Congenitale bijnierhypoplasie (mutatie in DAX-1 of SF-1) Familiaire glucocorticoïddeficiëntie (ACTH-ongevoeligheid) Idem, bij syndroom van Algrove

Werkboek Kinderendocrinologie

Tabel 17-3. Oorzaken van bijnierinsufficiëntie TYPE DEFECT

OORZAKEN

Primaire bijnierinsufficiëntie Aanlegstoornis

Enzymdeficiëntie

Destructie

Medicatie

Congenitale bijnierhypoplasie (mutatie in DAX-1 of SF-1) Familiaire glucocorticoïddeficiëntie (ACTH-ongevoeligheid) Idem, bij syndroom van Algrove Congenitale bijnierhyperplasie (meestal 21-hydroxylasedeficiëntie) Congenitale lipoïdbijnierhyperplasie Mitochondriële vormen van bijnierinsufficiëntie Defect in cholesterolmetabolisme Smith-lemli-opitzsyndroom Auto-immuunadrenalitis Auto-immuunpolyglandulair syndroom type I en II Tuberculose Schimmelinfecties Sepsis Virusinfecties (hiv, cytomegalovirus) Adrenoleukodystrofie Bijnierbloeding, bijnierinfarct Etomidaat Ketoconazol Methyrapon Suramine Fenytoïne Barbituraten Rifampicine

Secundaire bijnierinsufficiëntie Hypofyse-uitval Tumor (hypopituïtarisme) Auto-immuunziekte, sarcoïdose Histiocytose Legesellasyndroom Diversen Na staken glucocorticosteroïdbehandeling Hypothalamische tumoren Bestraling van het centraal zenuwstelsel Hoofdtrauma

128

Hoofdstuk 17 : Bijnierinsufficiëntie

als het meest specifieke symptoom van bijnierinsufficiëntie beschouwd. Zeker sinds bij de hielprik ook op AGS wordt gescreend, is bij pasgeborenen de combinatie van hyponatriëmie en hyperkaliëmie met dehydratie echter eerder een aanwijzing voor aldosteronresistentie bij urinewegaandoeningen dan bijniercrisis. Tabel 17-3 geeft een overzicht van de oorzaken van bijnierinsufficiëntie. Primaire bijnierinsufficiëntie heeft zijn oorzaak in de bijnier zelf, secundaire en tertiaire in hypofyse of hypothalamus. Deze laatste gaan meestal gepaard met uitval van andere hypofysefuncties en bij pasgeborenen vaak ook met cholestase en eventueel met circulatoire insufficiëntie. Bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn AGS en congenitale bijnierhypoplasie de belangrijkste oorzaken van primaire bijnierinsufficiëntie, tussen 2 en 14 jaar zijn dat auto-immuunadrenalitis (geïsoleerd of als onderdeel van een auto-immuunpolyglandulair syndroom) en bij jongens adrenoleukodystrofie.

Diagnostiek Cortisol. De basale plasmacortisolspiegel varieert sterk gedurende de dag. Bij oudere kinderen en volwassenen vindt men in het algemeen een duidelijk patroon, waarbij de cortisolspiegel in de ochtend het hoogst is en in de late avond en nacht het laagst. Dat patroon is bij jonge zuigelingen nog niet aanwezig, ontstaat geleidelijk vanaf 3 tot 6 maanden en is bij iedereen aanwezig na het derde levensjaar. Bij oudere kinderen is een eenmalige bloedafname tussen 7 en 8 uur ’s morgens voldoende informatief. Bij kinderen onder 6 maanden en bij kinderen tot 3 jaar bij wie eerder een te lage ochtendwaarde is gevonden, wordt de cortisolspiegel op drie momenten verspreid over de dag bepaald. De grenswaarden voor de cortisolspiegel zijn afhankelijk van de gebruikte analysetechniek. In het algemeen kan men stellen dat één cortisolwaarde boven 525 nmol/l bijnierinsufficiëntie vrijwel uitsluit. Bij lage klinische verdenking van hypocortisolisme en bij pasgeborenen wordt vaak een grenswaarde van 250 nmol/l aangehouden. Tijdens stress, bijvoorbeeld door hypoglykemie, ziekte of koorts, wordt de bijnier maximaal geactiveerd. Als dan een cortisolspiegel wordt gevonden boven 700 nmol/l, is bijnierinsufficiëntie onwaarschijnlijk. Anderzijds zijn bij herhaling gevonden ochtendspiegels onder 138 nmol/l suggestief voor bijnierinsufficiëntie. ACTH. Gelijktijdige meting van de ACTH-concentratie kan de beoordeling van de cortisolspiegel vergemakkelijken. Een hoge ACTH-concentratie in combinatie met een te lage cortisolspiegel is bewijzend voor primaire bijnierinsufficiën-

129


tie, een zeer lage ACTH-concentratie wijst dan op secundaire bijnierinsufficiëntie. Een normale ACTH-concentratie sluit bijnierinsufficiëntie echter niet uit. Aldosteron. Het nut van bepaling van de aldosteronspiegel is in dit stadium gering; de combinatie van een verlaagde serumnatriumconcentratie met een verhoogde serumkaliumconcentratie is al bewijzend voor onvoldoende werking van of tekort aan aldosteron. Meting van aldosteron is alleen zinvol bij verdenking van primair hypoaldosteronisme of van pseudohypoaldosteronisme. Synacthentest. Bij verdenking van (partiële) primaire bijnierinsufficiëntie waarbij de basale ACTH-concentratie niet voldoende informatief is, kan men overwegen een ACTH-stimulatietest te verrichten met 0,25 mg Synacthen® (zie Appendix II). Een cortisolspiegel boven 550 nmol/l na 60 min sluit bijnierinsufficiëntie uit. Door tijdens de test de concentraties te bepalen van cortisolprecursors als 17-hydroxyprogesteron, 11-deoxycortisol (compound S) en androsteendion, kunnen met deze test ook enzymdeficiënties van de cortisolsynthese worden vastgesteld. Andere tests. Omdat directe ACTH-stimulatietests, zoals de insulinetolerantietest en de metopirontest, een relatief hoog risico van ernstige bijwerkingen hebben, worden deze niet routinematig gebruikt bij verdenking van ACTH-deficiëntie. Een mogelijk alternatief is de CRH-test, maar deze is vaak moeilijk te interpreteren. Een veel gebruikte indirecte test is de laaggedoseerde ACTH-test, waarbij slechts 1 μg/1,73 m2 lichaamsoppervlak wordt toegediend. Ervan uitgaande dat het ontbreken van stimulatie door ACTH de bijnier hypoplastisch en hyporesponsief heeft gemaakt, zou onvoldoende oploop van de cortisolspiegel na toediening van een dergelijke lage ACTH-dosis wijzen op ACTH-deficiëntie. Ook deze test is echter vaak moeilijk te interpreteren. Meestal is de combinatie van een duidelijk klinisch beeld en een lage ochtendspiegel van cortisol zonder gestegen ACTH-concentratie voldoende bewijzend. Causale diagnostiek. Het vaststellen van de oorzaak van bijnierinsufficiëntie is van belang voor behandeling en prognose (Tabel 17-3). Echografie geeft in het algemeen onvoldoende informatie over de bijniergrootte. Bij oudere kinderen moet bij primaire bijnierinsufficiëntie zonder aanwijzingen voor laat aanvangend AGS als eerste auto-immuunadrenalitis worden uitgesloten. Deze diagnose kan worden bevestigd door het aantonen van antistoffen tegen bijnierschors. Als tevens antistoffen tegen schildklier (anti-TPO), pariëtale cellen en pancreas (antiGAD65, anti-IA-2 en anti-ICA) worden gevonden, is de auto-immuunadrenalitis onderdeel van het auto-immuunpolyglandulair syndroom. Bij adrenoleukodys-

130


trofie is de fractie van zeer-lange-ketenvetzuren in het vetzuurspectrum sterk verhoogd. Bij zieke kinderen moet worden gedacht aan aids, tuberculose, (bilaterale) bijnierbloeding en bijnierinfarct. Secundaire bijnierinsufficiëntie die niet is veroorzaakt door chronisch glucocorticoïdegebruik is meestal onderdeel van hypopituïtarisme met uitval van TSH, GH, LH en FSH. Dan is MRI van het hypofyse-hypothalamusgebied nodig. Een GH-provocatietest is pas zinvol na adequate behandeling met hydrocortison en eventueel thyroxine. Bij bijnierinsufficiëntie na voorafgaand gebruik van suprafysiologische doses glucocorticoïden is in principe geen nadere diagnostiek nodig.

Behandeling Bijniercrisis. Bij verdenking van acute bijniercrisis bij een ziek kind moet direct na afname van bloed voor bepaling van de concentraties van natrium, kalium, glucose, cortisol en ACTH, hydrocortison worden toegediend in een dosering van 2 mg/kg i.v., bij reanimatie eventueel zelfs 25 mg/kg. Verder worden hypovolemie, dehydratie en elektrolytstoornissen snel en afdoende behandeld. Door bijnierinsufficiëntie veroorzaakte hypoglykemie verbetert meestal onvoldoende als bij de behandeling wordt volstaan met glucocorticoïden; daarnaast moet altijd ook glucose worden toegediend. Na de initiële glucocorticoïdegift wordt de behandeling voortgezet met hydrocortison i.v. in hoge dosis volgens een stressschema. In de dagen daarna wordt op geleide van de klinische toestand van de patiënt de hydrocortisondosis geleidelijk verlaagd, waarbij de dagdosering in 3× wordt toegediend (zie Appendix III). De effectiviteit van hydrocortison is bij orale toediening niet anders dan bij intraveneuze toediening. Bij verandering van toedieningswijze kan de dosering dus gelijk blijven. Onderhoudsbehandeling. De behandeling van AGS wordt behandeld in Hoofdstuk 18. Als onderhoudsbehandeling voor bijnierinsufficiëntie door andere oorzaken wordt hydrocortison voorgeschreven in een dosis van 8 tot 12 mg/m2 per dag in 3×. Om de fysiologische situatie zo goed mogelijk na te bootsen, is de ochtenddosis twee maal zo hoog als die in de middag en avond. In sommige klinieken wordt de dagdosis in de eerste 3 levensmaanden verdeeld over 4 gelijke doses. Aan kleine kinderen wordt de hydrocortison als tablet of capsule op een lepeltje, dus niet in een speen, spuitje of fles, gegeven. Omdat werkzaamheid en houdbaarheid van hydrocortisondrank minder vaststaan dan die van tabletten, wordt toediening in de vorm van drank afgeraden. Bij ziekte wordt

131


het middel zo nodig per sonde gegeven. Bij twijfel over de effectiviteit daarvan wordt de hydrocortison tijdelijk intraveneus toegediend. Bij kinderen verkiest men hydrocortison boven andere glucocorticoïden omdat daarmee doseringsfrequentie en dosis gemakkelijker zijn aan te passen en omdat het de groei minder remt. Bovendien zou bij geassocieerde GH-deficiëntie de gecombineerde behandeling met ACTH en GH mogelijk de beschikbaarheid van cortisol verminderen. GH kan namelijk het enzym 11-bètahydroxysteroïdedehydrogenase type I remmen, wat bij onderhoudsbehandeling met glucocorticoïden als prednison en dexamethason tot addisoncrisis kan leiden, iets waarvoor bij behandeling met hydrocortison geen gevaar bestaat. Bij primaire bijnierinsufficiëntie wordt het mineralocorticoïde fludrocortison bijgegeven, 50 tot 150 μg/dag in 2×, en in het eerste levensjaar bovendien extra zout, 0,2 g/kg per dag, verdeeld over de dag. Langdurige behandeling met glucocorticoïden. Tijdens het gebruik van glucocorticoïden treedt bijniersuppressie op. Deze kan nog enige tijd na het staken van de behandeling voortduren. Of er bijnierinsufficiëntie optreedt en hoe lang deze persisteert, hangt af van de hoogte van de dosis en de duur van de behandeling. Na behandeling met doses die lager zijn dan de fysiologische substitutiedosis van 8 à 12 mg hydrocortison per m2 lichaamsoppervlak of met suprafysiologische doses gedurende minder dan 2 à 4 weken is geen relevante bijniersuppressie te verwachten. In die gevallen is geleidelijk afbouwen van de therapie of toediening van een stressdosering bij ziekte of stress dus niet nodig. Bij kinderen die langer dan 2 tot 4 weken suprafysiologische doses corticosteroïden hebben gebruikt, mag de medicatie niet ineens worden gestaakt, maar moet deze langzaam worden afgebouwd. Stress en ziekte. Hoe de dosering van de onderhoudsbehandeling met hydrocortison moet worden aangepast bij verhoogde cortisolbehoefte, wordt beschreven in Appendix III.

Literatuur Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr Rev 2002;23:327-64. Miller WL. The adrenal cortex and its disorders. In: Brook CDG, Clayton PE, Brown RS (red). Brook’s clinical pediatric endocrinology. 5e druk. Oxford: Blackwell, 2005:293-351.

132


Ten S, New M, Maclaren N. Clinical review 130: Addison’s disease 2001. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2909-22.

133

Hoofdstuk 18 SYNDROOM VAN CUSHING T. Sas, M.J. Walenkamp en B.J. Otten

Inleiding Het syndroom van Cushing is een klinisch beeld dat wordt veroorzaakt door langdurige blootstelling aan overmatige hoeveelheden glucocorticoïden. Door endogene cortisoloverproductie veroorzaakt cushingsyndroom is zeldzaam; de incidentie ervan bedraagt bij kinderen ongeveer 5 tot 25% van die bij volwassenen, die wordt geschat op 5 tot 25 per 106 per jaar. Cushingsyndroom wordt echter frequent gezien na langdurige exogene toediening van hoge doses glucocorticoïden, zoals bij de behandeling van chronische inflammatoire en oncologische aandoeningen. Men spreekt van de ziekte van Cushing als het hypercortisolisme wordt veroorzaakt door verhoogde ACTH-productie bij hypofyseadenoom.

Klinische verschijnselen Tabel 18-1 geeft een overzicht van de klinische verschijnselen van het cushingsyndroom. De klassieke symptomen van centrale obesitas, hirsutisme, flushing en dergelijke treden pas op in een later stadium; ze worden meestal nog niet gezien bij kinderen. Op de kinderleeftijd is het eerste symptoom afbuigende groei met gegeneraliseerde obesitas. Verder treden bij 40% van de kinderen psychische veranderingen op, vooral dwangmatig overpresteren. Omdat de symptomen meestal slechts zeer geleidelijk ontstaan, treedt er vaak van de kant van zowel de patiënt als de dokter aanzienlijke vertraging op voordat de diagnose wordt gesteld. Schoolfoto’s van de patiënt in de jaren voorafgaande aan het polikliniekbezoek kunnen soms de ontwikkeling van het cushingsyndroom illustreren.

134

Hoofdstuk 18 : Syndroom van Cushing

Tabel 18-1. Symptomen van het syndroom van Cushing BEVINDING Gewichtstoename Afbuigende groei Osteopenie Vermoeidheid Hypertensie Vertraagde of onvoltooide puberteit Pletorisch gelaat Acne Hirsutisme Compulsief gedrag Striae Hematomen Buffalo hump Hoofdpijn Vertraagde botrijping Nocturie

FREQUENTIE 92% 84% 74% 67% 63% 60% 46% 46% 46% 44% 36% 28% 28% 26% 13% 8%

Differentiaaldiagnose De belangrijkste aandoeningen in de differentiaaldiagnose zijn obesitas en PCOS. In Tabel 18-2 wordt een overzicht gegeven van de oorzaken van het syndroom van Cushing. De meest voorkomende oorzaak is langdurige exogene toediening van suprafysiologische doses glucocorticoïden, zoals gebruikelijk is bij chronische inflammatoire en oncologische aandoeningen. Ook bij een klein percentage van de kinderen die inhalatiecorticosteroïden gebruiken als onderhoudsbehandeling voor astma, kan een iatrogeen cushingsyndroom kunnen ontstaan, met het risico van secundaire bijnierinsufficiëntie wanneer tijdelijk geen medicatie wordt gebruikt. De belangrijkste risicofactor lijkt het gebruik van hoge doses inhalatiecorticosteroïden te zijn, waarschijnlijk met name bij die patiënten die daarvoor erg gevoelig zijn. De resulterende klachten zijn anamnestisch echter moeilijk te differentiëren van suboptimaal ingestelde astma. Andere oorzaken zijn extreem zeldzaam bij kinderen. Onder de leeftijd van 7 jaar betreft het vooral bijniertumoren en boven die leeftijd vooral de ziekte van Cushing, veroorzaakt door een hypofysetumor. Hypofyseadenomen zijn meestal microadenomen, die geen neurologische verschijnselen geven.

135


Tabel 18-2. Oorzaken van het syndroom van Cushing ACTH-onafhankelijk Exogene toediening van glucocorticosteroïden Bijniertumoren (carcinomen, adenomen, soms bij beckwith-wiedemannsyndroom) Bilaterale micronodulaire dysplasie (zeldzaam; soms als onderdeel van het carneycomplex) Bilaterale macronodulaire hyperplasie (zeer zeldzaam) Bijnierschorshyperfunctie bij mccune-albrightsyndroom ACTH-afhankelijk ACTH-producerende hypofysetumor (soms bij MEN1-syndroom) Ectopische ACTH-productie (bij o.a. neuroblastoom, feochromocytoom) Ectopische CRH-productie (zeldzaam; bij niet-hypothalamische tumoren) Exogene ACTH-toediening

Diagnostiek Bij verdenking van cushingsyndroom zijn anamnese en medische voorgeschiedenis van groot belang, met de nadruk op voorgaand gebruik van glucocorticoïden. Onderzoek naar het cushingsyndroom moet worden verricht bij alle kinderen met de typische verschijnselen genoemd in Tabel 18-1 en bij kinderen met de combinatie van overgewicht en een afbuigende groeicurve. Bij obese prepubertaire en pubertaire kinderen met normale lengtegroei is aanvullend onderzoek naar hypercortisolisme slechts zinvol als er nog andere sterke aanwijzingen voor het cushingsyndroom zijn. In de postpubertaire leeftijd, na de groeispurt, moet men verder onderzoek overwegen bij elk kind met forse recente gewichtstoename en bij een of meer bij cushingsyndroom passende verschijnselen. Andere redenen voor nadere diagnostiek zijn tekenen van PCOS (zie Hoofdstuk 12), de combinatie van overgewicht en hypertensie en de combinatie van overgewicht en osteoporose. Endogeen hypercortisolisme. Bij het cushingsyndroom treedt verlies op van het normale dag-nachtritme, vooral door het ontbreken van de normale daling van de endogene cortisolsecretie gedurende de avond en de nacht. Daardoor is de totale 24 uurssecretie van cortisol te hoog. Eenmalige bepaling van de serumcortisolspiegel is niet zinvol. De meest betrouwbare screeningsmethode,

136


met specificiteit en sensitiviteit boven 90 à 95%, is nachtelijke meting van de cortisolconcentratie in speeksel. Deze methode wordt in Nederland echter weinig toegepast, mede door het ontbreken van bepalingsmogelijkheden en referentiewaarden. De meest gebruikte test is chromatografische bepaling van de 24 uursexcretie in de urine van (vrij) cortisol. De specificiteit van deze methode bedraagt 100%, maar de sensitiviteit is matig: tussen 45 en 71%. Daarom wordt geadviseerd om het onderzoek driemaal op 3 opeenvolgende dagen te verrichten. De uitslag zou bij jonge kinderen moeten worden gecorrigeerd voor het lichaamsoppervlak. Als oriënterende test kan de dexamethasonsuppressietest met lage dosis worden gebruikt, waarbij ’s avonds tussen 23 en 24 uur 1 mg dexamethason oraal wordt ingenomen. Normaliter ligt de cortisolspiegel de volgende ochtend tussen 8 en 9 uur dan onder 50 nmol/l, maar bij het cushingsyndroom blijft de concentratie te hoog. Bij twijfel kan men serumbepalingen doen om 8 uur en om 24 uur of een cortisoldagcurve verrichten. Bij 5 tot 10% van de kinderen met het cushingsyndroom treedt de hypersecretie van cortisol intermitterend op. Dit geldt bijvoorbeeld voor de zeldzame postprandiale vorm van het cushingsyndroom. Hypertensie en psychiatrische aandoeningen kunnen incidenteel leiden tot fout-positieve uitslagen, maar herhaalde metingen zijn dan meestal normaal. Als de klinische diagnose cushingsyndroom niet kan worden bevestigd, moet men het onderzoek met intervallen van 3 tot 6 maanden herhalen. Exogeen hypercortisolisme. Weliswaar is het mogelijk om de serumconcentraties van hydrocortison en prednison te meten (dat geldt niet voor dexamethason), maar de diagnose van door exogene glucocorticoïden veroorzaakt cushingsyndroom moet uiteindelijk worden gesteld op klinische gronden. Laboratoriumonderzoek levert meestal weinig informatie op. Na langdurige toediening van hoge doses glucocorticoïden moet wel worden vastgesteld of er sprake is van hypocortisolisme (zie Hoofdstuk 17). Onderzoek naar de oorzaak. Als de diagnose (endogeen) cushingsyndroom vaststaat, dan moet verder onderzoek volgen naar de oorzaak. Hiervoor zijn gelijktijdige bepaling van de serumspiegels van ACTH en cortisol nodig en vervolgens dexamethasonsuppressietests met hoge en lage doses dexamethason (zie Appendix II). Hiervoor is verwijzing naar een kinderendocrinologisch centrum nodig. Als noch de hoge, noch de lage dosis dexamethason tot onderdrukking van de cortisolafgifte leidt en de serumspiegel van ACTH is laag, dan pleit dat voor een bijnieradenoom of bijniercarcinoom; is de ACTH-spiegel hoog, dan moet aan ectopische ACTH-productie of CRH-productie worden gedacht. Als

137


alleen een hoge dexamethasondosis de cortisolsecretie onderdrukt, dan suggereert dat een hypofyseadenoom. In sommige centra gebruikt men de CRH-test om de ACTH-afhankelijkheid van het cushingsyndroom vast te leggen. Bij de ACTH-afhankelijke vorm stijgen de spiegels van ACTH en cortisol na CHR-toediening, bij de ACTH-onafhankelijke vorm niet. In geval van twijfel worden meerdere tests verricht, vaak in combinatie met simultane bilaterale bloedname uit de sinus petrosus inferior. Beeldvormende diagnostiek. Voordat wordt overgegaan op beeldvormende diagnostiek, moet de aanwezigheid van hypercortisolisme vaststaan. Bij ongeveer 10% van de gezonde bevolking kunnen namelijk goedaardige laesies worden gevonden die geen hormonen produceren (incidentalomen). ACTH-onafhankelijke cortisolproducerende bijniertumoren en ectopische ACTH-producerende tumoren kunnen meestal met computertomografie (CT) of MRI worden aangetoond. Daarentegen is slechts de helft van de hypofysetumoren aantoonbaar met MRI na contrasttoediening. Als er klinisch sterke aanwijzingen zijn voor een hypofyseadenoom dat niet met MRI aantoonbaar is, moet worden overwogen om met simultane bilaterale bloedafname uit de sinus petrosus inferior links-rechtsverschillen in de ACTH-concentratie aan te tonen. Zo kan de diagnose microadenoom worden bevestigd en de vermoedelijke lokalisatie ervan worden bepaald.

Behandeling Cushingsyndroom als gevolg van exogene glucocorticoïdetoediening kan alleen bestreden worden door de dosis te verlagen. Daarbij kan bijnierinsufficiëntie optreden door onderdrukking van de hypofyse-bijnieras, die zelfs tot bijnieratrofie kan leiden. Bij stress en ziekte is dan behandeling met een stressdosering hydrocortison nodig (zie Appendix III). Bij cortisolproducerende bijniertumoren en bij ACTH- of CRH-producerende processen is meestal chirurgische behandeling nodig. Hypofysetumoren worden meestal transnasaal geopereerd. Ook na ogenschijnlijk totale verwijdering recidiveert 20% van de ACTH-producerende hypofyseadenomen binnen 5 jaar. Zowel heroperatie als bestraling draagt dan het risico van uitval van de andere hypofysehormonen. Als het niet lukt om de ACTH-productie stil te leggen, dan moeten de bijnieren worden verwijderd. Een mogelijke complicatie daarvan is het ontstaan van een nelsontumor, een sterk vergroot hypofyseadenoom met zeer hoge ACTH-secretie.

138


Literatuur Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, et al. Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003:88:5593-602. Bocca G, Voorhoeve PG, Delemarre-van de Waal HA. Het syndroom van Cushing bij kinderen. Ned Tijdsch Geneeskd 2006;150;2345-9. Findling JW, Raff H. Screening and diagnosis of Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2005:34:385-402. Findling JW, Raff H. Cushing’s syndrome: important issues in diagnosis and management. J Clin Endocrinol Metab 2006:91:3746-53. Magiakou MA, Chrousos GP. Cushing’s syndrome in children and adolescents: current diagnostic and therapeutic strategies. J Endocrinol Invest 2002:25:181-94. Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman LK. Cushing’s syndrome. Lancet 2006;367:1605-17. Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome and pseudo-Cushing’s states. Endocr Rev 1998;19:647-72. Niemann LK, Ilias I. Evaluation and treatment of Cushing’s syndrome. Am J Med 2005;118:1340-6.

139

Hoofdstuk 19 ADRENOGENITAAL SYNDROOM M.J.E. Walenkamp en B.J. Otten

Inleiding Aan de basis van het AGS ligt een erfelijk defect in een van de enzymen die een rol spelen bij de synthese van cortisol en aldosteron (Figuur 19-1). De cortisolsynthese vindt plaats in de bijnierschors en wordt gestimuleerd door ACTH uit de hypofyse. Door het ontbreken van negatieve feedback gaat het AGS gepaard met chronisch toegenomen ACTH-secretie, die hyperplasie van de bijnierschors veroorzaakt. Het ziektebeeld staat dan ook wel bekend als congenitale bijnierschorshyperplasie (congenital adrenal hyperplasia, afgekort CAH). Bij alle vormen van AGS leidt de ACTH-stimulatie tot toegenomen productie van cortisolvoorlopers, andere steroïden en eventueel androgenen. In 90% van de gevallen wordt AGS veroorzaakt door 21-hydroxylasedeficiëntie als gevolg van een mutatie in CYP21, in 5% door 11-bètahydroxylasedeficiëntie. In dit hoofdstuk komt alleen 21-hydroxylasedeficiëntie aan bod.

