CSECSEMİ- ÉS KISGYERMEKKORI KATASZTRÓFÁLIS EPILEPSZIÁK ELLÁTÁSA
Semmelweis Egyetem Budapest I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Medico Uno Rt.
2007. november 8.
2
TARTALOM
1. Katasztrófális csecsemı- és kisgyermekkori epilepsziák pathofiziológiája és terápiája: antiepileptikus gyógyszerek terápia (I); epilepszia sebészeti ellátás (II); ketogén diéta (III); Vagus ideg stimuláció (IV). Dr. Farkas Viktor 3 2. Epilepszia sebészi kezelése Dr. Erıss Lóránd (Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet)
14
3. Ketogén diéta Dr. Farkas Viktor – Havas Anikó (Numil Kft.)
22
4 A csecsemı és gyermekkori epilepsziák korszerő terápiája: VNS terápia Dr. Erıss Lóránd (Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet)
29
5. Vagus ideg stimulációja gyermekeknél Dr. Müller Katalin – Dr. Orosz Irén
36
6. Vagus ideg stimulációja gyermekeknél Indikáció – hatás – mellékhatás – programozás Dr. Orosz Irén – Dr. Müller Katalin
42
3
1. Katasztrófális csecsemı- és kisgyermekkori epilepsziák pathofiziológiája és terápiája: antiepileptikus gyógyszeres terápia (I); epilepszia sebészeti ellátás (II); ketogén diéta (III); Vagus ideg stimuláció (IV). Dr. Farkas Viktor
A gyermekkori epilepsziás kórállapotokat a hátérben húzódó patofiziológiai mechanizmusok alapján három fı csoportba soroljuk: az epileptológiai kóroki tényezı egyértelmő, azaz definitív (a); a kórok nem azonosított, de az nagy valószínőséggel feltételezett (b); a kórok azonosítatlan, azaz részleteiben sem ismert (c). Eszerint szimptómás (A), kriptogén (B) ill. idiopathiás (C) epilepsziás fıcsoportokat különítünk el. A alaptudományok és a klinikumban hozzáférhetı diagnosztika fejlıdése nyomán mind nagyobb arányban diagnosztizálunk csecsemı- és gyermekkorban szimptómás (tüneti) epilepsziákat, mindenekelıtt epileptogén természető agyfejlıdési rendellenességeket. Ez a napjainkban is tartó tendencia a fokális corticális dysplásiák, corticális dysgenezisek és migrációs zavarok in-vivo korai felismerését eredményezi, s a korszerő multimodális diagnosztikus eljárások széleskörő alkalmazásának köszönhetı. Mind nagyobb számban fedezünk fel a korábban jó részt ismeretlen ill. kriptogén eredetünek tartott, gyakran vitathatóan perinatális történésekre visszavezetett és a klinikai tapasztalatok szerint konvencionális antiepilepsziás gyógyszeres terápiával nehezen befolyásolható gyermekkorban kezdıdı epilepsziák hátterében olyan központi idegrendszeri fejlıdési rendellenességeket, melyek idıben végzett, korszerő epilepszia sebészeti eljárással jó eséllyel gyógyíthatók. Egyes adatok szerint a gyógyszer-rezisztens gyermekkori epilepsziák mintegy 40%-a corticális malformációra vezethetı vissza. A központi idegrendszeri fejlıdési rendellenességek mielöbbi felismerése és adekvát ellátása a korszerő csecsemı- és gyermekneurológiai ellátás meghatározó részévé vált. A beteg hosszútávú életvitelét, szocializációját tekintve fontos, hogy az epilepsziát okozó központi idegrendszeri
4 fejlıdési rendellenességeket mielıbb diagnosztizáljuk és mielıbb szülessen döntés az epilepszia mőtéti terápiájáról, ketogén diéta ill. vagus ideg stimuláció alkalmazásáról. További szempont, hogy a központi idegrendszeri fejlıdési rendellenességek hátterében mind nagyobb számban találunk specifikus, kauzális géndefektusokat és mind pontosabban írjuk le a genotípusokhoz tartozó fenotípusokat, diagnosztikus értékő klinikai-elektroklinikai jellemzıket. A genotípus-fenotípus korrelációk megismerésével napjainkban lissencepália és subcortális band hetertópia esetén a klinikai tünetek és a képalkotó vizsgálatok eredményei alapján meglehetısen nagy pontossággal valószínősíthetı, hogy mely gén és milyen formában érintett. Összegezve a központi idegrendszeri fejlıdési rendellenességek mind nagyobb hányadában azonosítunk molekulár biológiai, neurogenetikai hátteret, s ezen ismeretek klinikai alkalmazása az érintett család szempontjából meghatározó jelentıségő lehet.
