A kezelt szövetek dimenziója
Radiofarmakonok izületi terápiára • ép synovialis membrán: 1 - 3 sejtrétegből áll, felületi sejtek keresztmetszete 20 - 30 µm • krónikus izületi gyulladás, „szőlőfürtszerű burjánzás”: 10 - 20 sejtrétegű vastagodás
Relatív dózis % kolloid 100
szövet 90Y,
max: 11 mm átl.: 3,6 mm TÉRDIZÜLET 186Re, max: 3,7 mm átl.: 1,2 mm VÁLL, KÖNYÖK
10
• A „bombázó” elektronokat biztosító radionuklidok főtömegének elhelyezkedése: az izületi üregben vannak jelen, homogén eloszlásban, tehát szükséges feltétel, hogy L90 > d (megvastagodott membrán)
169Er,
1
max: 1,0 mm átl.: 0,3 mm UJJ-IZÜLETEK
0,1 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 mm behatolási mélység 1
90Y
2
- Radiofarmakonok
186Re
90Y,
tiszta béta-sugárzó, stab. 90Zr-má bomlik eá: natY neutronbesug., oldás, lecsapás a.) Y-szilikát „kolloid”, szemcseméret 1 µm körül b.) Y-citrát „kolloid”, régebbi: 0,01 - 0,1 µm; 1997. óta: 2 µm-ig terjed
- Radiofarmakonok
186Re,
kevert, béta + gamma sugárzó, -má, majd elektr.befogással 186W-má bomlik eá: dúsított, 185Re neutronbesug., oldás, lecsapás rénium-szulfid kolloiddá. Szemcseméret: 0,05 - 0,3 µm között Biológiailag lebontható kolloid, oldható komplex tartalma < 1 %, 3 napos immobilizáció kell az elszivárgás csökkentéséért, pH = 3,5 - 5,5 Radioaktív koncentráció: 148 - 370 MBq/ml. 186Os
Elszívárgásért elsősorban a < 0,1 µm -nél kisebb szemcsék jelenléte a felelős.A kisebb szemcseméret ugyanakkor homogénebb dóziseloszlást eredményez. Elszívárgás útvonala: --> nyirokcsomók, --> máj 3
169Er
4
- Radiofarmakonok
169Er,
kevert, béta + gamma sugárzó, de rendkívül kis intenzitású a gamma-sugárzása. Béta-bomlással a stabil 169Tm-má alakul eá: 168Er (nat-ban 27 %) neutronbesug., oldás, lecsapás, erbium-citrát kolloiddá. Szemcseméret: régebben: 0,01 µm 2000 óta: 1 - 2 µm közötti Biológiailag lebontható kolloid, oldható komplex tartalma < 1 %, 3 napos immobilizáció kell az elszívárgás csökkentéséért, Radioaktív koncentráció: 111 MBq/ml.
