Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar OLKDA alapszak Képalkotó Diagnosztikai Szakirány
Az interim 18FDG-PET/CT vizsgálatok szerepe a Hodgkin-lymphoma kezelésében
Jelige: pillangó
2011
1.
2.
BEVEZETÉS ..................................................................................................... 2 1.1.
CÉLKITŰZÉS .................................................................................................. 4
1.2.
KÉRDÉSEK .................................................................................................... 4
SZAKIRODALMI ÁTTEKINTÉS .................................................................. 5 2.1.
A NUKLEÁRIS MEDICINA ............................................................................... 5
2.2.
A POZITRONEMISSZIÓS TOMOGRÁFIA-DIAGNOSZTIKA ELMÉLETI HÁTTERE . 6
2.3.
A PET-KAMERA FELÉPÍTÉSE ........................................................................ 7
2.4.
[18F]-FDG ..................................................................................................... 7
2.5.
A PET/CT ELVI FELÉPÍTÉSE ......................................................................... 8
2.6.
A PET VAGY PET/CT-KÉPEK ÉRTÉKELÉSE .................................................. 9
2.7.
AZ FDG-PET ONKOLÓGIAI ALKALMAZÁSA ............................................... 10
2.8.
LYMPHOMA ................................................................................................ 11
2.9.
A HODGKIN-LYMPHOMA TÜNETEI .............................................................. 11
2.10. DIAGNOSZTIKA ........................................................................................... 12 2.11. A HODGKIN-LYMPHOMA KEZELÉSE ........................................................... 13 2.12. A 18FDG PET/CT SZEREPE A LYMPHOMÁK KEZELÉSÉBEN ........................ 14 2.13. KORAI TERÁPIÁS VÁLASZ, MINT PROGNOSZTIKAI TÉNYEZŐ....................... 15 2.14.
18
FDG-PET/CT SZEREPE A KORAI TERÁPIÁS VÁLASZ MÉRÉSÉBEN ............ 16
2.15. HODGKIN-LYMPHOMA ELSŐDLEGES KEZELÉSE SORÁN VÉGZETT INTERIM PET/CT VIZSGÁLATOK ............................................................................... 18 3.
ANYAG ÉS MÓDSZER ................................................................................. 20
4.
EREDMÉNYEK ISMERTETÉSE ................................................................ 20
6.
ÖSSZEFOGLALÁS ........................................................................................ 30
IRODALOMJEGYZÉK......................................................................................... 32 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS ................................................................................ 33
1
1. BEVEZETÉS Napjainkban a klinikai nukleáris medicina diagnosztikai és terápiás eljárásai nélkül a korszerű onkológia elképzelhetetlen. Diagnosztikai módszerei fontos szerepet játszanak a kórfolyamatok biológiai jellemzésében, valamint ezek szöveti karakterizálására is képesek. A hagyományos képalkotó eljárások, az ultrahang, a röntgen, a CT illetve az MR, a szervekről, szervrendszerekről strukturális információkat adnak, illetve ezek morfológiáját, anatómiai viszonyait képesek ábrázolni. Ezen vizsgálatok elvégzésével azonban csak az érintett szerv méretében, szerkezetében bekövetkezett változásokból tudunk következtetni egy kóros folyamat prognózisára, annak jó vagy rosszindulatú kimenetelére. Ezzel szemben a funkcionális képalkotó eljárások a szervek, szövetek metabolizmusának vizsgálatában játszanak fontos szerepet. Azonban térbeli felbontó képességük elmarad a hagyományos radiológiai módszerekétől. A pozitron emissziós tomográfia (PET), amelyet napjainkban az egyik legmodernebb, orvosi funkcionális képalkotó eljárásnak tartanak, a többi funkcionális eljáráshoz hasonlóan gyengébben képes a jelforrás lokalizációjára. Ezért manapság már egyre inkább a hibrid diagnosztikai készülékek elterjedése figyelhető meg, mint például a PET/CT, vagy a jövőben a PET/MR. Ezek olyan képalkotó módszerek, melyek egyesítik két típusú eljárás előnyeit, a PET érzékenységét a CT vagy az MRI jó felbontóképességével, azáltal, hogy fuzionálják a funkcionális és az anatómiai képet. A PET/CT ma a leghatékonyabb onkológiai leképező eljárás. Megítélhető a góc nagysága és anyagcsere intenzitása is. Alkalmas daganatok keresésére, kimutatott térfoglaló folyamat lefolyásának követésére, ismert tumor stagingjére, a betegség prognózisának becslésére, terápia hatékonyságának felmérésére, különböző szervfunkciók károsodásának megállapítására, hegrecidíva elkülönítésére, valamint metasztázisok kimutatására is. A daganat kialakulással kapcsolatos sejt eltérések, olyan funkcionális károsodással járnak, amelyek már a strukturális elváltozások előtt megfigyelhetőek. Az 18F-FDG
2
PET már akkor is képes a tumorok jelenlétét kimutatni, amikor még a hagyományos morfológiai képalkotó eljárások nem detektálnak egyértelmű eltérést. A szakdolgozatomban a lymphomák PET/CT vizsgálatával kívánok foglalkozni, ezen belül a Hodgkin-lymphomával, ezért elöljáróban ezen betegségről szeretnék néhány általános tudnivalót ismertetni. A nyirokrendszer rosszindulatú daganatos, nagyrészt klonális B-lymphocyta eredetű megbetegedése a Hodgkin-lymphoma (HL), mely az első sikeresen kezelhető lymphoma volt, napjainkban az új terápiás lehetőségekkel pedig többségében gyógyítható. Megkülönbözteti a többi lymphomától, hogy típusos klinikai, morfológiai, valamint kezelési jellemzői vannak, melyek alapján önálló ellátási protokoll alkalmazása szükséges. A Hodgkin-lymphomák közös jellemzői közé tartozik, hogy a nyirokcsomókból indulnak ki, ezt követően a további nyirokszövetekbe vagy más extra-lymphatikus szervekbe terjedhetnek át. Általában direkt terjedés jellemzi az egyik nyirokcsomó régióról a másikra, de a véráram útján is terjedhet. A betegség többnyire a fiatalokat érinti, ezért további elvárásokat támasztanak az új tudományos módszerek, a nyújtható szolgáltatások színvonalának és hozzáférhetőségének elosztásában, valamint a hatékony racionális felhasználásában. A kezelés megkezdése előtt meg kell határozni, hogy a lymphoma mely szervrendszereket érinti, mivel ez határozza meg a szükséges kezelést. Ehhez kulcsfontosságú a képalkotó vizsgálatok elvégzése. A PET/CT segítséget nyújt kemoterápia előtti vizsgálat, vagy más néven a primer staging során a betegség stádiumának, kiterjedtségének pontos meghatározásában. 18
FDG-PET/CT vizsgálat előnye, hogy korán, már a kezelés legelején jelzi azokat a
dinamikus, metabolikus változásokat, ami alapján megállapítható a lymphoma kezelhetősége. Az 1-2 kemoterápiás ciklus után elvégzett úgynevezett interim PET/CT vizsgálat eredménye, szoros összefüggést mutat a lymphomák a kezelésre adott válaszával. Ez alapján azonnali kezelésmódosításra is van lehetőség. Terápiaváltás akkor indokolt, amennyiben a vizsgálat pozitív eredménnyel jár, azonban negatív vizsgálati eredmény 3
esetén még felmerül a kérdés, hogy milyen módon csökkentsük a kezelést, illetve, ez mennyire lehet ez hasznos a továbbiakban? A dolgozatomban szeretném felhívni a figyelmet az interim 18FDG-PET/CT vizsgálat fontosságára, hiszen napjainkban már bizonyított, hogy ennek segítségével kiküszöbölhetjük a beteg alul vagy túlkezelését. Minden lymphoma típusra alkalmazható, ugyan optimális stratégia még nem ismert, de számos kérdés tisztázása folyamatban van. Az interim 18FDG-PET/CT rutin vizsgálatként javasolható, de az ez alapján történő terápiaváltás napjainkban még csak klinikai vizsgálatokban indokolt. A rutinszerű terápiamódosítás majd csak később, a jelenleg is világszerte folyó, összehasonlító tanulmányok eredményeinek ismeretében, hosszabb követés után határozható meg.