Pathofysiologie Het enzym 21-hydroxylase katalyseert de omzetting van 17-hydroxyprogesteron (17OHP) naar 11-deoxycortisol (compound S) en die van progesteron naar 11deoxycorticosteron (DOC) (Figuur 19-1). Bij 21-hydroxylasedeficiëntie wordt de overmaat aan 17OHP omgezet in androsteendion, een voorloper van testosteron en het belangrijkste bijnierandrogeen. Deficiëntie van 21-hydroxylase leidt dus tot verminderde productie van cortisol en aldosteron en overproductie van androgenen. Variaties in de ernst van de enzymdeficiëntie zorgen voor verschillende klinische vormen van AGS. Ernstige enzymdeficiëntie resulteert in klassieke congenitale AGS, de afhankelijk van de restactiviteit twee vormen kent. Is die

140

Aldosteron

18 dehydrogenase 18-dehydrogenase

18-hydroxylase Corticosteron

18-hydroxycorticosteron

Cortisol 11 bètahydroxylase 11-bètahydroxylase

Deoxycorticosteron

11-deoxycortisol (compound S)

Testosteron

17-bètahydroxysteroïddehydrogenase 21-hydroxylase

21-hydroxylase

Androsteendion

3-bètahydroxy3 bè h d dehydrogenase 3-bètahydroxy3 bè h d dehydrogenase

17 hydroxyprogesteron 17-hydroxyprogesteron Progesteron

Pregnenolon

Ch l t Cholesterol l

3-bètahydroxy3 bè h d dehydrogenase

17-hydroxypregnenolon

Dehydro-epiandrosteron

Hoofdstuk 19 : Adrenogenitaal syndroom

Figuur 19-1. Schema van de steroïdsynthese in de bijnierschors en de daarbij betrokken enzymen. minder dan 1%, dan leidt dat tot de zoutverliezende (SW) vorm, is de restactiviteit 1 à 2%, dan produceert de bijnier nog voldoende aldosteron, wat resulteert in de simple virilising (SV) vorm. Mildere enzymdeficiënties leiden tot de laat optredende (LO) vorm, die wordt gekenmerkt door tekenen van androgeenexpositie, zonder klinisch relevant tekort aan cortisol of aldosteron.

141


De prevalentie van de klassieke vorm van AGS is ongeveer 1:12.000; bij een kwart daarvan gaat het om de SV-vorm. De LO-vorm komt vaker voor, ongeveer 1:1700.

Anamnese De klinische presentatie van AGS hangt af van het type en de leeftijd van optreden. Pasgeborenen. Bij pasgeboren meisjes is virilisatie, het gevolg van intra-uteriene blootstelling aan bijnierandrogenen, het meest in het oog springende symptoom. In het kader van de differentiaaldiagnose vraagt men dan bij de zwangerschapsanamnese naar het gebruik van viriliserende medicatie. Virilisatie bij de moeder tijdens de graviditeit moet doen denken aan een maternale androgeenproducerende bijniertumor, maar ook aan een cytochroom P450-oxidoreductasedeficiëntie. Door onvoldoende productie van cortisol en aldosteron ontstaat bij beide geslachten in de loop van de eerste twee levensweken een addisoncrisis, gekenmerkt door slecht drinken, braken, lethargie en onvoldoende gewichtstoename. Zwangerschapsduur en geboortegewicht zijn van belang voor de interpretatie van de AGS-screeningsuitslag (zie verderop). Bij de familieanamnese vraagt men of er kinderen kort na de geboorte zijn overleden, of de ouders consanguïen zijn en of een van beiden fertiliteitsproblemen had. Oudere kinderen. Op de leeftijd van 2 tot 4 jaar kunnen zich de symptomen openbaren van een tot dan toe niet gediagnosticeerde SV-vorm of een LOvorm, in de vorm van pseudopubertas praecox met pubis- en okselbeharing, vergroting van de penis zonder toename van de testikelgrootte, clitoromegalie en groeiversnelling. Pubisbeharing na het zevende levensjaar zonder groeiversnelling en dergelijke wijst eerder op premature adrenarche, ofschoon ook de LO-vorm zich nog zo kan presenteren. Adolescenten. Hirsutisme, oligo- en amenorroe en acne zijn de presenterende symptomen bij adolescente en volwassen vrouwen met de LO-vorm. Deze symptomen komen ook voor bij patiënten met de klassieke vorm die suboptimaal worden behandeld. Afhankelijk van de ernst van het enzymtekort kan ook de fertiliteit verminderd zijn. Het percentage levendgeboren kinderen van patiënten met de SW-vorm is minder dan 10; bij de SV-vorm bedraagt het tussen 33 en 50 en bij de LO-vorm tussen 63 en 90.

142


Ook bij mannen komt subfertiliteit voor. Deze kan het gevolg zijn van bijnierresttumoren in de testes, die de testisfunctie verstoren. Verder kunnen de verhoogde androgeenspiegels de hypofyse-gonadeas onderdrukken, met als gevolg hypogonadotroop hypogonadisme. Heterozygote dragers van de mutatie hebben geen klinische verschijnselen.

Lichamelijk onderzoek Bij pasgeboren meisjes met klassieke AGS is virilisatie van de uitwendige genitaliën zichtbaar. De mate van virilisatie kan variëren van clitoromegalie (stadium I in de indeling volgens Prader) tot vrijwel mannelijk fenotype (Prader V), met fusie en vergroving van de labiale wallen (Figuur 19-2). Bij pasgeboren jongens kan hyperpigmentatie van het scrotum opvallen. Vanaf de leeftijd van 8 dagen na de geboorte kan een addisoncrisis optreden. Daaraan voorafgaand kan subklinisch zoutverlies al overmatig gewichtsverlies veroorzaken. Circulatoire insufficiëntie en hyponatriëmie moeten aan AGS doen denken; hyperkaliëmie is niet altijd aanwezig. Bij oudere kinderen let men op tekenen van androgeenoverproductie of pseudopubertas praecox, zoals groeiversnelling in combinatie met pubis- en

Figuur 19-2. Abnormale differentiatie van de uitwendige genitaliën; indeling volgens Prader.

143


okselbeharing of clitoromegalie of een grote penis zonder toename van testikelvolume. Bij adolescenten met hirsutisme, acne en cyclusstoornissen moet men aan de LO-vorm van AGS denken.

Differentiaaldiagnose Pasgeborenen. De differentiaaldiagnose van ambigue genitaliën komt aan bod in Hoofdstuk 27. Bij een pasgeborene met een vrouwelijk karyogram en virilisatie van de uitwendige genitalia staat AGS bovenaan in de differentiaaldiagnose. Ook bij een kind met een mannelijk ogend genitaal zonder ingedaalde testikels dient virilisatie door AGS ernstig te worden overwogen. Neonataal zoutverlies met hyponatriëmie, met of zonder hyperkaliëmie, moet allereerst doen denken aan pseudohypoaldosteronisme door een renale oorzaak, zoals urineweginfectie, obstructieve uropathie, polycysteuze nieraandoeningen en nierdysplasie. Het eerste te verrichten onderzoek in zo’n geval is dan ook echografie van de nieren. Zeldzamere oorzaken van neonataal zoutverlies zijn aldosterondeficiëntie (terminaal aldosteronsynthesedefect, congenitale bijnierhypoplasie), aldosteronresistentie (pseudohypoaldosteronisme type I) en hyporeninemisch hypoaldosteronisme. In geval van hypoglykemie en hypotensie staan ook infectie en sepsis in de differentiaaldiagnose, al gaan die meestal gepaard met hoge bloedsuikerwaarden. Oudere kinderen. Op latere leeftijd presenteert het AGS zich vaak met premature pubarche en groeiversnelling met voorlopende skeletleeftijd. Naast AGS kunnen ook centrale pubertas praecox en premature adrenarche deze symptomen veroorzaken. Centrale puberteit leidt bij meisjes altijd tot borstontwikkeling en bij jongens tot toename van het testisvolume. Deze aspecten ontbreken bij pseudopubertas praecox door de LO-vorm en de laat gediagnosticeerde SVvorm van AGS. Langdurige blootstelling aan verhoogde concentraties bijnierandrogenen kan wel versnelde rijping van de hypofyse-gonadeas veroorzaken, waardoor uiteindelijk ook centrale pubertas praecox ontstaat. De meest frequente oorzaak van premature pubarche is echter premature adrenarche, waarbij relatief snelle of vroege rijping van de bijnieren zorgt voor de licht verhoogde productie van bijnierandrogenen (met name DHEAS) die verantwoordelijk is voor het ontstaan van pubis- en okselbeharing. Hierbij wordt soms preëxistente voorlopende skeletrijping gezien, net als bij obese kinderen. Dit is een goedaardige, niet progressieve aandoening, meestal zonder groeiversnelling, die geen behandeling behoeft.

144


Tenslotte kunnen ook androgeenproducerende tumoren het beeld geven van premature pubarche en pseudopubertas praecox. Die geven meestal een snel progressief beeld met sterke toename van groeisnelheid en skeletrijping. Adolescenten. Bij adolescente meisjes met hirsutisme of acne moet men differentiëren tussen ovarieel en adrenaal hyperandrogenisme. Als de overmaat aan androgenen hoofdzakelijk afkomstig is uit de ovaria, kunnen daaraan PCOS, insulineresistentie en androgeenproducerende tumoren aan ten grondslag liggen. Verhoogde androgeenproductie in de bijnieren kan niet alleen worden veroorzaakt door de LO-vorm van AGS, maar ook door cushingsyndroom, cortisolresistentie en androgeenproducerende bijniertumoren. Bij het PCOS kan de serumwaarde van 17OHP licht verhoogd zijn zonder dat 21-hydroxylasedeficiëntie daarbij een rol speelt.

Aanvullend onderzoek Steroïdeprofiel. Een van de oudste methoden voor bepaling van de bijnierfunctie is de meting van de uitscheiding van steroïdemetabolieten in 24 uursurine. Het voordeel van 24 uursurine is dat de concentratie niet, zoals die van eenmalige serummonsters, onderhevig is aan fluctuatie als gevolg van tijdstip van de dag en stress. De belangrijkste androgene component in het steroïdeprofiel is androsteron, een metaboliet van meerdere androgenen. Specifieke excretieproducten zijn pregnantriol, een metaboliet van 17OHP, verhoogd bij 21-hydroxylasedeficiëntie, tetrahydrocompound S (THS), een metaboliet van compound S en verhoogd bij 11-hydroxylasedeficiëntie, en dehydro-epiandrosteendion (DHEA), verhoogd bij 3-bètahydroxysteroïdedehydrogenasedeficiëntie. Basale bijniersteroïdeconcentratie. Een correcte diagnose is nodig voor een adequaat behandelingsplan. Door bepaling van de basale uitscheiding van 17OHP, compound S, cortisol, 11-deoxycorticosteron (DOC), DHEA, DHEAS, androsteendion en testosteron kan duidelijk worden aan welk enzymdefect moet worden gedacht. Omdat de waarden vroeg in de ochtend het hoogst zijn, moet bloedafname zo vroeg mogelijk plaatsvinden. De patiënt hoeft niet nuchter te zijn. Een hoge 17OHP-spiegel is bijvoorbeeld kenmerkend voor 21-hydroxylasedeficiëntie, hoge spiegels van DOC en compound S voor 11-hydrolylasedeficiëntie en een verhoogde DHEA-spiegel voor 3-bètahydroxysteroïdedehydrogenasedeficiëntie. Bij deze laatste aandoening kan echter vooral bij jonge kinderen de DHEAS-concentratie misleidend laag zijn, zodat bepaling van de die van DHEA de voorkeur heeft. Bij pasgeborenen moet men verder bedacht zijn op een

145


kruisreactie tussen verschillende steroïden. Om te voorkomen dat de interpretatie van de waarden voor 17OHP en androsteendion daardoor te hoog uitvalt, worden deze bij voorkeur chromatografisch bepaald. ACTH-test. Bepaling van het steroïdeprofiel voor en na ACTH-toediening kan de bepaling van het type enzymdefect vergemakkelijken. Renine. De reninespiegel wordt onder andere beïnvloed door natriumconcentratie, intravasculair volume, houding en stress. Bij zoutverlies is de renineconcentratie verhoogd. DNA-diagnostiek. Zodra de diagnose AGS is bevestigd, wordt DNA-onderzoek verricht bij het kind en de ouders om de aard van het gendefect vast te leggen. Ook bij blijvende twijfel over de diagnose kan DNA-diagnostiek duidelijkheid bieden. Diagnostiek bij premature pubarche. Bij oudere kinderen met geïsoleerde premature pubarche bepaalt men de noodzaak van verder onderzoek aan de hand van een gedetailleerde groeicurve en de actuele skeletleeftijd. Zonder groeiversnelling of voorlopende skeletleeftijd is premature adrenarche de meest voor de hand liggende diagnose. Evenredig met de mate van groeiversnelling of voorsprong in skeletleeftijd neemt de kans op bijnierpathologie toe. Bij niet al te extreme groeiversnelling met een niet meer dan 1,5 jaar voorlopende skeletleeftijd kan men volstaan met een steroïdeprofiel in 24 uursurine of een eenmalige bepaling van de basale bijniersteroïdespiegels. Als hierbij geen abnormale uitslagen worden verkregen, is er sprake van premature adrenarche. Als de uitslagen ruimte laten voor twijfel en als de skeletleeftijd meer dan 1,5 jaar voorloopt, verricht men een ACTH-test.

Neonatale screening Sinds 1 juli 2000 is de hielprik uitgebreid met screening op AGS. Hierbij wordt de 17OHP-concentratie in het hielprikbloed bepaald. De interpretatie daarvan is afhankelijk van zwangerschapsduur of (bij onbekende zwangerschapsduur) geboortegewicht. Bij een aterme pasgeborene is de uitslag positief als de 17OHPconcentratie boven 65 nmol/l is; waarden tussen 40 en 64 zijn dubieus. Bij een positieve uitslag wordt het kind nog dezelfde dag verwezen naar een kinderendocrinologisch centrum. In geval van een dubieuze uitslag bij een aterme pas-

146


geborene wordt de hielprik na 7 à 9 dagen herhaald, bij een prematuur geboren kind gebeurt dat na 2 weken. Bij een positieve AGS-screening worden de serumconcentraties bepaald van natrium, kalium, 17OHP, androsteendion, renine en ACTH. Ook kan het steroïdeprofiel in 24 uursurine worden bepaald. Daarnaast bepaalt men de concentraties van natrium en kalium in een urineportie. Als bij een afwijkende hielprikuitslag zonder duidelijke virilisatie of zoutverlies met bovengenoemd onderzoek geen definitieve diagnose kan worden gesteld, moet een ACTH-test worden overwogen.

Behandeling Pasgeborenen. De behandeling van de klassieke vorm van AGS bestaat uit suppletie van hydrocortison, niet alleen ter correctie van de insufficiënte endogene cortisolsynthese, maar ook voor de suppressie van de overmatige ACTH-productie. Goede dosering is essentieel. Onderbehandeling leidt tot onvoldoende ACTH-suppressie en dus tot verhoogde androgeenaanmaak, resulterend in versnelde skeletrijping en afgenomen eindlengte. Overbehandeling veroorzaakt tot symptomen passend bij het cushingsyndroom en eveneens tot afgenomen eindlengte. Bij de SW-vorm van AGS wordt bovendien fludrocortison toegediend en in het eerste jaar ook extra zout. Aangezien kinderen met bijnierinsufficiëntie zelf geen cortisol kunnen synthetiseren, moeten zij bij stress extra hydrocortison krijgen. Bij matige stress (koorts tot 39 °C, vaccinatie, griep, infectie, examen) wordt de dosis verdrievoudigd, bij ernstige stress (koorts boven 39 °C, ernstige ziekte, operatie, ongeval) vervijfvoudigd. Als het kind in een acute situatie geen hydrocortison kan innemen, dient men intramusculair 100 mg hydrocortisonnatriumsuccinaat (Solucortef® Act-O-Vial) toe. Het gezin moet genetisch advies krijgen ten aanzien van volgende zwangerschappen. Diagnostiek en behandeling kunnen al prenataal plaatsvinden. Behandeling van de moeder met dexamethason, dat de placenta passeert, onderdrukt de overproductie van androgenen in de foetale bijnieren, waardoor virilisatie kan worden beperkt of zelfs voorkomen. Als uit de prenatale diagnostiek blijkt dat er geen sprake is van AGS, of de foetus is van het mannelijk geslacht, kan de medicatie worden gestaakt. Oudere kinderen. Bij oudere kinderen die zich presenteren met tekenen van toegenomen androgeenproductie zonder corticosteroïdedeficiëntie, wordt behandeling ingesteld met glucocorticoïden om de versnelde botrijping als gevolg

147


van androgeenoverproductie te onderdrukken en zo een hogere eindlengte te bereiken. Bij adolescenten zijn hirsutisme, acne en oligomenorroe redenen om te behandelen, later ook fertiliteitsproblemen. Follow-up. De follow-up van kinderen met AGS bestaat in de eerste plaats uit anamnese, die kan duidelijk maken of de hydrocortisonsuppletie goed geregeld is, en lichamelijk onderzoek, waarbij aan de hand van lengte, gewicht en bloeddruk kan worden vastgesteld of de androgeenproductie voldoende is onderdrukt. Dat laatste kan verder blijken uit de serumconcentraties van 17OHP, androsteendion en renine en uit de skeletleeftijd.

Literatuur Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 2003:349:776-88. Stikkelbroeck MML, Otten BJ. Het adrenogenitaal syndroom: klinische aspecten en neonatale screening. Ned Tijdschr Geneeskd 2002:146:246-9. Walenkamp MJE, Stokvis-Brantsma WH, Kist-van Holthe JE, et al. Zoutverlies en hyperkaliëmie bij een pasgeborene. Tijdschr Kindergeneeskd 2002:70:159-64. White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev 2000:21:245-91.

148

Hoofdstuk 20 PANHYPOPITUÏTARISME P. Voorhoeve en W. Oostdijk

Inleiding Congenitale afwijkingen van het hypothalamisch-hypofysaire systeem kunnen leiden tot uitval van een of meer hormonale hypofysaire assen. Totale uitval van de adenohypofyse (panhypopituïtarisme) geeft in de neonatale periode een vrij typisch klinisch beeld. Gezien het levensbedreigende karakter ervan is tijdige herkenning belangrijk. Partiële uitval is moeilijker te herkennen; men moet er daarbij altijd op bedacht zijn dat in de loop van de tijd ook andere assen kunnen uitvallen. De mortaliteit van onontdekt panhypopituïtarisme is ongeveer 15%; de belangrijkste oorzaak daarvan is ACTH-deficiëntie. Daarnaast kan irreversibele schade ontstaan aan het centrale zenuwstelsel door hypoglykemieën, die zeker als tevens GH-deficiëntie bestaat, moeilijk te bestrijden kunnen zijn zolang de hormoondeficiënties niet gecorrigeerd zijn. Men spreekt van congenitaal panhypopituïtarisme (multiple pituitary hormone deficiencies, MPHD) bij uitval van twee of meer hypofysehormonen. Met moet aan MPHD denken bij een afwijkende hielprikscreening met verdenking van centrale CHT en bij evidente klinische symptomen. Van de kinderen met centrale CHT heeft 75% GH-deficiëntie, ongeveer 50% ACTH-deficiëntie en eveneens ongeveer 50% gonadotropinedeficiëntie.

Etiologie Een groot deel van de MPHD-patiënten toont bij MRI afwijkingen in de hypothalamus-hypofyseregio, meestal een aanlegstoornis van de hypofyse. Bij ongeveer de helft van de kinderen gaat het om ectopie van de neurohypofyse (posterior pituitary ectopia, PPE). Dit beeld kenmerkt zich door een hypoplastische hypofysevoorkwab, een dunne of onzichtbare hypofysesteel en een achterkwab die

149


Tabel 20-1. Symptomen van congenitaal panhypopituïtarisme Aspecifieke symptomen Slecht drinken, spugen Slaperigheid, gedaald bewustzijn Apneus Trillerigheid, hypotonie Dystrofie Instabiele temperatuur Groeivertraging Specifieke bevindingen Stuitligging Micropenis, cryptorchisme Hypoplasie van mediale structuren (cheilognatopalatoschizis, uvula bifida) Verdenking van septo-optische dysplasie, pallister-hallsyndroom Holoprosencephalie Ernstige en aanhoudende hypoglykemieën Afwijkende hielprikscreening passend bij centrale CHT Icterus prolongatus, neonatale cholestase Convulsies

niet op de gebruikelijke plaats is gelegen, namelijk bij de eminentia mediana in de bodem van de derde ventrikel. Ook andere hersenafwijkingen kunnen MPHD veroorzaken, zoals aanlegstoornissen als corpuscallosumagenesie en heterotopie van de grijze stof, en verworven afwijkingen als hygroom en externe hydrocefalie. De achtergronden van deze ontwikkelingsstoornissen zijn voor het merendeel nog onverklaard. Bij een klein deel van de patiënten wordt een genetische oorzaak gevonden. Inmiddels zijn wel enkele genmutaties bekend die leiden tot MPHD, maar voor PPE is nog geen gendefect gevonden.

Klinische verschijnselen Anamnese. Het klassieke beeld van MPHD kenmerkt zich door meer of minder algemene verschijnselen als slecht drinken, spugen, slaperigheid, apneus, trillerigheid, instabiele temperatuur en groeivertraging (Tabel 20-1). Meer specifieke

150

Hoofdstuk 20 : Panhypopituïtarisme

Tabel 20-2. Referentiewaarden voor de penislengte LEEFTIJD

Prematuur, 30 weken Prematuur, 34 weken À terme, 0-5 maanden

PENISLENGTE (cm) GEMIDDELDE ± SD

ONDERGRENS (-2,5 SD)

2,5 ± 0,4 3,0 ± 0,4 3,0 ± 0,8

1,5 2,0 1,9

symptomen zijn (ernstige) en aanhoudende hypoglykemieën, icterus prolongatus, neonatale cholestase en convulsies. Als de hypofysaire hormoonassen slechts gedeeltelijk zijn uitgevallen, kan het klinische beeld echter ook erg aspecifiek zijn. Hypoplasie van het genitaal met of zonder ingedaalde testes kan wijzen op een gonadotrofinedeficiëntie. Stuitligging komt bij MPHD vaker voor. Omdat bij kinderen met geassocieerde defecten ook diabetes insipidus kan voorkomen, moet men vragen naar symptomen als veel drinken en plassen. Ook bij middellijndefecten moet aan MPHD worden gedacht, net als wanneer bij hielprikscreening een lage T4-TBG-ratio of een lage vrije T4-concentratie wordt gevonden in combinatie met een niet verhoogd TSH. Lichamelijk onderzoek. Bij lichamelijk onderzoek moet aandacht worden besteed aan de algemene conditie van het kind en aan hypotonie, dystrofie, bewustzijnsniveau en apneus. Meer specifieke bevindingen zijn icterus, trillerigheid en convulsies. Verder verricht men nauwkeurig onderzoek naar (milde) dysmorfieën en vooral middellijndefecten, inspecteert het genitaal (Tabel 20-2) en de positie van beide testes en noteert de grootte van lever en milt.

Differentiaaldiagnose De differentiaaldiagnose hangt vooral af van de bevindingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek (Tabel 20-3). Zijn de bevindingen aspecifiek, dan moet worden gedacht aan infecties, dehydratie en afwijkingen van het centrale zenuwstelsel, zoals encefalopathie. Bij (ernstige) aanhoudende hypoglykemieën komen differentiaaldiagnostisch met name hyperinsulinisme en metabole stoornissen in aanmerking. Een hoge glucosebehoefte (meer dan 10 mg/kg per min) in combinatie met macrosomie past dan bij hyperinsulinisme; is de glucosebehoefte niet verhoogd, dan pleit dat voor een metabool defect. De combinatie van hypoglykemie en middellijnafwijkingen suggereert uitval van hypofyse

151


Tabel 20-3. Differentiaaldiagnose van congenitaal panhypopituïtarisme KLINISCH BEELD

DIFFERENTIAALDIAGNOSE

Aspecifieke verschijnselen (Tabel 20-1)

Infectie Dehydratie Encefalopathie Hyperinsulinisme Stofwisselingsstoornis Infectieuze oorzaken Metabole aandoeningen Galwegobstructie

Aanhoudende hypoglykemieën Icterus prolongatus, neonatale cholestase

functies. De verdere differentiaaldiagnostiek van neonatale hypoglykemie wordt behandeld in Hoofdstuk 21. De differentiaaldiagnose van neonatale cholestase, gekenmerkt door de de combinatie van (geconjugeerde) hyperbilirubinemie met leverfunctiestoornissen, omvat onder andere infectie, metabole aandoeningen, zoals galactosemie, en anatomische oorzaken, zoals galgangatresie. Zie hiervoor Hoofdstuk 39 van het Werkboek Kindergastro-enterologie.

Aanvullend onderzoek Tabel 20-4 geeft een overzicht van de bepalingen die bij verdenking van MPHD met spoed moeten worden verricht. Op de leeftijd van 3 maanden wordt het onderzoek uitgebreid met hormonale functietests, rond de eerste verjaardag volgt MRI van de hersenen. Interpretatie van de uitslagen. Bij verdenking van MPHD moet voor de juiste interpretatie van de initiële diagnostiek en voor eventueel vervolgonderzoek altijd overleg plaatsvinden met een kinderendocrinologisch centrum. In de eerste twee levensweken is een lage T4-TBG-ratio of een vrije T4-concentratie onder 12 pmol/l in combinatie met een TSH-concentratie onder 19 mE/l suggestief voor centrale CHT. Bij een willekeurige cortisolspiegel boven 200 nmol/l en bij een met hypoglykemie geassocieerde cortisolspiegel boven 500 nmol/l is hypocortisolisme onwaarschijnlijk, maar niet volledig uitgesloten. Bij twijfel kan een ACTH-test met lage dosis uitsluitsel geven.

152

Hoofdstuk 20 : Panhypopituïtarisme

Tabel 20-4. Aanvullend bloedonderzoek bij verdenking van congenitaal panhypopituïtarisme Initiële diagnostiek (spoed) Glucosespiegel vóór de voeding TSH, vrij T4 Cortisol Bilirubine (totaal en direct) Aspartaataminotransferase, alanineaminotransferase Gammaglutamyltransferase Volledig bloedbeeld, C-reactief proteïne Vervolgonderzoek Natrium, kalium T4, eventueel TBG LH, FSH, oestradiol, testosteron Prolactine Groeihormoon

GH-waarden zijn bij pasgeborenen en jonge zuigelingen gemiddeld hoger dan bij oudere kinderen; ze nemen in de eerste levensmaanden geleidelijk af. Dan ontstaat ook het dag-nachtritme met hogere nachtelijke waarden. In Nederland worden GH-waarden boven 20 mU/l als normaal beschouwd. Bij gezonde jongens is vanaf de geboorte testosteron aantoonbaar; op de leeftijd van 6 weken geldt dat tevens voor LH en FSH. De testosteronspiegel vertoont een piek tussen 6 weken en 3 maanden. Als een eerdere bepaling geen meetbare concentraties heeft opgeleverd, kan afname van een willekeurig bloedmonster in die periode dus nuttig zijn. Bij gezonde meisjes is in het eerste levensjaar FSH in meetbare concentraties aanwezig; afwezigheid ervan kan duiden op GnRH-deficiëntie.

