1.
A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
Sustac mite 2,6 mg retard tabletta Sustac forte 6,4 mg retard tabletta 2.
MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Sustac mite 2,6 mg retard tabletta 2,60 mg glicerin-trinitrátot tartalmaz. Sustac forte 6,4 mg retard tabletta 6,40 mg glicerin-trinitrátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3.
GYÓGYSZERFORMA
Sustac mite és forte: kerek, sötét rózsaszín, metszett élű, lapos felületű tabletta, látható sötét és világos rózsaszín és fehér foltokkal. 4.
KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1
Terápiás javallatok
Coronariabetegség tartós kezelésére, az angina pectoris rohamok megelőzése. Pangásos szívelégtelenség kiegészítő kezelése. 4.2
Adagolás és alkalmazás
A készítmény dózisa a betegség súlyosságától függ. A szokásos adag 2×1-2 forte (6,40 mg) vagy mite (2,60 mg) tabletta naponta. Az adagolás megtervezésekor naponta 12 órányi nitrátmentes időszakot kell biztosítani, Ez az óvintézkedés a terápiás hatást csökkentő nitrát-tolerancia kialakulásának megelőzéséhez szükséges. A nappali órákban halmozódó anginás panaszok esetén reggelente és délután célszerű bevenni a Sustac tablettát – ezáltal az éjszakai órákban biztosítható a nitrátmentes időszak. Ha az anginás rohamok többnyire éjszaka jelentkeznek, akkor délután és este kell bevenni a Sustac tablettát. A szokásos kezdő adag egy, 2,60 mg-os tabletta reggel, majd a délutáni órákban. Szükség esetén fokozatosan növelhető a dózis. A kielégítő klinikai hatás elérése után fokozatosan a legalacsonyabb hatékony dózisig csökkenthető a gyógyszeradag. A Sustac adagját fokozatosan kell csökkenteni. Hosszú távú, nagydózisú kezelés esetén fokozatosan kell abbahagyni a Sustac adagolását. 4.3 • • • • • • • • • • • •
Ellenjavallatok túlérzékenység nitrátokkal vagy a készítmény egyéb összetevőivel szemben; obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia; súlyos aorta- vagy mitrális billentyű stenosis miatt kialakult pangásos szívelégtelenség; friss, alacsony kamratelődési nyomással járó myocardialis infarctus; heveny szívelégtelenség; hypovolaemia miatt alacsony perctérfogat; szívtamponád; heveny keringési elégtelenség; shock; nagyfokú vérnyomáscsökkenés; friss fejsérülés; cerebralis vérzés;
OGYI/7123/2010 OGYÍ/7127/2010
• •
intracraniális nyomásfokozódás; szűk csarnokzugú glaucoma
Sustac kezelés ideje alatt szildenafil alkalmazása ellenjavallt. Szakirodalmi közlemények alapján a hypoxiás állapotok, a cor pulmonale, a bicuspidális billentyű prolapsusa és a glaucoma csupán relatív ellenjavallatok. 4.4
Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Sustac nem alkalmas heveny anginás rohamok enyhítésére. A Sustac alkalmazása során a nitrát-tolerancia kialakulásának megelőzése érdekében naponta (24 óra alatt) 12 óra nitrátmentes időszakot kell betartani. Ily módon időszakonként alacsony szinten tartható a szérumkoncentráció és elkerülhető a terápiás hatás gyengülése. Sustac tablettával kezelt betegeken más nitrit- és nitrátkészítményekkel szemben is kereszt-tolerancia alakulhat ki. A kezelés hirtelen abbahagyása az ischaemiás szívbetegség súlyosbodásához vezethet. A koszorúerek rendkívül nagyfokú görcse az angina pectoris hirtelen súlyosbodását okozhatja. A Sustac kezelés nagyfokú vérnyomáscsökkenést okozhat – ez akár kis adag glicerin-trinitrát adása után is bekövetkezhet. Előrehaladott atherosclerosisban, hypoxamiás állapotokban, cor pulmonaléban, súlyos anaemiában, dehydratióban, a mitrális billentyű prolapsusa, idült szív- vagy veseelégtelenségben körültekintően kell alkalmazni a Sustac tablettát. Tájékoztatni kell a betegeket, hogy – különösen a kezelés kezdeti szakában – a Sustac bevétele után fejfájás jelentkezhet; ez a készítmény hatásmechanizmusával függ össze. A nitrátkészítmények alkalmazásának ideje alatt alkohol fogyasztása után heves fejfájás, vérnyomáscsökkenés, sőt keringés-összeomlás is bekövetkezhet. Gyermekkorban nem bizonyították a Sustac biztonságosságát. Laktóz intoleranciában figyelembe kell venni, hogy a forte tabletta 57,6 mg, a mite tabletta 23,4 mg laktózt is tartalmaz tablettánként. A készítmény szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában vagy glükózgalaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A Sustac tabletta ponceau 4R- t (E124) tartalmaz. Ez allergiás reakciót okozhat. 4.5
Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az egyidejűleg alkalmazott értágítók, vérnyomáscsökkentők, kalcium-antagonisták, (tri-, bi-, tetraciklikus, stb.) antidepresszánsok és antipszichotikumok (pl. fenotiazinok) fokozhatják a Sustac vérnyomáscsökkentő hatását. A Sustac alkalmazásának ideje alatt szildenafil alkalmazása ellenjavallt. Az egyidejűleg fogyasztott alkohol heves fejfájást, vérnyomás-csökkenést és ájulást okozhat. A hashajtók lerövidíthetik a készítmény gastrointestinális tranzitidejét – emiatt csökkenhet a felszívódó nitrátmennyiség és -plazmaszint. 4.6
Termékenység, terhesség és szoptatás
Nem észlelték, hogy a terhesség vagy a szoptatás ideje alatt alkalmazott nitrátok ártalmas hatásokat fejtenének ki. Mindazonáltal, a nitrátok biztonságosságát sem bizonyították ezen időszakokban, ezért a Sustac csak abban az esetben alkalmazható, ha a kezelés várható anyai előnyei felülmúlják a magzatot fenyegető esetleges kockázatot. 4.7
A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Egyes betegeken – legfőképpen a kezelés kezdeti szakában, ill. alkohol egyidejű fogyasztása esetén – a Sustac tompíthatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges szellemi éberséget.
4.8
Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A Sustac mellékhatásai rendszerint a hatóanyag hatásmechanizmusával (értágító hatásával) függenek össze. A leggyakoribb mellékhatás a fejfájás. A kezelés kezdeti szakában rendszerint sűrűbben jelentkeznek mellékhatások; a nitrátok esetében ezek gyakorisága általában dózisfüggő. A kezelés elkezdésekor gyakori mellékhatás a fejfájás, ami néhány napon belül többnyire megszűnik, ill. fájdalomcsillapítókkal enyhíthető. További, lehetséges mellékhatások: hypotonia, szédülés, kimerültség-érzés, tachycardia, (kivételesen ritkán) paradox bradycardia – ez szívmegállást és keringés-összeomlást okozhat. Gyakori az arc kipirulása. Szisztémás mellékhatások: émelygés, hányás, kimerültség-érzés, verejtékezés, nehézlégzés. Szórványosan előfordulhat homályos látás, szájszárazság és bőrkiütés is. A nitrátok allergiás reakciót is kiválthatnak, ám ez ritka. Anaphylaxiás reakciókról is beszámoltak. Az allergia leggyakrabban a kültakarón nyilvánul meg bőrkiütés, kontakt-, ill. exfoliatív dermatitis formájában. A szakirodalomban a következő mellékhatásokról is beszámoltak: szívdobogás-érzés, lábfej- és bokaduzzanat, reaktív hypotonia, ízérzés-zavar. Rendkívül ritkán a szokványos dózisok is előidézhetnek methaemoglobinaemiát. 4.9
Túladagolás
Túlságosan nagy adag glicerin-trinitrát bevételének következményei a vasodilatatiora, a vénás pangásra és a hypotoniára vezethetők vissza. A haemodinamikai változások következtében többek között fokozódhat a koponyaűri nyomás, amire fejfájás, zavartság, szédülés, palpitatio, látászavarok, émelygés, hányás és ájulás figyelmeztethet. Nagy dózisok hatására keringés-összeomlásig fajuló vérnyomáscsökkenés is felléphet. Súlyosabb esetekben verejtékezés, szájszárazság, látászavar és ájulás jelentkezhet. Ezen kívül, nehézlégzés is felléphet, alig tapinthatóvá és szaporává válhat a perifériás pulzus, a beteg a fejében jelentkező nyomásérzést panaszolhat, emelkedhet a testhőmérséklete és convulsio is kialakulhat. Rendkívül nagy adagok bevétele után olykor methaemoglobinaemia alakulhat ki. A Sustac értágító hatásainak nincs specifikus antidotuma. Vérnyomáscsökkenés esetén felpolcolt alsó végtaggal hanyatt kell fektetni a beteget. A túladagolás kezelése tüneti. Súlyos esetekben intravénás folyadékpótlás alkalmazható, ill. szükség esetén sympathomimeticumok adhatók. Keringés-összeomlás esetén felpolcolt alsó végtaggal hanyatt kell fektetni a beteget, ill. szükség szerint el kell kezdeni a shocktalanító kezelést. Nagyfokú methaemoglobinaemia kialakulása (száraz, szederjes ajkak és végtagok, nehézlégzés) esetén toluidin-kéket kell adni. Szakirodalmi közlemények szerint a methaemoglobinaemia leghatékonyabb ellenszere az 1-2 mg/ttkg dózisban adott metilénkék. 5.
FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1
Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szerves nitrátok, ATC kód: C01DA02 A nitrátok legfőbb farmakológiai hatásként vasodilatatiot idéznek elő. Az érfali simaizomsejtek receptoraihoz kötődve nitrogénmonoxid (NO) felszabadulását váltják ki. A NO aktiválja a guanylatcyclase enzimet, ami a GTP-ből ciklikus GMP-t képez. Az utóbbi a myosin könnyű láncát foszforiláló kináz enzimet aktivál. Ez megszünteti az actin és a myosin kölcsönhatását, emiatt ellazul az érfali simaizomzat és vasodilatatio következik be.
A nitrátok értágító hatása elsősorban a vénákon kifejezett, azonban az artériákon coronariákon és arteriolákon) is számottevő mértékű. A vénák kitágulása következtében csökken a szívbe visszaáramló vérmennyiség (preload) és ez által a szív megterhelése, ill. a myocardium oxigénszükséglete. A rezisztenciaerek (artériák és arteriolák) tágulata a szívkamrák systolés terhelését (afterload) csökkenti. Az artériás vérnyomás, valamint a bal kamra intraluminális nyomása és falfeszülése is csökken. Mindez úgyszintén hozzájárul a myocardium oxigénszükségletének mérséklődéséhez. Fontos, hogy a nitroglycerin a diastole ideje alatt is csökkenti a bal kamrai nyomást. Ennek hatására mérséklődik a subendocardiális izomréteg feszülése és diastoléban fokozódik a coronariákban a véráramlás. A nitrátok NO-donorként is hatnak. E hatásuk révén tágítják a coronariákat és következésképp, enyhítik a myocardium-ischaemiát, ill. megakadályozzák az angina pectoris kialakulását. A glyceryltrinitrát a coronariákon kívül azok subepicardiális kollaterálisait is tágítja; hatására 10-20%-kal nő a fő törzsek (arteria coronaria sinistra, ramus descendens anterior, ramus circumflexus és a. coronaria dextra) tágassága. A nitrátok az atheroscleroticus ereket is tágítják. 5.2
Farmakokinetikai tulajdonságok
A glyceryl-trinitrát farmakokinetikai hatásai összetettek; intra-, ill. interindividuális ingadozásuk jelentős mértékű. A különleges gyártástechnológiának köszönhetően a Sustac tablettából lassan, állandó ütemben és elhúzódóan szabadul fel a glicerin-trinitrát. A tabletta bevétele után a hatóanyag egy része azonnal felszívódik, fennmaradó hányada lassan (8-10 óra alatt) oldódik ki a tápcsatornában. Az alkalmazott dózis teljes egészében felszívódik; a maximális plazmaszint 1-4 óra alatt alakul ki. A glicerin-trinitrát biohasznosulása 38±26%-os. A szervezet minden szövetében eloszlik; az érfalban a plazmaszintet meghaladó koncentrációt ér el. A májban first-pass metabolizmuson megy keresztül és a plazmában is hidrolizálódik. A glutathion reductase hatására gyors ütemben di- és mononitráttá alakul át a májban; e metabolitok értágító hatása gyengébb a natív molekuláénál. A bomlástermékek az epével és a vizelettel ürülnek ki a szervezetből. 5.3
