Conceptuur. no 27. Trendsetting in geneesmiddelonderzoek. Octrooi voor tweede indicatie. Farmaco-economisch advies

Conceptuur F E D E R AT I E

no 27 JUNI

VOOR

I N N O VAT I E F

GENEESMIDDEL

ONDERZOEK

NEDERLAND

Trendsetting in geneesmiddelonderzoek

2001

Octrooi voor tweede indicatie Farmaco-economisch advies Pharmaceutical Technology Assessment

André Broekmans

Jan Raaijmakers

Utrechts hoogleraarduo schetst contouren van nieuw vakgebied

Galenusprijs 2001

BSE en Creutzfeldt-Jakob Prionziekten bedreiging voor volksgezondheid?

Van normaal naar abnormaal eiwit

I N H O U D S O P G AV E

Conceptuur Pa r t i c i p a nt e n i n F I G O N ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔

Nederlandse Vereniging voor Farmacologie (NVF) Sectie Farmacochemie van de KNCV Nederlandse Vereniging voor Klinische Farmacologie en Biofarmacie (NVKFB) Nederlandse Vereniging voor Farmaceutische Wetenschappen (NVFW) Groningen University Institute for Drug Exploration (GUIDE) Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences (UIPS) Cardiovascular Research Institute Maastricht (CARIM) Leiden/Amsterdam Center for Drug Research (LACDR) Rudolf Magnus Institute for Neurosciences (RMI) Dutch Association of the Research-based Pharmaceutical Industry (Nefarma) Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO) Netherlands Organization for Applied Scientific Research (TNO Pharma) Association of Clinical Research Organisations in the Netherlands (ACRON)

Colofon Conceptuur is een uitgave van de Federatie voor Innovatief Geneesmiddel Onderzoek Nederland, FIGON (www.figon.nl), een organisatieverband van wetenschappelijke verenigingen en onderzoeksscholen op het terrein van geneesmiddelenonderzoek in Nederland.

FIGON Stuurgroep M. Danhof, A.P. IJzerman, L.G.J. de Leede, D.K.F. Meijer, W.W. Most, R.W. van Olden, W.J. Quax, F.G.M. Russel, H. Timmerman, K. Wiedhaup, J. Wilting

Reageerbuis • Meer succes bij ‘cross-talk’ tussen laboratorium en kliniek ............................J. Schellens

3

Interview • Utrechts hoogleraarduo geeft invulling aan nieuw vakgebied ......................P. Reijnders

4

Onderzoeksperspectief • • • • • •

De ziekte van Creutzfeldt-Jakob ..........................................................................G. Jansen Voorspelling van eiwitstructuren: Computer maakt inhaalslag ....................P. de Bakker Impurity profiling in Groningen: Meten onder hoogspanning ..G. Somsen en A. de Jong Tussen droom en werkelijkheid staat virtualiteit................................................E. Moret Centre for BioSystems Genomics in Wageningen........................................W. Stiekema Trends in drug research ................................................K. van Haren en M. van Opstal

6 8 10 12 14 16

Registratie en beleid • PharMerit: Farmaco-economische consultancy..........................................A. van Gestel • Lifestyle geneesmiddelen in opmars .......................................................K. van Haren • Geneesmiddelen nu en in de toekomst .........A. van den Bergh Jeths en H. Timmerman

18 19 20

Patentinformatie

Redactie Hoofdredactie: H.J. Woerdenbag (GUIDE), voorzitter; R.W. van Olden (Nefarma), penningmeester; W.W. Most (NWO), secretaris; J. Wilting (UIPS); H. Jousma (LACDR). Redactieleden: C. Kluft (TNO-PG); R. Herings (UIPS); E.E. Moret (UIPS); P. Olinga (GUIDE); E. Havenaar (Organon); G.M.H. Engels (NVF); B. Oosterhuis (Pharma Bio-Research); P. Reijnders (Janssen-Cilag); H. Timmerman (LACDR). Eindredactie: M. van Opstal (Beta Communicaties).