Gyarapodtak bázikus ismereteink a neuronális migráció és az agykéreg fejlıdésének vonatkozásában, különös tekintettel a központi idegrendszer fejlıdését szabályozó mechanizmusokról, valamint a kapcsolatos neurogenetikai aspektusokról. Az emberi agykéreg fejlıdése hosszantartó, összetett folyamat, melynek fıbb részei: a progenitor sejtekbıl az idegsejt képzıdés, neuron migráció, neuronhálózatok kialakulása és a neuronhálózatok aktivitásfüggı változása. A neocortex hat rétegő struktúrája, az ún. corticális organizáció egymást követı neuron csoportok inváziója, migrációja nyomán alakul ki. Amennyiben a sejtcsoportok vándorlásában, mozgásában
zavar lép fel, úgy neuronális
migrációs betegségrıl beszélünk. A migrációs zavarok klinikai spektruma igen széles. Leggyakrabban epilepszia, mentális retardáció és esetenként schizophrénia formájában jelentkezik. Kiterjedt, több gént érintı defektus esetén a központi idegrendszeri fejlıdés rendellenesség általában multiorgán betegség részjelensége (pl. Miller-Dieker szindróma). Enyhébb genetikai hiba nyomán (pl. intragenikus missense ill nonsense mutációk, szomatikus mozaicizmus) tanulási ill. beszédfejlıdési zavarok miatt kezdett vizsgálatok kapcsán kerülhetnek
felismerésre
corticális
fejlıdési
rendellenességek.
Következésképp,
a
tünetszegény fenotípussal járó formák valós prevalenciájáról nem állnak rendelkezésre adatok.
Az agykéreg neuronjai két helyrıl származnak: a progenitor sejteket tartalmazó ventriculáris zónából (VZ) ill. a ganglion eminenciákból. Származási helyük szerint az idegsejtek különböznek migrációs profiljukban és neuronális sajátosságaikban, funkcióikban. A ventriculáris zónában proliferálódó neuronok sugárirányban vándorolnak (radiális -
5 migráció) és a késıbbiekben projektív neuronokká válnak. A ganglion eminenciákból eredı neuronok tangenciálisan
vándorolnak (non-radiális migráció), s gátló neurotranszmittert
(GABA) tartalmazó interneuronokká alakulva az agykéreg lokális idegsejt hálózatának részét képezik. Az idırendiséget tekintve általános a szabály, hogy az idısebb neuron populációk az agykéreg mélyebb rétegeiben, a fiatalabb neuronok a kérgi felszínhez közelebb, azaz szuperficiálisan helyezkednek el.
Számos agyi fejlıdési rendellenesség a neuronális migráció zavarára vezethetı vissza. Az agyi fejlıdési rendellenességek négy fı csoportját különítjük el: Kóros neuron és glia proliferáció vagy apoptózis okozta malformációk (I.); kóros neuronális migráció okozta fejlıdési rendellenességek (II.); kóros corticális organizációra visszavezethetı fejlıdési rendellenességek (III.), nem klasszifikálható corticális fejlıdési rendellenességek (IV). Az új klasszifikáció - a genotípus-fenotípus korrelációkat figyelembe véve – a hangsúlyt a fenotípusról a genotípusra helyezte, továbbá genetikai hátterük alapján klasszifikálja
a
congenitális microcephaliákat.
Összegezve a központi idegrendszeri fejlıdési rendellenességek, ezen belül a migrációs zavarok felismerése és diagnosztikája mindenekelıtt a részletekbe menı anamnézisen alapul. Az érintett beteg epilepsziában, mentális retardációban ill. enyhébb esetben specifikus kognitív funkció zavarban (tanulási zavar, beszédfejlıdési elmaradás) szenved. Sok és fontos információt hordoz a családi anamnézis: más családtagnál fennáll-e epilepszia, mentális retatardáció, kognitív deficit (tanulási-, beszédfejlıdési zavar, stb.). Igazolható-e a családon belül vérrokonság, volt-e a máternak korábban spontán abortusza. Mindezen gyanújelek alapján megfelelı minıségben és megfelelı technikákkal végzett koponya MRI vizsgálattal jó eséllyel in-vivo diagnosztizálható a korábban post-mortem igazolt fejlıdési rendellenesség fennállása. A klinikai diagnózis mellett mindinkább lehetıségünk van célzott
molekuláris genetikai, citogenetikai vizsgálatokra, s genetikai
tanácsadásra prenatális diagnosztikával.