Therapie De behandeling van hypothyreoïdie is niet anders dan bij CHT (zie Hoofdstuk 13). Als tevens sprake is van ACTH-deficiëntie, moet cortisolsuppletie ten minste 24 uur aan de thyroxinesuppletie voorafgaan. Neonataal hypocortisolisme wordt behandeld met hydrocortison in een dagdosering van ongeveer 10 à 12 mg/m2, verspreid over 3 gelijke doses. Vanwege de afwezigheid van een dag-nachtritme

153


wordt tot de leeftijd van 3 maanden gekozen voor een 1-1-1-schema in plaats van het latere 2-1-1-schema, waarbij de halve dagdosering in de ochtend wordt gegeven. Zo nodig worden glucocorticoïden gegeven volgens het stressschema (zie Appendix III). In geval van GH-deficiëntie en persisterende hypoglykemie ondanks adequate thyroxinesuppletie wordt groeihormoon toegediend in een dagdosering van 1,0 mg/m2. Bij gonadaal falen wordt in de puberteitsleeftijd gestart met substitutie van geslachtssteroïden. Bij MPHD is de neurohypofysefunctie zelden aangetast. Is dat wel het geval, dan wordt (voorzichtig) behandeling ingesteld met desmopressine (zie Hoofdstuk 22).

Literatuur Garel C, Léger J. Contribution of magnetic resonance imaging in non-tumoral hypopituitarism in children. Horm Res 2007;67:194-202. Kneepkens CMF, Taminiau JAJM, Polman HA (red). Werkboek kindergastro-enterologie. 2e druk. Amsterdam: VU Uitgeverij, 2002. Rosenbloom AL, Connor EL. Hypopituitarism and other disorders of the growth hormoneIGF-I axis. In: Lifshitz F (red). Pediatric endocrinology volume 2: growth, adrenal, sexual, thyroid, calcium, and fluid balance disorders. 5e druk. Abingdon: Taylor Francis, 2007:65-99. Tijn DA van, Vijlder JJM van, Verbeeten B, et al. Neonatal detection of congenital hypothyroidism of central origin. J Clin Endocrinol Metab 2005 90:3350-9. Tijn DA van, Schroor EJ, Delemarre-van de Waal HA, et al. Early assessment of hypothalamic-pituitary-gonadal function in patients with congenital hypothyroidism of central origin. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:104-9. Werkgroep Neurosecretoire Dysfunctie. Richtlijn Endocriene evaluatie in het eerste levensjaar bij à terme geboren kinderen. 2001. (www.nvk.pedianet.nl/pedianet/pdfsbes/ end_evaluatie_pasgeborene_mei_2005.pdf)

154

Deel VI: GLUCOSE, WATER, ZOUT

Hoofdstuk 21 NEONATALE HYPOGLYKEMIE E. van Mil en K. Noordam

Inleiding Voor de geboorte profiteert de foetus van de continue transplacentaire toevoer van glucose. Postnataal daalt de serumglucosespiegel snel, waarna herstel optreedt onder de gecombineerde invloed van plotselinge daling van de insulinespiegel en stijging van de spiegels van cortisol, glucagon, groeihormoon en catecholaminen. Tijdens de eerste levensdagen treedt stabilisatie op van de serumglucosespiegel dank zij de stijgende toevoer van (enterale) voeding en de rijping van de stofwisselingsprocessen in de lever. Uiteindelijk is de instandhouding van normoglykemie afhankelijk van het goed functioneren van de enzymsystemen van glycogenolyse en gluconeogenese in de lever, adequate toevoer van endogeen substraat voor gluconeogenese (aminozuren, glycerol en lactaat), adequate ketonproductie uit vetzuren door middel van bètaoxidatie en een normaal functionerend endocrien systeem, dat zorgt voor integratie en coordinatie van deze processen. Glucose, insuline en glucagon spelen een sleutelrol in het evenwicht tussen energieopslag en de vrijmaking van alternatieve substraten. In de neonatale fase komen tijdelijke verstoringen van de glucosehomeostase veel voor. Dit wordt mede veroorzaakt doordat in die periode de energiereserves van het lichaam nog beperkt zijn en het energiegebruik hoog. Na een vastenperiode van zes uur is de kans dat de glucosespiegel onder 2,8 mmol/l daalt, reeds 30%. Lage bloedsuikerspiegels zijn zelden het eerste symptoom van een endocriene of metabole ziekte en ze persisteren zelden. Elke persisterende hypoglykemie, symptomatisch of niet, vergt echter verder onderzoek en adequate behandeling. Meestal spreekt men van neonatale hypoglykemie bij een bloedglucosewaarde onder 2,6 mmol/l. De symptomen van hypoglykemie zijn het gevolg van onvoldoende glucosetoevoer naar de vitale organen, in het bijzonder de herse-

157


nen. Deze ‘neuroglycopenie’ verklaart samen met de autonome respons op de hypoglykemie de neonatale symptomen van prikkelbaarheid, fladderen, voedingsproblemen, hypothermie, hypotonie, apneu of tachypneu, lethargie en convulsies. Persisterende hypoglykemieën kunnen ernstige en permanente neurologische schade veroorzaken.

Klinische bevindingen Anamnese. Risicofactoren voor neonatale hypoglykemie worden gegeven in Tabel 21-1. Gedetailleerde informatie over zwangerschap en bevalling, zwangerschapstermijn, geboortegewicht, foetale nood of asfyxie en voedingsbeloop is onmisbaar. Voor de eerste differentiaaldiagnostische overwegingen is ook het tijdstip waarop de hypoglykemieën aanvingen van belang (Tabel 21-2). Verder vraagt men de familieanamnese uit wat betreft consanguiniteit, vroege postnatale sterfte, epilepsie en psychomotorische retardatie. Lichamelijk onderzoek. Bij lichamelijk onderzoek worden niet alleen schedelomtrek en gewichtsbeloop onderzocht, maar wordt ook gelet op dysmorfieën. Afwijkingen als transversale inkeping in een oorlel, omfalokèle, afwijkingen aan de tractus urogenitalis, hemihypertrofie en macroglossie kunnen wijzen op het beckwith-wiedemannsyndroom. Micropenis met niet-ingedaalde testes moet doen denken hypopituïtarisme, zeker als er ook een middellijndefect aanwezig Tabel 21-1. Risicofactoren voor neonatale hypoglykemie Prematuriteit Intra-uteriene groeiretardatie Perinatale asfyxie Kunstverlossing, geboortetrauma Maternaal gebruik van geneesmiddelen (sulfonylureum, bètablokkers) of drugs Maternale diabetes mellitus Macrosomie Hypothermie, langdurige blootstelling aan kou Erythroblastosis foetalis, wisseltransfusie Polycytemie Beckwith-wiedemannsyndroom Aangeboren hartafwijkingen Iedere vorm van ernstige stress (sepsis, operatie)

158

Hoofdstuk 21 : Neonatale hypoglykemie

Tabel 21-2. Differentiaaldiagnose van neonatale hypoglykemie Voorbijgaand hyperinsulinisme Maternale diabetes mellitus Dysmaturiteit Perinatale asfyxie Erythroblastosis foetalis Beckwith-wiedemannsyndroom Maternaal gebruik van geneesmiddelen of drugs Glucose-infusie durante partu Persisterend hyperinsulinisme Meerdere metabole stoornissen (Zie Tabel 21-4) Andere aangeboren metabole stoornissen Glycogeenstapelingsziekten Stoornissen van de glycogenolyse of gluconeogenese (deficiënties van glucose-6-fosfatase, pyruvaatcarboxylase, fosfo-enolpyruvaatcarboxykinase, fructose-1,6-bisfosfatase) Stoornissen van het carnitinemetabolisme Stoornissen van de vetzuuroxidatie Overige metabole stoornissen (galactosemie, maple syrup urine disease, glutaaracidurie type I, mitochondriële ademhalingsketendefecten) Aangeboren endocriene stoornissen ACTH-deficiëntie Congenitaal hypopituïtarisme Primaire bijnierinsufficiëntie Adrenogenitaal syndroom Groeihormoondeficiëntie Restgroep Iatrogeen (bijwerkingen van geneesmiddelen) Pediatric condition falsification (syndroom van Münchhausen by proxy)

is, zoals gespleten verhemelte of choaneatresie. Een ambigu genitaal met hyperpigmentatie is geassocieerd met bijnierenzymdefecten. Hepatomegalie kan een aanwijzing zijn voor een metabole aandoening.

159


Differentiaaldiagnose Voor de differentiaaldiagnose zijn drie factoren van belang: het moment waarop de hypoglykemieën voor het eerst optraden, de glucosebehoefte en de aanwezigheid van ketonurie. In de eerste 12 uur na de geboorte is hyperinsulinisme de meest voorkomende oorzaak van hypoglykemie. Hieraan kunnen diverse mechanismen ten grondslag liggen, maar steeds ontbreekt ketonvorming en is de glucosebehoefte toegenomen tot 20 à 25 mg/kg per min. Ook vetzuuroxidatiestoornissen kunnen al direct na de geboorte ernstige hypoketotische hypoglykemieën veroorzaken. Later in de neonatale fase komen vooral stoornissen van glycogenolyse en gluconeogenese in aanmerking. Deze gaan wel met ketonvorming gepaard. Hypoglykemieën als gevolg van primaire bijnierschorsdeficiëntie of deficiëntie van ACTH of GH kunnen op elk moment in de neonatale periode optreden. De mate van ketonvorming varieert en de glucosebehoefte is doorgaans minder hoog. Primaire bijnierinsufficiëntie kan echter levensbedreigende hypoglykemieën veroorzaken, vaak gecombineerd met hyponatriëmie en hyperkaliëmie.

Congenitaal hyperinsulinisme Congenitaal hyperinsulinisme (CHI) komt voor bij een in klinisch, genetisch en morfologisch opzicht heterogene groep aandoeningen en wordt gekenmerkt door een in verhouding tot de glucoseconcentratie te hoge insulineconcentratie. Hierdoor ontstaat hypoketotische hypoglykemie met verlaagde vetzuurconcentraties. In 60% van de gevallen betreft het de neonatale vorm, die zich meestal binnen 72 uur na de geboorte presenteert. Er is geen vaste relatie tussen de plasma-insulinewaarden en de bloedglucosespiegel. Tabel 21-3 geeft een overzicht van de situaties waarbij aan CHI moet worden gedacht. De meest voorkomende met CHI geassocieerde aandoeningen zijn samengevat in Tabel 21-4. Passagère hyperinsulinisme door perinatale stress komt het vaakst voor. Anders dan hyperinsulinisme bij maternale diabetes mellitus kan deze vorm dagen tot weken aanhouden; het mechanisme erachter is echter grotendeels onbekend. Van de persisterende vormen van CHI is de familiaire hyperinsulinemische hypoglykemie veroorzaakt door verstoorde functie van het ATP-gevoelige kaliumkanaal de meest voorkomende en de ernstigste. Histologisch onderscheidt men een diffuse en een focale vorm, maar voor de acute behandeling maakt dat geen verschil uit. Daarna komt het hyperinsulinisme-hyperammoniëmiesyndroom (glutamaatdehydrogenasedeficiëntie) het vaakst voor. De hypo-

160


Tabel 21-3. Aanwijzingen voor congenitaal hyperinsulinisme Hoge intraveneuze glucosebehoefte (voor glucosespiegel >3 mmol/l is >10 mg/kg.min glucose nodig) Recidiverende of persisterende hypoglykemie (<2,6 mmol/l) Relatief lage plasmaspiegels van vrije vetzuren en ketonlichamen bij hypoglykemie Relatief lage serumcortisolspiegel Ontbreken van ketonurie bij hypoglykemie Glykemische respons op glucagon bij hypoglykemie (stijging 2 mmol/l na toediening van 1,0 mg glucagon i.v.) Meetbare insulinespiegels en verhoogde c-peptidespiegel tijdens hypoglykemie

glykemie is daarbij doorgaans minder ernstig en macrosomie staat minder op de voorgrond.

Overige metabole afwijkingen Stoornissen van vetzuuroxidatie en ketogenese. Er zijn inmiddels meerdere genetische defecten in de vetzuuroxidatie bekend. Vrijwel alle kunnen ze zich presenteren met hypoketotische hypoglykemie in de vroeg-neonatale periode; sommige gaan bovendien gepaard met aantasting van skeletspieren of hartspier. Het is opvallend dat vetzuuroxidatiestoornissen al in de neonatale fase ernstige verschijnselen kunnen geven, zonder dat in die periode sprake is van langdurig vasten. Sinds januari 2007 omvat de landelijke hielprikscreening ook drie vetzuuroxidatiestoornissen, te weten deficiënties van zeerlangeketen-acyl-CoAdehydrogenase (VLCAD), langeketenhydroxyacyl-CoA-dehydrogenase (LCHAD) en middellangeketenacyl-CoA-dehydrogenase (MCAD). Bij metabool onderzoek van tijdens hypoglykemie afgenomen bloed en urine (plasmacarnitine, acylcarnitineprofiel, organische zuren in de urine) worden karakteristieke afwijkingen gevonden. Daarbuiten kunnen de onderzoeksuitslagen echter normaal zijn. Het is daarom van belang om tijdens een hypoglykemische periode urine- en bloedmonsters af te nemen, zodat een vastenproef niet meer nodig is. Stoornissen van glycogenolyse en gluconeogenese. De glycogeenstapelingsziekten (GSD) vormen een heterogene groep met afwijkingen op alle niveaus

161

EIWIT

162

Glucokinaseactivering (HHF3) 3-hydroxyacyl-CoA-dehydrogenasedeficiëntie (HHF4) Beckwith-wiedemannsyndroom Aangeboren defecten in de glycosylerings (CDG)

Variabele presentatie

Hyperinsulinisme-hyperammoniëmiesyndroom

Laat-neonatale presentatie

Meestal autosomaal recessief Idem

OVERERVING

Glucokinase KorteketenhydroxyacylCoA-dehydrogenase (Epi)genetische mutaties chromosoom 11p15.5 Variabel

Verhoogd plasma-NH4+, soms convulsies

Ernstigste vorm, vaak macrosomie Idem

KARAKTERISTIEKEN

15% autosomaal dominant Onbekend

Diazoxide Diazoxide

Diazoxide

Medicamenteus of pancreatectomie Idem

BEHANDELING

Bekende dysmorfiëen, Wisselend, wisselende ernst spontaan herstel Zeer heterogeen Soms goed effect fenotype van diazoxide

Autosomaal dominant Wisselende ernst Autosomaal recessief Wisselende ernst

Glutamaatdehydrogenase Autosomaal dominant, meestal de novo

Familaire hyperinsulinemische K+-ATP-kanaaleiwithypoglykemie type 1 (HHF1) subunit SUR1 HHF2 Idem, subunit Kir6.2

Vroeg-neonatale presentatie

AANDOENING

Tabel 21-4. Differentiaaldiagnose van congenitaal hyperinsulinisme Werkboek Kinderendocrinologie


van het glucosemetabolisme, van glycogeensynthese tot glycolyse. De vorm die het vaakst neonatale hypoglykemie veroorzaakt en tevens de ernstigste vorm, is GSD 1 (ziekte van Von Gierke). GSD 1 wordt gekenmerkt door ernstige hypoglykemieën bij vasten, hepatomegalie, lactaatacidose en verhoogde serumconcentraties van triglyceriden, urinezuur, aminotransferasen, vrije vetzuren en ketonen. Panhypopituïtarisme en cortisoldeficiëntie. Naast middellijndefecten kunnen neonatale cholestase en icterus prolongatus aanwijzingen zijn voor panhypopituïtarisme; dan is ook hypocortisolisme aanwezig als gevolg van ACTH-deficiëntie. Cortisoldeficiëntie wordt echter meestal veroorzaakt door een cortisolbiosynthesedefect, meestal AGS veroorzaakt door 21-hydroxylasedeficiëntie. Ook deze aandoening is inmiddels opgenomen in de hielprikscreening. Primaire bijnierinsufficiëntie is zeldzaam. Bij hypoglykemie moet altijd ook cortisoltekort worden uitgesloten. Restgroep. Hypoglykemieën kunnen tenslotte ook farmacologisch en iatrogeen geïnduceerd zijn, zoals door glucose-infusie via de arteria umbilicalis. De combinatie van verhoogde insulineconcentratie en laag C-peptidegehalte kan wijzen op exogene insulinetoediening, zoals bij pediatric condition falsification (voorheen münchhausensyndroom by proxy).

Diagnostiek Gezien de geringe specificiteit van hypoglykemie en de uitgebreide differentiaaldiagnose is bloedafname ten tijde van de hypoglykemie in combinatie met een ‘stressurine’ van groot belang. In tabel 21-5 staat welke bepalingen in elk geval moeten worden uitgevoerd. Buiten een periode van hypoglykemie kan aanvullend nog onderzoek worden verricht naar primaire bijnierschorsinsufficiëntie (ACTH), hypopituïtarisme (TSH, vrij T4) en hyperinsulinisme-hyperammoniëmiesyndroom (plasma-ammoniak). De milde fenotypen van CHI zijn vaak lastig te herkennen, omdat de standaardbepalingsmethoden van insuline niet gevoelig genoeg zijn voor betrouwbare meting van de in absolute zin vaak lage insulineconcentraties. Op grond van een niet-meetbare insulinespiegel in een enkel bloedmonster, zelfs wanneer dat lege artis is afgenomen tijdens een hypoglykemie, mag de diagnose dan ook niet worden verworpen. Meestal is een aantal monsters nodig om CHI aan te tonen. De andere afwijkende laboratoriumbevindingen genoemd in Tabel 21-3 kunnen de diagnose ondersteunen. De diagnose beckwith-wiede-

163


mannsyndroom moet klinisch-genetisch worden bevestigd. Doorgaans is onderscheid tussen diffuse en focale vorm van CHI type 1 en 2 niet goed mogelijk. Slechts enkele zeer gespecialiseerde centra hebben de benodigde techniek in huis. Soms is geïnduceerde hypoglykemie, zoals na vasten, de enige mogelijk om tot een diagnose te komen. Dergelijke tests komen alleen in aanmerking na uitsluiten van aandoeningen als bijnierinsufficiëntie, hypopituïtarisme en vetzuuroxidatiestoornissen, die ook buiten hypoglykemische perioden kunnen worden gediagnosticeerd, en als geen monsters zijn verkregen tijdens een hypoglykemische periode. Vanwege de potentiële complicaties, zoals hartritmestoornissen bij vetzuuroxidatiestoornissen, worden ze alleen uitgevoerd in centra Tabel 21-5. Aanvullend onderzoek bij congenitale hypoglykemie SUBSTRAAT

BEPALING

Tijdens hypoglykemie Bloed

Glucose Insuline C-peptide Cortisol Groeihormoon Vrije vetzuren 3-bètahydroxyboterzuur Lactaat Carnitineprofiel Spijtserum Ketonen Reducerende substanties Organische zuren

Urine

Op indicatie (onafhankelijk van hypoglykemie) Bloed

Ammoniak ACTH IGF-1 TSH, vrij T4 Aminotransferasen Lactaatdehydrogenase, creatinekinase Aminozuren Transferrine-iso-elektrofocussering

164


met voldoende ervaring. Tevoren wordt altijd een centraalveneuze katheter geplaatst, zodat de hypoglykemie direct kan worden gecorrigeerd.

Behandeling De behandeling van hypoglykemie heeft voorrang; aanvullend onderzoek mag nooit een langdurig uitstel daarvan betekenen. Bij iedere symptomatische zuigeling streeft men naar een bloedglucosespiegel boven 3,0 mmol/l, ook al moet de glucosetoevoer daarvoor de gemiddelde behoefte van 8 à 9 mg/kg.min worden overschreden. Het primaire doel van de behandeling is de preventie van hypoglykemische hersenschade. Pas als de glucosespiegel stabiel is, wordt met korte voedingspauzes begonnen. Het uiteindelijke doel is een normaal voedingspatroon met een leeftijdsadequate vastentolerantie. Totdat dat is bereikt, kan continue (nachtelijke) voeding via een neus-maagsonde nodig zijn. Als enterale voeding wordt een combinatie van kunstvoeding en een oplossing met glucose of glucosepolymeren. Hyperinsulinisme. Hyperinsulinisme is bij pasgeborenen erg moeilijk te behandelen. In de afgelopen 20 jaar is het percentage kinderen dat aan de aandoening een neurologische stoornis overhoudt, met circa 25% onveranderd gebleven. Bij verdenking van hyperinsulinisme moet de zorg worden overgedragen aan een tertiair centrum met gerichte expertise en intensivecarefaciliteit. Eerst wordt de parenterale glucosetoevoer geoptimaliseerd, waarvoor bij voorkeur een centraal-veneuze katheter wordt gegeven. Men start met eenmalige toediening van glucose 0,2 g/kg (2 ml/kg glucose 10%), gevolgd door continue glucoseinfusie van minimaal 8 tot 10 mg/kg per min. Daarbij wordt gestreefd naar een bloedglucosespiegel boven 3,0 mmol/l. Indien mogelijk wordt gestart met enterale voeding, in frequente porties of continu toegediend. Bij oncontroleerbare hypoglykemieën kan glucagon continu intraveneus worden toegediend (Tabel 21-6). In noodgevallen kan ook intramusculaire of subcutane toediening plaatsvinden; het middel werkt dan na 10 à 15 min. Als een hoog glucoseaanbod niet afdoende is voor normoglykemie, moet zelfs al voordat de diagnose vaststaat – dus voordat de insulinewaarden bekend zijn –, medicamenteuze behandeling worden ingesteld. Als eerste komt diazoxide in aanmerking, dat afhankelijk is van de de aanwezigheid van functionerende ATPgevoelige kaliumkanalen. Bij HHF1 en HHF2 (zie Tabel 21-5) is de reactie op diazoxide dan ook onvoldoende; dan kiest men voor octreotide met of zonder glucagon. De belangrijkste bijwerking van diazoxide is vochtretentie; het is verstandig om het middel te combineren met hydrochloorthiazide of furosemide,

165


Tabel 21-6. Medicamenteuze behandeling van congenitaal hyperinsulinisme MEDICAMENT

DOSERING

BIJWERKINGEN

Diazoxide

5-20 mg/kg.dag oraal in 3×

Chloorthiazide

7-10 mg/kg.dag oraal in 2×

Octreotide

5-25 μg/kg.dag s.c. in 3-4× of continu i.v.

Glucagon

1-20 μg/kg.uur continu i.v. of s.c. Acuut: 50 μg/kg i.v. of i.m.

Vochtretentie Hypertrichose Uremie Eosinofilie Leukopenie Hypotensie (zeldzaam) Hyponatriëmie Hypokaliëmie Diarree, steatorroe Cholelithiasis Ileus Necrotiserende enterocolitis Tachyfylaxie Braken Huiduitslag Paradoxale insulinesecretie bij doses >20 μg/kg.uur Reactieve hypoglykemie na staken

zeker bij intraveneuze vochttoediening. De initiële reactie op octreotide is meestal goed, maar na enkele giften bestaat het risico van tachyfylaxie. Voor chirurgische interventie, in het bijzonder bij de focale vorm van HHF1, wordt pas gekozen na multidisciplinair overleg tussen afdelingen kinderendocrinologie, nucleaire geneeskunde, pathologie en chirurgie met specifieke expertise op dit gebied.

Literatuur De Léon DD, Stanley CA. Mechanisms of disease: advances in diagnosis and treatment of hyperinsulinisme in neonates. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006;3:57-68.

166


De Lonlay P, Giurgea I, Touati G, Saudubray JM. Neonatal hypoglycaemia: aetiologies. Semin Neonatol 2004;9:49-58. Hussain K. Congenital hyperinsulinism. Semin Fetal Neonatal Med 2005;10:369-76.

167

Hoofdstuk 22 WATER- EN ZOUTHUISHOUDING G. Bocca en S.L.S. Drop

Inleiding Voor normale cellulaire functie en goed verloop van de fysiologische processen in het lichaam is een normale waterbalans noodzakelijk. Van een normale waterbalans is sprake als de plasmaosmolaliteit tussen 282 en 295 mmol/kg water ligt. Bij de instandhouding van de waterbalans spelen drie factoren een rol: antidiuretisch hormoon (ADH), dorstgevoel en nieren. Toename van de plasmaosmolaliteit zorgt niet alleen voor de secretie van ADH, maar ook voor het ontstaan van dorst. De osmoregulatie zorgt dan voor toename van de hoeveelheid water in de extracellulaire ruimte. Zouthuishouding en extracellulair volume worden vooral gereguleerd door het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) en het atriale natriuretische hormoon (ANH). Toename van de RAASactiviteit leidt tot toename van de serumnatriumconcentratie en van het extracellulaire volume. Bij een verhoogd extracellulair volume wordt ANH uitgescheiden. ANH zorgt voor de secretie van natrium in de urine en remt de vorming van renine en aldosteron. Daardoor normaliseert het extracellulaire volume weer. De handhaving van het circulerend volume heeft prioriteit boven de handhaving van de osmolaliteit.

Polyurie Bij polyurie wordt meer dan 2 l/m2 per dag verdunde urine geproduceerd, bij oudere kinderen en volwassenen dus ongeveer 40 ml/kg per dag. Tabel 22-1 geeft een overzicht van de oorzaken van polyurie. Nefrogene diabetes insipidus wordt behandeld in het Werkboek kindernefrologie, Hoofdstuk 18. Bij centrale diabetes insipidus bestaat een gedeeltelijk of absoluut tekort aan ADH. Centrale diabetes insipidus kent aangeboren en verworven oorzaken (Tabel 22-2).