1.1. CÉLKITŰZÉS Célom felmérni, hogy Hodgkin-lymphomás betegeknél milyen előnyökkel jár az 1 maximum 3 kemoterápiás ciklus után elvégzett interim 18FDG-PET/CT vizsgálat, hány esetben és miért volt indokolt a terápiaváltás. Megvizsgálni azon betegeknél, akiknél terápiaváltás történt, hogy miként befolyásolta ez a betegségük kimenetelét.
1.2. KÉRDÉSEK Milyen százalékos megoszlás figyelhető meg a kutatásban szereplő betegek stádium beosztása alapján? Milyen százalékos megoszlást mutattak a betegek az egyes prognosztikai csoportokba való besorolásuk alapján? Hány esetben történt terápiaváltás az interim 18FDG-PET/CT vizsgálat alapján? Miért találták szükségesnek a terápiamódosítást? Hogyan befolyásolta a betegség kimenetelét a korai terápiás válasz alapján megítélt kezelésváltoztatás?
4
2. SZAKIRODALMI ÁTTEKINTÉS
2.1. A NUKLEÁRIS MEDICINA A nukleáris medicina nyílt radioizotópokkal végzett orvosi diagnosztikai, terápiás és kutató tevékenység. Alapja a Hevesy György által kidolgozott nyomjelző technika, az ún. tracer elv. A nukleáris medicina in vivo diagnosztikai módszerei radiofarmakonok, azaz radioizotóppal jelölt szerv-, szövet-, funkció-specifikus vegyületek alkalmazásán alapulnak. Beadása legtöbbször intravénás injekcióval, ritkábban per os vagy egyéb módon (belégzéssel, subcutan, vagy pl. testüregbe adott injekcióval) történik. A vizsgálandó szervben/szövetben fizikokémiai tulajdonságuknak megfelelően elektíven dúsulnak, a jelölésükre használt radioizotóp sugárzása pedig megfelelő műszerrel érzékelhető. Az in vivo diagnosztikai módszerek többsége képalkotó eljárás. Szcintillációs detektorokban a radioizotópok elektromágneses sugárzása fényfelvillanást okoz, amelyet a megfelelő elektronika képpé, szcintigráfiás felvétellé alakít. A felvételeken a radiofarmakon szervezeten belüli, térbeli eloszlása, illetve az egyes szerveken belüli mennyiségének időbeni változása vizsgálható. A felvételeket számítógéppel is értékelhetjük, így különböző, a vizsgált szerv működésére vonatkozó kvantitatív paramétereket nyerhetünk. (1) A funkcionális képalkotó eljárások sajátossága, hogy nem az anatómiai viszonyokat, hanem a szervek, szövetek különböző funkcionális jellemzőjét (pl. véráramlás, anyagcsere) jelenítik meg egy adott pillanatban. Egy betegség kialakulása először a szervek, szövetek funkcionális jellemzőiben okoz elváltozást és ezt követi az anatómiai viszonyok megváltozása. (6) Radioizotóppal jelölt molekulákkal nem invazív módon betekinthetünk a szervezet biokémiai folyamataiba. Így a betegségek kórélettani alapjai jobban megismerhetőek, korábban kimutathatóak és pontosabban, még az anatómiai elváltozások kialakulása
5
előtt képesek jelezni a betegséget. A jelölt biomolekulák alkalmazásával megvalósul a molekuláris funkcionális imaging és a molekuláris célzott radioizotópos terápia. A diagnosztikában gamma- vagy pozitronsugárzó izotópokat használunk, a gammasugárzókat gamma-kamerával, a pozitron-sugárzókat PET-tel (pozitron emissziós tomográfia) érzékeljük. (1)
2.2. A POZITRONEMISSZIÓS TOMOGRÁFIA-DIAGNOSZTIKA ELMÉLETI HÁTTERE
A PET vizsgálat az egyes elemek spontán bomlása során felszabaduló pozitronokon alapszik. A kisugárzott pozitron (vagy más néven antielektron) az elektronnal történő találkozás (az annihiláció) során megsemmisül. A megsemmisülés helyén két azonos energiájú (511 keV-os) gamma foton keletkezik, amelyek egymással ellentétes irányban távoznak, és a vizsgált személy körül gyűrű alakban elhelyezkedő PETscanner detektál. (8) Különböző biológiai anyagokat (pl. glükózt, aminosavakat, receptor-ligandokat) bomlásuk során pozitront kibocsátó izotópokkal (11C, 18F, 13N, 15O) jelölnek, majd a jelölt anyagot (radiofarmakon) a betegbe juttatják, és a bejuttatott anyag eloszlását leképezik. (7) A pozitronsugárzó radionuklidokat részecskegyorsítóban, ciklotronban állítják elő, amely elektromos árammal keltett nagy térerejű váltakozó elektromágneses mezővel képes felgyorsítani pozitív vagy negatív töltéssel rendelkező atomi részecskéket. Ezek a céltárgyba (target) csapódva az atommagok átalakítására és ezzel pozitronsugárzó izotópok létrehozására alkalmasak. A PET-izotópok jellemzője, hogy fizikai felezési idejük nagyon rövid (2-110 perc), így alkalmazásuk a beteg számára alacsony sugárterheléssel jár. A pozitronsugárzó radionuklidokkal a ciklotron szomszédságában levő, intravénásan beadható gyógyszerek gyártásához kialakított ún. tisztaterű meleglaboratóriumokban, ólomárnyékolt boxok-ban zajlik a radiofarmakonok jelölése. A jelzés automatizált, számítógép-vezérelt paneleken történik. (1) Elméletileg az élő szervezet anyagcseréjében résztvevő bármelyik szerves molekula jelölhető PET-izotóppal, és a
6
módszer segítségével szinte mindegyik biokémiai, élettani folyamat leképezhető, illetve aktivitása mérhető.