Aanlevering kopij Redactie Conceptuur p/a Beta Communicaties Postbus 84098 2508 AB Den Haag tel: 070 30 60 726 fax: 070 30 60 724 e-mail: [email protected] Sluitingsdatum kopij nr. 28:1 aug. 2001 Abstracts Geneesmiddeldagen 2 sep. 2001

Vormgeving en DTP

• Octrooiverlening voor tweede of volgende medische indicatie ...................H. Marsman

21

Frans Koeman en Henk van der Hoeff

Drukkerij

Prijzen en geprezenen

Drukkerij Bestenzet bv, Zoetermeer

• Galenusprijs 2001 ......................................................................................J. Bosmans

22

2500 exemplaren

Strategische allianties

Abonnementen

• OctoPlus Technologies: Innovatieve research samen met derden ..........................G. Bos

24

Participantennieuws • FIGON: Jonge toponderzoekers in gesprek met farmaceutische bedrijven ...........W. Most • Profielschets ACRON-leden..................................................................................P. Guelen • NVWF: AIO-competitie................................................................................................

2

CONCEPTUUR – I N F O R M AT I E

NO

OVER

Oplage

27 –

JUNI

ISSN 1381-4613

2001

GENEESMIDDELENONDERZOEK

25 26 27

Nefarma-MWZ Postbus 11633 2502 AP Den Haag tel: 070 31 32 290 Abonnementsprijs: ƒ 120,00 per jaar. Leden van de verenigingen die participeren in Conceptuur ontvangen Conceptuur gratis.

IN

NEDERLAND

REAGEERBUIS

Meer succes bij ‘cross-talk’ tussen laboratorium en kliniek

I

K l i n i s c h re l eva nt ? Een van de belangrijkste problemen bij de behandeling van kanker is resistentie: tumoren responderen niet of slechts tijdelijk op de ingezette behandeling. Belangrijk fundamenteel onderzoek heeft inmiddels vele resistentiemechanismen aan het licht gebracht. Reeds in 1977 is door Victor Ling een resistentiemechanisme van kankercellen beschreven waarvan echter tot op de dag van vandaag betwijfeld moet worden of het klinisch relevant is. Het betreft expressie van de membraangebonden geneesmiddel effluxpomp P-glycoproteine (P-gp) op tumorcellen,

In de vorige Reageerbuis initieerde Bert Leufkens de discussie ‘omgaan met risico’s’. Jan Schellens zet de discussie voort, maar verlegt het accent naar de relatie R&D en klinisch onderzoek. Hij signaleert in het ontwikkelingstraject van nieuwe geneesmiddelen een discrepantie tussen laboratorium en kliniek.

waardoor in laboratoriummodellen resistentie kan ontstaan tegen onder meer taxanen, vinca-alkaloïden en anthracyclines. In klinisch onderzoek is echter gebruik gemaakt van remmers met onvoldoende intrinsieke affiniteit voor P-gp of met dosis-limiterende toxiciteit (verapamil). Ook zijn studies uitgevoerd bij tumoren met P-gp expressie, waarbij dit fenomeen temidden van andere resistentiefactoren zeer waarschijnlijk geen relevante bijdrage kan leveren aan klinische resistentie (coloncarcinoom, niercelcarcinoom). Deze tumoren zijn om andere redenen niet gevoelig voor cytostatica die door P-gp worden gepompt. Daarnaast wordt in klinisch onderzoek onvoldoende op tumorniveau onderzocht of P-gp daadwerkelijk wordt geremd en of dit valt af te lezen aan betrouwbare surrogaat parameters. Recent, deels beter uitgevoerd, klinisch onderzoek met nieuwe actieve P-gp remmers die ontwikkeld zijn door verschillende farmaceutische bedrijven is tot op heden negatief gebleken. Desondanks zijn er nog steeds nieuwe P-gp remmers in preklinische ontwikkeling. Mijns inziens is dit volstrekt ondoelmatig. Het risico van vergelijkbare decepties is groot voor de matrix metalloproteinaseinhibitors (MMPIs) waar veel bedrijven zich op hebben gestort. Tumordragende muizen kunnen excellent worden genezen met MMPIs maar bij patiënten zijn alle tot dusver onderzochte producten negatief. Ook hier is er een belangrijke discrepantie tussen prekliniek en kliniek die ernstig te denken geeft. Is er wel voldoende inzicht in de pathofysiologie bij de mens bij welke typen tumoren (if any) matrix metalloproteinases een rol spelen? Bereikt de actieve stof de tumor in voldoende mate en voldoende lang? In welk stadium van ontwikkeling is de tu-