6
------------------------------------------------------------------------------------------------------I. táblázat A neuronális migráció: gének és a génkárosodás okozta betegségek
FLNA ARFGEF2 LIS1 DCX ARX Reelin VLDLR POMT1 POMT2 POMGnT1 Fukutin FKRP LARGE GPR56
X-hez kötött periventriculáris noduláris heterotópia aut. recesszív periventriculáris noduláris heterotópia izolált klasszikus lissencepália (I-es típusú lissencephália) X-hez kötött izolált lissencephália (I-es típusú lissencephália) X-hez kötött lissencepália kóros genitáliákkal (XLAG) lissencephália cerebelláris hypopláziával (LCHb) simplifikált gyrifikáció cerebelláris hypopláziával Walker-Warburg-szindróma (II-es típusú lissencephália) Walker-Warburg-szindróma (II-es típusú lissencephália) Muscle-Eye-Brain Disease (II-es típusú lissencephália) Fukuyama típusú congenitális musculáris dystrophia (II-es típusú lissencephália) congenitális musculáris dystrophia cerebelláris cystákkal congenitális musculáris dystrophia corticális malformációval bilaterális frontoparietális polymicrogyria
II. táblázat A corticogenezis fejlıdési rendellenességei: genetikai és fejlıdéstani klasszifikáció (Barkovich AJ és mtsai, Neurology 2005)
I. kóros neuron és glia proliferáció vagy apoptózis okozta fejlıdési rendellenességek A. Csökkent proliferáció/fokozott apoptózis vagy fokozott proliferáció/csökkent apoptózis – kóros agyméret 1. Microcephalia normál ill. vékony agykéreggel 2. Microlissencephália (extrém microcephália vaskos agykéreggel) 3. Microcephália extenzív polymicrogyriával 4. Macrocepháliák B. Kóros proliferáció (kóros sejt formákkal) II. Kóros neuron migráció okozta fejlıdési rendelleneséggek III. Az agykéreg kóros organizációja okozta fejlıdési rendellenességek IV. nem klasszifikálható corticális fejlıdési rendellenességek --------------------------------------------------------------------------------------------------------------
7
Az emberi agykéreg fejlıdése: corticogenezis I II III IV V C
P
VI
V E
Ventricularis 5w zóna
6,5w
7,5w
8,5w
10-14w 16 w
felnıtt
Couillard-Despres S et al. (2001) Curr. Mol. Med. 1: 677-688
8
… ring chromosome 20
9
10
11
Lissencephália
Bast T, 2007; nyomán
Racionális AE biterápia
12
13
Konklúzió • Intracraniális fejlıdési rendellenesség minden rezisztens epilepszia ill. mentális retardáció esetén kizárandó • nagy teljesítményő MRI szükséges • új technikák együttes alkalmazása
A corticalis malformációk diagnosztikája anamnezis /családi anamnézis epilepszia mentális retardáció, ..... spotán abortusz consanguitás koponya MRI: vékony szeletek inversion recovery sequenciák
Genetikai tanácsadás cytogenetika / moleculáris genetikai analízis prenatális analízis „polar body” analízis
14
2. Az epilepszia sebészi kezelése Dr. Erıss Loránd Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet
Az epilepszia mőtéti kezelésének célja A rohamok megszüntetése, vagy a rohamok számának csökkentése, esetleg a roham semiologia megváltoztatása és ilyen módon a beteg psychosociális státusának javítása.
A mőtétre alkalmas betegek szelekciójának szempontjai • • • • •
Mikor jön szóba mőtéti kivizsgálás? Az epilepszia szindróma prognosztikai tényezıi mint figyelmeztetı jelek Kit javasolt tovább vizsgáltatni epilepszia centrumban? Döntési algoritmus Összefoglalás
Az epilepszia gyógyszeres kezelése •
Korábban nem kezelt epilepsziás betegek (n=470)
Roham mentes az 1. AE Rohammentes a 2. AE Rohammentes a 3. vagy több AE Gyógyszerrezisztens epilepszia 13% 4%
47%
36%
Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med. 2000;342:314-319
15
Gyógyszerrezisztencia • • • •
A legalacsonyabb rohamszám több mint havi egy CPS vagy GM vagy több mint heti egy SPS vagy absence (Rajna) Az epilepszia több mint két éve fennáll Stagnál vagy progrediál a betegség Két mono- és egy polytherápia elégtelen volt
Szelekciós szempontok • • • •
Epileptológiai Idegsebészeti „Pszichológiai” Gyermekgyógyászati
A konzervatív kezelés legrosszabb prognosztikai faktorai parciális epilepsziában • • • •
Lokalizáció: temporális, multilobáris MRI morfológia: HS(11%), kettıs pathologia(3%), dysgenesisek(24%) Epilepszia fennállása (a betegség minden további 10 évével a refrakteritás valószínősége 1,3-szorosára nı) Epilpeszia kezdete: korai kezdet
16
Epilepszia mőtét javasolt •
2 bázis antiepileptikumra rezisztens monoterápiában
• Mőtéttel kezelhetı epilepsziája van: 1. Temporamedialis epilepszia syndroma 2. Neocorticalis fokalis lézionális epilepszia 3. Féltekei epilepszia
Preoperativ fázis I. • • • • •
Cél: a rohameredet hipotézis felállítása Noninvaziv fázis: Lézió kutatása (MRI) Interiktális és iktális EEG kép Funkcionális állapot vizsgálata: interiktális és iktális SPECT esetleg PET adatok beépitése,fMR,MRS, MEG
• Az adatok konvergencia foka alapján - lézionectomia - epileptogen zóna által orientált lezionectomia - epilepszia mőtét „sensu stricto„ (rendszerint további, invaziv fázist igényel)
Preoperativ fázis II. Invazív preoperativ vizsgálatok
• •
Semi-invazív és invazív (subdurális strip ill. grid, foramen ovale, esetleg intracerebrális elektródák) Amytal teszt (domináns félteke, beszédfunkciók, memória) Döntés: mőtét? – milyen mőtét?