2.3. A PET-KAMERA FELÉPÍTÉSE A mai PET-kamerákban félvezető detektorok százai vannak gyűrűszerűen elhelyezve. A jobb térbeli felbontás és nagyobb fotonhozam érdekében a kisméretű szcintillációs kristályokat és fotoelektron sokszorozókat blokkszerű alapegységekbe, ún. blokkdetektorokba szerelik. Az egymással szemben elhelyezkedő detektorokat koincidencia áramkörben kötik össze. Ez az áramkör teszi lehetővé a közel egy időben fotont érzékelő detektorok áramának valós jelként történő rögzítését és számítógépes gyűjtését. (1)
2.4. [18F]-FDG A leggyakrabban használt radiofarmakon a 18F-fluoro-dezoxi-glükóz (röviden FDG) a fokozott glükóz-metabolizmusú sejtekben (agy, szívizomzat, rosszindulatú tumorok, aktivált granulocyták és lymphocyták) halmozódik fel, nem metabolizálódik, majd ugyanabban a formában a vesén keresztül a vizeletbe kiválasztódik (ellentétben a glükózzal). A kiválasztás ütemére jellemző, hogy 90 perccel a beadást követően az injektált aktivitás 40%-a már távozott a vizelettel. A bejuttatott radiofarmakon szöveti eloszlása a különböző (fiziológiás, illetve kóros) funkcionális állapotokban egymástól jelentős mértékben eltér, így ennek alapján a kóros folyamatok felismerhetők és lokalizálhatók. (7) Az FDG felvétele a sejtekben aktív transzporttal történik megfelelő glükóz transzporterek segítségével, amelyek mennyisége különösen a tumoros sejtmembránokban a normálisnál lényegesen nagyobb mennyiségű. A sejtekbe az ún. glükóztranszporterek segítségével bejutott, fluorra jelzett FDG molekula a hexokináz enzimnek ugyanúgy szubsztrátja, mint a táplálékkal bejutott glükóz, amely azt a FDG6-foszfáttá konvertálja. Eztuána az FDG-6-P a glükolízisben a továbbiakban már nem tud résztvenni, mivel a többi enzim nem tekinti szubsztrátjának. Viszont a
7
sejtmembránon visszafelé negatív töltése miatt már gátolt az átjutása, ezért ez a radiofarmakon lényegében csapdába esik a sejtekbe jutás után. (1) A szervezetbe juttatott jelzett anyag szöveti eloszlását a PET kamera segítségével lehet detektálni a pozitron-kibocsátást kísérő sugárzás észlelésén keresztül. A vizsgálat során nyert adatokból számítógép segítségével történik a képek rekonstruálása. A vizsgálattal elsődlegesen a test hossztengelyére merőleges szeletek nyerhetők (a CThez hasonlóan), akár az egész testről. Később ezekből a szeletekből tetszőleges irányú, akár háromdimenziós képek állíthatók elő. (7) A leggyakrabban és a legnagyobb mennyiségben előállított FDG radioszintézisére garantált FDG hozamú, a gyártók által standard módon szerelt panelek kaphatók. Egy ciklotron rendszerint több, földrajzilag közeli PET-kamerát tud ellátni FDG-vel, ha a radiofarmakon szállítása 1-2 órán belül megoldható. (1)
2.5. A PET/CT ELVI FELÉPÍTÉSE Az utóbbi években rohamosan elterjedtek az emissziós és transzmissziós leképező technikát ötvöző PET/CT, SPECT/CT hibrid készülékek, a jövőben a PET/MR elterjedése is várható. A hibrid berendezések a beteg változatlan testhelyzetében a funkció és a morfológia egyidejű vizsgálatát teszik lehetővé. Az eleve illeszkedő képek együttes, fuzionált kijelzésével a radiofarmakon-dúsítás helyei a CT-n pontosan behatárolhatók. Ezek a berendezések tehát egymás diagnosztikai értékét kölcsönösen növelik, azáltal, hogy ötvözik az előnyeiket, azaz a PET és SPECT érzékenységét, a CT jó felbontóképességével. A mai PET/CT-készülékek közös jellemzője, hogy egy gyors, többszeletes spirál CT és egy legalább 15cm axiális tengelyhosszal rendelkező PET-kamera van egy leképező rendszerbe építve, amelyen a különböző vizsgálati protokollokat egységes számítógépes programmal vezérlik. A CT-vel kapcsolt PET (PET/CT) előnyei közé nemcsak a strukturális és metabolikus információk egyidejű ábrázolása tartozik, hanem az elnyeléskorrekció is. A beteg
8
testén belüli sugárelnyelés a CT-metszetek segítségével korrigálható, így a felvett radiofakmakon-koncentráció pontosan mérhető. Ezáltal egy PET egésztest-vizsgálat a PET/CT segítségével mintegy 25 perces időtartamot jelent, míg hagyományos, 11cm axiális látóterű PET-kamerával az egésztest leképezés egy óráig is eltarthat. A begyűjtési idő tovább rövidíthető, ha ún. 3D begyűjtési módot választunk. ennek ára viszont a begyűjtött képek „zajossága”, gyengébb térbeli felbontása lehet. A PET/CTvizsgálat végén a CT-vel kapott anatómiai és PET-kamerával begyűjtött metabolikus információk helyileg identikus módon állnak rendelkezésre, így a metabolikus információk pontos anatómiai lokalizálása tizedére csökkentette a kóros FDG halmozások hibás leletezését, ami mintegy 30% javulást eredményezett az onkológiai a stádiumbecslésben és a besugárzás-tervezésben. Ezért napjainkban a korszerű onkológia elképzelhetetlen PET/CT nélkül. (1)
2.6. A PET VAGY PET/CT-KÉPEK ÉRTÉKELÉSE A statikusan felvett FDG metabolikus képek metszeti rekonstrukciója és előfeldolgozása után az alkalmazott izotóp szöveti koncentrációja kvantitatívan (Ci/g) színosztályok segítségével leolvasható, és lehetőséget ad a további vizuális értékelésre. Az értékelést érdemes az elnyelés korrekció nélküli képekkel kezdeni. A fokális eltérések aktivitás szintje a környezethez viszonyítva megadható, pl. tumor:háttér arány, vagy ún. SUV (standardizált uptake value) formájában, ami az egyik legegyszerűbb és a beteg utánkövetésben is jól használható paraméter. A CT-képek segítségével biztonsággal meg lehet adni a kóros dúsulások anatómiai helyét. (1)
9
2.7. AZ FDG-PET ONKOLÓGIAI ALKALMAZÁSA Az FDG- (F18-fluoro-2-deoxy-D-glükoz) PET alkalmazása világszerte egyre jobban terjed, újabb és újabb onkológiai indikációkban bizonyul klinikailag hasznosnak. A PET/CT elterjedésének egyik legfontosabb oka éppen az, hogy az FDG az onkológiában annak ellenére, hogy dúsulása a malignus folyamatokban nem tumorspecifikus, rendkívüli klinikai jelentőségre tett szert. Bár tumoros betegségekben számos pozitronsugárzó izotópot tartalmazó radiofarmakon használható, közülük a gyakorlati felhasználás szempontjából a F-18-jelzettek a legfontosabbak és ezek közül a legnagyobb jelentőségű a F-18-fluorodeoxiglükóz, az FDG. Az FDG-PET azért használható az onkológiában, mert a malignus tumorok fokozott energiaigényüket elsősorban a fokozott glükózfelhasználásból fedezik, így a tumorsejtekben mind a glükóztranszporterek, mind a hexokináz enzim expressziója fokozott. A sejtbe került glükóz foszforilálódik glükóz-6-foszfáttá, de ezután már a glükózanyagcserében nem vesz részt, mintegy „csapdába esve” változatlan formában a sejtben marad. Az FDGPET tehát nem a glükózanyagcserét, hanem a glükózfelvételt vizsgálja. A vizsgálat előnyei közé tartozik, hogy a malignus folymatot korábban detektálja, mint az elsősorban morfológiai jellegű radiológiai eljárások, akár 5-mm-es tumorszövet kimutatása is lehetséges, valamint alkalmas annak megállapítására, hogy a morfológiai eljárásokkal kimutatott folyamatok tartalmaznak e malignus szövetet. (1) Az FDG-PET ígéretes módszernek tűnik a csontvelő érintettség megállapításában, mely területen felülmúlja a CT-t, a gallium szcintigráfiát, és a csontvelő szcintigráfiát, sőt egyenértékűnek látszik a csontvelő biopsziával így az új módszer azzal az előnnyel is bír, hogy segítségével jól vizsgálhatók azok a csont régiók is, amelyek viszonylag távol helyezkednek el azoktól a területektől, ahonnan hagyományosan csontvelő mintát szoktak venni hisztopatológiai vizsgálat céljaira. Az FDG-PET vizsgálat a lép lymphomatosus érintettségének detektálása terén felülmúlni látszik mind a CT-t, mind a gallium szcintigráfiát. Az eljárás segítségével nyert többlet információ a lymphoma stádiumbeosztásának módosítását
10
eredményezheti a betegek akár mintegy 10-40%-a esetében is, és e változások mintegy felében kerül sor az alkalmazott terápia módosítására. Kezeletlen lymphoma stádium-megállapításában az FDG-PET szerepéről csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, jelenleg a CT számít továbbra is a standard képalkotó eljárásnak ezen a területen. Jóllehet az FDG-PET maximum kiegészítője, de nem versenytársa lehet a CT-nek, viszont segítségével leküzdhető a CT néhány hiányossága, ideértve a betegség kimutatását normálméretű nyirokcsomókban, valamint a csontvelő, a lép és a máj érintettségének megállapítását. A nyirokcsomó érintettségének kimutatása terén az FDG-PET diagnosztikai pontossága egyenértékű a CT-vel vagy akár felül is múlhatja azt. Az FDG-PET egészében vett szenzitivitása mintegy 15%-kal magasabb a CT-nél, miközben specifikussága gyakorlatilag ugyanakkora. (9)
2.8. LYMPHOMA A nyirokrendszer daganatos megbetegedéseit lymphomának nevezzük. A lymphomák két fő csoportra oszthatóak: a Hodgkin-lymphomára és a non-Hodgkin-lymphomára. A lymphomák az esetek 65%-ában a nyirokcsomókban, a fennmaradó 35%-ban a máj, a lép, és a gyomor-bélrendszer nyirokszövetében keletkeznek (a folyamat gyors szóródásra képes, így egyre több nyirokcsomót és egyéb szervet is érinthet). (10)
2.9. A HODGKIN-LYMPHOMA TÜNETEI A HL attól függően, hogy a nyirokrendszer mely részeit érinti, változatos tünetekkel jelentkezhet. Legjellemzőbb a nyirokcsomó megnagyobbodás, mely leginkább a nyakon, az áll alatt, a kulcscsont fölött és alatt, a hónaljban vagy a lágyékban észlelhető. A nyirokcsomó duzzanat legtöbbször kemény, fájdalmatlan. (11) Gyakran tüdőszűrő vizsgálat alkalmával fedezik fel a mediastinumban a nyirocsomók kóros megnagyobbodását. Az általános, úgynevezett B-tünetek közé tartozik a testtömeg vesztés, a láz és az éjszakai izzadás. Jellegzetes tünet lehet a bőrviszketés. HL esetén gyakori az 11
úgynevezett Pel-Ebstein féle (unduláló) lázmenet és az alkoholfogyasztás után jelentkező fájdalom („whisky tünet”). (3) A tünetek között még szerepel teljesítőképesség-csökkenés, máj- és lépduzzanat, valamint előfordulhat csont-, tüdő-, vese- és idegrendszeri érintettség. Csontvelői érintettség esetén a beteg anaemiássá, thrombocytopeniássá és / vagy leukopeniássá válik, így gyakori a gyengeség, fáradékonyság, vérzékenység és a fertőzés. A kóros sejtek a nyirokrendszeren keresztül több nyirokcsomó régiót érinthetnek. Ezen túlmenően a véráramon keresztül vagy közvetlen ráterjedéssel egyéb szerveket (máj, lép, tüdő, csontok, vesék stb.) is megtámadhatnak, azok beszűrését, duzzanatát, működészavarát okozhatják.