mor (nog) gevoelig voor een MMPI? Moeiteloos kan deze lijst met vragen worden uitgebreid. Voor de beantwoording zijn goed opgeleide klinische onderzoekers nodig die in nauwe samenspraak en samenwerking met fundamentele onderzoekers succesvol klinisch onderzoek doen met nieuwe middelen en behandelingsconcepten.

E l ka a rs ta a l s p re ke n Er is dus meer ‘cross-talk’ nodig tussen fundamentele en klinische onderzoekers. Dit betreft niet alleen cross-talk tussen de industrie en de kliniek, maar naar mijn voorzichtige inschatting ook binnen de industrie zelf. Het is daarbij een illusie te veronderstellen dat communicatie tussen deze twee groepen automatisch constructief en probleemloos ver-

Onvoldoende koppeling tussen laboratorium en kliniek leidt tot ondoelmatig onderzoek. loopt. Men spreekt elkaars taal veelal onvoldoende. Hier ligt derhalve een taak voor de opleiding van beide typen onderzoekers, of voor het opleiden van ‘hybride’ onderzoekers die deze leemte opvullen. Verbreding van het draagvlak en versterking van de inbedding van de opleiding tot Klinisch Farmacoloog binnen de Interne Geneeskunde en de Farmacie is zeer gewenst. Ook liggen hier belangrijke verantwoordelijkheden voor de universiteiten, NWO en de industrie zelf. Graag nodig ik professor Jan A.M. Raaijmakers (GlaxoSmithKline) uit, als nauw betrokkene bij het preklinisch en klinisch onderzoek, hierop zijn visie te geven.


OVER

REAGEERBUIS

n de ‘Reageerbuis’ heeft tot nu toe het accent gelegen op preklinisch en fundamenteel onderzoek. Het ging over het belang van nieuwe biotechnologie-bedrijvigheid, het vrije ondernemerschap en de stimulerende rol die universiteiten daarbij kunnen spelen Ook is helder uiteengezet dat we bij de vertaling van concept naar product niet voor een dubbeltje op de eerste rang kunnen zitten. Aan de hand van het voorbeeld van de Bio-informatica is duidelijk geworden dat we op sommige terreinen een inhaalslag moeten maken en wat daarvoor de randvoorwaarden zijn. Maar er is meer te doen in Nederland (en daarbuiten). In het kader van het geneesmiddelonderzoek gaat het er uiteindelijk om nieuwe producten en behandelingsconcepten te ontwikkelen die nuttig en nodig zijn voor patiënten. Ik ga voorbij aan een omschrijving van wat nu precies nuttig en nodig is. Dit raakt niet alleen direct patiëntgebonden maar ook maatschappelijke zaken en dit voert voor mijn bijdrage te ver. Ik geef u een paar voorbeelden uit de praktijk waaruit blijkt dat er onvoldoende koppeling is tussen laboratorium en kliniek. Dit leidt tot ondoelmatige ontwikkeling van nieuwe middelen en ondoelmatig klinisch onderzoek. Ik baken het terrein sterk af en beperk mij tot de oncologie, maar schrijf in de overtuiging dat andere deelspecialisten op hun klinisch onderzoeksterrein vergelijkbare voorbeelden kunnen aandragen.