168

Hoofdstuk 22 : Water- en zouthuishouding

Tabel 22-1. Oorzaken van polyurie Endocrinologische aandoeningen Diabetes mellitus Centrale diabetes insipidus (Tabel 22-2) Feochromocytoom Neuroblastoom Renale aandoeningen Nierinsufficiëntie Tubulo-interstitiële nefritis Nefrocalcinose Renale tubulaire acidose Cystinose Cystenieren Nefrogene diabetes insipidus Syndroom van Fanconi Syndroom van Bartter Elektrolytstoornissen Hypokaliëmie Hypercalciëmie Overige Iatrogeen (diuretica, hyperhydratie) Psychogene polydipsie Sikkelcelanemie

Anamnese en lichamelijk onderzoek. Bij (centrale) diabetes insipidus staan klachten van polyurie (enuresis nocturna) en, bij een normaal functionerend dorstgevoel, polydipsie op de voorgrond. Opvallend is dat de patiënt ook ’s nachts behoefte heeft aan het drinken van koud water, soms zelfs uit ongewone bron, zoals het toilet. Bij de anamnese vraagt men naar de duur van de klachten, neurologische symptomen (hoofdpijn, ontwikkelingsachterstand, visusstoornissen), gebruik van medicatie, lengtegroei en gewichtstoename, defecatiepatroon, eetlust en het voorkomen van braken. Bij het lichamelijk onderzoek let men op voedingstoestand, aanwezigheid van dehydratie en van neurologische symptomen, visus, inclusief gezichtsveldonderzoek, en aanwezigheid van congenitale middellijndefecten.

169


Tabel 22-2. Oorzaken van centrale diabetes insipidus GROEP

OORZAKEN

Aangeboren Familiair

Hersenafwijkingen

Autosomaal dominant (Autosomaal recessief) Syndroom van diabetes insipidus, diabetes mellitus, opticusatrofie en doofheid (DIDMOAD, wolframsyndroom) Septo-optische dysplasie Holoprosencefalie

Verworven Tumoren

Infiltratieve aandoeningen

Infecties

Diversen

Craniofaryngeomen Germinomen Opticusgliomen Langerhanscelhistiocytose Sarcoïdose Leukemie Auto-immuunneurohypofysitis Congenitale cytomegalie Congenitale toxoplasmose Tuberculose, (meningo)encefalitis Traumata, neurochirurgie Cerebrale hypoxie Idiopathisch

Diagnostiek. Voorafgaande aan verdere diagnostiek wordt 24 uursurine verzameld ter bevestiging van de polyurie en registreert men de vochtinname ter bevestiging van de polydipsie. Renale pathologie moet worden uitgesloten. Men bepaalt de glucoseconcentratie in bloed en urine, de serumconcentraties van de elektrolyten en simultaan de osmolaliteit van bloed en urine. De combinatie van hoge plasmaosmolaliteit (boven 295 mmol/kg water) en lage urineosmolaliteit (onder 250 mmol/kg water) maakt de diagnose diabetes insipidus (centraal of nefrogeen) zeer waarschijnlijk (Figuur 22-1). Bij partiële (centrale) diabetes insipidus is deze osmolaliteitsbepaling vaak moeilijk te beoordelen. Dan kan een waterdeprivatietest uitsluitsel geven. Door tijdens de test desmopressine toe te dienen, kan men differentiëren tussen centrale en nefrogene diabetes

170


Figuur 22-1. Relatie tussen plasmaosmolaliteit (Posm) en urineosmolaliteit (Uosm) bij verschillende hydratietoestanden. DI: diabetes insipidus. insipidus. De waterdeprivatietest kan gevaarlijk zijn, zeker bij zuigelingen, die immers minder goed in staat zijn om de urine te concentreren. Wanneer de diagnose centrale diabetes insipidus is gesteld, is MRI van de hersenen (met contrastvloeistof) geïndiceerd. Hierbij wordt gelet op misvormingen als holoprosencefalie en naar afwijkingen in de hypothalamus-hypofyseregio, zoals ectopische neurohypofyse, craniofaryngeoom en abnormale dikte van de hypofysesteel. Onder normale omstandigheden geeft de hypofyseachterkwab (neurohypofyse) bij MRI een hyperintens signaal (de ‘bright spot’), veroorzaakt door ADH. Afwezigheid van de bright spot kan de diagnose diabetes insipidus ondersteunen, maar is niet pathognomonisch. Een verdikte hypofysesteel wordt gezien bij langerhanscelhistiocytose en germinoom. Omdat deze verdikking daarbij pas geleidelijk in de loop van enkele jaren ontstaat, kan herhaling van het onderzoek nodig zijn. Therapie. Centrale diabetes insipidus wordt behandeld met desmopressine, oraal of intranasaal toegediend. De benodigde dosering varieert sterk en moet worden vastgesteld aan de hand van vochtbalans, gewicht, serumnatriumcon-

171


centratie en serumosmolaliteit. Als het dorstgevoel intact is, laat men het kind vrij drinken. Bij oudere kinderen ligt de behoefte aan oraal toegediend desmopressine (in 2 à 3 doses) tussen 100 en 1000 μg/dag. De belangrijkste bijwerking is waterintoxicatie met hyponatriëmie, zich uitend in algemene malaise of convulsies. Andere bijwerkingen zijn: hoofdpijn, maagpijn en misselijkheid. Waterintoxicatie kan worden veroorzaakt door overdosering van desmopressine, maar ook door te grote vochtinname bij onvoldoende functionerend dorstgevoel. De behandeling bestaat uit tijdelijk onderbreken van de desmopressinetoediening en beperking van de vochtinname tot een minimum. Soms is intraveneuze toediening van een geconcentreerde NaCl-oplossing nodig. Als de desmopressine is uitgewerkt, neemt de diurese toe en wordt het overschot aan vrij water uitgescheiden.

Oligurie Bij oligurie is de dagelijkse urineproductie minder dan 400 ml/m2. Oligurie kan worden veroorzaakt door hypothyreoïdie en hypocorticisme, maar de belangrijkste endocriene oorzaak is het syndroom van overmatige (inappropriate) secretie van ADH (SIADH). Deze aandoening moet worden onderscheiden van cerebral salt wasting (CSW). SIADH. SIADH komt bij kinderen minder vaak voor dan bij volwassenen. Het syndroom wordt gekenmerkt door de combinatie van verlaagde serumosmolaliteit en relatief hoge urineosmolaliteit in afwezigheid van andere oorzaken als nierfunctiestoornissen en medicatie. Het extracellulaire volume is normaal of licht verhoogd; oedeem doet zich niet voor. De natriumexcretie in de urine is verhoogd als gevolg van de toegenomen afgifte van ANH. Bij normale waterinname ontstaat hyponatriëmie. SIADH heeft uiteenlopende oorzaken (Tabel 223). De meest voorkomende oorzaken zijn infecties van centraal zenuwstelsel en longen, trauma capitis en chirurgie voor craniofaryngeoom. Ook medicijnen als carbamazepine kunnen SIADH veroorzaken. Therapie. De behandeling van SIADH bestaat uit vochtbeperking en behandeling van de onderliggende aandoening. Bij hyponatriëmie kan toediening van een intraveneuze hypertone NaCl-oplossing nodig zijn; ter voorkoming van hypervolemie wordt dan tevens furosemide toegediend. Bij te snelle correctie van de hyponatriëmie bestaat het risico van cerebrale pontiene myelinolyse.

172


Tabel 22-3. Oorzaken van SIADH GROEP

OORZAKEN

Centraal zenuwstelsel

Trauma capitis Meningitis, encefalitis Hersenabces, hersentumor Subarachnoïdale bloeding Hydrocephalus Neurochirurgie Pneumonie Longempyeem Tuberculose Bronchiolitis (door respiratoir-syncytieel virus) Aspergillose Kleincellig bronchuscarcinoom Lymfoom, thymoom Anti-epileptica Cytostatica Antidepressiva

Longaandoeningen

Maligniteiten Medicatie

Cerebral salt wasting. Bij CSW ontstaat de hyponatriëmie door toegenomen urineproductie met verhoogde natriumuitscheiding. Dit leidt tot hypovolemie, verminderde ADH-afgifte en verhoogde ANH-spiegels. CSW ontstaat bij afwijkingen van het centrale zenuwstelsel (trauma, subarachnoïdale bloeding, tumoren, hydrocefalie) en na neurochirurgie. Toegenomen ANH-secretie lijkt de centrale Tabel 22-4. Differentiatie van diabetes insipidus, SIADH en cerebral salt wasting FACTOR

DIABETES INSIPIDUS

SIADH

CSW

Lichaamsgewicht Extracellulair volume Volume urine Serumnatrium Serumosmolaliteit Urinenatrium Urineosmolaliteit

N of ↓ ↓ ↑ N of ↑ ↑ ↓ ↓

N of ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ ↑ ↑

↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↑ ↑

173


etiologische factor te zijn. CSW onderscheidt zich van SIADH door het extracellulaire volume, dat bij CSW verlaagd is (Tabel 22-4). Dit kan orthostatische hypotensie veroorzaken. Anders dan bij SIADH is bij CSW vochtbeperking gecontraindiceerd. Therapie. De behandeling van CSW bestaat uit de intraveneuze toediening van vocht en NaCl, onder goede bewaking van het intravasculaire volume en de serumconcentratie van natrium. Meestal gaat CSW binnen 3 à 4 weken spontaan over.

Literatuur Albanese A, Hindmarsh P, Stanhope R. Management of hyponatraemia in patients with acute cerebral insults. Arch Dis Child 2001;85:246-51. Cheetham T, Baylis PH. Diabetes insipidus in children: pathophysiology, diagnosis and management. Pediatr Drugs 2002;4:785-96. Crowley RK, Sherlock M, Agha A, et al. Clinical insights into adipsic diabetes insipidus: a large case series. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;66:475-82. Ghirardello S, Hopper N, Albanese A, Maghnie M. Diabetes insipidus in craniopharyngioma: postoperative management of water and electrolyte disorders. J Pediatr Endocrinol Metab 2006;19:413-21. Lin M, Liu SJ, Lim IT. Disorders of water imbalance. Emerg Med Clin N Am 2005;23:749-70. Maghnie M, Cosi G, Genovese E, et al. Central diabetes insipidus in children and young adults. N Engl J Med 2000;343:998-1007. Palmer BF. Hyponatriaemia in a neurosurgical patient: syndrome of inappropriate antidiuretic hormone versus cerebral salt wasting. Nephrol Dial Transplant 2000;15:262-8. Rivkees SA, Dunbar N, Wilson TA. The management of central diabetes insipidus in infancy: desmopressin, low renal solute load formula, thiazide diuretics. J Pediatr Endocrinol Metab 2007;20:459-69.

174

Deel VII: CALCIUM EN FOSFAAT

Hoofdstuk 23 CALCIUMHOMEOSTASE A. Felius en M. Jansen

Inleiding De serumconcentratie van calcium wordt binnen nauwe grenzen gehouden door een complex samenspel tussen vooral parathyreoïdaal hormoon (parathormoon, PTH) en vitamine D en hun doelorganen (Figuur 23-1). Vitamine D speelt een belangrijke rol bij de calciumabsorptie in de darm. Het uit de voeding gewonnen vitamine D2 (ergocalciferol) en het in de huid onder invloed van UVB-straling uit provitamine D3 (7-dehydrocholesterol) geproduceerde vitamine D3 (cholecalciferol) zijn beide biologisch inactief. In de lever vindt hydroxylering plaats tot 25-hydroxyvitamine D3 (calcifediol), dat in de nieren wordt omgezet tot de biologisch actieve vorm, 1,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol). Deze laatste stap, waarbij het enzym 1α-hydroxylase betrokken is, wordt gestimuleerd door PTH en geremd door calcium, fosfaat en 1,25-dihydroxyvitamine D3 zelf. 1,25-dihydroxyvitamine D3 stimuleert de calcium- en fosfaatopname in de darm, waardoor de serumspiegels van calcium en fosfaat voldoende hoog blijven voor normale groei en botmineralisatie. Daarnaast heeft 1,25-dihydroxyvitamine D3 een direct effect op nieren, bijschildklieren en botten. Afbraak van vitamine D geschiedt door verdere hydroxylering, waarna uitscheiding plaatsvindt via de gal.

Hypercalciëmie Verhoging van het extracellulaire calcium wordt gesignaleerd door de calciumgevoelige receptor (CaSR) in de bijschildklieren, waardoor de PTH-secretie wordt geremd, met als gevolg verminderde renale omzetting van 25-hydroxyvitamine D3 in 1,25-dihydroxyvitamine D3 (Figuur 23-2). Dat leidt weer tot verminderde calciumopname in de darm. De lagere PTH-afgifte veroorzaakt ook

177


Calcitriol

D Darmen

Ca2+ HPO42H2PO4-

Calcitriol

Botten PTH

H id Huid Vitamine D PTH

Lever PTH Calcifediol

Nieren

Calcitriol

Calcium ! Fosfaat "

Figuur 23-1. Homeostase van calcium en fosfaat. verminderde reabsorptie van calcium uit de urine (hypercalciurie), afname van de fosfaatexcretie en verlaging van de resorptie van calcium en fosfaat uit bot. De oorzaak kan op verschillende niveaus gelegen zijn (Tabel 23-1; zie ook Hoofdstuk 18 van het Werkboek kindernefrologie). Hypercalciëmie Calciumgevoelige receptor PTH ! Remming omzetting calcifediol # calcidiol

Botten Resorptie calcium en fosfaat "

Darmen Calciumabsorptie "

Figuur 23-2. Hypercalciëmie.

178

Nieren Calciumreabsorptie " Fosfaatexcretie !

Hoofdstuk 23 : Calciumhomeostase

Tabel 23-1. Oorzaken van hypercalciëmie NIVEAU

OORZAAK

Calciumgevoelige receptor

Familiaire hypocalciurische hypercalciëmie Neonatale hypercalciëmie Adenomen Multipele endocriene neoplasie type 1 en 2 In combinatie met kaaktumoren In combinatie met retinoblastoom Granulomateuze aandoeningen (sarcoïdose) Lymfomen Maligniteiten (o.a. wilmstumor) Neonatale ijzerstapelingsziekte Metafysaire dysplasie (jansentype) Syndroom van Williams-Beuren Syndroom van Bartter

Bijschildklier

Vitamine D-metabolisme Overproductie van aan PTH gerelateerd peptide PTH-receptor Syndromaal

Klinische presentatie. De klinische symptomen van hypercalciëmie zijn vaak niet specifiek en kunnen verschillende orgaansystemen betreffen (Tabel 23-2). Chronische hypercalciëmie gaat meestal gepaard met groeivertraging en malaise. Diagnostiek. Als eerste moet worden vastgesteld of er sprake is van echte hypercalciëmie. Daartoe wordt de serumconcentratie van vrij Ca2+ bepaald. In het serum worden verder de concentraties bepaald van fosfaat, ureum en creatinine, PTH, 25-hydroxyvitamine D en 1,25-dihydroxyvitamine D, en in de urine de 24 uursuitscheiding van calcium, fosfaat en creatinine. Echografie van de nieren maakt duidelijk of er sprake is van nefrocalcinose of nierstenen. Bij verdenking van bijschildkliertumoren is CT aangewezen, eventueel voorafgegaan door echografie. Screening op endocriene tumoren is geïndiceerd bij het bestaan van daarbij passende klinische verschijnselen en bij een positieve familieanamnese die kan wijzen op MEN type 1 of 2. De diagnose familiaire hypocalciurische hypercalciëmie (FHH) wordt gesteld op de combinatie van meestal matige hypercalciëmie, gewoonlijk weinig hoger dan 3,0 mmol/l, hypocalciurie, lage serumconcentratie van fosfaat, normale serumconcentratie van magnesium en een normale PTH-spiegel. Als ook een van de ouders hypocalciurische hypercalciëmie heeft, steunt dat de diagnose, hoewel dat de mogelijkheid van MEN type 1 nog open laat.

179


Tabel 23-2. Symptomen van van hypercalciëmie CATEGORIE

SYMPTOMEN

Algemeen Maag-darmkanaal

Groeivertraging, gewichtsverlies Anorexie Spugen, gastro-oesofageale reflux Buikpijn, obstipatie Lethargie, depressie Prikkelbaarheid Concentratiestoornissen Persoonlijkheidsveranderingen Stupor, coma Polyurie, urineconcentratiestoornissen Dehydratie Nefrocalcinose, nierstenen Spierzwakte Artralgie Hypertensie Verkorting van het QT-interval Atrioventriculair blok Bradycardie, aritmie

Centraal zenuwstelsel

Urogenitaal stelsel

Bewegingsapparaat Hart-vaatstelsel

Therapie. Zodra de hypercalciëmie vaststaat, wordt een beleid afgesproken met ruime hydratie, eventueel in combinatie met een lisdiureticum, zoals furosemide, voor bestrijding van de hypercalciurie. Bij ernstige symptomatische hypercalciëmie, zoals kan worden gezien bij vitamine D-intoxicatie en sarcoïdose, kunnen daarnaast glucocorticoïden worden gegeven (Tabel 23-3), bijvoorbeeld hydrocortison of prednison; meestal wordt daarmee in 7 tot 10 dagen verlaging bereikt van de serumcalciumconcentratie. Deze situatie vergt ook monitorbewaking; verder moeten de spiegels van calcium, fosfaat, natrium, kalium en magnesium en de bloedgaswaarden worden vervolgd. Bij chronische hypercalciëmie kan orale fosfaattoediening door binding van calcium in de darm de calciumconcentratie verlagen. Ook bisfosfonaten zijn vaak goed bruikbaar. Bisfosfonaten binden zich aan de hydroxyapatietkristallen van het bot en remmen de osteolytische werking van de osteoclasten. Pamidroninezuur wordt meestal intraveneus toegediend. De voeding moet calciumarm zijn en er moet geen vitamine D-suppletie worden gegeven. Als hyper

180


Tabel 23-3. Behandeling van hypercalciëmie MEDICAMENT

DOSERING

Ernstige symptomatische hypercalciëmie (acute behandeling) 200 ml/m2.uur 1-2 mg/kg.dag 1 mg/kg elke 6 uur

NaCl 0,9% Furosemide Hydrocortison

Chronische en niet-ernstige symptomatische hypercalciëmie Fosfaat Pamidroninezuur (bisfosfonaat)

1-2 g (30-60 mmol) per dag in 4-5× 0,5-1 mg/kg in 4 uur i.v., 2-3 dagen achtereen Elke 6-8 weken te herhalen

parathyreoïdie onvoldoende reageert op medicamenteuze behandeling, is parathyreoïdectomie aangewezen.

Hypocalciëmie Een lage calciumconcentratie leidt tot toename van de PTH-secretie, met toegenomen renale omzetting van 25-hydroxyvitamine D in 1,25-dihydroxyvitamine D als gevolg (Figuur 23-3). Dat leidt tot toename van de calcium- en fosfaatopname Hypocalciëmie Calciumgevoelige receptor PTH " Bevordering omzetting calcifediol # calcidiol

Botten Resorptie calcium en fosfaat !

Darmen Calciumabsorptie !

Nieren Calciumreabsorptie ! Fosfaatexcretie "

Figuur 23-3. Hypocalciëmie.

181


in de darm, afname van de calciumexcretie en toename van de fosfaatexcretie in de urine en toename van de resorptie van calcium en fosfaat uit bot. Klinische presentatie. Neonatale hypocalciëmie treedt meestal op in de eerste twee tot drie levensdagen. De symptomen zijn meestal zeer aspecifiek (Tabel 23-4). Bij deze vroeg optredende hypocalciëmie daalt de serumcalciumconcentratie verder dan wat onder fysiologische omstandigheden na de geboorte wordt gezien. Later optredende milde vormen van hypocalciëmie verlopen vaak geheel asymptomatisch. Bij meer uitgesproken hypocalciëmie kunnen zich wel symptomen voordoen (Tabel 23-4). Acute hypocalciëmie kan larynxspasmen, gegeneraliseerde convulsies en geleidingsstoornissen veroorzaken. Cardiale geleidingsstoornissen uiten zich in een verlengde QTc-tijd, die normaliter maximaal 0,44 sec bedraagt (tot de leeftijd van 6 maanden 0,49 sec), en veranderingen in QRS-complex en ST-segment. Deze kunnen leiden tot ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrilleren. Tabel 23-4. Symptomen van hypocalciëmie Pasgeborenen Prikkelbaarheid, trillerigheid Spiertrekkingen in het gelaat Voedingsproblemen, spugen Cyanose, apneus Laryngospasme Convulsies Oudere kinderen Spierkrampen (carpopedale spasmen, symptoom van Trousseau) Stijfheid en tintelingen in vingers en tenen, rond mond en lippen hyperreflexie nervus facialis (symptoom van Chvostek) Laryngospasme Convulsies Ventriculaire aritmie Pseudotumor cerebri Tand- en nagelafwijkingen Droge huid, subcutane noduli Verkalkingen basale ganglia Cataract

182


Bij chronische onbehandelde hypocalciëmie en hyperfosfatemie als gevolg van (pseudo)hypoparathyreoïdie kunnen subcutane kalknoduli, calcificaties in de basale ganglia en cataract optreden. Bij pseudohypoparathyreoïdie type Ia vertoont de patiënt daarbij een symptomencomplex dat bekend staat als hereditaire osteodystrofie van Albright, met een rond gezicht, kleine gestalte, verkorte metacarpalia van vooral de vierde en vijfde straal en obesitas. Etiologie en pathogenese. De oorzaak van de vroege neonatale hypocalciëmie is niet precies bekend. Mogelijk speelt hierbij vertraagd op gang komen van de PTH-secretie of versterkte respons op de (fysiologisch hoge) calcitoninespiegels een rol. Hypocalciëmie wordt vaker gezien bij prematuriteit, neonatale asfyxie, respiratoir distress-syndroom en infecties. Ook bij slecht gereguleerde maternale diabetes mellitus en maternale hyperparathyreoïdie kan vroege neonatale hypocalciëmie optreden. Als de hypocalciëmie aan het einde van de eerste levensweek optreedt, kan het de eerste uiting zijn van een blijvende stoornis als (pseudo)hypoparathyreoïdie. Hypocalciëmie na de vroeg-neonatale periode kent uiteenlopende oorzaken (Tabel 23-5). Bijschildklierpathologie, zoals geïsoleerde auto-immuunhypoparathyreoïdie en ijzerintoxicatie na multiple bloedtransfusies bij β-thalassemia major, en gestoorde vorming of secretie van PTH veroorzaken met hypoparathyreoïdie gepaard gaande hypocalciëmie. Hypoparathyreoïdie kan ook onderdeel zijn van het digeorgesyndroom (del 22q11.2), dat ook gepaard kan gaan met hartafwijkingen en immunologische stoornissen. Laat optredende hypoparathyreoïdie kan onderdeel zijn van het syndroom van auto-immuunpolyendocrinopathie, candidiasis en ectodermale dystrofie (APECED). APECED presenteert zich vaak met mucocutane candidiasis gevolgd door hypoparathyreoïdie. Als er geen afwijkingen zijn in CaSR, bijschildklieren en PTH-secretie, is de oorzaak gelegen in de PTH-receptor of in de intracellulaire signaaloverdracht. Men spreekt dan van pseudohypoparathyreoïdie. Pseudohypoparathyreoïdie type Ia is een autosomaal dominante aandoening met hypocalciëmie en verhoogde PTH-spiegels, die berust op inactiverende mutaties in GNAS1, het gen dat codeert voor het Gsα-eiwit. Ook hormonen als TSH, gonadotrofinen en glucagon maken voor de signaaltransductie gebruik van Gsα. Klinische hypothyreoïdie is daarbij zeldzaam, maar de TSH-concentratie is vaak verhoogd en die van vrij T4 laag-normaal. Bij adolescenten wordt frequent gonadale disfunctie gevonden, zich uitend in vertraagde rijping, amenorroe of oligomenorroe en infertiliteit. In families met pseudohypoparathyreoïdie komen ook personen voor met de uiterlijke kenmerken van hereditaire dystrofie van Albright bij wie normale serumwaarden van calcium en fosfaat worden gevonden: pseudopseudohypoparathyreoïdie.

183


Tabel 23-5. Oorzaken van hypocalciëmie NIVEAU

OORZAKEN

CaSR-gen (activerende mutaties) Autosomaal dominante hypercalciurische hypocalciëmie Bijschildklier (geïsoleerd) X-gebonden hypoparathyreoïdie Autosomaal recessieve hypoparathyreoïdie Mitochondriën Kearns-sayresyndroom MELAS-syndroom Syndromale aandoeningen Digeorgesyndroom Hypoparathyreoïdie met doofheid en nierafwijkingen APECED Parathormoon-gen Familiaire geïsoleerde hypoparathyreoïdie (Post)receptorstoornissen Pseudohypoparathyreoïdie Magnesiumdeficiëntie Gitelmansyndroom Renaal calciumverlies Cystinose Hyperfosfatemie Nierinsufficiëntie Tumorlysesyndroom Fosfaatintoxicatie Rabdomyolyse Medicamenten Anticonvulsiva Chemotherapeutica Ketoconazol Colchicine Pentamidine Bisfosfonaten Fluoride-intoxicatie Diversen Rachitis (voor differentiaaldiagnose zie Tabel 24-1) Ernstige ziekte (o.a. sepsis)

Diagnostiek. Als eerste moet worden bevestigd dat er inderdaad sprake is van echte hypocalciëmie, door bepaling van de serumconcentratie van geïoniseerd calcium ([Ca2+]). Hypoalbuminemie beïnvloedt alleen de totale serumcalciumconcentratie. Voor hypoalbuminemie kan bij benadering worden gecorrigeerd door per 10 g/l daling van de serumspiegel van albumine 0,2 mmol/l op te tellen bij de gemeten serumcalciumconcentratie. [Ca2+] wordt beïnvloed door de

184


zuurgraad. Alkalose veroorzaakt versterkte binding van calcium aan plasma-eiwitten en dus verlaging van [Ca2+]; bij acidose is de eiwitbinding verlaagd en [Ca2+] dus hoger. Om dit soort problemen te omzeilen, wordt tegenwoordig meestal direct de concentratie van geïoniseerd calcium bepaald. In het serum worden verder de concentraties bepaald van fosfaat, magnesium, creatinine, alkalische fosfatase, PTH, 25-hydroxyvitamine D en 1,25-dihydroxyvitamine D, en in de urine de 24 uursuitscheiding van calcium, fosfaat, magnesium en creatinine. Bij de bepaling van vitamine D-metabolieten kan men uit kostenoverwegingen in eerste instantie alleen de calcifediolspiegel laten bepalen en alleen als die normaal is ook die van calcetriol. Verder wordt een ecg vervaardigd. Bij (pseudo)hypoparathyreoïdie is onderzoek naar cataract en kalkneerslagen in de basale ganglia geïndiceerd. Tenslotte worden op indicatie nog röntgenonderzoek van de linkerpols en echografie van de nieren verricht. Nadat de diagnostiek is afgerond, kan de diagnose vaak door middel van genetisch onderzoek worden bevestigd. Therapie. Bij acute hypocalciëmie met klinische verschijnselen (convulsies) is intraveneuze toediening van calcium nodig. Veelgebruikte preparaten zijn calciumgluconaat en calciumglubionaat. Beide bevatten ongeveer 9 mg/ml elementair calcium. De dosering is 1 ml/kg in 20 tot 30 min i.v., zo nodig te herhalen. Calciumcitraat wordt niet gebruikt vanwege het risico van metabole acidose. In deze fase is monitorbewaking nodig vanwege mogelijke bradycardie en hartritmestoornissen. De calciumbehoefte is sterk afhankelijk van het onderliggend lijden; deze doseringen zijn slechts indicatief. Het is essentieel dat de patiënt een goed lopend infuus heeft; subcutane infusie van calcium veroorzaakt ernstige weefselnecrose. Bij geassocieerde hypomagnesiëmie wordt tevens magnesiumsulfaat toegediend, 1 g (4 mmol) per m2, als 50%-oplossing (0,5 g/ml) intramusculair of als 10%-oplossing (0,1 g/ml) in glucose 5% in 20 tot 30 min langzaam i.v. Na de eerste opvang kan de intraveneuze therapie worden gecontinueerd met calciumgluconaat of calciumglubionaat in een dagdosering van 2 tot 4 ml/kg. Men kan ook overgaan op orale calciumsuppletie. Bij zuigelingen kan calcium aan de flesvoeding worden toegevoegd; de calciumconcentratie mag echter niet hoger worden dan 4 mmol per mmol fosfaat. Dit komt neer op maximaal 6 ml calciumgluconaat of calcium glucobionaat per 100 ml voeding. Bij chronische hypocalciëmie bestaat de behandeling uit calcitriol of alfacalcidol (Tabel 23-6). Bij gestoorde leverfunctie verdient calcitriol de voorkeur. De dosering wordt geleidelijk aangepast op geleide van de serumcalciumconcentratie, waarbij wordt gestreefd naar waarden van 2,0 à 2,2 mmol/l (bij nor-

185


Tabel 23-6. Behandeling van chronische hypocalciëmie PASGEBORENEN

OUDERE KINDEREN

OPMERKINGEN

0,1-0,25 μg/dag Max. 2 μg/dag in 2×

Capsules 0,25 en 0,5 μg Injectievloeistof 1 μg/ml Titreren op effect

0,25-0,50 μg/dag Max. 2 μg/dag in 1×

Capsules 0,25/0,5/1 μg Druppelvloeistof 2 μg/ml (± 100 ng per druppel) Injectievloeistof 2 μg/ml Titreren op effect

500-1000 mg 2-4 × daags

Titreren op effect

Calcitriol 20-40 ng/kg.dag

Alfacalcidol 40-80 ng/kg/dag

Calciumcarbonaat -

moalbuminemie). Men kan daarnaast extra calcium toedienen in de vorm van calciumcarbonaat. Dit heeft als extra voordeel dat het fosfaat in de darm wordt gebonden, met verlaging van de serumfosfaatspiegel als gevolg.