Az epilepszia betegség fennállása és a roham kontroll valószínősége (parciális/generalizált) A kezelés kezdete óta eltelt idı kapcsolata a kezelhetıséggel 25 20 Kezelt évek
•
15 10 5 0 könnyen kezelhetı
nehezen kezelhetı
rezisztens
F. Semah, et al.: Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic factor for recurrence? Neurology vol. 51(5) Nov. 1998
17
Rohammentes betegek aránya a különbözı epilepsziákban ( ILEA klasszifikáció)
F. Semah, et al.: Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic factor for recurrence? Neurology vol. 51(5) Nov. 1998
MR morfológia(etiologia) és a roham kontroll prognózisa parciális epilepsziában
F. Semah, et al.: Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic factor for recurrence? Neurology vol. 51(5) Nov. 1998
18
Gyermekkori epilepsziák speciális kérdései Korai operáció:
–
Bizonyított, hogy a nem megfelelı roham kontroll fejlıdésben visszamaradást ill. IQ hanyatlást eredményezhet. Pszichiátriai megbetegedések száma 2-4-szerese a normál populációhoz képest Kognitív funkciók hanyatlásának egyik rizikófaktora a korai kezdet KIR plaszticitása
– – – – – –
Rohamok spontán remissziója (BRE,CEOP,BPE,BSA) Neurodegeneratív vagy metabolikus betegség (pl.Alper ) Gyógyszerszedési noncompliance (nem alkalmasak mőtétre) Súlyos fokú családi diszfunkció Invazív kivizsgálás nehezebb 10 év alatt éber mőtét nem javasolt
– – –
Késıi operáció:
J. Engel: Surgical Treatment of the Epilepsies 2nd Edition
Invazív elektródák: stripek, gridek
19
Mőtétre alkalmas csecsemıkori és kora gyermekkori epilepszia szindrómák •
•
Parciális rohamot okozó szindrómák sebészi kezelése – Temporális epilepszia – Sturge-weber szindróma – Neurofibromatosis – Sclerosis tuberosa – Rasmussen encephalitis – Egyéb kortikális migrációs defektusok – Lennox-Gastaut szindróma Generalizált és multifokális rohamat okozó szindróma sebészi kezelése – Infantilis spazmusok J. Engel: Surgical Treatment of the Epilepsies 2nd Edition
Fokalis lézionális neocorticalis epilepsziák (rohammentesség % valószínősége) • •
Fokalis corticalis dysplasiák, dysgenesisek,(50%) Cavernomák, low grade tumorok (70-80%)
• Mőtéti szempontok: -eloquens területek megırzése (intraop. stim.) -perileziális epileptogen zona(cavernomák, DNT-diffúz/megagyralis/pseudocystás)
20
Diffúz hemispherialis szindrómák •
•
Fajtái: » » » » » » » » Diagnosztika: » » » » »
•
Pre- és perinatalis inzultus Extenzív posttraumás károsodás Vascularis okklúzió Hemimegalencephalia Extenzív corticalis dysplasia Sclerosis tuberosa Sturge-Weber szindróma Rasmussen szindróma Anamnézis, gyógyszerrezisztencia igazolása MR, CT, SPECT, PET EEG, gyakran bilateralis eltérések (nem kontraindikáció) Neuropszichológiai felmérés Beszédközpont vizsgálata (lateralizáció)
Kezelés: » » »
Parciális és funkcionális hemispherectomia és multilebeny rezekció Corpus callosotomia, corticalis transsectio Kimenetel: 75%-ban rohammentesség (funkcionális hemispherectomia után) és 25%-nál rohamszám csökkenés
Callosotomia (Fuiks, Wyler et al. Neurosurgery 1991) Tónusvesztéssel járó gyógyszerrezisztens epilepsziák
• 11% rohammentes • 18% kevesebb mint 50%-os rohamszám csökkenés • 68%-nál több mint 50%-os rohamszám csökkenés
21
Morell-féle subpialis transsectio az eloquens területek sebészetében
Kizárási kritériumok szempontjai 1. Súlyos belgyógyászati vagy szisztémás megbetegedés 2. Progresszív degeneratív vagy metabolikus betegsége a KIR-nek 3. Neurológiai deficit hiánya – EZ az eloquens területen 4. Felsı - alsó korhatár 5. Súlyos IQ vagy mentális retardáció 6. Nem kezelt pszichiátriai megbetegedés 7. Rohamok típusa és súlyossága 8. Rohamok frekvenciája és viszonya az alvás/ébrenléti ciklushoz 9. Rohamok fennállásának idıtartama 10. Antiepileptikus kezelés „hiányos- inadequát” II. Palm Desert Konferencia ajánlása alapján J. Engel: Surgical Treatment of the Epilepsies 2nd Edition
Mortalitási adatok epilepszia sebészetben • • • •
Anterior temporal lobectomia: <0,5% Extratemporalis rezekció: 0% Callosotomia: 2% Hemispherectomia: 4%
Van Buren JM: Complications of surgical procedures in the diagnosis and treatment of epilepsy, in Engel J Jr (ed): Surgical Treatment of the Epilepsies. New York, Raven Press, 1987, pp 465-475.