A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Állatkísérletek során egyszeri dózisok alkalmazása után csökkent az állatok aktivitása (aluszékonyakká váltak), ataxia, dyspnoe és hypothermia alakult ki. A glicerin-trinitrát perorális LD50 értéke egérben 115 mg/ttkg, patkányban 105 mg/ttkg, nyúlban 1607 mg/ttkg. Parenterális alkalmazás után (ugyanebben a sorrendben) 10-110 mg/ttkg, 23-102 mg/ttkg, 45-280 mg/ttkg volt. Kutyában, intravénás alkalmazás után 19 mg/ttkg-os LD50 értéket határoztak meg. Az ismételt dózisok toxicitását patkányon, kutyán és nyúlon értékelő kísérletek során laboratóriumi eltéréseket (a thrombocytaszám, a bilirubin és a cholesterin szint, valamint enzimaktivitás változásait), a súlygyarapodás lelassulását, valamint a thymus és a mellékvese szervsúlyának változását észlelték. Az ismételten, intraperitoneálisan adott dózisok toxicitását patkányban értékelő vizsgálatok során a maximális, tolerálható napi adag (33 napos kezelés esetén) 0,825 g/ttkg, ill. (13 napos kezelés esetén) 1,575 g/ttkg; epicután alkalmazás során (30 nap alatt) 1,5 g/ttkg, ill. (26 hét alatt) 25,48 g/ttkg volt. Ismételt dózisok intravénás adása esetén kutyában (30 nap alatt 0,3 g/ttkg, epicután alkalmazás esetén nyúlban (5 hét alatt) 4,9 g/ttkg volt a maximális tolerálható napi adag. A patkányon és nyúlon elvégzett teratológiai vizsgálatok során 80 mg/ttkg/nap, ill. 240 mg/ttkg/nap (a szokásos terápiás adag 2,5-1170-szeresének megfelelő) dózisban lokálisan alkalmazott nitroglicerin kenőcs nem károsította a magzatokat és az utódokat. A vemhesség ideje alatt az embergyógyászati célra szokványosan adott dózis 2-50-szeresével kezelt patkányok, ill. 1-10-szeresével kezelt nyulak utódain nem észlelték a fejlődési rendellenességek gyakoribb előfordulását. Egy, a készítmény hatásait három generáción tanulmányozó vizsgálat során naponta 434 mg/ttkg dózisban a táplálékkal adagolt nitroglycerinnel kezelt patkányokon a táplálékfelvétel és a súlygyarapodás csökkenését figyelték meg. A kezelés nem befolyásolta az F0 generáció termékenyítő- és fogamzóképességét, az utódgenerációkban azonban a here interstitialis sejtjeinek felszaporodását és a spermiogenezis megszűnését észlelték.
Bár a nitroglycerin az Ames-tesztben enyhén mutagén hatásúnak bizonyult; patkány és kutya szöveteken elvégzett in vitro cytogenetikai vizsgálatok, ill. a 363 mg/kg-os napi adagokkal kezelt hím patkányokon elvégzett in vivo domináns letális assay ezt nem erősítették meg. A táplálékba kevert, 434 mg/ttkg/nap nitroglycerinnel 2 éven keresztül kezelt patkányok májában heges-daganatos (többek között rákos) elváltozások, heréjében interstitialis-sejtes daganatok keletkeztek. Az egész életükön át legfeljebb 1058 mg/ttkg/nap dózisban, a táplálékba keverve adagolt nitroglycerinnel kezelt egereken nem észleltek daganatképződést. 6.
GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1
Segédanyagok felsorolása
Magnézium-sztearát, talkum, etil-cellulóz, laktóz, mikrokristályos cellulóz, cukor gömbök (nagy részében szacharózt tartalmaz), sellak, ponceau 4R (E124), préselhető cukor (nagy részében szacharózt tartalmaz), tisztított víz 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25ºC-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Sustac mite 2,6 mg: 25 db tabletta műanyag zárókupakkal ellátott műanyag tartályban és dobozban Sustac forte 6,4 mg: 25 db tabletta műanyag zárókupakkal ellátott műanyag tartályban és dobozban 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: (kétkeresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto Szlovénia 8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-1063/01 Sustac mite 2,6 mg retard tabletta OGYI-T-1063/02 Sustac forte 6,4 mg retard tabletta 9.
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2011. 03. 08.