Literatuur Allgrove J. The parathyroid and disorders of calcium metabolism. In: Brook CGD, Clayton PE, Brown RS (red). Brook’s clinical pediatric endocrinology. 5e druk. Oxford: Blackwell, 2005:254-79. Bringhurst FR, Demay MB. Hormones and disorders of mineral metabolism. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS (red). Williams textbook of endocrinology. 10e druk. Saunders: Philadelphia, 2003:1303-71. Holm SA. Disorders of bone metabolism. In: Brook CGD, Clayton PE, Brown RS (red). Brook’s clinical pediatric endocrinology. 5e druk. Oxford: Blackwell, 2005:280-92. Raisz LG, Kream BE, Lorenzo JA. Metabolisc bone disease. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS (red). Williams textbook of endocrinology. 10e druk. Saunders: Philadelphia, 2003:1373-410. Root AW, Diamond FB Jr. Disorders of calcium metabolism in the child and adolescent. In: Sperling MA (red). Pediatric Endocrinology. 2e druk. Philadelphia: Saunders, 2002:629-69.

186

Hoofdstuk 24 GESTOORDE BOTOPBOUW A. Felius en M. Jansen

Inleiding Bij de enchondrale ossificatie wordt in eerste instantie een kraakbeenmal gevormd, die later wordt vervangen door bot. Aan het uiteinde van de pijpbeenderen blijft tot in de puberteit nog een kraakbenige zone bestaan, de groeischijf, waar lengtegroei plaatsvindt. Bij de intramembraneuze botvorming ontwikkelt het bot zich uit mesenchymverdichtingen, waarin mesenchymale stamcellen differentiëren tot osteoblasten. Dat verloopt dus zonder voorafgaande vorming van een kraakbeenmal. Aanvankelijk wordt door de osteoblasten een niet-verkalkte matrix gevormd, die osteoïd wordt genoemd. Door mineralisatie van de matrix ontstaat bot. Een unieke eigenschap van bot is dat het voorziet in zijn eigen afbraak. Osteoclasten op het botoppervlak, afkomstig van hematopoëtische stamcellen van de monocyten-macrofagenlijn, breken het onderliggende (oude, brosse) bot af, zodat het kan worden vervangen door nieuw, elastisch bot. Dit proces wordt remodelleren genoemd. Hierdoor wordt het bot sterk gehouden en kan het zich aanpassen aan veranderende omstandigheden.

Rachitis Rachitis is een aandoening van het groeiende skelet die wordt veroorzaakt door onvoldoende mineralisatie van botweefsel. Zowel onvoldoende beschikbaarheid van calcium als onvoldoende beschikbaarheid van fosfaat kan rachitis veroorzaken. Onvoldoende mineralisatie van het skelet door tekort aan calcium of fosfaat leidt bij kinderen tot rachitis en bij volwassenen tot osteomalacie. Calciumtekort kan ontstaan door tekort aan of verminderde werking van calcitriol, de actieve metaboliet van vitamine D. Vitamine D-deficiëntie kan ontstaan door gebrek aan zonlicht, door onvoldoende inname, door verminderde of afwezige

187


Tabel 24-1. Differentiaaldiagnose van rachitis1 AANDOENING

Vitamine D-deficiëntie Vitamine D-resistentie Leveraandoeningen Nieraandoeningen X-gebonden hypofosfatemische rachitis Tumorgeassocieerde hypofosfatemie 25-hydroxylasedeficiëntie 1α-hydroxylasedeficiëntie

CALCIUM

FOSFAAT PTH

CALCI- CALCIFEDIOL TRIOL

N of ↓ ↓ N of ↓ ↓ N

↓ ↓ N of ↓ N of ↓↓

↑ ↑ ↑ ↑ N

↓ N ↓ N N

↓ N ↑, N of ↓ ↓ N1

N

↓↓

N

N

N of

↓ ↓

↓ ↓

↑ ↑

↓ N

↓ ↓

1

: Alkalische fosfatase is in alle situaties verhoogd. : Te laag voor de geassocieerde hypofosfatemie.

2

omzetting in de lever van vitamine D in calcifediol en in de nier van calcifediol in calcitriol, en door verminderde gevoeligheid voor calcitriol. Ook hypofosfatemie veroorzaakt onvoldoende mineralisatie van het bot (Tabel 24-1). Deze berust zelden op onvoldoende fosfaatinname of fosfaatabsorptie; de belangrijkste oorzaak is renaal fosfaatverlies door familiaire X-gebonden hypofosfatemie (zie Hoofstuk 18 van het Werkboek kindernefrologie). Klinische presentatie. De anamnese is gericht op de inname van calcium en vitamine D en op verschijnselen van rachitis, zoals groeiachterstand en vertraagde motorische ontwikkeling. Bij het lichamelijk onderzoek let men op de groei, verdikking van de uiteinden van de lange pijpbeenderen, met name van de polsen en enkels, verkromming van de onderbenen, waggelende gang, verdikking van de ribuiteinden (rachitische rozenkrans), thoraxmisvorming met impressie van de voor-onderzijde (harrisongroeven), vertraagde sluiting van de fontanel en een vierkante vorm van het hoofd (caput quadratum). Ook de gebitsontwikkeling is vertraagd, soms met hypoplasie van het tandglazuur. Andere manifestaties zijn spierzwakte en hypotonie, mogelijk door direct effect van vitamine D op de spieren in combinatie met de hypofosfatemie. Bij vitamine D-resistentie is de rachitis erfelijk. De symptomen zijn gelijk aan die van vitamine D-deficiëntie, maar patiënten met een vitamine D-receptorstoornis hebben ook alopecia totalis.

188

Hoofdstuk 24 : Gestoorde botopbouw

Diagnostiek. De diagnose rachitis wordt gesteld op klinische symptomen en radiologisch beeld. Voor het beeldvormend onderzoek laat men röntgenfoto’s maken van polsen en knieën, waarbij als belangrijkste kenmerken worden gezien komvormige verbreding van de metafyse en vervaging van de bot-kraakbeenovergang. Voor onderzoek naar de oorzaak etiologie worden de serumconcentraties gemeten van calcium, fosfaat, alkalisch fosfatase, 25-hydroxyvitamine D en eventueel 1,25-dihydroxyvitamine D (Tabel 24-1) en de excretie van calcium en fosfaat in de urine. Therapie. Als de vitamine D-deficiëntie is veroorzaakt door onvoldoende inname, gestoorde absorptie of onvoldoende daglicht, is toediening van vitamine D3 in een dosering van 1000 tot 2000 IU/dag gedurende 2 tot 4 weken voldoende effectief. Hierna gaat men over op de onderhoudsbehandeling van 400 IU/dag. Voor de meeste vormen van hypofosfatemische rachitis wordt fosfaatsuppletie gegeven in een dagdosering van 1,5 à 2 mmol/kg/dag in 4 tot 5×, in combinatie met een actieve vitamine D-metaboliet, zoals calcitriol (startdosis 0,1 tot 0,25 μg/dag, afhankelijk van het effect op te hogen tot 2 μg/dag in 2×) of alfacalcidol (startdosis 0,25 à 0,50 μg/dag, afhankelijk van het effect op te hogen tot 1 à 2 μg/dag in 1×).

Osteoporose en osteopenie Osteoporose en osteopenie zijn het gevolg van verstoring van de normale balans tussen botvorming en botafbraak, hetzij door verminderde botvorming, hetzij door verhoogde botafbraak. In beide gevallen is verminderde botmassa het resultaat. Primaire osteoporose is het gevolg van skeletaandoeningen of van idiopathische juveniele osteoporose. Deze laatste aandoening is zeldzaam en treedt op bij prepubertaire kinderen; de osteoporose verdwijnt in de loop van twee tot vijf jaar. Secundaire osteoporose komt vooral voor bij kinderen die gedurende langere tijd hoge doses glucocorticoïden gebruiken en verder bij immobilisatie en bij enkele endocrinopathieën. Klinische verschijnselen. Osteoporose en osteopenie geven op zichzelf geen klachten. Het belangrijkste symptoom is het ontstaan van fracturen zonder voorafgaand trauma of na een relatief gering trauma. Diagnostiek. Verminderde botmassa is vast te stellen door middel van dual Xray absorptiometry (DEXA). Hiermee bepaalt men de botdichtheid (BMD), geprojecteerd in een tweedimensionaal vlak en uitgedrukt in g/cm2. De referentie-

189


Tabel 24-2. Oorzaken van osteoporose en osteopenie Primaire osteoporose Osteogenesis imperfecta Syndroom van Marfan Ziekte van Ehlers-Danlos (Idiopathische) juveniele osteoporose Secundaire ostoporose Immobilisatie Groeihormoondeficiëntie Pubertas tarda Syndroom van Turner Hypothyreoïdie Diabetes mellitus Corticosteroïdegebruik

waarden zijn afhankelijk van de leeftijd; het is dan ook het gemakkelijkste om de uitslag in standaarddeviaties (SD) te geven. Bij een BMD tussen –1,0 en –2,0 SD spreekt men van osteopenie, bij een BMD lager dan –2,0 SD van osteoporose. Bij kinderen wordt overigens aanbevolen om pas van osteoporose te spreken als de verlaagde botdichtheid samengaat met een atraumatische fractuur of een fractuur na gering trauma. Bij vastgestelde osteopenie moet gericht onderzoek plaatsvinden naar de onderliggende oorzaak (Tabel 24-2). Therapie. Veel kan worden bereikt met preventie. Kinderen met een verhoogd risico van osteoporose moeten suppletie krijgen met calcium en vitamine D. Bisfosfonaten worden bij kinderen in het algemeen pas voorgeschreven bij een zeer lage BMD (onder –3 SD). Alleen als het verhoogde risico voortduurt, zoals bij chronisch gebruik van corticosteroïden, worden bisfosfonaten ook voorgeschreven zonder dat zich een fractuur heeft voorgedaan. Daarmee probeert men te bereiken dat zich geen fracturen voordoen, met de nadruk op wervelfracturen. Aanbevolen wordt om de bisfosfonaattherapie dan bijvoorbeeld gedurende 2 jaar voort te zetten, waarna een jaar lang de BMD wordt vervolgd om te zien of deze op peil blijft. Daalt de BMD opnieuw onder –2 SD, dan kan men het middel eventueel opnieuw gedurende twee jaar geven. De belangrijkste bijwerkingen zijn maagklachten en oesofagitis.

190

Hoofdstuk 24 : Gestoorde botopbouw

Literatuur Heijden AJ van der, Wijk JAE van (red). Werkboek kindernefrologie. 2e druk. Amsterdam, VU Uitgeverij, 2010. Holm SA. Disorders of bone metabolism. In: Brook CGD, Clayton PE, Brown RS (red). Brook’s clinical pediatric endocrinology. 5e druk. Oxford: Blackwell, 2005:280-92. Raisz LG, Kream BE, Lorenzo JA. Metabolisc bone disease. In: Larssen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS (red). Williams textbook of endocrinology. 10e druk. Saunders: Philadelphia, 2003:1373-410. Root AW, Diamond FB Jr. Disorders of calcium metabolism in the child and adolescent. In: Sperling MA (red). Pediatric Endocrinology. 2e druk. Philadelphia: Saunders, 2002:629-69.

191

Deel VIII: GESLACHTSORGANEN

Hoofdstuk 25 CRYPTORCHIRSME H.L. Claahsen-van der Grinten en S. Drop

Inleiding Van cryptorchisme spreekt men als de testikels niet in het scrotum aanwezig zijn. De testikels dalen in de foetale periode af naar de anulus inguinalis internus, doorlopen het inguïnale kanaal en bereiken via de anulus inguinalis externus het scrotum. Als regel is de indaling bij de geboorte voltooid. Bij 3 à 5% van de aterme mannelijke pasgeborenen en bij 20% van de prematuren is de indaling nog niet tot stand gekomen. In het eerste levensjaar vindt bij de meesten de indaling alsnog plaats, zodat de prevalentie van niet-ingedaalde testikels bij eenjarigen ongeveer 1% is. Geslaagde indaling is afhankelijk van twee typen factoren, hormonale en mechanische. Het exacte hormonale mechanisme is niet bekend. Afwezigheid van foetale gonadotrofinen in het derde trimester kan maldescensus testis veroorzaken. Hypogonadotroop hypogonadisme, zoals bij het kallmansyndroom, leidt meestal niet alleen tot cryptorchisme, maar ook tot micropenis en onderontwikkeld scrotum. Cryptorchisme treedt op bij onder andere noonansyndroom, prader-willisyndroom, trisomie 13 en trisomie 18. Ook insufficiënte testosteronproductie, bijvoorbeeld door een testosteronsynthesestoornis, kan maldescensus geven. Vaak gaat het cryptorchisme in deze gevallen gepaard met enige vorm van hypospadie. Gestoorde testosteronsynthese kan ook secundair zijn aan dysgenetische ontwikkeling van de testikels zelf (‘vanishing testes’). Wat betreft de mechanische factoren, elke anatomische afwijking van de buikstructuren, zelfs verlaagde abdominale druk, kan maldescensus veroorzaken.

195


Klinische verschijnselen Anamnese. Een belangrijk gegeven is de positie van de testikels in de neonatale periode. Deze kan worden achterhaald via het consultatiebureau of het ‘ballenkaartje’. Als de testikels in het verleden in het scrotum gevoeld zijn, dan gaat het vrijwel zeker om retractiele testikels, waar geen actie voor nodig is. Men vraagt ook naar hormonale problemen in de familie, zoals abnormale puberteitsontwikkeling, infertiliteit en afwijkingen op genitaal gebied. Lichamelijk onderzoek. Men let op dysmorfieën en op aanwijzingen voor syndromale aandoeningen. Bij het onderzoek van de genitalia externa let men vooral op enige vorm van hypospadie. Men meet de penislengte en let op de ontwikkeling van het scrotum. Voor het onderzoek van het scrotum moeten de handen wam zijn. Als een testikel niet in het scrotum of onder de lies wordt gevoeld, aanwezig zijn, kan men met een aantal manoeuvres trachten deze naar beneden te halen. Oudere kinderen laat men hurken en op de hand blazen, jongere kinderen laat men staan of op handen en knieën rusten. Zuigelingen kunnen in een warm bad worden onderzocht. Meestal wordt aan één kant wel een testikel gevoeld; in 20% van de gevallen is het cryptorchisme bilateraal.

Differentiaaldiagnose Cryptorchisme moet worden onderscheiden van retractiele en hoog-scrotale testikels. De testikels kunnen zowel in het normale traject als ectopisch zijn gelegen, maar ook geheel ontbreken (Tabel 25-1 en Figuur 25-1).

Aanvullend onderzoek Als ondanks zorgvuldig lichamelijk onderzoek de testikels niet kunnen worden gelokaliseerd, is echografie van de buik geïndiceerd. Bij pasgeborenen is bepaling van de serumspiegels van testosteron, LH en FSH zinvol. De serumspiegel van inhibine B geeft informatie over de functie van de sertolicellen. Bepaling van de spiegel van antimüllerhormoon, dat de ontwikkeling van de gangen van Müller remt, is van belang voor de differentiaaldiagnose en voor de beoordeling van de testikelfunctie. Deze bepalingen moeten ofwel binnen 2 dagen na de geboorte worden verricht, of worden uitgesteld tot de ‘minipuberteit’ tussen 6 weken en 3 à 6 maanden na de geboorte.

196

Hoofdstuk 25 : Cryptorchirsme

Tabel 25-1. Differentiaaldiagnose van cryptorchisme BEVINDINGEN

BEHANDELING

Retractiele testikel Bij geboorte normale positie, scrotum normaal Geen Hoog-scrotale of inguïnale ligging door contractie van de m. cremaster; gemakkelijke repositie Congenitale hoog-scrotale testikel Hoog in het scrotum palpabel Kan door manipulatie in lieskanaal worden gebracht Nooit stabiele scrotale ligging gerapporteerd

Expectatief in eerste levensjaar Daarna orchidopexie

Verworven hoog-scrotale testikel Als boven; bij geboorte scrotale ligging gerapporteerd

Expectatief tot puberteit Daarna orchidopexie

Retentio testis Ligging in het normale indalingstraject, meestal suprascrotaal of inguïnaal, al dan niet palpabel Kan soms wel in scrotum worden gebracht, maar blijft niet spontaan liggen

Behandeling noodzakelijk (zie tekst)

Ectopische testikel Buiten normale indalingstraject

Laparoscopische exploratie

Testikelagenesie Geen testikel aantoonbaar

Follow-up noodzakelijk Bilateraal: puberteitsinductie

Een normale testosteronspiegel sluit dysgenesie van de testikels uit, maar kan ook worden gevonden bij meisjes met virilisatie. De combinatie van lage testosteronspiegels en hoge gonadotrofinespiegels wijst op testikeldysgenesie. Bij twijfel over de testikelfunctie kan men in de eerste 6 levensmaanden ook een HCG-test worden verricht. Tenslotte moet bij aangeboren cryptorchisme karyotypering plaatsvinden om virilisatie bij een genotypisch meisje uit te sluiten.

197


Figuur 25-1. Afwijkende liggingen van de testikels. In rood worden de mogelijke posities bij retentio testis (true croptorchidism) gegeven, in roze die bij ectopische testikels.

Therapie Het beleid is afhankelijk van de bevindingen (Tabel 25-1). Retractiele testikels hebben geen behandeling nodig. Bij testikels die hoog in het scrotum zijn gelegen, wordt in eerste instantie afgewacht of zich spontane indaling voordoet. Bij de aangeboren vorm wordt na het eerste levensjaar orchidopexie verricht, bij de verworven vorm in de puberteit. Retentio testis. Bij testikels die boven het scrotum zijn gelegen, maar in het normale afdalingsgebied (hoogscrotaal/inguïnaal), wordt behandeling nodig geacht omdat de hogere temperatuur buiten het scrotum mogelijk schadelijk is voor de spermatogenese. Bovendien is het risico van maligne ontaarding mogelijk toegenomen, al kan dat ook worden veroorzaakt doordat de niet-ingedaalde testikel dysgenetisch kan zijn. Overigens treedt in de eerste 6 maanden na de geboorte bij een groot deel van de jongens alsnog spontane indaling op. Er zijn twee therapeutische opties: hormonale behandeling en orchidopexie. De hormonale behandeling bestaat uit intranasale toediening van LHRH of kortdurende toediening van HCG-injecties. Het effect hiervan op de indaling is echter omstreden; deze behandeling wordt in Nederland vrijwel niet meer toegepast. Orchidopexie moet worden uitgevoerd door een ervaren kinderuroloog of kinderchirurg. Vroege complicaties als hematomen, necrose van de

198

Hoofdstuk 25 : Cryptorchirsme

scrotumhuid en wondinfecties worden bij 4,5 tot 7% van de kinderen gezien; de belangrijkste late complicatie, testikelatrofie, varieert in opgegeven frequentie tussen 2 en 37%. Over het meest gunstige tijdstip van behandeling bestaat geen overeenstemming. Er zijn argumenten voor het uitvoeren van de operatie vóór het tweede levensjaar. Daarna wordt histologisch geen toename van de schade gezien, zodat temperatuurverandering geen argument meer is voor operatie en men kan wachten tot de puberteit. Ook het risico van maligne ontaarding zou niet meer toenemen. Het huidige advies is om bij retentio testis orchidopexie uit te voeren na de 6e levensmaand en voor het tweede levensjaar. Ectopische testikel. In dit geval moet altijd verwijzing naar kinderchirurg of kinderuroloog plaatsvinden voor laparoscopische exploratie.

Literatuur Aendekerk RPP, Leerdam FJM van, Hirasing RA. Niet-scrotale testes: beleid voor de eerste lijn. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:557-61. Elder JS. Ultrasonography is unnecessary in evaluating boys with a nonpalpable testis. Pediatrics 2002;110:748-51. Hack W, Sijstermans K, Voort-Doedens L van der, et al. The high scrotal (gliding) testis revised. Eur J Pediatr 2007;166:57-61. Hack W, Voort-Doedens L van der, Kok M de, et al. De vroegere testisligging van jongens bij wie orchidopexie was verricht wegens niet-ingedaalde testis in het Medisch Centrum Alkmaar (1986-1999). Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:563-6.

199

Hoofdstuk 26 HYPOSPADIE G. Bocca, H.L. Claahsen-van der Grinten en S. Drop Inleiding Van hypospadie is sprake bij gestoorde ontwikkeling van het corpus spongiosum en het ventrale preputium. De meatus urethrae bevindt zich daarbij aan de ventrale zijde van de penis. Afhankelijk van de locatie van de meatus spreekt men van glandulaire of (sub)coronale hypospadie, midschachthypospadie, (peno)scrotale of perineale hypospadie (Figuur 26-1). De laatstgenoemde, ernstige vormen gaan vaak gepaard met andere genitale afwijkingen. Hypospadie heeft een prevalentie van 1 op 200 à 300 pasgeborenen. De incidentie lijkt wereldwijd toe te nemen. Tot de achtste zwangerschapsweek is de aanleg van de uitwendige genitalia bij de foetus indifferent. Bij de verdere ontwikkeling en groei van de mannelijke externe genitalia speelt dihydrotestosteron een belangrijke rol, met name tussen de 8e en 12e week. Dihydrotestosteron wordt gevormd uit testosteron onder invloed van het enzym 5α-reductase.

Etiologie De etiologie van hypospadie is veelal multifactorieel en meestal wordt geen oorzaak gevonden. Genetische, hormonale en omgevingsfactoren kunnen een rol spelen (Tabel 26-1). Gonadale dysgenesie kan leiden tot verschillende vormen van gestoorde ontwikkeling van de externe genitalia. Ook bij syndromen als het smith-lemli-opitzsyndroom komt (ernstige) hypospadie vaak voor. Als hormonale oorzaken komen voor LH-receptorstoornissen (leydigcelhypoplasie), testosteronsynthesestoornissen, 5α-reductasedeficiëntie en gedeeltelijke androgeenongevoeligheidsstoornissen. Omgevingsfactoren als chemicaliën zouden ook

200

Hoofdstuk 26 : Hypospadie

Figuur 26-1. De verschillende vormen van hypospadie. De pijlen geven de meatus urethrae aan. A: glandulaire hypospadie; B: subcoronale hypospadie; C: midschachthypospadie; D: penoscrotale hypospadie; E: scrotale hypospadie; F: perineale hypospadie. Uit: Baskin LS, Ebbers MB, J Pediatr Surg 2006. een rol kunnen spelen bij het ontstaan van hypospadie. Deze zouden interfereren met de vorming of werking van hormonen die bij de normale geslachtelijke ontwikkeling zijn betrokken. De toename in de incidentie van hypospadie komt mogelijk doordat deze stoffen meer voorkomen in het milieu. Hypospadie kan tenslotte ook zijn geassocieerd met onderontwikkeling van andere organen in hetzelfde ontwikkelingsgebied.

Klinische verschijnselen Anamnese. Men vraagt naar bijzonderheden tijdens de zwangerschap, met name naar medicijngebruik door de moeder, en naar hormonale ziekten en hypospadie in de familie. De herhalingskans is immers ongeveer 9%.

201


Tabel 26-1. Oorzaken van hypospadie1 Genetische factoren Gonadale dysgenesie Syndroom van Smith-Lemli-Opitz Syndroom van Denys-Drash Autosomaal dominante hypospadie Endocriene factoren Leydigcelhypoplasie Testosteronsynthesestoornis Gedeeltelijke androgeenongevoeligheid Maternale factoren Gebruik van oestrogenen of progestagenen in de zwangerschap Blootstelling aan toxische stoffen Multipariteit, leeftijd Paternale factoren Testisafwijkingen, cryptorchisme Varicokèle 1

: In aangepaste vorm overgenomen uit Boehmer ALM et al., 2002.

Lichamelijk onderzoek. Men gaat na hoe goed penis en scrotum zijn ontwikkeld en of gonaden in het scrotum of elders palpabel zijn. Men bepaalt de uitmonding van de urethra en beoordeelt de aanleg van het preputium. Verder let men op huidpigmentatie in het genitale gebied. Bij twijfel over het geslacht beschrijft men de geslachtelijke ontwikkeling volgens de stadia van Prader (zie Hoofdstuk 27).

