Shah, K., 2010. Cdk5 is a major regulator of p38 cascade: relevance to neurotoxicity in Alzheimer’s disease. J. Neurochem. 113:1221-1229.
Chae, T., Know, Y.T., Bronson, R., Dikkes, P., Li, E., dan Tsai, L.H., 1997. Mice lacking p35, a neuronal specific activator of Cdk5, display cortical lamination defect, seizure, and adult lethality. Neuron. 18:29-42. Cheung, Z.H., dan Ip. N.Y., 2004. Cdk5: mediator of neuronal death and survival. Neuroscience letters. 361:47-51 Cheung, Z.H., Chin, W.H., Chen, Y., Ng, Y.P., dan Ip,N.Y., 2007. Cdk is involved in BDNFstimulated dendritic growth in hippocampal neurons. PLoS Biol. 5, e63. Cheung, Z.H., Gong, K., dan Ip, N.Y., 2008. Cyclin-dependent kinase 5 support neuronal survival through phosphorylation of Bcl-2. J. Neurosci. 28:4872-4877. Cicero, S., dan Herrup, K., 2005. Cyclin-dependent kinase 5 is essential for neuronal cell cycle arrest and differentiation. J. Neurosci. 25:9658-9668. Couillard-Despres, S. , Winner, B., Schaubeck, S., Aigner, R., Vroemen, M., Weidner, N., Bogdahn, U., Winkler, J., Kuhn, H.G., dan Aigner, L., 2005. Doublecortin expression level in adult brain reflect neurogenesis. Eur. J. Neurosci. 21:1-14. Cruz, J.C., Kim, D., Moy, L.Y., Dobbin, M.M., Sun, X., Bronson, R.T., dan Tsai, L-H., 2006. p25/cyclin-dependent kinase 5 induced production and intraneuronal accumulation of amyloid ß in vivo. J. Neurosci. 26:10536-10541. Dhavan, R., dan Tsai, L.H. , 2001. A decade of CDK5. Nat.Rev.Mol.Cell Biol. 2:749–759. Fu, A.K., Fu, W.Y., Cheung, J., Tsim, K.W., Ip, E.C., Wang, J.H., IP, N.Y., 2001. Cdk5 is involved in neuregulin-induced AChr ecpression at the neuromuscular junction. Nat. Neurosci. 4:374381. Gong,X., Tang., X., Wiedmann, M., Wang, X., Peng, J., Zheng, D., Blair, L.A.C., Marshall, J., dan Mao, Z., 2003. Cdk5-mediated inhibition of the protective effects of transcription factor MEF2 in neurotoxicity-induced apoptosis. Neuron. 38:33-46. Hamdane, M., Bretteville, A., Samob, A-V., Schindowski, K., Begard, S., Delacourte, A., Bertrand, P., dan Buee, L., 2005. p25/Cdk5-mediated retinoblastoma phosphorylation is an early event in neuronal cell death. J.Cell.Sci.118:1291-1298. Herrup, K., dan Yang, Y., 2007. Cell cycle regulation in the postmitotic neuron:oxymoron or new biology? Nat. Rev. 8:368-378. Hisagana, S-I, dan Endo, R., 2010. Regulation and role of cyclin dependent kinase activity in neuronal survive and death. Journal of neurochemical. 115: 1309-1321
Jessberger, S., Aigner, S., Clemenson Jr. G..D., Toni, N., Lie, D.C., Karalay, Ö., Overall,R., Kempermann, G., dan Gage, F.H., 2008. Cdk5 regulates accurate maturation of newborn granular cells in the adult hippocampus. PLos Biol. 6,e272. Jessberger, S., Gage, F.H., Eisch, A.J., dan Lagace, D.C., 2009. Making a neuron: Cdk5 in embryonic and adult neurogenesis. Trend in Neuroscience. 32(11): 575-582. Johansson, J.U., Lilja, L., Chen, X-L., Higashida, H., Meister, B., Noda, M., Zhong,Z-G., Yokoyama, S., Berggren,P-O., dan Bark, C., 2005. Cyclin-dependent kinase 5 activators p35 and p39 facilitate formation of functional synapses. Molecular Brain Research. 