NO

27 –


IN

JUNI

2001

NEDERLAND

3

INTERVIEW

INTERVIEW

Pharmaceutical Technology Assessment (PTA)

Utrechts hoogleraarduo geeft invulling aan nieuw vakgebied Twee jaar geleden introduceerde de Utrechtse faculteit Farmacie de leerstoel Pharmaceutical Technology Assessment (PTA). André Broekmans en Jan Raaijmakers bezetten sinds juni 1999 samen deze stoel; beiden één dag in de twee weken. Gezamenlijk geven ze het nieuwe vak vorm en inhoud: “PTA draagt de gereedschappen aan om besluitvorming rond geneesmiddelen beter te onderbouwen.”

door Peter Reijnders (redactie)

■ Prof.dr. André Broekmans, buitengewoon hoogleraar en werkzaam bij Organon: “Ik ervaar de universitaire positie als een verrijking en heb bijvoorbeeld meer inzicht gekregen in de problematiek van het opzetten van farmacoeconomisch onderzoek.” ■

4

p dinsdag 1 juni 1999 werden in Utrecht ter gelegenheid van de benoeming tot bijzonder hoogleraar ‘Pharmaceutical Technology Assessment’ twee oraties uitgesproken. De gezamenlijke bekleders van het ambt zijn prof. dr. André Broekmans, destijds directeur van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en sinds maart dit jaar Director International Pharma Policy bij Organon, en prof. dr. Jan Raaijmakers, Director Science and New Business Development van de Nederlandse vestiging van GlaxoSmithKline.

O


NO

OVER

27 –

JUNI

Wat houdt dat nieuwe begrip Pharmaceutical Technology Assessment nou eigenlijk in? “Kijk”, zegt Broekmans, “laat ik het vergelijken met Medical Technology Assessment (MTA). Dat is een bekend begrip. MTA is er op gericht de besluitvorming over medische technologieën beter onderbouwd te laten plaatsvinden. Je zou het kunnen omschrijven als het systematisch samenvatten van de stand van de wetenschap wat betreft de diverse aspecten van een medische technologie. Onder technologie wordt dan verstaan elke toepasbare medische procedure zoals CT-scan, open-hartoperatie. Met deze omschrijving in het hoofd is de vertaalslag eenvoudig; als het in plaats van medische technologie over geneesmiddelen gaat, spreken we van PTA.” Raaijmakers vindt het toch nodig om te preciseren: “Pas op, PTA is breed; het gaat in principe over het hele ontwikkelingstraject van het innovatieve geneesmiddel. En daarbij komen niet alleen de wetenschappelijke aspecten aan de orde, maar ook de plaats binnen de gezondheidszorg waarbij financieeleconomische, ethische, juridische, organisatorische en maatschappelijke factoren een rol spelen. Wij willen over die hele breedte een bijdrage leveren en de dialoog aan gaan.”

Po l i t i e k l o s va n w et e n s c h a p PTA is dus veelomvattend en behalve onderzoek is dialoog met diverse organisaties een belangrijk element. Trots memoreert Broekmans een be-