Izotópos csontfájdalom terápia
5
CSONTÁTTÉTEK HELYE
CSONTÁTTÉT DIAGNÓZISA RÖNTGEN FELVÉTEL
Koponyacsontok 10% Gerincoszlop Bordák Medencecsont
6
– osteolytikus 30%-os csontvesztés mutatható ki – osteoplastikus (osteosclerotikus) – vegyes jellegű áttétek
80%
CT MRI 18F-FDG-PET CSONTSZCINTIGRÁFIA
Femur proximális része 10% Humerus
– szenzitív – osteoblast aktivitást mutatja 7
8
CSONTÁTTÉTEK GYAKORISÁGA TUMOR
MYELOMA EMLŐ PROSZTATA TÜDŐ VESE PAJZSMIRIGY
CSONTÁTTÉT (%)
CSONTÁTTÉTEK
ÁTLAGOS TÚLÉLÉS (HÓNAP)
95-100 65-75 65-75 30-40 25-30 60
20 24 40 6 9 48
tumor okozta ossealis disseminatio – mellrák – prosztatarák – tüdőrák – veserák
75-85%
kínzó fájdalom ( > 70% ) Tu.pulmonis
9
CSONTÁTTÉTEK PALLIATÍV IZOTÓP KEZELÉSE β – sugárzó β+γ
SAMARIUM-153
89Sr,90Y, 32P (1950-óta) 153Sm,186Re
10
(postterápiás detektálás)
A CÉL: TERÁPIÁS (TUMORPUSZTÍTÓ) SUGÁRDÓZIS LEADÁSA A CSONTÁTTÉTBEN OSTEOSCLEROTICUS: AZ IZOTÓP A FOKOZOTT OSTEOBLAST AKTIVITÁSÚ CSONTÁTTÉTBE ÉPÜL BE
Atomreaktorban állítják elő Viszonylag rövid felezési idő : kb. 48 óra A csont EDTMP -hoz kötötten veszi fel Jellemző béta-energia: 710 keV β-részecskék átlagos hatótávolsága: 0,6 mm β-részecskék maximális hatótávolsága: 3 mm Gamma-energiája: 103 keV képalkotás a radionuklid - sugárzása következtében lehetséges
LYTICUS: A CSONTPUSZTÍTÓ ÁTTÉTET KÖRÜLVEVŐ REAKTÍV ÚJ CSONT VESZI FEL A RADIOFARMAKONT A TUMOR BESUGÁRZÁSA KÖZVETETT 11
A CSONTÁTTÉTBEN ELNYELT DÓZIS: 10-140
Gy
TUMORPUSZTÍTÓ HATÁS BEADOTT AKTIVITÁS A RADIOFARMAKON KONCENTRÁCIÓJA A METASZTÁZISBAN VAGY A CSONTÁTTÉT - ÉP CSONT HATÁRON A RETENCIÓ IDŐTARTAMA (BIOLÓGIAI T1/2) FIZIKAI T1/2 β RÉSZECSKE ENERGIÁJA
Hatásmechanizmus: β-részecskék lokális sugárzási E metastasis + körülötte lévő csont Terápiás hatás: 2 héten belül jelentkezik 6-15 hétig tart
12
A TERÁPIA INDIKÁCIÓJA: erős, és terhelésre erősödő csontfájdalom több helyen „ugráló” fájdalom opiatok adását igényli
FÁJDALOMCSILLAPÍTÓ HATÁS PERITUMORÁLISAN CSÖKKEN A LYMPHOCYTÁK ÉS A MACROFÁGOK AKTIVITÁSA CYTOKINEK NÖVEKEDÉSI FAKTOROK HUMORÁLIS MEDIÁTOR ANYAGOK 13
A TERÁPIA ELŐFELTÉTELE:
korábbi sugár- kemoterápia után is adható
PROSZTATA CARCINOMA EMLŐ CARCINOMA
TU. RENIS
14
A TERÁPIA NEM JAVASOLT:
kóros egésztest csontscan (1 hét): multiplex csontáttét, fokozott osteoblast tevékenység
fenyegető patológiás törés gerincvelő kompresszió < 60%Karnofsky index
> 60% Karnofsky index
a túlélés várhatóan < 2 hónap
laboratóriumi paraméterek:
DIC
serum kreatinin: < 120 umol/L
(disseminated intravascular coagulopathia)
thrombocytaszám: > 100 G/L
kiterjedt lágyrész áttétek
leukocyta szám: 2,5 G/L
laboratóriumi vizsgálatok kizáró ok: terhesség,szoptatás CA. PROSTATAE
TU. MAMMAE 15
16
A KEZELÉS MELLÉKHATÁSAI:
A KEZELÉS MENETE:
(kevés a várható mellékhatás) ambulanter elvégezhető a beteg tájékoztatása
KORAI MELLÉKHATÁSOK
nem kell félni az izotóptól nem okoz hajhullást, hányást indokolt óvatosság