138:215227. Kim, D., Frank, C.L., Dobbin, M.M.., Tsunemoto, R.K., Tu, W., Peng, P.L., Guan, J-S., Lee, BH., Moy, L-Y., Giusti, P., Broodie,N., Mazitschek, R., Delalle, I., Haggarty, S.J., Neve, R.L., Lu,YM., dan Tsai, L-H., 2008. Deregulation of HDAC1 by p25/Cdk5 neurotoxicity. Neuron. 60:803-817. Ko, J., Humbert, S., Bronson, R.T., Takahashi, S., Kulkarni, A.B., Li, E., dan Tsai, L.H., 2001. p35 and p39 are essential for cyclin-dependent kinase 5 function during neurodevelopment. J. Neurosci. 21:6758-6771. Kusakawa, G., Saio, T., Onuki, R., Ishiguro, K., Kishimoto, T., dan Hisanaga, S., 2000. Calpaindependent proteolytic cleavage of the p35 cyclin-dependent kinase 5 activator to p25. J. Biol. Chem. 275:17166-17172. Lagace, D.C., Benavides, D.R., Kansy, J.W., Mapelli, M., Greengard, P., Bibb, J.A., dan Eisch, A.J., 2008. Cdk5 is essential for adult hippocampal neurogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105:18567-18571. Lee, J-H., Jeong, M-W., Kim, W., Choi, Y.H., dan Kim, K-T., 2008. Cooperative roles of c-Able and Cdk5 in regulation of p53 in response to oxidative stress. J. Biol. Chem. 283:1982619835. Li, B.S., Zhang, L., Takahashi, S., Ma, W., Jeffe, H., Kulkarni, A.B., dan Pant, H.C., 2002. Cyclindependent kinase 5 prevents neuronal apoptosis by negative regulation of c-Jun N terminal kinase 3. EMBO J. 21:324-333. Li, B.S., Ma, W., Jaffe, H., Zheng, Y., Takahashi, S., Zhang, L., Kulkarni, A.B., dan Pant, H., 2003. Cyclin-dependent kinase-5 is involved in neuregulin-dependent activation of phosphatidylinositol 3-kinase and Akt activity mediating neuronal survival. J. Biol. Chem. 278:35702-35709. Maccioni, R., Otth, C., Concha. I.I., dan Munoz, J.P., 2001. The protein kinase Cdk5.Eur. J.Biochem. 268:1518-1527.
Neithammer, M., Smith, D.S., Ayala. R., Peng, J., Ko, J., Lee, M-S., Morabito, M., dan Tsai, LH., 2000. NUDEL is a novel Cdk5 substrate that associates with LIS1 and cytoplasmic dynein. Neuron. 28:697-711. Nikolic, M., 2004. The molecular mystery of neuronal migration: FAK and Cdk5. Trend in cell biology. 14(1):1-5. Ohsima, T., Ward, J.M., Huh, C.G., Longenecker, G., Veeranna, Pant, H.C., Brandy, R.O., Martin, L., dan Kulkarni, A.B., 1996. Targeted disruption of the cyclin-dependent kinase 5 gene result in abnormal corticogenesis, neuronal pathology and perinatal death. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:11173-11178. Patrick, G.N., Zhou, P., Kwon, Y.T., Howley, P.M., dan Tsai, Li-Huei., 1998. p35,the neuronalspecific activator of cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) is degraded by ubiquitin-proteosome pathway. The Journal of Biology Chemistry. 273(37): 24057-24064. Saito, T., Onuki, R., Fujita, Y., Kusagawa, G., Ishiguro, K., Bibb, J.A., Kishimoto, T., Hisagana, S., 2003. Development regulation of the proteolysis of the p35 cyclin-dependent kinase 5 activator by phosphorylation. J. Neurosci. 