Diagnostiek Bij milde vormen van hypospadie vindt men in het algemeen geen hormoonstoornissen. Verdere diagnostiek is daarbij niet zinvol. Alleen wanneer teven dubbelzijdig cryptorchisme bestaat, moet men uitsluiten dat het een viriliserende aandoening bij een genotypisch meisje betreft. Bij ongeveer een derde van de ernstiger vormen wordt een oorzaak gevonden. Een deel daarvan be-

202

Hoofdstuk 26 : Hypospadie

staat uit endocrinologische afwijkingen (zie Hoofdstuk 27). Naast hormonaal onderzoek moet bij ernstige hypospadie ook beeldvorming van nieren en urinewegen worden verricht. Bij 3 à 4% van de kinderen worden hierbij afwijkingen gevonden.

Behandeling De operatieve correctie van hypospadie vindt in de regel plaats tussen de 6e en 12e levensmaand. Bij een relatief kleine penis kan gedurende enkele weken voorbehandeld worden met testosteron of met lokale applicatie van dihydrotestosteroncrème 2,5%.

Literatuur Baskin LS, Ebbers MB. Hypospadias: anatomy, etiology, and technique. J Pediatr Surg 2006;41:463-72. Boehmer ALM, Drop SLS, Wolffenbuttel KP, Nijman JM. Aanvullende diagnostiek van (peno)scrotale hypospadie. Tijdschr Kindergeneeskd 2002;70:191-5. Charmandari E, Dattani MT, Perry LA, et al. Kinetics and effect of percutaneous administration of dihydrotestosterone in children. Horm Res 2001;56:177-81. Holmes NM, Miller WL, Baskin LS. Lack of defects in androgen production in children with hypospadias. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2811-6. De Jong TPVM. Hypospadie en congenitale kromstand van de penis bij kinderen en de chirurgische behandeling daarvan. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:2072-7. Sharpe RM. Pathways of endocrine disruption during male sexual differentiation and masculinisation. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006;20:91-110.

203

Hoofdstuk 27 GESTOORDE GESLACHTSONTWIKKELING G. Bocca, H.L. Claahsen-van der Grinten en S. Drop Inleiding Normale geslachtsontwikkeling in de embryonale periode is afhankelijk van de genetische aanleg (chromosomen, seksespecifieke genen), de aanwezigheid van gonaden, hormonale activiteit en de aanwezigheid van specifieke receptoren. Een stoornis op een van deze terreinen kan leiden tot gestoorde ontwikkeling van gonaden en genitalia interna en externa, met onduidelijk geslacht of verkeerde geslachtstoewijzing na de geboorte. In het verleden werden allerlei verschillende en verwarrende termen gebruikt voor kinderen met afwijkende geslachtsontwikkeling. Om een potentiële emotionele lading te vermijden, praat men tegenwoordig liever in algemene termen van gestoorde geslachtsontwikkeling (disorders of sexual development, DSD). Het is voor ouders en zorgverleners een ingrijpend gebeuren als het geslacht van een pasgeborene niet duidelijk kan worden vastgesteld. Het is van groot belang dat zo snel mogelijk duidelijkheid komt over diagnose, (toegewezen) geslacht en behandelopties. Dat kan alleen worden bereikt in multidisciplinair verband met kinderendocrinologen, kinderurologen, kinderchirurgen, kinderradiologen en kinderpsychologen die op dit gebied ervaring hebben. Daartoe is verwijzing naar een kinderendocrinologisch centrum met een genderteam nodig. Al bij het eerste gesprek met de ouders moet worden aangegeven dat het diagnostische traject duurt over het algemeen 3 tot 5 dagen duurt, maar soms ook langer. Pas als alle onderzoeksresultaten beschikbaar zijn, kan geslachtstoewijzing plaatsvinden. Het advies is dan ook dat de ouders de geboorteaangifte een aantal dagen uitstellen of aangifte doen zonder geslachtstoewijzing.

204

Hoofdstuk 27 : Gestoorde geslachtsontwikkeling

Stoornissen in de geslachtsontwikkeling kunnen worden ingedeeld in drie groepen: ondergeviriliseerde jongens (46XY-DSD), geviriliseerde meisjes (46XXDSD) en geslachtschromosomale DSD (Tabel 27-1).

Tabel 27-1. Oorzaken van gestoorde geslachtsontwikkeling GROEP

OORZAAK

46XY-DSD Gonadale dysgenesie Receptoren

Testosteronsynthese

Andere hormonen

Mutaties in SRY, SOX9, WT1 LH-receptormutatie Androgeenreceptordefecten (compleet, partieel) Postreceptorafwijkingen AMH-receptordefect Steroidogenic acute regulatory protein (StAR)-deficiëntie 20,22-desmolasedeficiëntie 3β-hydroxysteroïddehydrogenasedeficiëntie 17α-hydroxylasedeficiëntie 17,20-lyasedeficiëntie 17β-hydroxysteroïddehydrogenasedeficiëntie Aromatasedeficiëntie P450-oxidoreductasedeficiëntie 5α-reductasedeficiëntie AMH-deficiëntie

46XX-DSD Overmaat foetale androgenen

21-hydroxylasedeficiëntie 11-hydroxylasedeficiëntie P450-oxidoreductasedeficiëntie Overmaat maternale androgenen Medicatie Viriliserende tumor Maternaal adrenogenitaal syndroom Geslachtschromosomen Afwijkend chromosomenpatroon 45XO/46XY-mozaïek 46XX/46XY-mozaïek (chimeer)

205


Klinische verschijnselen Anamnese. Men vraagt naar consanguiniteit, ziekten in de familie (AGS), amenorroe en ongewilde kinderloosheid (androgeenongevoeligheid), en naar ziekten van de moeder. Verder wordt gevraagd of de moeder tijdens de zwangerschap bij zichzelf tekenen van virilisatie heeft opgemerkt en welke medicatie ze heeft gebruikt. Lichamelijk onderzoek. Men bepaalt geboortelengte en geboortegewicht. Onvoldoende gewichtstoename kan een aanwijzing zijn voor bijnierinsufficiëntie. Men let op dysmorfie en huidpigmentatie en meet de bloeddruk. De geslachtsontwikkeling wordt beschreven aan de hand van de stadia van Prader (Figuur 27-1). Als de anogenitale ratio, de afstand tussen anus en achterste frenulum labiorum gedeeld door de afstand tussen anus en clitoris groter is dan 0,5, wijst dat op virilisatie met fusie van de labia. Bij de beschrijving van de genitalia externa moet elke geslachtsgebonden benaming achterwege blijven; men spreekt bijvoorbeeld van geslachtsdelen of fallus. De gonaden worden opgezocht. Bij tweezijdig palpabele gonaden heeft men in het algemeen te maken met testikels; een eenzijdige gonade kan ook een ovarium zijn. Als bij een fenotypische jongen geen gonaden worden gevoeld, kan dat een aanwijzing zijn voor ernstige virilisatie bij een genotypisch meisje.

Figuur 27-1. Normale en abnormale ontwikkeling van de genitalia externa: indeling volgens Prader.

206


Aanvullende diagnostiek De diagnostiek vangt aan op de dag van geboorte (Tabel 27-2). Karyotypering door middel van fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH) moet zo snel mogelijk plaatsvinden voor een eerste differentiatie. Met FISH is mozaïcisme in het karyogram echter niet goed aan te tonen. Ook echografie van de genitalia interna moet bij voorkeur op de eerste levensdag door een ervaren kinderradioloog worden verricht. Door de expositie aan maternale oestrogenen is de gestimuleerde uterus in de eerste dagen nog gemakkelijker zichtbaar. Als de uterus bij echografie niet wordt gezien, sluit dat de aanwezigheid ervan echter niet uit. In een latere fase kan zo nodig genitografie worden verricht, waarmee beter inzicht wordt verkregen in vorm en diepte van vagina en sinus genitalis. Tabel 27-2. Diagnostiek bij pasgeborenen met onduidelijk geslacht Dag 1 Overleg kinderendocrinologisch centrum Familieanamnese, lichamelijk onderzoek Karyotypering (FISH-techniek, cito) In serum: testosteron, LH, FSH, ACTH Echografie genitalia interna en bijnieren door ervaren kinderradioloog Dag 2 Karyotype moet bekend zijn Na 3 dagen (in geval van 46XX-DSD) In serum: 17-hydoxyprogesteron, androsteendion, 11-deoxycortisol, DOC, ACTH, renine of PRA, natrium, kalium, glucose Steroïdprofiel (in centrum dat daarmee ervaring heeft) Hielprik In urine: natrium, kalium Na 6 weken (in geval van 46XY-DSD) In serum: LH, FSH, testosteron, dehydrotestosteron, inhibine B, antimüllerhormoon HCG-test ACTH-test (op indicatie) Mutatieanalyse (androgeenreceptor, 3BHSD, 17BHSD, SF-1) (Erasmus MC)

207


Direct na de geboorte is de testosteronconcentratie bij jongens verhoogd (tot 15 nmol/l) door stimulatie door maternaal HCG. Binnen enkele dagen treedt echter daling op, gevolgd door een tweede piek tussen 4 weken en 6 maanden na de geboorte. Dan zijn ook LH en FSH verhoogd; men spreekt van ‘minipuberteit’. Voor de diagnostiek betekent dit dat de serumspiegels van testosteron, dihydrotestosteron, LH en FSH vóór de derde levensdag moeten worden bepaald; is dat niet meer mogelijk, dan kan men beter wachten tot de zesde levensweek. Op dat moment kunnen ook de spiegels worden bepaald van inhibine B en antimüllerhormoon (AMH), beide goede parameters voor de beoordeling van de sertolicelfunctie. Ter uitsluiting van een bijnierenzymdefect kan in de eerste levensdagen ook de ACTH-spiegel worden bepaald.

Therapie Pasgeborenen met onduidelijk geslacht worden opgenomen in het ziekenhuis. Monitorbewaking is niet noodzakelijk. Gewicht en bloeddruk worden dagelijks gemeten. Bij verdenking van een bijnierenzymdefect, met als gevolg virilisatie bij een meisje of ernstige ondervirilisatie bij een jongen, worden de serumspiegels van natrium, kalium en glucose regelmatig gecontroleerd tot de diagnose vaststaat. Bij de meeste kinderen kan in de eerste levensdagen een diagnose worden gesteld en kan een behandeladvies worden gegeven. In deze periode is goede begeleiding van de ouders door een kinderpsycholoog vereist. Bij de meeste kinderen is operatieve correctie nodig. Zowel het type operatie als het operatietijdstip is afhankelijk van de onderliggende aandoening.

Literatuur Ahmed SF, Hughes IA. The clinical assessment of intersex. Curr Paediatr 2000;10:269-74. Boehmer ALM, Drop SLS, Wolffenbuttel KP, Nijman J.M. Aanvullende diagnostiek van (peno)scrotale hypospadie. Tijdschr Kindergeneeskd 2002;70:191-5. Brown J, Warne G. Practical management if the intersex infant. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18:3-23. Crofton PM, Evans AEM, Groome NP, et al. Inhibin B in boys from birth to adulthood: relationship with age, pubertal stage, FSH and testosterone. Clin Endocrinol 2002;56:215-21. Crofton PM, Evans AEM, Groome NP, et al. Dimeric inhibins in girls from birth to adulthood: relationship with age, pubertal stage, FSH and oestradiol. Clin Endocrinol 2002;56:223-30.

208


Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, et al. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child 2006;91:554-63. MacLaughlin DT, Donahoe PK. Sex determination and differentiation. N Engl J Med 2004;350:367-78. Ogilvy AL, Brain CE. Early assessment of ambiguous genitalia. Arch Dis Child 2004;89:401-7. Rey RA, Belville C, Nihoul-Fekété C, et al. Evaluation of gonadal function in 107 intersex patients by means of serum antimuellerian hormone. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:627-31. Rey RA. How to evaluate gonadal function in the cryptorchid boy. Lessons from new testicular markers. J Pediatr Endocrinol Metab 2003;16:357-64.

209

Deel IX: OBESITAS

Hoofdstuk 28 OBESITAS A.A.E.M. van Alfen-van der Velden en J.J. Waelkens Inleiding Overgewicht en obesitas vormen wereldwijd een toenemend probleem. Onder Nederlandse kinderen is de prevalentie van overgewicht in de periode tussen 1997 en 2001-2004 voor bepaalde leeftijdscategorieën meer dan verdubbeld en die van obesitas zelfs verdrievoudigd. De huidige prevalentie van overgewicht ligt bij 4- tot 15-jarige Nederlandse jongens tussen 9,2% en 17,3% en bij Nederlandse meisjes zelfs tussen 14,6% en 24,6%. Ook obesitas komt meer voor bij meisjes: bij jongens tussen 2,5 en 4,3%, bij meisjes tussen 2,3% en 6,5%. Bij kinderen van Turkse en Marokkaanse afkomst is de incidentie van overgewicht nog hoger. De meest gangbare definitie van obesitas is gebaseerd op de body mass index (BMI): gewicht (in kg) gedeeld door het kwadraat van de lengte (in m). De BMI is sterk gecorreleerd met de hoeveelheid vet in het lichaam. Bij volwassenen wordt bij een BMI boven 25 kg/m2 gesproken van overgewicht en bij een BMI boven 30 kg/m2 van obesitas. Aangezien de BMI bij kinderen afhankelijk is van leeftijd en geslacht, zijn deze getallen niet representatief voor kinderen. Op basis van data uit verschillende landen zijn leeftijds- en geslachtsafhankelijke afkapwaarden voor de BMI opgesteld die overeenkomen met de afkapwaarden van 25 en 30 kg/m2 op de leeftijd van 18 jaar (Tabel 28-1). Tot de leeftijd van 2 jaar wordt de BMI niet gebruikt, maar worden gewicht en lengte gerelateerd aan de referentiewaarden voor de leeftijd. De rol van de kinderarts is gericht op het uitsluiten van onderliggende pathologie en op de preventie of behandeling van aan obesitas gerelateerde comorbiditeit.

213


Tabel 28-1. Afkapwaarden (ondergrens) van BMI (kg/m2) voor overgewicht en obesitas bij kinderen1 LEEFTIJD (JAAR) 02 02,5 03 03,5 04 04,5 05 05,5 06 06,5 07 07,5 08 08,5 09 09,5 10 10,5 11 11,5 12 12,5 13 13,5 14 14,5 15 15,5 16 16,5 17 17,5 18

OVERGEWICHT

OBESITAS

JONGENS

JONGENS

18,41 18,13 17,89 17,69 17,55 17,47 17,42 17,45 17,55 17,71 17,92 18,16 18,44 18,76 19,10 19,46 19,84 20,20 20,55 20,89 21,22 21,56 21,91 22,27 22,62 22,96 23,29 23,60 23,90 24,19 24,46 24,73 25,00

214

MEISJES 18,02 17,76 17,56 17,40 17,28 17,19 17,15 17,20 17,34 17,53 17,75 18,03 18,35 18,69 19,07 19,45 19,86 20,29 20,74 21,20 21,68 22,14 22,58 22,98 23,34 23,66 23,94 24,17 24,37 24,54 24,70 24,85 25,00

20,09 19,80 19,57 19,39 19,29 19,26 19,30 19,47 19,78 20,23 20,63 21,09 21,60 22,17 22,77 23,39 24,00 24,57 25,10 25,58 26,02 26,43 26,84 27,25 27,63 27,98 28,30 28,60 28,88 29,14 29,41 29,70 30,00

MEISJES 19,81 19,55 19,36 19,23 19,15 19,12 19,17 19,34 19,65 20,08 20,51 21,01 21,57 22,18 22,81 23,46 24,11 24,77 25,42 26,05 26,67 27,24 27,76 28,20 28,57 28,87 29,11 29,29 29,43 29,56 29,69 29,84 30,00

Hoofdstuk 28 : Obesitas

Etiologie Bij meer dan 95% van de kinderen met overgewicht wordt geen hormonale, syndromale of monogenetische oorzaak gevonden. Het overgewicht is dan multifactorieel bepaald: naast genetische, biologische en psychosociale factoren spelen omgevingsfactoren een rol. Secundaire oorzaken van overgewicht zijn endocriene ziekten (groeihormoondeficiëntie, hypothyreoïdie, overproductie van corticosteroïden, hyperinsulinisme), neurologische schade (tumoren, traumata, operaties, infecties, chemotherapie), gestoorde lengtegroei (skeletdysplasie) en medicatiegebruik (hoge doses glucocorticoïden, neuroleptica, antidepressiva, anti-epileptica, orale anticonceptiva). Syndromale (Tabel 28-2) en monogenetische aandoeningen (Tabel 28-3) zijn zeldzame oorzaken van overgewicht bij kinderen.

Klinische verschijnselen Anamnese. Bij de anamnese besteedt men uitgebreid aandacht aan de levensstijl van het kind. Men vraagt naar dieet, eetpatroon, drankgebruik, lichaamsbeweging, sport, gebruik van computer en televisiekijkgedrag. Ook inzicht in gezinsstructuur en sociale leefomgeving is van essentieel belang. Met het oog op verdere begeleiding worden ziektelast en motivatie van kind en omgeving geschat. Men vraagt na welke acties voor gewichtsreductie al door kind en ouders zijn ondernomen en wat het resultaat ervan was. Bovendien probeert men inzicht te krijgen in het psychische welbevinden van het kind, vooral hoeveel last het heeft van pesterijen en of het depressieve gedachten heeft of teruggetrokken gedrag vertoont. De verdere anamnese is gericht op het herkennen van onderliggende pathologie (Figuur 28-1) en comorbiditeit (Figuur 28-2). De familieanamnese is relevant wat betreft overgewicht en risicofactoren voor comorbiditeit. Ook vraagt men naar consanguiniteit. Lichamelijk onderzoek. Het lichamelijk onderzoek is gericht op het verzamelen van antropometrische informatie, zoals lengte, gewicht, BMI, zithoogte, schedelomvang, puberteitsstadia en eventueel tailleomvang (Tabel 28-4) en het herkennen van onderliggende pathologie en comorbiditeit. Men let op dysmorfe kenmerken en huidafwijkingen. Naast algemeen intern onderzoek, inclusief bloeddruk, verricht men neurologisch onderzoek, inclusief gezichtsveldonderzoek.

215

KENMERKEN

216

KENMERKEN OBESITAS

Autosomaal dominant Matig ernstig GNAS (20q13.2)

GEN/LOCATIE

216550 Psychomotorische retardatie, hypotonie Microcefalie, oogafwijkingen, opvallende snijtanden, hoge neusrug, kort filtrum, onderontwikkelde bovenkaak Granulocytopenie

Syndroom van Cohen

176270 Kleine lengte, psychomotorische retardatie, hypotonie Hyperfagie Kleine handen en voeten Hypogonadisme

Syndroom van Prader-Willi

Autosomaal recessief Truncale obesitas COH1 (8q22-23) Vanaf kleuterleeftijd

Monosome imprinting Vanaf 6 maanden tot 6 jaar paternale allel of maternale UPD15 15q11-13

209900 Kleine lengte, milde tot matige psychomotorische retardatie Autosomaal recessief Centraal Polydactylie, syndactylie BBS1 tot BBS14 Vanaf peuterleeftijd Retinadystrofie, hypogonadisme, renale afwijkingen (multiple genloci)

Syndroom van Bardet-Biedl

103580 Kleine lengte, meestal psychomotorische retardatie Korte metacarpalia en metatarsalia (4e en 5e straal) Rond gezicht, lage neusbrug, korte nek Onderhuidse verkalkingen Resistentie tegen verschillende hormonen (pseudohypoparathyreoïdie type 1A)

Hereditaire osteodystrofie van Albright

MIM1

Tabel 28-2. Belangrijkste met obesitas geassocieerde syndromen


KENMERKEN

KENMERKEN OBESITAS

Autosomaal recessief Vanaf kinderjaren ALMS1 (2p13.1)

GEN/LOCATIE

: MIM: Mendelian inheritance in man, coderingssysteem van genen en erfelijke ziektebeelden.

1

203800 Milde tot matige ontwikkelingsachterstand Progressieve retinadystrofie, sensorineurale doofheid Cardiomyopathie, disfunctie meerdere organen Diabetes mellitus type 2

Syndroom van Alström

MIM1

Tabel 28-2. (vervolg)


217

KENMERKEN

218

Vertraagde puberteit, hyperinsulinisme T-celstoornis met frequente infecties

Slechte groei, hypothalamische hypothyreoïdie

609734

Addisoncrisis bij pasgeborenen, bleke huid, rood haar

Pro-opiomelanocortinedeficiëntie

601007

Leptinereceptordeficiëntie

164160

GEN/LOCATIE

POMC (2p23.3)

Leptinereceptorgen (1p31)

Frameshift mutatie OB (7q31.1)

Verhoogde spiermassa, verhoogde botdichtheid Autosomaal dominant Relatief grote lengte, hyperinsulinisme MC4R (18q22)

Leptinedeficiëntie

155541

Melanocortin-4-receptordeficiëntie

MIM

Tabel 28-3. Belangrijkste monogenetische obesitassyndromen

Vanaf zuigelingenleeftijd

Obesitas vanaf eerste levensjaar Hyperfagie

Obesitas vanaf eerste levensjaar Hyperfagie

Vanaf zuigelingenleeftijd Hyperfagie

KENMERKEN OBESITAS


Medicamenteuze oorzaak

Anti-epileptica Antips chotica Antipsychotica Orale anticonceptiva C ti Corticosteroïden t ïd

Endocriene stoornis

Achterlopende p botleeftijd

Nee

Ja

Skeletdysplasie

Disproportioneel

Kleine gestalte Afb igende Afbuigende groeicurve

Syndromale aandoening

Psychomotorische retardatie eta datie Visusstoornissen D fh id Doofheid

Anamnese en lichamelijk onderzoek Groeicurve (lengte en gewicht)

Overgewicht

Endocriene stoornis uit te sluiten

Hypothalamische yp obesitas

Hersenschade in anamnese Neurologische afwijkingen f ijki Visusstoornissen Uitval gezichtsveld

Monogenetische obesitas

Morbide obesitas in ee eerste ste levensjaren le ensja en Hyperfagie R d haar Rood h


Figuur 28-1. Stroomdiagram voor de differentiaaldiagnostische evaluatie van kinderen met overgewicht.

219

220

Insulineresistentie Diabetes mellitus type 2

Orale O l glucosetolerantietest l t l ti t t Lipidespectrum

Ten minste 2 van deze criteria D smat e geboorte Dysmature geboo te Positieve familieanamnese ( (eerstet off ttweedegraads) d d ) voor diabetes mellitus Spaanse, Marokkaanse, Aziatische of Hindoestaanse achtergrond p Bijj insulineresistentie passende bevindingen (hypertensie, dyslipidemie, PCOS, acanthosis nigricans)

PCOS

Diagnostiek gericht op PCOS (Hoofdstuk 12)

Hirsutisme C cl sstoo nissen Cyclusstoornissen Acne

OSAS

Polysomnografie

Luid snurken Stokkende ademhaling in slaap L Leeroff concentratiet ti problemen Somnolentie overdag Enuresis nocturna

Orthopedische afwijkingen

Orthopedisch p onderzoek

Knie-, heup-, rugklachten gklachten

Anamnese en lichamelijk onderzoek

Overgewicht g

Verhoogd risico van hart hart- en vaatziekten

Nuchter bepaald: Triglyceriden ! HDL " Totaal choleste ol ! cholesterol

Familieanamnese positief voor oo dyslipidemie, vroege hartdood h td d (<55 jaar) of hypertensie

Leversteatose Galstenen

Echografie lever

Cholestase H pe t ansaminasemie Hypertransaminasemie Lever pijnlijk H Hepatomegalie t li


Figuur 28-2. Stroomdiagram voor het opsporen van comorbiditeit bij kinderen met overgewicht.


Tabel 28-4. Afkapwaarden voor tailleomvang (+ 2 SD) bij Nederlandse jongens en meisjes1 LEEFTIJD (JAAR)

00,25 00,50 00,75 01,0 02,0 03,0 04,0 05,0 06,0 07,0 08,0 09,0 10,0 11,0 12,0 13,0 14,0 15,0 16,0 17,0 18,0 19,0 20,0 21,0

AFKAPWAARDEN (cm) JONGENS

MEISJES

45,4 48,0 49,5 50,6 53,7 56,9 59,0 60,7 62,9 65,5 68,5 71,4 74,3 77,2 80,0 82,8 85,2 87,4 89,4 91,1 92,6 94,0 95,4 96,6

44,2 47,0 48,5 49,6 53,0 56,6 58,7 60,4 62,7 65,5 68,5 71,4 74,2 76,9 79,3 81,4 83,2 84,6 85,7 86,7 87,5 88,3 88,9 89,5

1

: Overgenomen uit Fredriks AM, et al., 2005.

Aanvullende diagnostiek Als eerste stelt men een zo compleet mogelijke groeicurve samen. De combinatie van afbuigende lengtegroei en toenemend gewicht moet doen denken aan een endocrinologisch probleem, terwijl de lengtegroei van kinderen met obesitas door overmatig eten vaak hoog in de groeicurve verloopt. Groei aan de bovenkant van het streeflengtebereik (boven +2 SD) is ook typisch voor kinderen

221


met MC4R-deficiëntie, maar bij hen bestaan hyperfagie en obesitas al vanaf zuigelingenleeftijd. Kinderen met een syndromale aandoening zijn vaak klein of groeien aan de onderkant van hun streeflengtebereik. Als anamnese, lichamelijk onderzoek en groeicurve geen aanwijzingen geven voor een onderliggende aandoening of comorbiditeit, is verdere diagnostiek niet geïndiceerd. Bij verdenking van een onderliggende aandoening of comorbiditeit kan men gericht aanvullend onderzoek inzetten, zoals handwortelfoto, bloedonderzoek, DNA-diagnostiek, MRI van de hersenen en orthopedisch onderzoek, afhankelijk van de differentiaaldiagnose en het risicoprofiel van de patiënt. Bij verdenking van obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) als complicatie van obesitas verricht men bijvoorbeeld polysomnografie. Comorbiditeit. Aan obesitas gerelateerde morbiditeit is een grote bron van zorg. Het stroomdiagram in Figuur 28-2 geeft aanwijzingen voor de evaluatie van comorbiditeit bij overgewicht. De toegenomen prevalentie van obesitas heeft ook de prevalentie van diabetes mellitus type 2 bij kinderen duidelijk doen toenemen. Type 2-diabetes kan onderdeel zijn van het metabool syndroom, waaronder verder vallen abdominale adipositas, hypertensie en een afwijkend lipidespectrum. Het metabool syndroom is geassocieerd met een toegenomen risico van hart- en vaatziekten op latere leeftijd.