„Flare” 15-20% (36-72óra) kipirulás (flushing) extravasatio - szöveti necrosis
a radiofarmakon beadása lassú iv.injectioban a beteg hidrálása orvosi felügyelet
KÉSŐI MELLÉKHATÁSOK csontvelő károsodás (átmeneti) leukopenia, thrombocytopenia a csontvelő dózis maximum 3 Gy lehet
kézmosás CA. PROSTATAE
17
A KEZELÉS HATÉKONYSÁGA: a fájdalom csökkenése
18
A KEZELÉS HATÉKONYSÁGA:
1-3 hét a kezelés nem kuratív ismételhető
75% javulás 30% fájdalommentessé válik
a fájdalomcsillapító dózisa csökkenthető
mozgás, mobilitás javul
életminőség javul
cyclikus kezelés 8-12 hetente (4-5 alkalommal) tumorpusztító hatás nő hatékonyabb fájdalomcsillapítás prognózis javul a túlélés szignifikánsan jobb
maximális hatás: 6 hét időtartama:4-12 hónap
TU. MAMMAE
19
HATÉKONYSÁG
Csont-metasztázisok fájdalomcsökkentő terápiája
Primer cc.típusa/aránya sikeres kezelések esetén
27 beteg esetén sikeres volt a terápia teljesen elhagyták / csökkentették a fájdalomcsillapító dózísát 14 betegnél a kezelés sikertelennek bizonyult a fájdalom intenzitása változatlan maradt Sikeres kezelési arány: 65% Külföldi tanulmányokban meghatározott eredményességi ráta: 50-65%
20
Emlö cc. Prostata cc. Egyéb
•Rhenium-186 HEDP •Strontium-89 Metastron •Yttrium-90 „Multibone” •Samarium 153 EDTMP
Primer cc.típusa/aránya sikertelen kezelés esetén
Prostata cc. Emlő
cc.
Egyéb
21
89Sr
- klorid,
50,5 d 583 keV fajl. akt. 3 - 6 MBq/mg Sr
Sr2+ a Ca2+ helyére épül be HA-ba, homogén eloszlásban, a normál csontban 25 %, áttétben akár 90 % is megkötődik. Ürülés:
normál csontból: T (1/2 biol.)=14 nap, vesén át, csontáttétből: elhanyagolható, > 50 nap
Alkalm. aktivitás:
vizsgált tartomány: 1,5 - 3,2 MBq/kg, < 0,7 MBq/kg esetén hatástalan > 0,9 MBq/kg kezdődő hatás > 1,5 MBq/kg plátó a hatásosságban
22
89Sr
folyt., Toxicitás, ellenjavallat, előírások
Csak átmeneti myelosuppressio, főleg 4 - 6 hét után. 150 MBq: trombocita csökkenés 30 %, leukocita 20 % Regenerálódás: 3 hónap alatt 200 MBq: 40 %, 30 % Csekély regenerálódás: 3 hónap alatt 400 MBq: 60 %, 6 hónapon át alig regenerálódik Ellenjavallat:
Ajánlott aktivitás:
150 MBq / beteg, 2,1 MBq/kg, 4 ml inj. hígítás nélkül kell beadni.
Elnyelt dózis:
9 - 92 Gy az áttétre, áttét / csontvelő dózisarány 10 : 1
23
csontvelőbetegségek, kis trombocitaszám
Gyógyszerkölcsönhatás: Ca-tartalmú készítmények szedése 2 héttel a terápia előtt abbahagyandó. Vizelet: a beadást követő 7. - 10. napig radioaktív hulladék. Fokozott személyes higienia szükséges. Incontinentia esetén katéter ajánlott. 24
89Sr
186Re-HEDP 3,7 d
Hatásosság, mellékhatások
folyt.,
H2O3P-C(OH )- PO3H2
Egy injekció ambuláns kezelés formájában:
CH3
• a palliatív hatás 10 - 20 nap után jelentkezik
329 keV
fajl. akt.: 20-560 GBq/mg
Jelzés: pH=1, Ligandum: SnCl2 . 2 H2O:
• a betegek 80 %-ánál jelentős fájdalomcsökkenést,
Ürülés a vérből:
• ezek közül 20 %-nál fájdalommentes állapotot
teljes vér: 40 óra, vérplazma: 41 óra, plazma folyadék: 29,5 óra
eredményez.