23:1189-1197. Sharma P, Sharma M, Amin ND, Albers RW, Pant HC (1999) Regulation of cyclin-dependent kinase 5 catalytic activity by phosphorylation. Proc Natl Acad Sci USA. 96:11156 –11160. Smith, D. S., dan Tsai, L-H., 2002. Cdk5 behind the wheel: a role in trafficking and transport? Trend in Cell Biology. 12(1): 28-36. Sun, K-H., Lee, H-G., Smith, M.A., dan Shah, K., 2009.Direct and indirect roles of cyclindependent kinase 5 as an upstream regulator in the c-Jun NH-2 terminal kinase cascade: relevance to neurotoxic insult in Alzheimer’s disease. Mol. Biol. Cell. 20:4611-4619. Tanaka, T., Veeranna, Ohshim, T., Rajan, P., Amin, N.D., Cho, A., Sreenath, T., Pant, H.G., Brady, R.O., dan Kulkarni, A.B., 2001. Neuronal cyclin-dependent kinase 5 activity is critical for survival. The Journal of Neuroscience. 15:550-558. Tanaka, T., Serneo, F.F., Tseng, H-C., Kulkarni, A.B., Tsai, L-H., dan Gleeson, J.G., 2004. Cdk5 phosphorylation of doublecortin Ser297 regulates its effect on neuronal migration. Neuron. 41:215-227. Taniguchi, S., Fujita, Y., Takahashi, H., Hayashi, S., Kakita, A., Murayama, S., Saido, T., Hisagana, S., Iwatsubo, T., dan Hesagawa, M., 2001. Calpain-mediated degradation of p35 to p25 in postmortem human and rat brain. FEBS let. 489:46-50. Tsai, L.H., Dellale, I., Caviness Jr, V.S., Chae, T., dan Haelow, E., 1994. p35 is a neural specific regulatory subunit of cyclin-dependent kinase 5. Nature, 371:419-423.
Tsai, L.H., Takahashi, T., Caviness Jr, V.S., dan Harlow, E., 1993. Activity and expression pattern of cyclin-dependent kinase 5 in the embryonic mouse nervous system. Development, 119:1029-1040. Vartiainen, N., Keksa-Goldsteine, V., Goldsteins, G., dan Koistinaho, J., 2002. Aspirin provides cyclinde-pendent kinase 5-dependent protection against subsequent hypoxia/reoxygenation damage in culture. J. Neurochem. 82:329-335. Wang, J., Liu, SH., Fu, YP., Wang, JH., dan Lu, YM., 2003. Cdk5 activation induces hippocapal CA1 cell death by directly phosphorylating NMDA receptors. Nat. Neurosci. 6:1039-1047. Wang, C.X., Song, J.H., Song, D.K., Yong, V.W., Shuaib, A., dan Hao, C., 2006. Cyclindependent kinase-5 prevents neuronal apoptosis through ERK-mediated upregulation of Bcl2. Cell Death Differ. 13:1203-1212. Xie, Z., Sanada, K., Samuels, B.A., Shih, H., dan Tsai, L-H., 2003. Serine 732 phosphorylation of FAK by Cdk5 is important for microtubule organization, nuclear movement, and neuronal migration. Cell. 114:469-482. Zhang, J., Krishnamurthy, P.K., dan Johnson, G.V.W., 2002. Cdk5 phosphorylates p53 and regulates its activity. J. Neurochem. 81:307-313. Zhang, J., Cicero, S.A., Wang, L., Romito-Digiacomo, R.R., Yang, Y., dan Herrup, K., 2008. Nuclear localization of Cdk5 is a key determinant in the postmitotic state of neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105:8772-8777. Zheng, M., Leung, C.L., dan Liem, R.K., 1998. Region-specific expression of cyclin-dependent kinase 5 (cdk5) and its activator, p35 and p39, in developing and adult rat central nervous sytem. J. Neurobiol. 35:141-159.