2.10. DIAGNOSZTIKA Pontos diagnózishoz nyirokcsomó-biopszia vagy extranodalis lokalizáció esetén az érintett szerv biopsziája útján jutunk, a szövetmintán a patológus hisztopatológiai, immunhisztokémiai, szükség esetén molekuláris biológiai vizsgálatokat végez. A klinikai stádiummegállapító, ún. staging vizsgálatokhoz számos propedeutikai, laboratóriumi, képalkotó és kórszövettani eljárás tartozik. (3) A képalkotó vizsgálatok közül ma már standardnak tekinthető 2 irányú mellkas röntgenfelvétel, hasi és kismedencei ultrahang (UH) vizsgálat, egész test CT (nyaki, mellkasi, hasi, kismedencei) vagy egész test 18FDG-PET/CT vizsgálat elvégzése. (5) A lymphoma kiterjedtségét jelző Ann-Arbori stádiumbeosztás, illetve annak Cotswolds-i módosítása fontos, továbbra is elsőrendű prognosztikai jellemzőket tartalmaz. Mégis, a legutóbbi időkig általánosan használt anatómiai képalkotó módszerek mellett pontossága megkérdőjelezhető, másrészt nem alkalmas a lymphoma (várható) viselkedését tükröző adat szolgáltatására. Így a Cotswolds-i rendszer a lymphoma kiterjedtségén túl a daganat tömegére/mennyiségéről is ad információt (érintett régiók száma, elhelyezkedése, extranodalis terjedés, bulky), mégsem jellemzi annak biológiai viselkedését, növekedésének dinamikáját és kezelésre való várható reagálást, így nem elegendő a megalapozott kockázati
12
besoroláshoz. Régóta ismert, hogy azonos stádiumú betegek prognózisa, túlélése jelentősen eltérhet. (2) A klinikai stádium megállapítása az Ann Arbor-i elvek (NHL), illetve azok Cotswoldsi (HL) módosítása alapján: I. II.
stádium: egyetlen kóros nyirokcsomó régió vagy nyirokszerv stádium: a rekesz egyik oldalán 2 vagy több kóros nyirokcsomó régió (a mediastinum egy, a hilusok oldalanként külön régió. Az érintett régiókat a beosztás (arab)számszerűen is megadja.
III.
stádium: érintett nyirokcsomó régiók a rekesz mindkét oldalán a. III/1. portális, lép-hilusi, coeliaka menti, b. III/2. paraaorticus, mesenterium, iliaca, inguinalis
IV.
stádium: disszeminált, extranodalis diffúz érintettség, mely nem közvetlen ráterjedésből ered
További osztályozás a szisztémás tünetek hiánya (A) vagy jelenléte (B) szerint: láz> 38C°, éjszakai izzadás, fogyás (6 hónap alatt legalább a testtömeg l0%-a). X jelzi a nagy tumortömeget (bulky disease). (5) Ez a mediastinumnál a mellkasfelvételen mért harántátmérő harmadánál vagy 10 cm-nél nagyobb méret, illetve bárhol, ha nagyobb, mint 7 cm. Az E jelölés extranodalis szerv unifokális ráterjedéses eltérése, amely a kóros nyirokcsomó régióval összefügg. (3)
2.11. A HODGKIN-LYMPHOMA KEZELÉSE A lymphomák jelentős része, köszönhetően a modern és a prognosztikai állapothoz igazított (rizikó-adaptált) kezeléseknek gyógyítható. (2) A diagnózis felállítását követően mihamarabb meg kell kezdeni a kezelést, amely tablettás formában szedhető és infúzióban vagy injekcióban adott gyógyszerekből, kemoterápiából áll. Magyarországon a nemzetközileg elfogadott és alkalmazott kezelési sémákat alkalmazzák. A gyógyszerek kombinációját a protokollokban leírtaknak megfelelően adagolják. A kemoterápiát 14 napos blokk-kezelések formájában alkalmazzák. A betegség kiterjedésétől függően egy beteg 2-6 ciklust kap. A blokkok között 2 hét szünet van a szervezet regenerálódására. A két hetes kezelési 13
ciklus alatt szájon át végig kell szedni a gyógyszereket, de infúziós/injekciós kezelést csak bizonyos napokon adunk, így a betegeknek nem kell végig a kórházban tartózkodniuk. A blokk-kezelések intenzívek és általában több mellékhatást, ill. teljes csontvelő elégtelenséget okozhatnak. A legfontosabb mellékhatások: a szervezet védekezőképességének csökkenése, fertőzésekre, lázas állapotokra való hajlam, vérzékenység, bőr - és nyálkahártya károsodás, hányinger, hányás, gyomorpanaszok, máj-vesefunkció eltérések, elhízás. Amennyiben valamelyik nyirokrégióban maradvány daganat észlelhető a kezelés befejezése után, akkor az illető terület besugárzása is szükséges. (11)
2.12. A 18FDG PET/CT SZEREPE A LYMPHOMÁK KEZELÉSÉBEN A legutóbb javasolt és bevezetett lymphoma kezelési válasz kritériumrendszer egyesíti a morfológiai és funkcionális képalkotást. Az úgynevezett agresszív NHL-ek (non-Hodgkin-lymphoma) és a HL kivizsgálásában, ma már a 18FDG PET/CT vizsgálatnak van elsődleges szerepe, rutinszerűen kerül alkalmazásra a HL és HG-NHL kiindulási állapotfelmérésében (staging) és a kezelés hatásának lemérésében (restaging). A CT-hez hasonlítva 10-20%-os stádiumváltozást eredményez, de a haszna mégsem ez, hiszen ma már általánosan a kemoterápia az elsővonalbeli kezelés. A lymphoma metabolikus aktivitás mértékének meghatározása mellett pótolhatatlanul fontos összehasonlítási alapadatot szolgáltat a kezelés közbeni korai (interim), vagy a kezelés utáni (restaging) vizsgálathoz. Az eljárás során a beteg szervezetébe 18F-ral jelölt glukózt juttatnak, mely elsősorban a gyors anyagcseréjű szövetekben, így a tumorsejtekben is, halmozódik fel. Megbízhatóan jellemzi a betegség aktivitását, hiszen a radiofarmakon felvétel mértéke a tumorszövetben elsősorban az életképes daganatsejtek mennyiségét tükrözi, bár sok más tényező befolyásolhatja: a szubsztrát felhasználás, a tumor vérátáramlása, a hypoxia és az apoptosis mértéke, onkogén expresszió, reaktív sejtek infiltrációja. A kettős képalkotás módszerét – komputertomográfia + pozitron emissziós kamera – alkalmazva rendkívül pontosan meghatározható a tumoros folyamat kiterjedése, sőt az izotópfelvétel (SUV) mértéke alapján néha az agresszivitásra is következtetni lehet. A 14
PET/CT nem csak a kezdeti stádium-meghatározásban, hanem a terápia eredményességének lemérésében is hasznos lehet, nagyon nagy segítséget ad a kezelés után megmaradó reziduális tumorszövet életképességének és a további kezelés szükségességének megítélésében. Ma már meggyőző bizonyítékok támasztják alá a kezelés közben elvégzett korai interim PET (intPET) vizsgálat prognosztikai erejét és potenciális szerepét a terápiás válasz adaptált kezelés kialakításában. (2)