Ismételhetőség: 3 hónap után Mellékhatás: émelygés, hányás, hasmenés vagy székrekedés a betegek kevesebb, mint 10 %-ánál lép fel. 25
Előírások, toxicitás ...
Tolerálható: 1850 MBq
Ellenjavallat: csontvelőbetegség, serum creatinin > 120 µmol/liter
> 20 : 1
EDTMP
Teljes kiürülés a vérből: 3 ó alatt
oldhatatlan csapadék a csontlézió felületén
Csontáttétbe épül: 65 % Vesén át ürül: 35 % ennek 70 %-a 2 90 %-a 4 93 %-a 6 95 %-a 12
N CH2
Csontáttét / csont
CH2
Elnyelt dózis:
N H2O3P-CH2
CH2-PO3H2
188Re-HEDP:
188W/188Re
Re-hordozó szükséges,
kit-formulázás lehetséges
kb. 2900 MBq felel meg
az 1300 MBq 186Re-nak
generátorból
27
153Sm-EDTMP 1,9 d 224 keV, fajl.akt.: 28 - 65 GBq/mg
CH2-PO3H2
Hatásosság, mellékhatások
• a hatás a betegek 2/3 részénél 1 héten belül fellép • általában 1 - 4 hónapig jelentős fájdalomcsökkenés • ebből kb. 1 hónapig teljes fájdalommentesség • kb. 10 hét után a terápia ismételhető Mellékhatás: legfeljebb „flare up”, 2 - 3 nap időtartamig
Toxicitás: főleg trombocitaszám csökkenés 3. hét 30 %-os csökkenés 4. hét 50 % (minimum) 5. hét 30 % (javulás) ..... 8. hét csaknem teljesen visszaáll
H2O3P-CH2
26
Egy injekció ambuláns kezelés formájában (1300 MBq)
beállított i.v. fiz.só infúzióhoz csatlakozva, 30 másodperc alatt 24 ó. kórházi tart. v. ambulánsan Képalkotó monitorozás: a 186Re 137 keV E-jú γ -sugárzása révén
Elnyelt dózisok aránya: áttét / csontvelő
Lokalizáció csontban, áttétben: 31 % ( egyetlen áttátben 3,6 % ) Max. aktivitásfelvétel: 3 órával az inj. beadása után Kiürülés prosztatarák áttétből: T1/2, biol. = 59 óra mellrák áttétből: = 45 óra 186Re-HEDP, folyt.
Beadás (1 ml inj.):
Standard adag: 1300 MBq
T1/2, biol. értékek
Vesén át ürül a 69 % nem kötött hányad, ennek 70 %-a 24 órán belül.
Hatás fennáll: 3 hónaptól 1 évet meghaladó időn át.
186Re-HEDP, folyt.