Therapie Behandeling is van belang omdat overgewicht op de kinderleeftijd gerelateerd is aan overgewicht op volwassen leeftijd met de bijbehorende comorbiditeit. Zelfs bij kinderen gaat overgewicht gepaard met bepaalde gezondheidsrisico’s. Levensstijl. Verandering van levensstijl van kind en omgeving moet centraal staan. Als de gezondere levensstijl door het hele gezin kan worden overgenomen, is de kans van slagen het grootst. Multidisciplinaire begeleiding is essentieel. De speerpunten van behandeling zijn verandering van dieet en toename van lichamelijke activiteit. Het dieet is gebaseerd op de eliminatie van ‘lege energie’: geen suikerhoudende dranken, geen producten met hoge gehalten verzadigde vetten en suikers. De voeding moet gezond en evenwichtig zijn (zie ook www.voedingscentrum.nl), terwijl de energie-inname wordt beperkt, zodat een licht negatieve energiebalans wordt bereikt. Het voedingspatroon moet regelmatig zijn en de porties bescheiden, maar ontbijten is essentieel. De lichamelijke activiteit kan worden opgebouwd tot minimaal 60 min per dag matig intensieve inspanning, zoals wandelen, fietsen en buiten spelen.

222

Verhoogt insulinegevoeligheid Remt insulinesecretie Remt bètacelfunctie en insulinesecretie

Metformine1

–

223

: Niet geregistreerd voor deze indicatie.

1

Groeihormoon –

Prader-willisyndroom

Leptine

Leptinedeficiëntie

Octreotide1

Orlistat

Remt heropname van serotonine en noradrenaline Versterkt verzadigingsgevoel Lipaseremmer Vermindert vetabsorptie

Sibutramine

Primaire obesitas

MEDICAMENT WERKINGSMECHANISME

1 μg/m2

Op geleide van serumspiegel

5-15 μg/kg

250-1000 mg 2× daags

120 mg 3× daags

5-15 mg 4× daags

DOSERING

Oedeem, carpaletunnelsyndroom

Lokale reacties

Borborygmi, flatulentie, buikkrampen, fecesincontinentie, malabsorptie vetoplosbare vitaminen Misselijkheid, opgeblazen gevoel, diarree, lactaatacidose (volwassenen) Misselijkheid, diarree, buikkrampen Galstenen, oedeem, daling vrij T4

Tachycardie, hypertensie, hartkloppingen, paniekaanvallen, nervositeit, depressie, slaperigheid

BIJWERKINGEN

Tabel 28-5. Medicamenten voor de behandeling van obesitas

Niet bij OSAS Controle longfunctie, glucose, HbA1c

Niet in Nederland verkrijgbaar

Controle nuchtere glucose, T4, TSH, HbA1c

Niet bij nierinsufficiëntie Multivitaminesuppletie

Controle 25-hydroxyvit. D Multivitaminesuppletie

Niet met centraal werkende en CYP34A-remmende middelen Controle pols, bloeddruk

OPMERKINGEN



Met name activiteiten waarbij de grote spiergroepen worden gebruikt, verhogen de verbranding. Bij de keuze voor een sport of activiteit moet erop worden gelet dat die aansluit bij leeftijd, interesse en capaciteiten van het kind. Televisie kijken en computergebruik moeten worden beperkt tot hooguit 2 uur per dag. Medicamenteuze therapie. In Nederland zijn geen medicamenten geregistreerd voor de behandeling van obesitas bij jonge kinderen; het bewijs voor de effectiviteit ervan is beperkt. Voor gebruik bij volwassenen zijn sibutramine en orlistat geregistreerd (Tabel 28-5). Langdurig gebruik van deze middelen wordt afgeraden. Chirurgie. In Nederland bestaat nog slechts beperkte ervaring met bariatrische chirurgie bij kinderen met obesitas. De belangrijkste bij volwassenen gebruikte technieken zijn plaatsing van een maagband en roux-en-Y-anastomose. In de Amerikaanse richtlijnen wordt chirurgische behandeling in multidisciplinair verband overwogen bij adolescenten met een BMI boven 50 kg/m2 of een BMI boven 40 kg/m2 met comorbiditeit bij wie veranderingen in de levensstijl en medicamenteuze therapie niet tot het gewenste resultaat hebben geleid.

Preventie Preventie van overgewicht kan op drie verschillende niveaus plaats vinden: op populatieniveau, op subgroepniveau en op individueel niveau. Op populatieniveau is goede voorlichting door media, op scholen en dergelijke van essentieel belang. Verder moeten regelgeving en infrastructuur erop gericht zijn om gezond gedrag te stimuleren. Met preventie op subgroepniveau wordt bedoeld dat groepen met een relatief hoog risico, zoals allochtonen en gezinnen met lage sociaal-economische status, preventie op maat aangeboden krijgen. Preventie op individueel niveau is gericht op het voorkomen van comorbiditeit en van toename van gewicht bij patiënten die reeds overgewicht hebben.

Literatuur August GP, Caprio S, Fennoy I, et al. Prevention and treatment of pediatric obesity: an endocrine society clinical practice guideline based on expert opinion. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4576-99. Cole TJ, Bellizi MC, Flegal KM, Dietz WH. Establishing a standard definition for child overweight and obesity worldwide: international survey. BMJ 2000;320:1240-3.

224


Fredriks AM, Buuren S van, Fekkes M, et al. Are age references for waist circumference, hip circumference and waist-hip ratio in Dutch children useful in clinical practice? Eur J Pediatr 2005;164:216-22. Hurk K van den, Dommelen P van, Wilde JA de, et al. Prevalentie van overgewicht en obesitas bij jeugdigen 4-15 jaar in de periode 2002-2004. TNO-rapport. KvL/JPB/ 2006.010. Leiden: TNO, 2006. Renders CM, Seidell JC, Mechelen W van, Hirashing RA. Overgewicht en obesitas bij kinderen en adolescenten en preventieve maatregelen. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:2066-70. Speiser PW, Rudolf MC, Anhalt H, et al. Childhood obesity. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1871-87.

225

Deel X: APPENDICES

Appendix I ANTROPOMETRIE D. Mul en W.J.M. Gerver

Inleiding Het vastleggen en vervolgen van lichaamslengte en lichaamsgewicht is een essentiële handeling in jeugdgezondheidszorg en kindergeneeskunde. Gestandaardiseerde weergave van de uitkomsten van de metingen vormt de basis voor adequate interpretatie, interventie en wetenschappelijk onderzoek. In deze appendix worden de essentiële aspecten van meten en wegen behandeld: leeftijdsspecifieke methoden, meettechniek, aandachtspunten en referenties die kunnen worden gebruikt voor standaardisatie. Standaarddeviatiescore. Voor het vervolgen van de groei en om vergelijking met eerdere metingen mogelijk te maken, maakt men gebruik van gestandaardiseerde groeimaten. Omdat men met percentielen niet kan rekenen, worden deze steeds minder gebruikt. Het meest gebruikt men de SDS. Deze berust op de omrekening van de actuele lengte aan de hand van de leeftijdsafhankelijke SD en wordt als volgt berekend: Actuele maat – gemiddelde voor leeftijd en geslacht SDS = ——————————————————————— SD voor leeftijd en geslacht

Lengte en lengte-SD worden uitgedrukt in cm, gewicht en gewichts-SD in kg. De SDS is dus een ratio, een maat zonder eenheid. Als voor 6 jaar oude meisjes de gemiddelde lengte 125 cm is en de SD 5 cm, dan heeft een meisje van die leeftijd met een lengte van 120 cm dus een SDS van 1. Tabel I-1 geeft een indruk van de omrekening van percentielen naar SD.

229


Tabel I-1. Omrekening van percentielen naar SD EENHEID OMREKENING MEEST RELEVANTE WAARDEN Percentiel 3 SDS –1,882

10 –1,282

25 –0,675

50 0

75 +0,675

90 +1,282

97 +1,882

Referentiewaarden De Nederlandse groeicurven worden regelmatig bijgewerkt. De vijfde landelijke groeistudie vond plaats in 2010. De van de vierde landelijke groeistudie uit 1997 afgeleide groeidiagrammen vormen vaak nog de basis voor het vervolgen van lengte, gewicht, BMI en hoofdomtrek; deze zullen in de komende jaren geleidelijk door de nieuwe groeidiagrammen worden vervangen. De vijfde groeistudie heeft ook nieuwe specifieke groeidiagrammen opgeleverd voor kinderen van Turkse en Marokkaanse afkomst.

Pasgeborenen en zuigelingen Van iedere pasgeborene behoren geboortelengte en geboortegewicht bekend te zijn. Vaak wordt nog gedacht dat het kortdurend strekken van knieën en heupen nadelig zou zijn voor de heupontwikkeling van pasgeborenen. Voor deze vrees bestaat geen grond. Bij dysmature zuigelingen (small for gestational age, SGA) is de lengtemeting relevant omdat aan de hand daarvan de mate van dysmaturiteit kan worden geschat en de inhaalgroei adequaat kan worden vervolgd. Men spreekt van SGA bij kinderen met geboortegewicht of geboortelengte met een SDS voor de zwangerschapsduur van meer dan –2. Men onderscheidt proportionele of symmetrische SGA, waarbij lengte, gewicht en schedelomtrek evenveel zijn achtergebleven, en disproportionele of asymmetrische SGA, waarbij de schedelomtrek relatief groot is. Proportionele SGA wordt veroorzaakt door langer durende intra-uteriene groeivertraging; dit vergt nadere diagnostiek om de oorzaak ervan op te sporen. Dysmorfieën kunnen aanwijzingen geven voor een verklarende syndromale aandoening. Naast SGA gebruikt men de termen appropriate for gestional age (AGA) voor kinderen met een normaal geboortegewicht en large for gestational age (LGA) of macrosoom voor kinderen met een geboortegewicht-SDS boven +2.

230

Appendix I : Antropometrie

Lengte. Bij kinderen tot de leeftijd van 2 jaar wordt de lengte in liggende houding gemeten. Men gebruikt hiervoor een infantometer. Er zijn twee onderzoekers nodig; de eerste fixeert het hoofd tegen de hoofdplank in het frankfurtvlak (de onderkant van de oogkas vormt dan een horizontale lijn met de bovenrand van de uitwendige gehoorgang), de tweede brengt de voetenplank tegen de voeten, met de enkels in een hoek van 90° (Figuur I-1). Er zijn referentiewaarden beschikbaar voor geboortegewicht en geboortelengte gerelateerd aan zwangerschapsduur. De Stichting Perinatale Registratie Nederland heeft referentiecurven gepubliceerd waarin rekening wordt gehouden met onder meer pariteit en culturele achtergrond (www.perinatreg.nl).

Figuur I-1. Lengtemeting bij zuigelingen. De Figuren I-1 tot en met I-5 zijn met toestemming overgenomen uit Paediatric morphometrics, 2007.

231


Gewicht. Het vaststellen van het geboortegewicht gebeurt zo spoedig mogelijk na de geboorte. Men gebruikt daarvoor een geijkte weegschaal. Het gewicht wordt uitgedrukt in grammen en afgerond op 10 g. In de eerste levensdagen mogen kinderen maximaal 7 tot 10% van hun lichaamsgewicht kwijtraken, uitgaande van het geboortegewicht. Het normale beloop van het gewicht na de geboorte is vastgelegd in de groeidiagrammen voor kinderen van 0 tot 15 maanden van de vierde en vijfde landelijke groeistudie. Pasgeborenen en zuigelingen worden zonder kleding gemeten. Hoofdomtrek. Ook het vastleggen van de hoofdomtrek hoort bij het standaardonderzoek van de pasgeborene. De meting kan echter pas enkele dagen na de geboorte betrouwbaar worden uitgevoerd. Tijdens de partus treedt moulage op: de schedel wordt wat in elkaar gedrukt, waardoor de schedelnaden dichter tegen elkaar komen te liggen. Dit herstelt zich binnen enkele dagen. Men verricht de meting met een soepel, niet uitrekbaar meetlint. Men bepaalt de maximale omtrek, waartoe het lint aan de voorzijde net boven de oogkassen wordt gelegd en aan de achterzijde over het meest uitstekende botdeel wordt gevoerd. De hoofdomtrek is vooral in het eerste levensjaar een belangrijke maat voor de hersenontwikkeling.

Grotere kinderen De groei van kinderen kent verschillende fasen met verschillen in groeisnelheid. Dit wordt bijvoorbeeld goed in beeld gebracht door het zogenaamde infancychildhood-puberty-groeimodel (ICP). De groei op de zuigelingenleeftijd is in wezen een voortzetting van de intra-uteriene groei en vooral voedingsafhankelijk, terwijl die op de kinderleeftijd vooral groeihormoonafhankelijk is. De groei in de puberteit resulteert uit de gecombineerde effecten van groeihormoon en geslachtssteroïden. Door de groei in de verschillende fasen te vervolgen, kan men tijdig interveniëren bij afbuiging van de groei. Lengte. Voor een goede lengtemeting heeft men bij oudere kinderen een accurate, geijkte lengtemeter nodig, zoals de harpendenstadiometer. Het kind wordt gemeten op blote voeten, staand tegen de achterwand; bij jonge kinderen worden de voeten door een derde persoon gefixeerd. Met het hoofd in het frankfurtvlak wordt het hoofdplankje tot op het hoofd geschoven. Hierna vraagt men het kind om diep in te ademen, waardoor de wervelkolom wordt gestrekt. De onderzoeker oefent een lichte bovenwaartse druk uit, met de handen onder de kin van het kind en de vingers op de processus mastoidei; zo wordt het strekken

232


Figuur I-2. Lengtemeting bij oudere kinderen. van de wervelkolom bevorderd (Figuur I-2). Door de meting enkele malen achtereen uit te voeren, kan men de meetfout nog verder reduceren. In de loop van de dag kunnen de uitkomsten variëren als gevolg van de flexibiliteit van de wervelkolom. Een meting in de vroege ochtend levert een ongeveer 0,8 cm grotere lengte op dan een in de late middag. Bij nauwkeurige meting bedraagt de meetfout niet meer dan 3 mm. Bij de evaluatie van de groei moet men de best passende referentiewaarden gebruiken. Voor kinderen van blanke en negroïde ouders kunnen de meest recente Nederlandse groeidiagrammen worden gebruikt, maar voor kinderen van Marokkaanse en Turkse ouders gebruikt men liever de voor deze groepen ontwikkelde groeidiagrammen. Voor kinderen uit andere etnische groepen kan het meest geschikte diagram worden gevonden op de website van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) (www.who.int/childgrowth); voor kinderen tot

233


5 jaar kan men ook het door de WHO voorgestelde ‘universele’ groeidiagram gebruiken, dat is vervaardigd op basis van de gegevens van goed gevoede kinderen in een groot aantal ontwikkelingslanden. Ook voor diverse syndromen bestaan specifieke groeidiagrammen. Gewicht. De bepaling van het gewicht vindt plaats op een geijkte weegschaal. Het opvolgend gebruik van verschillende weegschalen kan leiden tot onbetrouwbare informatie. Oudere kinderen wordt in hun ondergoed gemeten. De Nederlandse Groeistudie van 1997 geeft adequate referentiewaarden voor het gewicht van de Nederlandse populatie. BMI. Met de toenemende incidentie van overgewicht en obesitas is de BMI van steeds groter belang. Deze maat werd in de 19 eeuw ontwikkeld door Adolphe Quetelet en in de 20e eeuw herontdekt. De BMI is gedefinieerd als het gewicht (in kg) gedeeld door het kwadraat van de lengte (in m). Voor oudere kinderen zijn referentiecurven beschikbaar die per leeftijd en geslacht afkapgrenzen geven voor overgewicht, obesitas, ondergewicht en ernstig ondergewicht (respectievelijk overeenkomend met de ‘volwassen’ afkappunten van 25, 30, 18,5 en 17 kg/m2). Voor zuigelingen maakt men gebruik van gewicht naar lengte. Zie verder Hoofdstuk 28. Huidplooien. Een eenvoudige antropometrische techniek voor schatting van het totale gehalte aan lichaamsvet is huidplooimeting. Hierbij wordt ervan uitgegaan dat er een relatie is tussen de op gestandaardiseerde plaatsen gemeten

Figuur I-3. Meting suprailiacale huidplooi.

234


vetmassa met de totale hoeveelheid vet in het lichaam. Ook hiervan zijn voor Nederlandse kinderen referentiewaarden beschikbaar. Bij de meting wordt het subcutane weefsel tussen duim en wijsvinger opgepakt en de zo verkregen plooi tussen de uiteinden van een krompasser (huidplooimeter) geplaatst (Figuur I-3). De vier meetpunten zijn de biceps- en tricepshuidplooi, halverwege tussen elleboog en acromion, de subscapulaire huidplooi aan de onderrand van de scapula en de abdominale huidplooi boven de crista iliaca, steeds aan de linkerkant. Een nadeel van huidplooimetingen is de beperkte reproduceerbaarheid. De variabiliteit kan worden verminderd door elke plooi driemaal te meten en daarvan het gemiddelde te nemen en verder door de 4 huidplooiwaarden samen te nemen. Buikomvang. De buikomvang en de verhouding tussen buikomvang en lengte worden beschouwd als surrogaatmarkers voor abdominale obesitas, de variant die waarschijnlijk een betere voorspeller is van het cardiovasculaire risico dan obesitas op zichzelf. De buikomvang wordt gemeten midden tussen de tiende rib en de crista iliaca (WHO-standaard) of ter hoogte van de navel. Ook voor deze maten zijn referentiecurven beschikbaar. Lichaamsverhoudingen. Voor het objectiveren van de lichaamsverhoudingen worden zithoogte en spanwijdte gemeten. De zithoogtemeting gebeurt door het kind op een vlak bankje zo rechtop mogelijk te laten zitten, met de billen tegen de meetplank. Het hoofd wordt in het frankfurtvlak gehouden, het kind inspireert en er wordt lichte druk op de processus mastoidei uitgeoefend (Figuur I4). De zithoogte kan eventueel ook liggend worden gemeten; dan worden de bovenbenen in 90° flexie gebracht, het bekken tegen de achterwand gefixeerd en de schuifplank tegen de billen geschoven. Deze parameter noemt men gewoonlijk de ‘kruin-romplengte’. Het verschil tussen lengte en zithoogte wordt beenlengte genoemd. De meetfout van de zithoogtemeting is groter dan die van de lengtemeting. Voor de zithoogte-lengteratio bestaan referentiediagrammen voor leeftijd en geslacht. Deze ratio wordt echter ook beïnvloedt door de lengte-SDS; relatief lange kinderen hebben een lagere zithoogte-lengteratio. Bij een abnormale ratio wordt gesproken van disproportionele groeistoornis. Een andere maat voor disproportie is de spanwijdte, de afstand tussen de toppen van de middelvingers bij gestrekte handen en armen (Figuur I-5). Bij het marfansyndroom is de spanwijdte bijvoorbeeld vaak duidelijk langer dan de lengte, bij hypochondroplasie is de spanwijdte juist kleiner. Spanwijdtemeting kan bij kinderen die niet kunnen staan, zoals bij spina bifida, ook worden gebruikt als redelijk alternatief voor de lengtemeting.

235


Figuur I-4. zithoogtemeting.

Figuur I-5. Meting spanwijdte.

236


Tenslotte kan ook meting van de lengte van de onderarm soms zinvol zijn. Bij kinderen met een afwijkend SHOX-gen valt deze maat bijvoorbeeld buiten de referentiewaarden. Streeflengte. De gemiddelde streeflengte wordt afgeleid van de gemiddelde lengte van beide ouders (in cm). Met het uitkomen van de groeidiagrammen van de vijfde landelijke groeistudie is de berekening van de streeflengte veranderd. De tot nu toe gebruikelijke formule verdisconteerde zowel het gemiddelde eindlengteverschil tussen jongens en meisjes (13 cm) als de seculaire trend: (lengte vader + lengte moeder) + 13 Streeflengte jongen (cm) = ————————————————— + 4,5 2 (lengte vader + lengte moeder) - 13 Streeflengte meisje (cm) = ————————————————— + 4,5 2

Het 95%-betrouwbaarheidsinterval ligt daarbij voor jongens tussen –11 en +11 cm, voor meisjes tussen –10 en +10 cm. Met het beschikbaar komen van de gegevens van de vijfde landelijke groeistudie verandert ook de streeflengteberekening. Ten eerste blijkt de seculaire toename van de lengtegroei te zijn afgevlakt: de kinderen worden gemiddeld niet langer dan 13 jaar geleden (maar wel zwaarder). Ten tweede is nu gekozen voor een wiskundige benadering van de streeflengtebepaling. De nieuwe formules luiden: Streeflengte jongen (cm) = 44,5 + 0,376 × lengte vader + 0,411 × lengte moeder Streeflengte meisje (cm) = 47,1 + 0,334 ×lengte vader + 0,364 × lengte moeder

Het 95%-betrouwbaarheidsinterval is onveranderd gebleven: voor jongens tussen –11 en +11 cm, voor meisjes tussen –10 en +10 cm. Deze formules kunnen ook worden gebruikt voor kinderen van Turkse en Marokkaanse afkomst.

Literatuur Engelberts AC, Koerts B, Waelkens JJ, et al. Lengtemeting bij de pasgeborene. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:632-6. Fredriks AM, Buuren S van, Burgmeijer RJ, et al. Continuing positive secular growth change in The Netherlands 1955-1997. Pediatr Res 2000;47:316-23.

237


Fredriks AM, Buuren S van, Wit JM, Verloove-Vanhorick SP. Body index measurements in 1996-7 compared with 1980. Arch Dis Child 2000;82:107-12. Fredriks AM, Buuren S van, Jeurissen SE, et al. Height, weight, body mass index and pubertal development references for children of Moroccan origin in The Netherlands. Acta Paediatr 2004;93:817-24. Fredriks AM, Buuren S van, Jeurissen SE, et al. Height, weight, body mass index and pubertal development reference values for children of Turkish origin in the Netherlands. Eur J Pediatr 2003;162:788-93. Fredriks AM, Van Buuren S, van Heel WJ, et al. Nationwide age references for sitting height, leg length, and sitting height/height ratio, and their diagnostic value for disproportionate growth disorders. Arch Dis Child 2005;90:807-12. Gerver WJM, Bruin R de. Paediatric morphometrics: a reference manual. 2e druk. Maastricht: Universitaire Pers Maastricht, 2007. Mul D, Fredriks AM, Buuren S van, et al. Pubertal development in The Netherlands 19651997. Pediatr Res 2001;50:479-86. Niklasson A, Ericson A, Fryer JG, et al. An update of the Swedish reference standards for weight, length and head circumference at birth for given gestational age (19771981). Acta Paediatr Scand 1991;80:756-62. Talma H, Schönbeck Y, Bakker B, et al. Groeidiagrammen 2010. Handleiding bij het meten en wegen van kinderen en het invullen van groeidiagrammen. Leiden: TNO, 2010.

238

Appendix II FUNCTIETESTS

In deze appendix wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste endocrinologische functietests. De in de tabellen gegeven referentiewaarden en afkapwaarden zijn indicatief; ze worden mede bepaald door de bepalingsmethode en zijn dan ook afhankelijk van het laboratorium waarin de bepaling wordt verricht.

ACTH-test De ACTH-test kent twee varianten met verschillende indicaties: evaluatie van mogelijke bijnierinsufficiëntie (Tabel II-1) en verdenking van een aangeboren bijnierenzymdeficiëntie (Tabel II-2). In het laatste geval betreft het meestal 21hydroxylasedeficiëntie, maar bij verdenking van andere enzymdeficiënties kunnen ook andere steroïden worden bepaald, zoals 11-deoxycortisol bij verdenking van 11-hydroxylasedeficiëntie en DHEA of 17-hydroxypregnenolon bij verdenking van 3-bètahydroxysteroïdedehydrogenasedeficiëntie (zie Hoofdstuk 19). Bij verdenking van een zogenaamd hoog defect kan ook de concentratie van alle bijniersteroïden worden bepaald. Tabel II-1. ACTH-test bij verdenking van bijnierinsufficiëntie STAP

UITVOERING

Voorbereiding

De test wordt vroeg in de ochtend uitgevoerd De patiënt hoeft niet nuchter te zijn Synacthen 0,25 mg (of 1 μg/1,73 m2) in 15 sec i.v. ACTH bij start onderzoek, op tijdstip 0 min Cortisol op tijdstippen –15, 0, 30 en 60 min Elke 30 min: bloeddruk en pols Stijging cortisolspiegel met >200 nmol/l is normaal Piekwaarde cortisolspiegel >550 nmol/l is normaal

Dosering Serumbepalingen Controles Interpretatie

239


Tabel II-2. ACTH-test bij verdenking van 21-hydroxylasedeficiëntie STAP

UITVOERING

Voorbereiding

De test wordt vroeg in de ochtend uitgevoerd De patiënt hoeft niet nuchter te zijn Synacthen 0,25 mg in 15 sec i.v. ACTH bij start onderzoek, op tijdstip 0 min Cortisol op tijdstippen 0 en 60 min 17-hydroxyprogesteron op tijdstippen 0 en 60 min Bloeddruk en pols elke 30 min Piekwaarde 17OHP normaliter <10 nmol/l Piekwaarde 10-20 nmol/l past bij heterozygoot AGS Piekwaarde >20 nmol/l past bij laat optredend AGS Piekwaarde >120 nmol/l is bewijzend voor klassiek AGS

Dosering Serumbepalingen

Controles Interpretatie

Nachtelijke dexamethasonsuppressietest De dexamethasonsuppressietest wordt verricht bij verdenking van overproductie van cortisol (Tabel II-3). Tabel II-3. Nachtelijke dexamethasonsuppressietest STAP

UITVOERING

Voorbereiding Dosering

Geen Dexamethason 0,3 mg/m2 (maximaal 1 mg) oraal, de avond tevoren om 23.00 u (thuis) Cortisol ’s morgens om 8.00 u Geen Cortisolspiegel normaliter <150 nmol/l Cortisolspiegel <50 nmol/l sluit cortisoloverproductie uit

Serumbepalingen Controles Interpretatie

Groeihormoonstimulatietests Bij verdenking van GH-deficiëntie is één test niet voldoende om de diagnose te bevestigen. De belangrijkste tests zijn de argininetest (Tabel II-4), de clonidinetest (Tabel II-5) en de glucagontest (Tabel II-6). Alleen als de eerste test voldoende oploop van GH laat zien, is GH-deficiëntie uitgesloten en is een tweede

240

Appendix II : Functietests

test niet nodig. Als screening kan in eerste instantie een inspanningstest worden uitgevoerd (Tabel II-7). Ook varianten van deze test worden wel toegepast, zoals eenmalige bloedafname direct na inspanning, tegelijk met het screenend aanvullend onderzoek. De gevoeligheid van de test is dan minder, maar als de GHpiek voldoende hoog is en het IGF-1 normaal, kan verder onderzoek achterwege blijven. De interpretatie van de tests wordt gegeven in Tabel II-8. Bij meisjes boven de leeftijd van 8 jaar en jongens boven de leeftijd van 9 jaar moet voorafgaand aan de test priming plaatsvinden met geslachtshormonen. Meisjes krijgen ethinylestradiol, 2× daags 25 μg oraal gedurende de 5 dagen voorafgaand aan de test. Jongens worden voorbehandeld met testosteron: Sustanon® 100 mg i.m., eenmalig 5 dagen voor de test, of Andriol® 2× daags 120 mg oraal gedurende 5 dagen.