Hazai viszonyok • • • • •
Magyarországon 6000 gyógyszerrezisztens beteg él !? Mőthetı lenne évi 120-200 beteg Epilepszia központba kerül:? Sebészeti kivizsgálásra kerül: 60-80? Mőtétre kerül évi 30-40 beteg
22
3. A ketogén diéta Dr. Farkas Viktor – Havas Anikó (Numil Kft.)
Hogyan hat a ketogén diéta? • Likhodii 2003: az aceton direkt görcsgátló hatása • Yudkoff 2004: magasabb agyi Glutamát tartalom. • Az Ac-CoA elhasználja a citrátkörben az oxálacetátot, amely így nem katalizálja a Glu-Asp transzaminációt. • A gliasejtek acetátból állítanak elı Glutamát, mely a GABA elıanyaga. • GABA: gátló transzmitter, β-OH-vajsavval szerkezeti hasonlóság A KD hatásmechanizmusa • Todorova 2000: agyi glukóz szint csökkenése, a ketontest, az ac-CoA kedvezıbb • Cullingford 2002: a KD genetikai szintő változást okoz: a mitokondriális 3-HMG-CoA aktivitás ↑ (lokális szteroid szintézis??) • Cullingford 2004: PPARα ↑ (perioxiszóma proliferation activated receptor α) • Su 2000: a KD Idıfaktor!! minél korábban
23
Éhezés vagy ketogén diéta? • • • • • • • •
Ketogén diéta
Katabolizmus
• • • • • • •
A szervezet nem tolerálja
•
A szervezet
Éhezés Alacsony zsír CHO ↑ Alacsony fehérje calória ↓ Ketózis
Hogyan hat a ketogén diéta? •
hatásmechanizmus:
ketozis •
mellékhatás: súlycsökkenés acidózis
A diéta bevezetése és kivitelezése • • • • • •
5 napos hospitalizáció, elsı nap kivizsgálás 2. nap éhezés v. spec diéta, es. infusio Ketontestek kimutatása vérbıl, vizeletbıl 5. napon emisszió A diéta otthoni folytatása: 3 havonta kontroll (50% hatásos, 50% nincs változás - napló)
Magas zsír CHO ↓ Alacsony - fehérje, kalória kontroll Ketózis Ana- és katabolizmus
24
25
Meghatározott energia tartalom mellett Extrém magas zsír Normál fehérje és Igen alacsony szénhidrát tartalmú étrend
Epilepsziás betegek ellátása Ha az epilepsziás beteg eredményesen nem kezelhetı a konvencionális antiepileptikus gyógyszeres terápiával az epilepszia mőtéti terápiájával ha a gyógyszeres terápia súlyos mellékhatásokkal jár szülı ellenzi a gyógyszeres beavatkozást
Ketogén diéta
1990-tıl került ismét az érdeklıdés központjába a ketogén diéta Már a Bibliában is tesznek róla említést Elsı esetleírások 1928. Lennox 1970-s évektıl került bevezetésre Jelenleg 34 országban 55 központ mőködik 13 országban 2 vagy annál több központ Központonként 5-10 új beteg évente
Klasszikus ketogén diéta Magas zsírtartalom, alacsony CHO és meghatározott fehérjetartalom 3 év alatt 3:1 arány javasolt 3 g zsír: 1 g fehérje + szénhidrát 3 év felett 4:1 arány javasolt 4 g zsír: 1 g fehérje + szénhidrát A gyermek növekedéséhez szükséges fehérjét meg kell adni
extrém alacsony szénhidrát fogyasztás
26
TR tápanyag összetevıi energiatartalom szerint
100% 80% 60%
Szénhidrát
40%
Zsír
20%
Fehérje
0% Diéta elıtt
Ketogén diétán
Nyersanyag-választék
27
Mi használható az ételkészítéshez? Gabona-félék: Abonett kifli-karika bı zsiradékban átsütve, pirítva zsemlekocka bı zsiradékban átsütve, pirítva minimális tészta levesbetét: cérnametélt Gyümölcs és zöldségfélék: magas olajtartalmú növények: padlizsán, avokadó magas víztartalmú zöldségek: káposzta, paradicsom, uborka jellegzetes íző zöldségek: gomba rostban gazdag gyümölcsök: narancs magas víztartalmú gyümölcsök: alma, málna, narancs
Mi használható az ételkészítéshez? Tej és tejtermékek: Zsírban gazdag termékek: vaj, tejszín, tejföl, zsíros sajtok Hús és húskészítmények Zsírban gazdag termékek: szalonna, kolbász, szalámi, belsıségek Tojássárgája Édességek
Korai szövıdmények Dehidráció
→
Folyadék-bı étrend
Székrekedés
→
Rost-dús zöldségek mellett több folyadék adása
Hányás
→
Étkezési ritmus megváltoztatása
Hányinger
→
Étkezési ritmus váltása hideg folyadék adása
Hiperkoleszterinémia
→
Állati eredető zsiradékok mérséklése
Oszteoporózis
→
Tejtermékek, olajos-magvak gyakoribb étrendbe iktatása
Vesekı
→
Folyadék bı étrend, kıképzı anyagok kihagyása
Vashiányos anémia
→
Belsıségek, húsok étrendbe iktatása
Késıi szövıdmények
28
Eddigi tanulságaink Szülıkkel szemben támasztott követelmények Megbízhatóság Együttmőködı képesség - compliance Precizitás Megfelelı tudásszint megléte
A diéta összefoglalása