2.13. KORAI TERÁPIÁS VÁLASZ, MINT PROGNOSZTIKAI TÉNYEZŐ Régi klinikai megfigyelés, hogy a terápiás válasz gyorsasága – azaz 1-2 ciklus kemoterápiát követően, pl. a perifériás régiókban fizikálisan jól tapintható regresszió – jobb túlélési és gyógyulási esélyt jelent. Beszámoltak arról, hogy a terápiás válasz gyorsasága a tumorsejtek kemoszenzitivásának a mérője. Kimutatták, hogy a remissziók kétharmada az első három kezelési ciklus során következik be, és azoknak a betegeknek, akik nem adtak teljes terápiás választ ezen idő alatt – függetlenül attól, hogy később teljes remisszióba (KR) kerültek-e vagy sem – rövidebb volt a túlélése, mint azoké, akikben gyors terápiás válasz volt észlelhető. A gyors terápiás válasz jó kemoszenzitivitásra utalhat, azaz a lymphoma elsővonalbeli kemoterápiával eradikálható. A kezdeti vélemények viszont megoszlanak abban, hogy a kezelési válasz független prognosztikai tényező-e. Az ellentmondásos eredményeket az magyarázhatja, hogy a terápiás választ a daganatnak a CT vizsgálattal megállapított méretváltozása alapján határozták meg, mely alapján nem sikerült elkülöníteni a reagáló és nem reagáló betegeket, mivel a daganat térfogata a hatásos kezelés után ritkán csökken azonnal. A biokémiai-anyagcsere változások megelőzik a daganat térfogatának csökkenését, tehát a morfológiai vizsgálóeljárások nem tükrözik azonnal a kezelés biológiai hatását. Ilyen szempontból a szövetek (lymphoma) anyagcseréjét jelző funkcionális képalkotó eljárásokkal, mint a régebben használt Gallium-67 SPECT vagy 18-fluoro-2-dezoxi-Dglukóz pozitronemissziós tomográfia (18FDG-PET) és újabban CT-vel (PET/CT)
15
együtt, azonnal és pontosabban meg lehet ítélni a kezelés hatásosságát, és ez a betegek jobb kezelési eredménye mellett költséghatékonyabb megoldást is jelenthet. (2)
2.14. 18FDG-PET/CT SZEREPE A KORAI TERÁPIÁS VÁLASZ MÉRÉSÉBEN Az erélyes mentő kezelés korai alkalmazása nagy haszonnal járhat, ezért különösen fontos az elsődleges kezelésre kevésbé vagy nem reagáló betegség korai felismerése. A 18-fluoro-2-dezoxi-D-gükóz pozitronemissziós tomográfia (18FDG-PET)/CT nemcsak a kezelés utáni restaging során, hanem a kezelés alatt is korán jelzi azokat a dinamikus, metabolikus változásokat, mely a lymphoma kezelhetőségét mutatják. Bizonyított, hogy az 1-3 kemoterápiás ciklus után végzett ún. interim PET pozitivitása vagy negativitása szorosabb, szignifikáns összefüggést mutat a lymphomák prognózisával, mint a jelenleg használatban lévő rizikó rendszerek. A korai kezelési válasz, mint prognosztikai információ azonnali kezelésmódosításra is lehetőséget ad. Az interim PET vizsgálat nagy segítséget nyújthat az alul-, ill. túlkezelések elkerülésében, azaz a „válasz adaptált” kezelés felválthatja, vagy kombinálható a rizikó-adaptált kezelésekkel. Néhány korai vizsgálat igazolta, hogy az intPET negatív prediktív értéke nagyobb volt, mint a restaging vizsgálatnak. Természetesen tudjuk, hogy a negatív PET eredmény sem mindig jelenti azt, hogy nincsen élő daganat, hiszen a lymphoma aviditásától függően legalább 0,5-1 cm nagyságú, 0,1-1 g tumor – azaz kb. 108-109 élő daganatsejt – szükséges ahhoz, hogy ez PET vizsgálattal kimutatható legyen. A tumorsejt pusztulás kinetikája során ideális esetben a kemoterápiás ciklusok során ugyanolyan arányú lymphoma sejt pusztul el, általában ciklusonként 90% (logaritmikus tumorsejt halál), amely kemoszenzitív esetben az első egy-két ciklust követően egyszerűsítve 9099%-os (1-3 log) hatást jelent, azaz már ekkor az interim PET negatív (intPETneg). A beteg akár 4 ciklus kemoterápia után meggyógyulhat. Lassú reagálók, vagy rezisztens klónt is tartalmazó betegekben előfordulhat, hogy a restaging PET úgy negatív, hogy nem tumormentes a beteg és a relapszus várható. Amennyiben 1-2 kemoterápiás ciklus utáni interim vizsgálat történt, az pozitív (intPET+) marad, előre jelezve a kedvezőtlen 16
prognózist. A tumorsejt pusztulásának kinetikájából látható, hogy az interim PET/CT-t az 1-max. 3 ciklus kemoterápia után kell végezni, a későbbi ciklus utáni vizsgálatnak a prognosztikai ereje csökkent. A kezdeti interim vizsgálatok HL-ben és DLBCL-ben azt mutatták, hogy az intPET+ esetek nagy többségében a relapszus/progresszió rövid időn belül bekövetkezik, míg a negatív esetek betegségmentes túlélése kiváló, a relapszus ritka és később várható. Az értékelés során az interim vizsgálatot pozitívnak tekintették, ha az alapállapothoz képest nem változott, vagy fokozott aktivitás volt látható. Az egyértelműen negatív esetek mellett (komplett metabolikus remisszió- CMR) még megkülönböztették a minimális glukóz felvételt mutató eseteket (MRU-minimális reziduális uptake). Az intPET értékelésének módja, hogy egyszerűen kvalitatív vagyis vizuális, vagy semikvantitatív, azaz SUV (standard uptake value) alapú továbbra is vita tárgya. A különböző tanulmányok értékelése során a számos technikai és módszertani eltérést mindig figyelembe kell vennünk, mert a PET/CT eredmények és jellemzőik (szenzitivitás, specifitás,, negatív és pozitív prediktív érték, pontosság) csak így értelmezhetők pontosan. A vizuális kritériumok alapján történő meghatározás gyorsabb és könnyebb (3. ábra), azonban a SUV alapú objektívebb és pontosabb lehet. A kedvező prognózissal járó SUV csökkenés határértékének meghatározása nehéz, amely a lymphoma típusától, a kemoterápiás ciklusok számától, és még számos tényezőtől függhet, általában – az abszolút érték helyett - a SUV 66%-nak megfelelő csökkenés bizonyult optimális küszöbértéknek a hatásfokmérő görbe alapján. Egyébként az egyes lymphoma típusok, és lymphomás betegek esetében a SUV széles határérték között mozog (pl. NHL 1,9-20), jelentős átfedést mutat, abszolút értékének általában nincs prognosztikai értéke. A primer staging vizsgálat, az alap SUV meghatározása a terápia közbeni és/vagy utáni összehasonlíthatóság miatt elengedhetetlen. A 18FDG-PET nem „daganat scan”, hanem „glukóz scan”, azaz a sejt anyagcseréjének változásai nem mindig a daganat életképességének változásaitól függ, hanem minden, a sejt anyagcseréjére ható egyéb tényező befolyásolhatja. Fontos emiatt a kemoterápiás ciklusokhoz viszonyítva az interim PET vizsgálat időzítése, azaz a kemoterápia kifejthesse hatását, átugorjuk az átmeneti FDG felvétel fluktuációt-gyulladásos 17