Tabel II-4. Argininebelastingstest STAP

UITVOERING

Voorbereiding

De test wordt vroeg in de ochtend uitgevoerd De patiënt moet nuchter zijn Arginine-HCl 7,4%, 0,5 g/kg (maximum 20 g) Bij kinderen <20 kg als 4%-oplossing, >20 kg als 10%-oplossing IGF-1 en IGF-BP3 op tijdstip –15 min GH op tijdstippen –15, 0, 15, 30, 45, 60, 75, 90 en 120 min Elke 30 min: bloeddruk en pols Zie Tabel II-8

Dosering

Serumbepalingen Controles Interpretatie

Tabel II-5. Clonidinebelastingstest STAP

UITVOERING

Voorbereiding

De test wordt vroeg in de ochtend uitgevoerd De patiënt moet nuchter zijn Clonidine 0,15 mg/m2 (maximum 0,15 mg) IGF-1 en IGF-BP3 op tijdstip –15 min GH op tijdstippen –15, 0, 15, 30, 45, 60, 75, 90 en 120 min Elke 30 min: bloeddruk en pols Zie Tabel II-8


241


Tabel II-6. Glucagonbelastingstest STAP

UITVOERING

Voorbereiding

De test wordt vroeg in de ochtend uitgevoerd De patiënt moet nuchter zijn Glucagon, 0,1 mg/kg (maximum 1 mg) i.m. of s.c. IGF-1 en IGF-BP3 op tijdstip –15 min GH op tijdstippen –15, 0, 30, 60, 75, 90, 120 en 150 min Elke 30 min: bloeddruk en pols; cave late hypoglykemie Zie Tabel II-8


Tabel II-7. Inspanningstest STAP

UITVOERING

Voorbereiding Dosering Serumbepalingen

De test wordt vroeg in de ochtend uitgevoerd Maximale inspanning, bereikt met fietsproef of traplopen IGF-1 en IGF-BP3 op tijdstip –15 min GH op tijdstippen –15, 0, 15 en 30 min tijdens inspanning, direct na afloop van de inspanning en 10 min erna Geen Zie Tabel II-8

Controles Interpretatie

Tabel II-8. Interpretatie GH-stimulatietests CATEGORIE

PIEKEXCRETIE GH (mE/l)

CONCENTRATIE GROEIHORMOONDEFICIËNTIE IGF-11

1 2 3

<5 <10 <10 10-20 20-30 20-30 >20 >30

P50 P50
4 5 6 7 1

Zeker Vrijwel zeker Waarschijnlijk partieel Idem Mogelijk partieel Weinig waarschijnlijk Onwaarschijnlijk Waarschijnlijk dwerggroei van het ‘larontype’

: Uitgedrukt in percentielen van de normale verdeling.

242

Appendix II : Functietests

LHRH-test De LHRH-test wordt verricht bij verdenking van pubertas praecox. Met de test kan onderscheid worden gemaakt tussen pubertas praecox en premature thelarche (Tabel II-9). Tabel II-9. LHRH-test STAP

UITVOERING

Voorbereiding

De test wordt vroeg in de ochtend uitgevoerd De patiënt hoeft niet nuchter te zijn Dosering LHRH 100 μg i.v. in 30-60 sec Serumbepalingen Testosteron bij jongens, estradiol bij meisjes op tijdstip 0 min LH en FSH op tijdstippen 0, 30, 60 en 120 min Controles Elke 30 min: bloeddruk en pols Interpretatie Maximale stijging LH >6 U/l en LH > FSH wijst op pubertas praecox Maximale stijging LH <6 U/l en FSH > LH wijst op premature thelarche

Orale glucosetolerantietest De orale glucosetolerantietest wordt gebruikt voor de evaluatie van de glucosetolerantie bij verdenking van diabetes mellitus (Tabel II-10). Tabel II-10. Orale glucosetolerantietest STAP

UITVOERING

Voorbereiding

De test wordt vroeg in de ochtend uitgevoerd De patiënt moet nuchter zijn Dosering Glucose (oplossing 250 g/l) 1,75 g/kg, maximum 75 g Serumbepalingen Glucose op tijdstippen 0 en 120 min Controles Geen Interpretatie Nuchtere glucosespiegel: ≥5,6 mmol/l wijst op gestoorde nuchtere glucosewaarde; ≥7,0 mmol/l wijst op diabetes Glucosespiegel op tijdstip 120 min: ≥7,8 mmol/l wijst op gestoorde glucosetolerantie; ≥12,0 mmol/l wijst op diabetes

243


Literatuur Ranke MB (red). Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. 3e druk. Basel: Karger, 2003.

244

Appendix III STRESSSCHEMA T. Sas, M.J. Walenkamp en B.J. Otten

Inleiding Bij bijnierinsufficiëntie is het risico van addisoncrisis en de daarmee gepaard gaande ernstige morbiditeit en mortaliteit verhoogd. Daarom moeten ouders en verzorgers goede instructies krijgen over de handelwijze in stresssituaties. Dit impliceert dat ze moeten weten welke situaties als stresssituaties zijn te beschouwen, hoe de mate van stress kan worden beoordeeld, naar welke cortisolspiegels moet worden gestreefd bij stress en welke medicatie daarvoor moet worden gebruikt, en tenslotte welke toedieningsweg kan worden gekozen.

Stresssituaties De cortisolbehoefte kan verhoogd zijn bij ziekte, lichamelijke inspanning en emotionele spanning. Wanneer behoefte bestaat aan een hogere cortisolconcentratie, verschilt per patiënt; de adviezen moeten dan ook op elke patiënt afzonderlijk worden afgestemd. Bij ziekte varieert de mate van stress met de ernst van de aandoening. Bij kortdurende lichamelijke inspanning is het over het algemeen niet nodig om extra cortisol te geven. Bij langdurige lichamelijke inspanning, zoals bij wedstrijden, hebben sommige kinderen wel een stressdosis nodig. Daarnaast moeten vooral kleinere kinderen ook glucosehoudende dranken gebruiken. Dezelfde individuele gevoeligheid geldt voor emotionele stress. Hierbij zijn de observaties van de ouders van belang. Mate van stress. Bij ziekte en (in)spanning onderscheidt men milde, matige en ernstige stress. Er zijn geen duidelijke criteria voor de ernst van de stress bij ziekte. De hoogte van de lichaamstemperatuur is over het algemeen geen goede parameter en bergt het gevaar van onderbehandeling in zich als een ern-

245


stige aandoening zonder koorts verloopt. Bij bacteriële infecties met verhoogde infectieparameters is de stressprikkel over het algemeen groter dan bij virale infecties, maar nauwkeurige schatting blijft lastig.

Cortisolspiegels Globaal houdt men 300 nmol/l aan als streefwaarde voor de basale cortisolspiegel in het serum. Bij milde stress is de gewenste spiegel 600 nmol/l (waarvoor dus verdubbeling van de dosering nodig is), bij matige stress 900 nmol/l (drievoudige dosering) en bij ernstige stress 1500 nmol/l (vijfvoudige dosering). Alleen voor situaties van ernstige stress zijn studies beschikbaar naar de actuele cortisolconcentraties. Bij ernstige stress is bovendien de toediening van extra glucose oraal of intraveneus noodzakelijk.

Medicatietoediening Thuis. In de thuissituatie beginnen de ouders bij stress met het verhogen van de eigen medicatie (Figuur III-1 en III-2). Vooral bij ernstige ziekte wordt de hydrocortisondosering het liefst over 4 porties verdeeld, met een maximuminterval van 6 uur. Dit geeft ook ruimte om het kind te observeren. Als het kind niet in staat is om de drie- of vijfvoudige dosering hydrocortison oraal in te nemen, dan moeten de corticosteroïden parenteraal worden toegediend. Als de ouders ervaring hebben met prikken, kunnen zij zelf hydrocortison of dexamethason intramusculair toedienen. Zo niet, dan krijgen de ouders een recept voor hydrocortison of dexamethason mee, zodat de huisarts het middel zo nodig kan injecteren. Omdat de huisarts niet altijd onmiddellijk paraat voor dergelijke injecties, zou een te grote vertraging kunnen optreden bij het toedienen van de stressmedicatie. Rectale toediening van hydrocortison kan een alternatief zijn. De effectiviteit daarvan moet echter eerst zijn uitgetest. Daarvoor laat men suppositoria maken met hydrocortisonbase in Witepsol W45, in een dosering van 100 mg/ m2. Drie uur na toediening van een zetpil wordt de serumcortisolspiegel bepaald. Als deze hoger is dan 1 mmol/l, kan deze toedieningsweg bij stress veilig worden gebruikt als alternatief voor orale toediening. Bij zuigelingen kunnen doses nodig zijn van 150 tot 200 mg/m2. Bij stress worden alleen zetpillen gegeven als het niet lukt om hydrocortison oraal toe te dienen. De toediening kan elke 8 uur worden herhaald. Zodra het kind weer orale medicatie accepteert, wordt daarop overgegaan. Omdat de

246

Appendix III : Stressschema

Informatie voor ouders van een kind dat wordt behandeld met hydrocortison De bijnieren van uw kind vormen te weinig van het stresshormoon cortisol (hydrocortison). Om te zorgen dat er toch voldoende van dit hormoon in het lichaam aanwezig is, gebruikt uw kind dagelijks hydrocortison. Soms heeft uw kind meer cortisol nodig dan normaal. Dan moet u extra hydrocortison geven. In deze brief staat aangegeven wanneer dat nodig is en hoeveel hydrocortison u dan moet geven. Wanneer heeft uw kind meer hydrocortison nodig? U moet meer hydrocortison geven als uw kind dingen meemaakt die extra spanning (stress) veroorzaken. Dat kan ziekte zijn of een ongeval, maar ook een verjaardagsfeestje, een examen of een sportdag. Hoe meer stress een gebeurtenis geeft, hoe meer hydrocortison uw kind nodig heeft. De stress is afhankelijk van de gebeurtenis (een ongeval geeft meer stress dan een examen) en van het karakter van uw kind (het ene kind maakt zich drukker voor een examen dan het andere). Zijn alle stress-situaties hetzelfde? Wanneer een gebeurtenis maar weinig spanning oplevert, zoals een voetbaltraining, noemen we dat lichte stress. U hoeft dan geen extra hydrocortison te geven. Infecties en repetities veroorzaken bij uw kind wel duidelijk meer spanning dan normaal. We spreken dan van matige stress. Bij een ongeval, een ernstige griep of een operatie gaat het om ernstige stress. In het schema aan de achterzijde van deze brief staat hoeveel hydrocortison u uw kind bij matige en ernstige stress moet geven. Wanneer moet u extra hydrocortison gaan geven? Als u kunt voorzien dat een gebeurtenis voor uw kind extra spanning oplevert, zoals bij een sporttoernooi, kunt u van tevoren al extra hydrocortison geven. Als er een grote gebeurtenis op til is, zoals verhuizing, een verre vakantie of een geplande operatie, kunt u het beste van tevoren met de arts overleggen. Bij onverwachte stress, zoals wanneer uw kind ziek wordt, volgt u het schema aan de achterzijde van deze brief. Wat moet ik doen als ik twijfel? Als u niet zeker weet of uw kind extra hydrocortison nodig heeft, kunt u het beste wel extra geven. Een enkele extra dosis kan geen kwaad, maar uitstel geeft misschien juist wel problemen. Als u blijft twijfelen, kunt u contact opnemen met de arts. Hoelang moet ik doorgaan met extra hydrocortison? Bij matige stress kan de extra hydrocortison direct na de periode van stress worden gestaakt. Na een periode van ernstige stress mag u echter niet meteen stoppen. U moet de extra hydrocortison afbouwen door nog twee dagen methode A van het schema te volgen. Daarna geeft u weer de normale hoeveelheid hydrocortison. Wat moet ik doen met de fludrocortison? Sommige kinderen gebruiken niet alleen hydrocortison, maar ook fludrocortison (Florinef®). Bij stress hoeft u dat niet extra te geven; de dosering kan gelijk blijven. Hoe bereik ik de arts als ik wil overleggen? Rechtsonder in het schema aan de achterzijde van deze brief vindt u de telefoonnummers die u tijdens of buiten kantooruren kunt bellen.

Figuur III-1. Voorzijde van het informatieblad voor ouders van kinderen met bijniersufficiëntie.

247

248 u

mg

Dexamethason injectie

mg

mg

mg

uur

Methode D

mg

mg

Methode B

mg

Nacht

u

mg

mg

Methode A

mg

uur

Hydrocortison zetpil

mg

mg

Normale dosering

Avond

Methode C

uur

uur

Tijdstip

Middag

Methode B Geef 5 x de normale hoeveelheid hydrocortison, verdeeld over 4 giften: elke 6 uur een gift

ERNSTIG Temperatuur boven 39 °C Braken, diarree Ernstig ziek Operatie, narcose Ongeval

Ochtend

Methode C Geef zetpil hydrocortison Neem contact op met dienstdoende kinderendocrinoloog Start weer met de tabletten zodra het kan

Methode A Geef 3 x de normale hoeveelheid hydrocortison, verdeeld over 4 giften

MATIG Griep Infectie Temperatuur 38-39 °C Vaccinatie Verdoving bij tandarts Toets, examen

TOEGEDIEND

Niet van toepassing

Geef de normale hoeveelheid medicijnen; geen aanpassing nodig

LICHT Niet lekker Hangerig Temperatuur boven 38 °C

Halve / hele ampul

100 mg/m2: mg

1 / 2 / 5 / 10 / 20 mg

1 / 2 / 5 / 10 / 20 mg

1 / 2 / 5 / 10 / 20 mg

Sterkte (tabletten hydrocortison)

Belangrijke telefoonnummers

Methode C en D zijn alleen bedoeld voor acute opvang

Methode D Geef injectie dexamethason in de spier Tot 6 jaar: ½ ampul (= ½ ml = 2,5 mg) Vanaf 6 jaar: 1 ampul (= 1 ml = 5 mg) Neem contact op met dienstdoende kinderendocrinoloog Start weer met de tabletten zodra het kan

Uw kind kan medicijnen niet slikken of niet binnenhouden

Uw kind kan medicijnen slikken

MATE VAN STRESS


Figuur III-2. Achterzijde van het formulier van het informatieblad. Hier kunnen de op het kind van toepassing zijnde adviezen worden genoteerd.

0-1 JAAR (0,3-0,5 m2)

2,5 mg 5 mg 2-3 × normale dosis Idem Normale dosis Idem

7,5 mg Idem Idem

20 mg Idem Idem

2,5 mg 2 × 1,5 mg 3 × 1,5 mg 3 × normale dosis

5 mg 2 × 2,5 mg 3 × 2,5 mg Idem

7,5 mg 2 × 5 mg 3 × 5 mg Idem

10 mg 2 × 5 mg 3 × 5 mg Idem

Inleiding Intraveneus Rest van dag 0 Intraveneus Dag 1 na operatie Intraveneus

5 mg 2 × 2,5 mg 3 × 2,5 mg

7,5 mg 2 × 3,5 mg 3 × 3,5 mg

10 mg 2 × 5 mg 3 × 5 mg

12,5 mg 2 × 7,5 mg 3 × 7,5 mg

Zware ingrepen (genitoplastiek, laparotomie, craniotomie): 15 mg/m2.dag in 3×

Inleiding Intraveneus Rest van dag 0 Intraveneus Dag 1 na operatie Intraveneus of oraal

25 mg 2 × 12,5 mg 3 × 12,5 mg

20 mg 2 × 10 mg 3 × 10 mg Idem

Matige zware ingrepen (sluiten hernia inguinalis, tonsillectomie, adenotomie): 10 mg/m2.dag in 3×

Inleiding Intraveneus Rest van dag 0 Oraal Dag 1 na operatie Oraal

10 mg Idem Idem

1-3 JAAR 3-12 JAAR >12 JAAR VOLWASSEN (0,5-0,7 m2) (0,7-1,2 m2) (1,2-1,5 m2) (>1,5 m2)

TOEDIENINGSWEG LEEFTIJD (LICHAAMSOPPERVLAK)

Simpele ingrepen (inspectie onder narcose, plaatsen trommelvliesbuisjes)

TIJDSTIP

Tabel III-1. Peri-operatief glucocorticoïdsubstitutieschema met prednison voor patiënten met bijnierinsufficiëntie

Appendix III : Stressschema

249


stabiliteit van hydrocortison in zetpilvorm niet getest is en de dosering afhankelijk is van het lichaamsoppervlak, worden maximaal 5 zetpillen per keer voorgeschreven. Het voorschrijven moet ook alleen gebeuren door de behandelend kinderarts-endocrinoloog. Voorzichtigheid is geboden bij diarree. Perioperatief. Stressdoses glucocorticoïden kunnen perioperatief op verschillende manieren worden gegeven. In de schema’s in Tabel III-1 is ervoor gekozen om bij de inleiding te beginnen met intraveneuze toediening van prednison door de anesthesist, maar bij oudere kinderen is het soms nodig om de avond voor de ingreep een extra hydrocortison toe te dienen. Vanwege het risico van hypoglykemie geeft men op de operatiedag ’s morgens een infuus met glucosezoutoplossing. Men plant de ingreep bij voorkeur vroeg in de ochtend. Als de operatie later op de dag plaats moet vinden, verdrievoudigt men die dag de normale ochtenddosis. Welke glucocorticoïdedosering na de eerste postoperatieve dag nodig is, hangt af van de klinische toestand van de patiënt en het postoperatieve beloop. Prednison geniet de voorkeur boven hydrocortison; het heeft een halfwaardetijd van 12 tot 36 uur en zorgt dus voor een voldoende hoge cortisolspiegel voor de duur van de ingreep. Bij matig zware ingrepen geeft men prednison in een dagdosering van 10 mg/m2 in 3×, bij zware ingrepen 15 mg/m2 in 3× (Tabel III-1). De bij de inleiding gegeven dosis kan naar boven worden afgerond. Hydrocortison heeft een korte halfwaardetijd en moet via een continu-infuus worden toegediend. Het gevaar hiervan is de kans dat de toediening tijdens of na de ingreep wordt onderbroken. De omrekeningsfactor is vier: 1 mg prednison komt overeen met 4 mg hydrocortison. De dosering fludrocortison kan onveranderd blijven.

250

REGISTER

Abdominaal vet 90 Acne 54, 79, 85, 142 ACTH 125 ACTH-test 239 Adrenarche 54 Adrenogenitaal syndroom 140 Adrenoleukodystrofie 129 Aldosteron 125 Ambigue genitaliën 144 Amenorroe 78, 142 Androgenen 32 Anogenitale ratio 206 Anosmie 63 Anovulatie 83 Anovulatoire cycli 73 Anti-TPO-antistoffen 108 Anticonceptie 75 APECED 183 Arachnodactylie 28 Argininebelastingstest 241 Atlas van Greulich en Pyle 34 Atlas van Tanner en Whitehouse 34 Auto-immuunadrenalitis 129 Auto-immuunthyreoïditis 106 Azoöspermie 67 Bariatrische chirurgie 224 Beckwith-wiedemannsyndroom 158 Beenlengte 15 Bepaling van het gewicht 234 Bijniercrisis 131 Bijnierinsufficiëntie 125, 160 Bijniersuppressie 132 Bisfosfonaten 190

Body mass index 213, 234 Borstontwikkeling 40, 47 Buikomvang 235 Café-au-laitvlekken 48 Calcifediol 177 Calcitriol 177 Caput quadratum 188 CBO-consensus Diagnostiek kleine lichaamslengte 19 Centrale obesitas 134 Cerebral salt wasting 172 Chemotherapie 65 Cholecalciferol 177 Chronische ziekte 65 Clitoromegalie 79, 143 Clonidinebelastingstest 241 Combinatiepil 75 Congenitaal hyperinsulinisme 160 Congenitale bijnierhypoplasie 129 Congenitale hypothyreoïdie 96 Corpuscallosumagenesie 150 Corticotrofinevrijmakend hormoon 125 Cortisol 125 Cortisoldeficiëntie 163 Cosmetische therapie 87 Craniofaryngeoom 63 Cryptorchisme 195 Desmopressine 171 Dexamethasonsuppressietest 240 Diabetes insipidus 151, 168 Digeorgesyndroom 183 Disorders of sexual development 204 Dyshormonie 98

251


Dyshormonogenese 98 Ectopische neurohypofyse 149 Ectopische testikel 199 Eindlengte 34 Endometriumhyperplasie 90 Epifysiodese 33 Ergocalciferol 177 Ethinylestradiol 32 Eunuchoïde lichaamsbouw 63 Fallus 206 Familiair kleine lengte 17 Flushing 134 Folliculaire fase 75 Follikelstimulerend hormoon 39 Galactorroe 65 Geboortegewicht 230 Geboortelengte 230 Gestoorde geslachtsontwikkeling 204 Glucagonbelastingstest 242 Glucagontest 22 Glucosehomeostase 157 Glutamaatdehydrogenasedeficiëntie 160 Glycogeenstapelingsziekten 161 GnRH-analoog 52 Gonadale dysgenesie 66 Gonadotrofinevrijmakend hormoon 39 Groeicurve 221 Groeidiagrammen 233 Groeihormoonbehandeling 25 Groeihormoondeficiëntie 20 Groeihormoonstimulatietests 240 Grote lengte 27 Gynaecomastie 58, 66 Harrisongroeven 188 Hashitoxicose 112 Hielprik 97, 146, 161 Hirsutisme 79, 85, 134, 142 Hoofdomtrek 232 Huidplooimeting 234 Hydrocefalie 150 Hydrocortison 132, 147 Hygroom 150 Hyperandrogenisme 79, 85, 90

252

Hypercalciëmie 177 Hypercortisolisme 136 Hypergonadotroop hypogonadisme 65 Hyperinsulinisme 151 Hyperinsulinismehyperammoniëmiesyndroom 160 Hyperlaxiteit 28 Hyperprolactinemie 65 Hyperthyreoïdie 112 Hypertrichose 85 Hypocalciëmie 181 Hypoglykemieën 151 Hypogonadotroop hypogonadisme 63, 80 Hypoparathyreoïdie 183 hypospadie 200 Hypothalamus-hypofyse-gonadeas 47 Hypothyreoïdie 106 Icterus prolongatus 151 IGF-bindend proteïne 3 20 Incidentalomen 138 Indeling volgens Prader 143 Infancy-childhood-puberty 232 Infertiliteit 66, 67 Inspanningstest 242 Insulineachtige groeifactor 1 20 Insulineresistentie 90 Jodidedeficiëntie 108 Jodidescintigrafie 102 Jodiumexcretie 100 Kallmansyndroom 195 Kleine lengte 15 Kruin-romplengte 235 Lengtemeting 232 Levothyroxine 116 LHRH-test 243 Lichaamsgewicht 229 Lichaamslengte 15, 229 Lichaamsverhoudingen 235 Lucrintest 50 Luteale fase 75 Luteïniserend hormoon 39 Lymfoedeem 66

Register

Macrocefalie 28 Macrosomie 151 Marfansyndroom 29 Menarche 73 Menorragie 77, 83 Menses 75 Menstruatiecyclus 73 Multipele endocriene neoplasie 119 Multiple pituitary hormone deficiencies 149 Nelsontumor 138 Neonatale cholestase 152 Neonatale hypoglykemie 157 Obesitas 135, 213 Obstructief slaapapneusyndroom 222 Oestrogenen 31, 69, 80 Oligomenorroe 78 Oligurie 172 Orale anticonceptiva 84, 88, 90 Orale glucosetolerantietest 243 Osmoregulatie 168 Ossificatie 187 Osteoblasten 187 Osteoclasten 187 Osteomalacie 187 Osteopenie 189 Osteoporose 189 Overgewicht 213 Overmatige secretie van ADH 172 Ovulatoire cycli 74 Panhypopituïtarisme 149, 163 Parathormoon 177 Perchloraattest 110 Plasmaosmolaliteit 168 Polsfoto 34 Polycysteusovariumsyndroom 89, 135 Polyurie 168 Premature adrenarche 144 Premature thelarche 50 Premenarche 73 Preventie van overgewicht 224 Progestagenen 76, 80, 84 Propylthiouracil 115

Pseudohypoparathyreoïdie 183 Pseudopubertas praecox 47 Pubertas praecox 47 Puberteitsontwikkeling 39 Pubisbeharing 48, 54 Rachitis 187 Radiotherapie 65 Retentio testis 198 Schedelbestraling 63 Schildklierhormoon 95 Schildkliernodus 117 Schildklierscintigrafie 110, 119 Score volgens Ferriman en Gallwey 85 SIADH 172 Skeletdysplasieën 20 Skeletleeftijd 34 Spanwijdte 15, 28 Spanwijdtemeting 235 Standaarddeviatie 17 Standaarddeviatiescore 27 Stemverlaging 48 Steroïdeprofiel 145 Streeflengte 17, 237 Stressschema 245 Stresssituaties 245 Struma 108, 117 Synacthentest 130 Syndroom van Cushing 134 Syndroom van Kallmann 63 Syndroom van Klinefelter 66 Syndroom van Turner 19, 65 Tabellen van Bayley en Pinneau 34 Tailleomvang 215 Tannerstadia 40 Testisvolume 40, 48 Testosteron 32, 68, 69 Thiamazol 115 Thyreoglobuline 100 Thyreoïdperoxidase 108 Thyreotropinevrijmakend hormoon 95 Toxisch adenoom 119 Vertraagde puberteit 62 Vetborstjes 47, 58

253


Vetzuuroxidatiestoornissen 161 Virilisatie 54, 206 Vitamine D 177 Waterbalans 168 Waterdeprivatietest 170 Waterintoxicatie 172 Wolff-chaikoffeffect 95

254

Ziekte van Graves 112, 113 Ziekte van Hashimoto 106, 112 Ziekte van Von Gierke 163 Ziekte van Von Willebrand 83 Zithoogte 15 Zithoogte-lengteratio 235 Zwangerschap 80

Congenitale bijnierhypoplasie (mutatie in DAX-1 of SF-1) Familiaire glucocorticoïddeficiëntie (ACTH-ongevoeligheid) Idem, bij syndroom van Algrove

Recommend Documents