A diétát úgy kell tekinteni, mint a gyermek gyógyszeres terápiáját A diétán csak a dietetikus változtathat, a kezelı orvossal megbeszélve Rendszeres orvosi kontroll szükséges a diéta kiértékeléséhez A megfigyelések alapján különösen súlyos esetekben egyértelmő a diéta pozitív hatása, de még mindig kevés a mért adat Bármilyen étrendi ajánláshoz igazítható Leghatásosabb gyermek - vagy serdülıkorban A betegek jól fogadják és tolerálják
29
4. A csecsemı és gyermekkori epilepsziák korszerő terápiája : VNS terápia Dr. Erıss Loránd Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet
30
Fehérállomány stimuláció (Lüders 2004)
31
Antiepileptikus stimulációs technikák
32
33
A terápia hatékonyságának valószínősége
34
Patients
Severe seizure ratio
35
Mellékhatások
Összefoglalás VNS terápia A Pulzus generátor folyamatos elektromos impulzusokat ad a bal n. vagusnak, amely az agynak számos részével kapcsolatban áll. betegek 44%-nál ≥ 50% rohamszám csökkenés (2 vagy 3 év után is) Effektivitás nı az idı múlásával Életminıség javulás Mellékhatások könnyen kezelhetık, a stimulációval kapcsolatosak és idıvel elmúlnak Sebészi (általános anesztézia; fertızések; hegek...) Betegek legalább egy gyógyszert így is szednek Mellékhatások (rekedtség, köhögés, paraesthesia, dyspnoe..) - Magyarországon jelenleg egyedül hozzáférhetı neuromodulációs lehetıség terápia rezisztens epilepsziákban - DBS: 29 Lennox-Gastaut beteg, Thalamus CM stimuláció, 80%-os rohamszám csökkenés(Velasco 2006) - Egyéb DBS célpontok: hippocampus, - Th AN, VNS-hez hasonló eredmények
36
5. Vagus ideg stimulációja gyermekeknél Dr. Müller Katalin – Dr. Orosz Irén A VNS története •
1920 Corning: carotis villa (a vénás pangást, mint epilepszia egyik lehetséges okát próbálta csökkenteni carotis kompresszióval)
•
1938 Bailey és Bremer: macskán frontálisan deszinkronizálta az EEG-t
•
1988 Bell, Penry, Wilder, Ramsay : az elsı emberi implantátum (Cyberonics cég megalakulása)
•
1990 Görcspotenciálok állatmodelleken
•
1994 Európa: Epilepszia
•
1997 USA:
Epilepszia > 12 év
• •
2005 ,,,,,,
Depresszió
Vagus nervus stimulálás -
pacemaker-szerő szerkezet Programozottsága szerint meghatározott idıközönként elektromos impulzust továbbít a nervus vaguson keresztül az agyba
Mőszerek Impulzusgenerátor •
Implantációs terület – subcutan, bal mellkas terület
•
Mőködési mód – alacsony, elektromos intermittaló impulzusokat küld folyamatosan – információkat rögzít
37 VNS-kábel
Programozás Programleolvasó Szoftver (Pocket PC)
Programozás: Folyamatos ingerlés, program szerint Pulzus szélesség: 250-500 µs Pulzus frekvencia: 20-30 Hz Kimeneti áram: 0.25-3 mA On time: 30 s Off time: 3-5 perc
38
Mágnes Mőködés: on ill. off
Cél: - rohammegelızés - manifeszt roham esetén
leállítása
rohamtartam ↓
Mágneses aktiválás: magasabb áramerısség kb. 60 sec
N.Vagus anatomiája
39 Bal oldali n. vagus: 80%: Afferens rostok (myelinizált) 20%: Efferens, parasimpatikus rostok (nem myelinizált) Motoros rostok (myelinizált) A VNS csak a myelinizált rostokra hat! Mellékhatás: Rekedtség (N.laryngeus sup.) A szívhez, GI-hez menı rostok nem myelinizáltak!
Nervus vagus
Leghosszabb ideg a craniumon kívül Legtöbb projectio az agy felé (6nucleus) Bilateralis projectio: nucleus tractus solitarius (NTS) - limbikus rendszer - cortex - vegetativ közpotok
CN-X N.vagus NTS Nucleus tractus solitarius STN Nucleus trigeminus spin. DMN Dorsaler motor. Nucleus AP Area postrema RF Formatio reticularis NA Nucleus ambiguus
40
Nervus vagus Afferens összeköttetései
Insula, Gyrus Cingulus, Orbitofrontaler Cortex Thalamus Amygdala
Hippocampus
Hypothalamus Locus
Pons
Parabrachial Nucleus Dorsal Raphe
Medulla
Nucleus Tractus Solitarii
Formatio Reticularis
Rückenmark
Vagus
Ganglion Nodosum
Tractus Solitari us DMN
Area Postrema
Nucleus Cunneatus
Nervus vagus Afferens összeköttetései
Insula, Gyrus Cingulus, Orbitofrontaler Cortex Thalamus Amygdala
Hippocampus
Hypothalamus Locus
Pons
Parabrachial Nucleus Dorsal Raphe
Medulla
Formatio Reticularis
Rückenmark
Vagus s
Nucleus Tractus Solitarii
Area Postrema
Tractus Solitari us DMN
Ganglion Nodosum
Nucleus Cunneatus
41
Hatásmechanizmus I. 1. Raphe magok: Szerotonin kiáramlás 2. Locus coeruleus: Norepinephrin kiáramlás
KFN=Kölliker-Fuse nucleus; LC=locus coeruleus; ICH=inferior cerebellar hemisphere; RMN=raphe magnus nucleus; PBN=parabrachial nucleus; NTS=nucleus tractus solitarius. Henry TR. Neurology. 2002;59(suppl 4):S3-S14.