jelenségeket- „flare”, és a „kábult” stunning tumor jelenséget, de ne késleltessük a következő kemoterápiás ciklus kivitelezését, a dózisintenzitást. Általában ez 10 nap körülire adódott, de lymphoma típusonként, és legfőképp a kezelési protokolltól függően változik, de optimális esetben nem rövidebb, mint hét és nem hosszabb, mint 20 nap, általában a következő ciklus előtti napokban történik. A tumor okozta valódi és leggyakrabban gyulladás, barna zsírszövet, thymus hyperplasia, fokozott csontvelői felvétel (pl. G-CSF használatakor) okozta téves pozitivitás elkülönítéséhez gyakran biopsziát javasolnak és végeznek. Ritkább a téves negativitás, melyet az 18FDG-PET vizsgálat érzékenységével, a vizsgálattal kimutatható legkisebb tumorsejt számmal magyarázhatunk, azaz sejtszintű, minimális reziduális betegség kimutatására nem alkalmas. Ez a magyarázata annak, hogy a negatív interim PET vizsgálat alapján a kezelés nem hagyható abba, vagy a protokolláris kezelés csökkentésének formáját és mértékét csak nagyszámú randomizált összehasonlító, hosszú követésű vizsgálat eredménye után lehet meghatározni. Jelenlegi tudásunk szerint ehhez viszont a legtöbb prognosztikai információt az interim PET/CT nyújtja. (2)
2.15. HODGKIN-LYMPHOMA ELSŐDLEGES KEZELÉSE SORÁN VÉGZETT INTERIM PET/CT VIZSGÁLATOK Számos korai vizsgálat bizonyította az újonnan kezelt HL-ben az interim PET/CT prognosztikai erejét. 2-3 kemoterápiás ciklus után végezve specifikus, a negatív prediktív érték (NPV) 94-100%, a viszonylag rövid (általában két év) követési idő során. Míg a negatív vizsgálatot követően a két éves eseménymentes (EFS) vagy progressziómentes túlélés (PFS) 95-100%-nak adódott, ez pozitív esetben csak 0-13% volt. Az intPET eredménye alapján ezekben a vizsgálatokban nem változtatták meg a tervezett kezelést. A kisebb (61-100%) pozitív prediktív értéket (PPV), a HL kitűnő kurabilitásával, az intPET+ esetek kis számával, és esetleg a jellegzetes hisztológiával magyarázhatjuk, de módszertani problémák is szerepet játszhattak. HL-ben végzett minden vizsgálat igazolta, hogy az EFS vagy PFS és a teljes túlélés (OS) is szignifikáns összefüggést mutat az intPET vizsgálat eredményével. Az értékelésre mind a vizuális, mind a SUV alapú módszer alkalmas volt, a 2. ciklus 18
kemoterápia után végzett intPET vizsgálat prognosztikai ereje nagyobb volt, mint a 4. ciklus utáni és restaging PET-nek. HL-es vizsgálatokban igazolódott, hogy a tisztán intPET- (KMR) esetekhez hasonló az intPET során MRU-t mutató betegek prognózisa is. Jelenleg folyamatban lévő prospektív tanulmányok próbálják meghatározni, hogy az interim PET/CT eredménye alapján végzett kezelési intenzifikáció, vagy redukció hosszabb követés során milyen előnyökkel járhat az egyes HL csoportok esetében. (2)
19
3. ANYAG ÉS MÓDSZER Kutatásom fő célja, az interim 18FDG-PET/CT vizsgálat jelentőségének felmérése a Hodgkin-lymphomás betegek kezelésében. Kutatásomat a Debreceni Egyetem Orvosés Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet, III. számú Belgyógyászati Klinikáján végeztem. A 2006-2010-ig Hodgkin-lymphomával diagnosztizált betegek dokumentációija állt rendelkezésemre, melyek alapján retrospektív dokumentum és képelemzést végeztem. Ezen időtartam alatt 90 Hodgkin-lymphomás betegnél végeztek interim 18FDG-PET/CT vizsgálatot, hogy megállapítsák az 1 - maximum 3 kemoterápiás ciklusra adott válasz alapján, a betegség várható prognózisát. A dokumentumelemzésnél figyelembe vettem a nemi megoszlást, hogy milyen életkorban, és milyen stádiumban fedezték fel a betegséget, valamint, hogy ezt követően milyen kezelést alkalmaztak, illetve hány esetben, és miért volt szükség terápiaváltásra.
4. EREDMÉNYEK ISMERTETÉSE A 2006 és 2010 közötti időszakban különböző szövettani diagnózisok alapján Hodgkin-lymphomával diagnosztizált 90 betegnél, 47 nőnél és 43 férfinél végeztek interim 18FDG-PET/CT vizsgálatot. Közülük 49-en korai, azaz I - II. stádiumban, és 41-en előrehaladott, vagyis III - IV. stádiumban voltak a diagnózis felállításakor, 53 betegnél B tünet is jelentkezett. Bulky tumor 26 esetben, extranodális érintettség pedig 31 esetben fordult elő. Az alapkezelést megelőzően 75 betegnél végeztek állapot felmérésként primer PET/CT vizsgálatot. Ezt követően elsődleges kezelésként 70 páciens esetében ABVD-t (adriblastin bleomycin vinblastin dacarbasin), 17-nél EBVD-t (epirubicin bleomycin vinblastin dacarbasin), 1-nél BEACOPP ( bleomycin etopozid adriblastin ciklofoszfamid oncovin prednizolon procarbasin), valamint 1 betegnél sugárterápiát alkalmaztak.
20
A korai terápiás válasz megítélésére készült interim PET/CT vizsgálatok alapján 49 betegnél komplett metabolikus remissziót (CMR), 25 esetben MRU-t (minimális reziduális uptake), 16 páciensnél pedig progressziót állapítottak meg. Az interim PET/CT vizsgálat, és a klinikai eredmények alapján 5 beteg estében történt terápiaváltás. A következő diagramon a kutatásomban szereplő 90 beteg kezdeti stádium beosztásának százalékos megoszlását szeretném bemutatni, akiknek kezelésük során készült interim 18FDG-PET/CT vizsgálat.
I.
13,33%
31,11%
II. III. IV.
41,11%
14,44%
1. ábra Kezdeti stádium megoszlás Amint azt a diagram is mutatja, a kutatásban szereplő betegek 41,11%-át II. stádiumú, 31,11 %-át IV. stádiumú Hodgkin-lymphomában diagnosztizálták, vagyis a vizsgált betegek esetében ez a két kezdeti stádium fordult elő a leggyakrabban.
21
A staging vizsgálatnak az extranodális manifesztációk kimutatásában, a stádium pontos meghatározásában van fontos szerepe, ezáltal prognosztikai jelentőséggel is bírnak. Azonban, csak a stádium beosztás alapján nem lehet megállapítani, egy adott páciens esetében a betegség várható kimenetelét, valamint azt sem, hogy a választott kezelésre hogyan fog reagálni. Ezért van fontos szerepe az interim 18FDG-PET/CT vizsgálatnak. Elvégzésével megállapítható a korai kezelési válasz, így a megfelelő, hatásos kezelés még időben megkezdhető. A primer, és az interim 18FDG-PET/CT vizsgálat képeinek összehasonlításával meg tudják ítélni, hogy változott e az anyagcsere aktivitás a betegség által érintett régiók esetében, és ha igen, fontos, hogy ez milyen irányban történt. A következő táblázatban az egyes stádiumokban diagnosztizált betegeket különítettem el, az kezelésre adott válaszuk alapján.
Interim
stádi
I.
PET/CT
stádi
II.
um
stád
III.
um
stádi
IV.
ium
um
CMR
7
23
5
14
MRU
5
9
5
6
progresszió
-
5
3
8
1. táblázat Az alábbi táblázat alapján megállapíthatjuk, hogy a kezdeti stádium megállapítása nem elegendő prognosztikai tényező. Ezt bizonyítja az, hogy 5 korai stádiumú beteg esetében az interim PET/CT vizsgálat progressziót igazolt, valamint 5, III. stádiumú, illetve 14, IV. stádiumú beteg esetében jó volt (CMR) a korai kezelésre adott válasz, mégis kezdetben előrehaladott stádium beosztásba kerültek.