10 perc 100 oC 10 mg, 3,85 mg
(40 - 90) (60 - 10)
ó ó ó ó alatt
17 : 1
50 - 70 Gy
Ajánlott aktivitás: 2500 MBq vagy 37 MBq / kg
28
, folyt. Toxicitás, előírások, hatásosság
153Sm-EDTMP
Kész inj.: radiolízis-termék tünetmentes 2,5 mg/kg-ig (kutya) szállítás / tárolás < 10 oC-on /szárazjégben/ Kitnél: nincs radiolízis (azonnali felhasználás) Beadásnál: a beteget hidrálni kell, > 500 ml folyadékkal Haematológiai toxicitás: enyhe és reverzibilis, limfociták, trombociták mennyisége a 3. - 5. héten 40 - 50 %-kal csökken Teljes regenerálódás: a 8. héten. Ismételhetőség: 3 hónap u. Palliatív hatás: már az első héten Jelentősen csökkent fájdalom 4 hétig - több hónapig a betegek több, mint 70 %-ánál, ezen belül egy ideig fájdalommentes állapot: 30 %-nál. Képalkotó monitorozás: 153Sm 103 keV E-jú
γ-sugárzásával
29
30
Izotóp választás B sejt
• CD20 antigén
MX-DTPA
Tulajdonságok
IDEC-Y2B8 antitest – Egér IDEC-2B8 – MX-DTPA( tiuxetan)
Felezési idő
erős kelátot képez az antitesttel 90Y
– Stabil
90Y
kötés
Sugárzás jellege és energiája
131I
Yttrium-90 t1/2 = 64 óra Ambulánsan alkalmazható Beta emisszió X90 = 5 mm
131Jód
64 óra
192 óra
Béta (ß) (2,3MeV)
Gamma (0,36MeV) Béta (ß) (0,6 MeV)
Hatótávolság
5mm
0,8mm
Kiválasztás a vizelettel
7% 7 napon belül
Egyénileg változó 4690% 2 napon belül
Dózis
Testsúly és thrombocyta szám alapján
Clearance alapján egyénileg Nyomjelző dózis, majd dozimetria
Alkalmazás
Ambuláns
IDEC-Y2B8
CD20 antigén Hydrofób, 35 kD phosphoprotein Csak a B sejtvonalon expresszált Fontos a sejtciklus beinditásában és a differenciálódásban Nem válik le, nem internalizálódik, nem módosul
90Yttrium
Kórházi Elkülönítést igényel
=> 90Y magasabb energiájú ß sugárzása és nagyobb hatótávolsága
miatt a legjobb izotóp választás radioimmun-terápia céljára 31
32
ZevalinTM jelölése 90Yttriummal 1. lépés
50 mM
Nátrium acetát 3 cc üveg
3.lépés 1.3 mL jelölés ∼ pH 4 5 perc
1.2 X 90 YCl3 (~ 1 mL) mennyiségének
1.6 mg/mL in 150 mM NaCl
Az antitest: ibritumomab • IgG1 kappa monoclonalis anti CD-20 antitest • Egér eredetű
(ZevalinTM)
3 cc üveg
– chimericus változata: rituximab
• Az antitest biológiai felezési ideje • ( 48-72 óra)
10 cc Üres üvegcse
• és az izotóp fizikai felezési ideje • ( 64 óra) hasonló.
Reakció edény
90YTTRIUM
klorid
in 0.04 M HCl
2.lépés
3 cc üveg
40 mCi (∼ ∼ 0.8 mL)
95% Jelzési hatásfok!!!
Beállító puffer
4.lépés
• 1X PBS • 7.5% HSA • 1 mM DTPA
QS 10 mL
• Előny: a nem vérképzőszervi toxicitás csökken
?
10 cc üveg
• HAMA képződés minimális (1,4-
3,8 %)
33
34
A Zevalin kezelés menete
Együttműködés
1. nap : 250 mg/m2 rituximab iv. inf. 4 h-n belül
Hematológia
111 In- Zevalin iv. injekciója ( 10 min)
1. rituximab
Indikáció A biodisztribúció értékelése: 1.kép 2-24 h múlva 2.kép 48-72 h múlva 3.kép opcionális 90-120 h múlva
8. nap
Időtengely
Elfogadható
1. nap Konjugáció Zevalin beadása
7.- 9. nap: 250 mg/m2 rituximab iv. inf 4 h-n belül
Nukleáris medicina
90-Y Zevalin iv. injekciója ( 10 min): 0,4 mCi/ kg , ha a thrombocytaszám norm. 0,3 mCi/kg,ha a thrombocytaszám 100 000- 149 000 /mm3 NEM SZABAD KEZELNI: ha a thrombocytaszám 100 000/mm3 alatt van
További gondozás
2. rituximab
Gyógyszerrendelés
Nem elfogadható
15 vagy11MBq/kg (max.1184) Thrombocytaszámtól függően (történhet a hematológián is)
Diagosztika, terápia, állapotkövetés
MAXIMÁLIS 90-Y Zevalin dózis: 32 mCi ( 1184 MBq) 35
36
111In-jelzett
Zevalin monoclonalis antitest : az izotópmegoszlás ábrázolása
4 óra
66 óra
A Zevalin kezelés előnyei:
139 óra
• szelektív, 90% ban B sejtekhez kötődik, (Őssejt, pro B nem) • lehetőség a csontvelői őssejtek megkímélésére.