Hatásmechanizmus II. Parabrachial nucleus:
•
Limbikus rendszer: -- Amygdala (complex partialis rohamok) -- Insula (Major depressziok)
•
Thalamus:reticularis része (generalizált epilepsziák)
•
Hypothalamus (autonom rendszer, fájdalom)
NTS=nucleus of the tractus solitarius; PBN=parabrachial nucleus; PAG=periaqueductal gray; CNA=central nucleus amygdala; PVN=periventricular nucleus of hypothalamus; VPM=ventral posterormedial nucleus of thalamus. Henry TR. Neurology. 2002;59(suppl 4):S3-S14.
42
6. Vagus ideg stimulációja gyermekeknél Indikátió – hatás – mellékhatás – programozás Dr. Orosz Irén – Dr. Müller Katalin Indikátio – Beválasztási kritériumok Europában (1994 óta) INDIKÁTIÓ: 1, Gyógyszerrezisztens Epilepszia (Minden típusú: fokális v. generalizált, idiopáthiás v. symptomás etc. Kivétel: West-syndroma) 2, Gyógyszerrezisztens Depresszió ( 2004EU, 2005USA) BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUM: Technikai Biztonság KORHATÁR: Nincs (DE: 2 év > nem történt még implantatió) •
USA-ban 1997 óta engedélyezett: Fokális Epilepszia, 12 év <
Vagus ideg stimulátió indikátiója Monotherápia 1. AED
Monotherápia 2. AED
? Monotherápia 3. AED
AED-Kombinatio 1 und 2
Epilepsziasebészet elıtti diagnosztika További AED-Kombinatiók
Epilepsziasebészet. Operation
AED = antiepileptikus gyógyszer
VagusidegStimulatió
Ketogén Diéta
43
Nem hivatalos „Checkliste” a VNS-implantátió biztos indikátiójához Szülı complience és egyetértés, hogy egyelıre további AED-al nem próbálkozik 2. Aktuális AED optimális dozirozása 3. Ketogén Diéta: elınyök és hátrányok ismertetése + pl. GLUT1 Defektus kizárása (liquor) 4. Aktuális MRT 5. Epilepsziasebészet elıtti kivizsgálás 6. Szívritmuszavar kizárása (min. Rutin-EKG)
VNS HATÁSA •
30% – 50%-os hatásosság
•
Hatásosság = 50%-os rohamszám csökkenés (VNS-Responder)
•
Részleges hatásosság: Rohamok súlyosságának csökkenése (Partiális Responder)
•
Életminıség javulása
•
VNS hatása: 6 hónap – 1 év múlva jelentkezik
44
Hatásosság (Number Needed to Treat) VNS terápia összehasonlítása új antiepileptikumokkal Gabapenti Lamotrigin Zonisamid Tiagabin Vigabatri Topiramat
(95% Konfidenz-Intervalle)
Levetiraceta VNS 0
3
6
9
VNS: 3-7 betegbıl 1-nél hatásos
1
1
1
Chadwick. Lancet. 2001;357:1726-1727 van Rijckevorsel and Boon, Seizure 2001;10:235-236
Németországi epilepsziás betegek adatai Epilepsziás betegek száma:
800 000
Epilepsziás gyermekek száma:
ca. 200 000
Terápiarefrakter epilepsziás gyermekek száma
ca. 40 000
Epilepszia sebészetre alkalmas gyermekek száma
ca. 10 000
VNS-Implantált betegek száma •
Világszerte 40 000 beteg implantált (2007) ~ 10 000 beteg Európában > 12 év 80% < 12 év 20% ~ 2500 beteg Németországban -- 500 Gyermek -- 1500 Felnıtt
2
45
VNS-Implantált epilepsziás gyermekek Epidemiológiai adatai (1999-2003 Németország-Ausztria-Svájc (156 beteg))
• • • •
Életkor VNS-Implantatiokor:
10
Jahre (2,5 –18)
Életkor Epilepszia kezdetén: Epilepszia tartama VNS elıtt:
1,2 Jahre 7,8 Jahre
Alkalmazott AED VNS elıtt:
(0 – 12)
(1,6 – 18)
9,3
(5 – 14)
(median)
• • •
(range)
Psychomotor. Retardatio:
90%
(148/156)
Epilepszia sebészet kivizsgálás:
60%
( 95/156)
Epilepszia sebészet VNS elıtt:
17%
( 28/156)
Läsionektomie/Lobektomie: n= 20 Callosotomie: n= 3 Egyéb: n= 5
•
Epilepszia sebészet a VNS-Therapie ideje alatt: n= 4 (Callosotomie)
VNS-Implantált epilepsziás gyermekek rohamgyakorisága a VNS-Therápia 24-ik hónapjában (1999-2003 Németország-Ausztria-Svájc (156 gyermek))
60% 50% 52%
50% Betegszázalék >50%-os rohamcsökkenéssel
39%
40%
3 hónap után (N=122) 6 hónap után (N=116) 12 hónap után (N=107) 24 hónap után (N=75)
32%
30% 20% 10% 3 6 12 24 VNS-Therápia idıtartama (hónapok) 2 év VNS-terápia után a betegek 6,7%-a (N=5) rohammentes
46
Epilepsziás gyermekek életminıség javulása VNS-terápia alatt (1999-2003 Németország-Ausztria-Svájc (156 gyermek))
55% Vigilanz
66% 55% 28% 32% 31%
Postiktualer Zustand 20% Anfallsserien
26% 22% 40%
Stimmung
45% 38%
3 Monate (N=129) 12 Monate (N=98) 24 Monate (N=75)
VNS - MELLÉKHATÁSOK
Nincs paraszimpatikus mellékhatás (Sziv,Gastrointestinális szervek)
Katód
Anód
Fix
47
N.Vagus anatomiája Bal oldali n. Vagus: 80%: Afferens rostok (myelinizált) 20%: -- Efferens, parasimpatikus rostok (nem myelinizált) -- Motoros rostok (myelinizált) A VNS csak a myelinizált rostokra hat!