22
4.1. ESETTANULMÁNYOK 3 olyan beteg esetét szeretném kutatásom alapjául venni, akiknél történt terápiaváltás az interim PET/CT vizsgálat, és a klinikai vizsgálatok együttes értékelése alapján, ezáltal bizonyítani az interim 18FDG-PET/CT vizsgálat alapján történő terápiamódosítás jelentőségét. Valamint egy olyan beteg esetét is szeretném bemutatni, akinél nem történt terápiaváltás az interim PET/CT vizsgálat után, mert az jó kezelési választ mutatott ki, azonban később a kontroll vizsgálat során progressziót állapítottak meg, ezért ezt követően volt szükség terápiaváltásra.
1.eset 53 éves nő 2007-ben nyaki nyirokcsomó megnagyobbodás miatt biopszia történt, ami lymphocyta gazdag szövettani altípusú (nLRcHL) Hodgkin lymphomát igazolt. A képalkotó vizsgálatok elvégzését követően a nyak mindkét oldalán pathologiás nyirokcsomók kerültek leírásra. A primer staging FDG-PET vizsgálat során mindkét oldalon cervicalisan, submandibularisan, parajugularisan, mediastinalisan, jobb oldalon axillarisan, paraaorticusan, parailiacalisan kóros aktivitásfokozódást írtak le. A legnagyobb nyirokcsomó a hasban, a hólyag mellett volt, 5 cm nagyságú. Crista biopszia történt, mely lymphomás infiltrációt nem igazolt. Mindezek alapján klinikai stádiuma III/B, IPS 1, kedvező prognózisú besorolásba került. Ebből kiindulva a betegnek 6-8 ciklus ABVD kezelést terveztek. Az első kezelést a DE-OEC Belgyógyászati Intézet, III. számú Belgyógyászati Klinikáján kapta meg, a többi kezelésre Szolnokon került sor. Az ABVD kezelések 15 naponként ismétlődtek, egy kezelési ciklus két infúzió napból áll, összesen 12-16 infúziót terveztek neki. A 2. ciklus után, 2008.01.22-én interim PET vizsgálatot végeztünk a kezelési válasz megítélésére, mely a nyirokcsomók méretének és aktivitásának csökkenését, parciális terápiás választ véleményezett, de minden régióban aktivitás volt észlelhető. Mivel ez a nemzetközi eredmények alapján nem megfelelő terápiás választ jelent az ABVD-re, ezért 2 ciklus alap dózisú módosított BEACOPP 14 kezelést tervezünk.
23
A 2. ciklus után interim PET-CT vizsgálatot végeztek, ennek eredményeként komplett metabolikus remisszió (CMR) volt megállapítható, tehát a terápiaváltásra jó reagált a beteg, ezért a kezelést folytattuk. A teljes túlélés 47 hónap.
2. eset 35 éves nő 2008. decemberben indult kivizsgálása nyaki nyirokcsomó megnagyobbodás miatt. Jobb oldali supraclavicularis régióból mintavétel történt, melynek szövettan vizsgálata nodular sclerosis típusú Hodgkin-kórt (HL-NS) igazolt. B tünetek jelentkeztek a betegnél. A terápia megkezdése előtt elvégezték az állapot felmérő primer staging PET/CT-t, melynek során supra- és infradiaphragmaticus lép és tüdőérintettség volt észlelhető.
2. ábra primer staging 18FDG-PET/CT
3. ábra interim FDG-PET/CT 18
24
A crista biopszia Szolnokon történt meg, ennek eredményéről nem találtam adatot. Mindezek alapján stádiuma IV/BSE (éjszakai izzadás), IPS 1 (IV. st.). Ennek megfelelően 6-8 ciklus ABVD kezelést tartottak szükségesnek. A második kezelési ciklus után elvégzett interim PET/CT-n nem megfelelő terápiás választ észleltünk, emiatt rebiopszia történt, mely sarcoidosist igazolt. Ezért a kezelést CHOP-ra változtatták meg. A betegnek a kezelést befejezését követően 3 hónap múlva relapsusa volt, teljes túlélése 32 hónap.
4. ábra
3.eset
restaging 18FDG-PET/CT
61 éves nő 2009. augusztusban jelentkezett a Miskolci Semmelweis Ignác Egészségügyi Központ és Egyetemi Oktató Kórház Belgyógyászati Intézet Hematológiai Osztályának ambulanciáján a jobb hónaljában észlelt kb. 1,5 cm-es nyirokcsomó miatt. 2009. augusztus 24-én nyirokcsomó excisió történt, ami kevert sejtes szövettani altípusú Hodgkin lymphomát (HL-MC) igazolt. A PET/CT a jobb axilláris mellett mediastinális érintettséget is igazolt, rekesz alatt nem ábrázolódott megnagyobbodott nyirokcsomó. A crista biopszia során csontvelő infiltráció nem volt. Ezek alapján klinikai stádiuma II., IPS 1, valamint EORTC alapján a kedvező prognózisú besorolásba került. Ennek megfelelően 6 ciklus EBVD kezelést terveztek. 2009. szeptember és 2010. március között 4 ciklus EBVD kezelést kapott meg. A 2010. áprilisban készült interim 18FDG-PET/CT vizsgálat során MRU-t mutattak ki, kb. 1,5 cm-es aktív nyirokcsomók ábrázolódtak a mediastinumban. Ez tehát azt jelenti, hogy a beteg nem elég jól reagált a kemoterápiás kezelésre, ezért egy fajta kiegészítő 25
kezelésként 2010. április-június közötti időszakban összesen 36 Gy sugárkezelésben részesült. Az ezt követően készült PET-CT vizsgálat már komplett metabolikus remissziót, CMR-t igazolt. Teljes túlélése 22 hónap.
4.eset 73 éves férfi Anamnézisében 1987-ben inguinalis nyirokcsomó biopsziából igazolódott Hodgkinlymphoma, mely miatt lokális irradiációt kapott, de erről pontos dokumentáció nincsen. 2007. februárban kezelték Szolnokon kiterjedt hilusi nyirokcsomó megnagyobbodás miatt, közben nyaki nyirokcsomó megnagyobbodás is jelentkezett melyből a biopszia kevert sejtes Hodgkin lymphomát (HL-MC) igazolt. A Karcagon elkészített hasi CT eredménye alapján felmerült lépérintettség lehetősége, emiatt PET-CT vizsgálat történt, mely lép és csontérintettséget igazolt, bár a csontokon röntgenfelvétellel szerkezeti eltérés nem volt kimutatható. Crista biopszia csontvelői érintettséget nem igazolt. B tünetei nincsennek. Mindezek alapján klinikai stádiuma IV/A (Hasenclever-Diehl score: 3). ABVD kezelés indult, az előrehaladott stádiumra való tekintettel 8 ciklusban. 5. ábra 2007. április: 2 ciklus ABVD
26
6. ábra 2007. július: ABVD tovább
7. ábra 2008. január
Interim FDG-PET CT vizsgálat igen jó regressziót igazolt. Jó klinikai, panaszmentes állapotban kontroll PET/CT vizsgálat történt, melyen a betegség ismételt progressziója, főleg a lép és csontérintettség került leírásra. Ezért egyénre szabott, módosított DHAP kezelést terveztünk Etopozid kiegészítéssel. Interim PET/CT vizsgálat alapján kisfokú mediastinalis nyirokcsomó halmozás volt megfigyelhető, a SUV minimális, a lépben és csontokban teljes remisszió volt véleményezhető, így a megkezdett kezelést folytatták. 2008.07.17-21. között az 5. DHA(E)P kezelést megkapta, melynek szövődményeként kialakult lázas neutropenia, pneumonia miatt ismételt osztályos kezelés történt, melyet követően otthonába engedtük, a továbbiakban nem jelentkezett, valószínűleg exitált.