A Zevalin kezelés ellenjavallatai: • 25% nál nagyobb csontvelő infiltráció • Korábbi külső besugárzás a csontvelő több mint 25% át érintette • 100 000/microliter alatti thrombocytaszám • Előzetesen csontvelő vagy őssejt átültetést kapott betegek • Terhesség
Abdominalis SPECT
Abdominalis CT 37
38
A Zevalin kezelés kontraindikációi
90Y
• > 25 % csontvelői NHL infiltr.
1600
• Csökkent csontvelőműködés
1400
• • • •
Elnyelt dózis (cGy)
– előző myeloablativ terápia – előző besugárzás a csv. több mint 25%-ára – hypocellularis csontvelő
100 000 alatti thrombocytaszám 1500 alatti ANC Az izotóp rendellenes eloszlása A gyógyszer bármely komponensével szembeni túlérzékenység
Zevalin átlagos elnyelt dózisa az egyes szervekben 1480
1200 1000 800
742
600
450
400
211
200
87
62
23
40
57
Vese
Pm.
Teljes test
0 Lép
39
Máj
Tüdő
Hólyagfal Csontvelő
Tumor
40
90
% Progresszió nélkül
80 70
# %
# %# % # %## % % #C # % ## % # # % % % # % # # %C # % % %#
Kaplan-Meier analizis : a progresszióig eltelt idő
%# % % # #% # % # # % # % ## % % C %# # #% #C % C # % %#C CC % #C # % C C # % % C% ##CC % C C % %
60 50 40
# #CC
C
30
% % C %
- # - Zevalin
20
CC
#
%
- % - Rituximab
10
C C C C #
C C CC
C
p = 0.173 0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
80 70
28
30
32
60
41
Tolerálhatóság (ph.I-III): infekciók (N = 349)
# # # # #
# #C #C C C C C C #C C #C % % C % % %
%
50
C C CC
40 30
C CCC # CC CCCCC #
C C CC C %
% %
C CC C C %C
C CC %
CC C
C C C CC
C C
C
C
C C C
- # - Zevalin
20
- % - Rituximab p = 0.084
0 0
Hónap
Kaplan-Meier analizis : a következő NHL terápiáig eltelt idő
%# # % %# # % # # % # % # % # % # % # %C # % # # % % # % # % % % C# %# % %
% % % %
10
%
0
% #
90
CCC #
C C C CC
100
%Betegek kezelés nélkül
100
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
Hónap
34 42
A Zevalin kezelés jellemzői
7% hospitalisatio infectio vagy neutropeniás láz miatt 6 neutropeniás láz 4 húgyúti infectio 4 sepsis (3 katéter-eredetű ) 4 pneumonia 3 cellulitis/abscessus 2 gastroenteritis/diarrhea 43
1. Egyetlen dózis 2. A konjugáció rutinfeladat 3. A beteg ambulánsan érkezik, rövid megfigyelés után hazamehet 4. Akut és korai komplikációk nem jellemzőek 5. A gyógyszer-összetevők logisztikája koordinációt ígényel: kezelőorvos, hematológia centrum, nukleáris medicina, szállító.
44