Lead Electrode Location
Mellékhatás: Rekedtség (N.laryngeus sup.) A szívhez, GI-hez menı rostok nem myelinizáltak!
VNS-MELLÉKHATÁSOK • • • • • •
Rekedtség Torokfájás Köhögés Dysphagia Paresthesia Izomfájdalmak
Újraprogramozással (áram-paraméterek gyengítése) ezek a mellékhatások mérsékelhetık --- Mágnes használatával bármikor megszüntethetık --- Idıvel (hónapok) javulnak
48
Stimulatiósparaméterek és idı függı mellékhatások VNS-terápia során epilepsziás gyermekeknél (1999-2003 Németország-Ausztria-Svájc (156 gyermek))
Prozent der Patienten %
40 35
nach 3 Monaten
36
nach 12 Monaten
30
nach 18 Monaten
25 20 15
13 10
10 5
6
4
4
2
0 Heiserkeit
Husten
4 0 Schmerzen
VNS – KOMPLIKATIÓK VNS-Therápia során elıforduló komplikátiók epilepsziás gyermekeknél (1999-2003 Németország-Ausztria-Svájc (156 gyermek))
• • • •
Sebgyógyulás zavara Explantatio infektió miatt VNS- kábel törés Haláleset 2 éves VNS-terápia alatt
(N=10) (N=4) (N=6) (N=3)
7% 2,4% 4% 2%
49
KOMPLIKÁTIÓK Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck 100 epilepsziás gyermek és felnıtt 1999 és 2007 között VNS-Implantált
Bal oldali hangszalagbénulás1
(N=2)
Kabeltörés2
(N=3) 3
Infektió a VNS-területén
(N=2)
VNS-Dysfunktió és m.Sternocleidomastoideus ingerlés trauma után 4 (N=1)
}
1) postoperativ, lassú, de megfelelı javulás 1 év után (Kor: 36, 85 év) 2) 3 és 4 év után rohamgyakoriság során diagnosztizált, kábelcsere történt 3) Implantatio után 3 hónappal és 3 évvel (tünet: viszketés)
•
5 hónap rohammentesség után lépcsın leesett ill verekedett, gép-ill kábelcsere (Kor: 37 év)
Programozás •
Mőtıben: Lead-teszt (1mA, 3-szor)
•
Ambulanter: kezdetben 2 hetenként, majd szükség szerint
•
Kontroll 2 évenként: Mágnes használat ellenırzése, mellkas rtg
•
Elem: 7-9 év (programozástól függıen)
•
Mágnes mindig erısebb áramot generál!
8%
50
VNS Therápia Egyénileg (rohamgyakoriságtól és mellékhatásoktól függıen) történik a programozás
Parameter
Einheit
Bereich
Typisch
Milliampere
0 - 3.5
1-2,5
Sekunden
7 - 60
30
Minuten
0,2 - 180
5
Hertz
1 - 30
30
Microsekunden
130 - 1000
500
Stromstärke Stimulationsdauer Pausenintervall Signalfrequenz Pulsdauer
Generátor ciklus ideje: 24 óra/nap
VNS-Therapie - Kazuisztika (O.G., 13 éves korban VNS-Implantatió, jelenleg 19 éves)
•
Klinikai diagnózis: Angelman-Syndroma
•
Újszülöttkori görcsök – BNS – Lennox-Gastaut-Syndroma
•
VNS-Implantatió: 1999 február (Generatorcsere 2004)
•
Rohamgyakoriság: naponta 7-10 atóniás attack, legtöbbször reggel
51
Klinischer Verlauf einer VNS-Therapie (O.G., 13 Jahre bei VNS-Implantation, heute 19 Jahre)
•
Klinische Diagnose: Angelman-Syndrom
•
Neugeborenenkrämpfe – BNS – Lennox-Gastaut-Syndrom
•
Implantation: Februar 1999 (Generatorwechsel 2004)
•
Anfallshäufigkeit: täglich 7-10 tonische Sturzanfälle, meist morgens VNS-terápia 1999-tıl 2005-ig: Rohamgyakoriság nem csökkent szignifikánsan (10-40%), DE: - Rohamok rövidebbek, könnyebb lefolyásúak - gyorsabb postiktális javulás, - nincs Status epilepticus - Sürgısségi gyógyszerre nincs szükség - Kórházi befekvés nem volt több (Statisztikalag ennél a betegnél a VNS hatástalan!)