27
5. KÖVETKEZTETÉS
Kutatásom alapján kiderült, hogy az interim 18FDG-PET/CT vizsgálat szerepe mennyire fontos a Hodgkin-lymphoma kezelése szempontjából. Jelentősége a betegek alul vagy túlkezelésének megelőzésében mutatkozik meg. Egy fajta prevencióként is lehet tekinteni, hiszen azáltal, hogy adott esetben - nem megfelelő kezelési válasz esetén - hatásosabb kezelésre térhetünk át, elkerülhetővé válik a betegség további progrediálása. Az kutatásomban szereplő 90 beteg között a nő-férfi arány 47:43. A betegek életkora 17 évtől 79 évig terjed, a vizsgált betegek átlagéletkora 36,3 év. Minden kutatásomban szereplő betegnél végeztek interim 18FDG-PET/CT vizsgálatot, a korai terápiás válasz felmérésére. Ez alapján 49 betegnél komplett metabolikus remissziót (CMR), 25 esetben MRU-t (minimális reziduális uptake), 16 páciensnél pedig progressziót állapítottak meg. Ennek százalékos megoszlását szeretném bemutatni az alábbi diagram segítségével. 60,00%
50,00%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
0,00% Százalékos megoszlás
CMR
MRU
progresszió
54,44%
27,77%
17,77%
2. ábra HL-es betegek interim 18FDG-PET/CT vizsgálati eredményei . 28
Ezeket az interim PET/CT vizsgálati eredményeket és a klinikai eredményeket együttesen figyelembe véve állapították meg a betegek további kezelésének mikéntjét. Ezért történt, hogy 5 beteg estében terápiaváltás szükségességét ítélték meg. Ezen 5 beteg közül, 3 beteg esetét dolgoztam fel, valamint 1 olyan beteg esetét is, akinél ugyan nem történt terápiaváltás az interim PET/CT vizsgálat után, csak később a kontroll vizsgálat során észlelt progresszió miatt. Közülük 3-an ABVD-t, 1 beteg pedig EBVD-t kapott alapkezelésként. Mivel erre nem jól reagáltak a terápia módosítás alkalmával az egyik betegnél BEACOPP-ra, 1-nél DHAP-ra, 1-nél CHOP-ra, és 1-nél radioterápiára tértek át. A terápiaváltásnak köszönhetően, 3 esetben a restaging PET/CT során már komplett metabolikus remissziót állapítottak meg, 1 esetben még nem történt restaging PET/CT vizsgálat. Ezen betegek esete is bizonyítja, hogy mennyire hasznos az interim 18FDG-PET/CT vizsgálatot elvégezni, hiszen így lehetőség van még időben megkezdeni a beteg számára hatásosabb kezelést, amennyiben az első 1-2 ciklusra nem megfelelően reagál.
29
6. ÖSSZEFOGLALÁS A dolgozatomban az interim 18FDG-PET/CT vizsgálat szerepét szerettem volna bemutatni a Hodgkin-lymphoma kezelésében, hogy ezáltal felhívjam a figyelmet az interim 18FDG-PET/CT vizsgálat jelentőségére, mivel ma már bizonyított, hogy ennek segítségével megelőzhetjük a beteg alul vagy túlkezelését. Az interim 18FDG-PET/CT vizsgálat elvégzésével megállapítható a korai kezelési válasz, így a beteg számára hatásos kezelés még időben megkezdhető. A primer, és az interim 18FDG-PET/CT vizsgálat képeinek összehasonlításával meg tudják ítélni, hogy történt e anyagcsere aktivitásváltozás a betegség által érintett régiókban, és ha igen, fontos, hogy ez milyen irányban változott. Bizonyos mértékű csökkenése, azt jelenti, hogy a beteg jól reagált a kezelésre, tehát a terápia folytatásával a beteg állapotának javulása várható. Amennyiben a kezelés hatására még minimális glükóz felvételt mutat (minimális reziduális uptake), akkor kezelési válaszként MRU-t állapítanak meg. Abban az esetben, ha az előző vizsgálathoz képest nem változik, vagy fokozottabb aktivitás látható, az azt jelenti, hogy a kezelésre adott válasz nem megfelelő, tehát progresszió alakult ki. Ilyenkor, ha a klinikai vizsgálatok eredményeinek együttes figyelembe vételével indokoltnak tartják, akkor az adott betegnél terápiaváltást ítélnek meg. Kutatásomat a Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet, III. számú Belgyógyászati Klinikáján végeztem. A 2006-2010ig Hodgkin-lymphomával diagnosztizált betegek dokumentációija állt rendelkezésemre, melyek alapján retrospektív dokumentum és képelemzést végeztem. Ezen időtartam alatt 90 Hodgkin-lymphomás betegnél végeztek interim 18FDGPET/CT vizsgálatot, hogy megállapítsák az 1 - maximum 3 kemoterápiás ciklusra adott válasz alapján, a betegség várható prognózisát. A dokumentumelemzésnél figyelembe vettem a nemi megoszlást, hogy milyen életkorban, és milyen stádiumban fedezték fel a betegséget, valamint, hogy ezt követően milyen kezelést alkalmaztak, illetve hány esetben, és miért volt szükség terápiaváltásra. 30
47 nőnél és 43 férfinél végeztek interim 18FDG-PET/CT vizsgálatot. Az interim PET/CT vizsgálatok alapján 47 betegnél komplett metabolikus remissziót, 24 esetben MRU-t (minimális reziduális uptake), 16 páciensnél pedig progressziót állapítottak meg. Az interim PET/CT vizsgálati eredményeket és a klinikai eredményeket együttesen figyelembe véve 5 beteg estében terápiaváltás szükségességét ítélték meg. 4 beteg esetét dolgoztam fel a kutatásom során, hogy megvizsgáljam milyen jelentőséggel bírt a korai kezelési válasz alapján történt terápiaváltás a betegségük későbbi kimenetele szempontjából. A terápiaváltásnak köszönhetően, 3 beteg esetében a restaging PET/CT során már komplett metabolikus remissziót állapítottak meg. Ezen betegek esetének bemutatásával szerettem volna bizonyítani, hogy mennyire hasznos az interim 18FDG-PET/CT vizsgálatot 1 - maximum 3 kemoterápiás ciklust követően elvégezni. Bár az interim 18FDG-PET/CT rutin vizsgálatként javasolható, az ennek alapján történő terápiaváltás ma még csak klinikai vizsgálatokban indokolt, rutinszerű terápiamódosítás csak később, a jelenleg világszerte folyó, összehasonlító, randomizált prospektív lymphoma tanulmányok eredményeinek ismeretében, hosszabb követés után határozható meg.
31
IRODALOMJEGYZÉK 1. Szilvási István: Nukleáris Medicina, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2010. 2. Dr. Illés Árpád: Interim
18
FDG-PET/CT a lymphomák kezelésében. Magy Belorv
Arch, 2009:62 207-218 3. Dr. Illés Árpád: Lymphomákról, amit a praxisban tudni kell 4. Rák Kálmán, Lehoczky Dezső: Klinikai hematológia – Vezérfonal orvostanhallgatóknak, Medicina Könyvkiadó, 2006. 5. Dr. Lehoczky Dezső: Hematológia betegségek korszerű kezelése, Zafír Press Könyvkiadó, 2011. 6. http://www.pet.hu/magyar/felso_menu/orvosoknak/pet/ct/mi_a_pet.html 7. http://www.pet.hu/magyar/felso_menu/orvosoknak/pet/ct/a_pet_diagnosztika_elme leti_hattere.html 8. http://akciospotencial.blog.hu/2008/02/17/agykutatasi_technikak_pet_spect 9. http://mek.niif.hu/03400/03452/03452.pdf 10. http://www.webbeteg.hu/cikkek/daganat/1032/limfomak 11. http://www.dgy.hu/docs/hl.pdf
32
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Szeretnék köszönetet mondani Dr. Gombos Jánosnak a dolgozat elkészítésében nyújtott segítségéért. Köszönettel tartozom Dr. Illés Árpádnak iránymutató tanácsaiért, valamint hogy lehetővé tette kutatásomat a Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Belgyógyászati Intézet, III. számú Belgyógyászati Klinikáján, nélküle ez a dolgozat nem jött volna létre. Külön köszönetet szeretnék mondani Dr. Miltényi Zsófiának rendkívül értékes tanácsaiért, és hogy mindig segítette a munkámat. Külön köszönöm Dr. Nagy Zsoltnak a dolgozat elkészítésében nyújtott segítségét, tanácsait, valamint állandó támogatását, amellyel a dolgozatom elkészülését elősegítette.
33