2001


IN

NEDERLAND

haald succes. In zijn oratie had hij gesproken over het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en het College voor Zorgverzekeringen (CVZ) die als twee gescheiden organisaties vrijwel volledig naast elkaar opereren, terwijl zij veel van elkaar kunnen leren en elkaar kunnen helpen. Ruim een jaar later, in september 2000, hebben de beide organisaties een samenwerkingsprotocol op het gebied van de beoordeling van geneesmiddelen afgesloten. Een belangrijke overweging hierbij is dat beide partijen een actieve bijdrage willen leveren aan het rationele gebruik van geneesmiddelen. Raaijmakers ziet meteen de toekomstige mogelijkheden hiervan: “Ik zou graag zien dat er op één niveau een evaluatie plaatsvindt. Dus één loket voor de beoordeling, registratie en vergoeding van een geneesmiddel. Aan dit loket moet het wetenschappelijk dossier worden beoordeeld op basis van de rapporten, zowel gepubliceerde als ongepubliceerde. Net als toelating tot de markt zijn ook doelmatigheid en inpasbaarheid in de zorg wetenschappelijk te beoordelen.” Vervolgens stelt Raaijmakers een tweede ‘politiek’ loket voor: “Hier moet geen evaluatie meer plaatsvinden maar het antwoord worden geformuleerd op de vraag: ‘past dat besluit in onze politiek?’ De politiek bepaalt wel het budget maar niet de wetenschap! Registratie is in mijn ogen een transparant proces. Bij vergoeding is op dit moment veel meer sprake van diffuse invloed van de minister. Bij registratie gaat de minister toch ook niet geneesmiddelen buiten het College om registreren!” Maar beperkt PTA zich alleen tot College en CVZ? “Absoluut niet!” klinkt het in koor. “We hebben ook zeer goede contacten met onder andere de Wetenschapswinkel en de Consumentenbond. Een aspect van de maatschappelijke discussie is ook hoe de patiënt betrokken wordt bij registratie en vergoeding van een geneesmiddel.”

INTERVIEW D u b b e l e p et Sinds juni 1999 geven Broekmans en Raaijmakers samen invulling aan het nieuwe vak. Maar ze doen dat slechts voor een klein deel van hun tijd. Beiden hebben naast de universiteit nog een tweede broodheer. En een belangrijke vraag bij vervulling van zo’n dubbelfunctie is natuurlijk wat de andere werkgever ervan vindt. Wat vond bijvoorbeeld het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen er destijds van dat de directeur van hun Agentschap zo ‘nauw’ ging samenwerken met iemand uit het bedrijfsleven. Broekmans geeft aan dat dit probleem bij aanvang onderkend is. De voorzitter van het College en de Directeur Generaal van het Ministerie van VWS hebben zich over deze kwestie beraden en uiteindelijk hun toestemming gegeven. “Vergeet niet”, benadrukt Broekmans, “dat het College een onafhankelijk orgaan is en beducht is voor het in twijfel brengen van die onafhankelijkheid.” Een aparte begeleidingscommissie

Interactie tussen twee hoogleraren biedt extra dimensie aan het vak werd geïnstalleerd mede bedoeld om te waken over de onafhankelijkheid van de positie van Broekmans. Ook nu hij niet meer directeur van het College is, maar voor Organon werkt. De commissie moet er onder andere op toezien dat er geen subsidieaanvragen voor projecten komen die gefinancierd worden uit ‘verdachte’ bron. Is dat dan geen keurslijf? “Absoluut niet! Ik ervaar de universitaire positie als een verrijking. Het geeft mij andere dimensies van de werkelijkheid. Bijvoorbeeld meer inzicht in de problematiek van het opzetten van farmaco-economisch onderzoek.” “Als je nu denkt dat het bij de industrie anders is, dan heb je het mis!” mengt Raaijmakers zich in de discussie. Hij beseft wel degelijk dat er ook in zijn geval sprake is van dubbele petten problematiek. “Er wordt gevolgd wat je doet. De hoogleraarpositie is duidelijk laagdrempeliger en ik word ook vanuit die positie soms gevraagd om mijn mening te geven over de farmaceutische industrie. Ik ben trots op GlaxoSmithKline maar vanuit mijn hoogleraarpost

moet ik ook objectief naar mijn bedrijf kunnen kijken. Belangrijk is dat je zuiver blijft.” Waarom twee hoogleraren op zo’n post benoemen, is één niet voldoende? Volgens Raaijmakers mis je dan het raakvlak/spanningsveld tussen industrie en overheid. Broekmans gaat even terug in de tijd: “De achterliggende gedachte was dat met name de interactie tussen de twee hoogleraren een extra dimensie toevoegt”, maar verzucht hij: “In de dagelijkse praktijk lukt het nog wel contact te hebben, maar gezamenlijk projecten aansturen is moeilijk door het gebrek aan tijd. Synergie met Jan is moeilijk want we zijn niet altijd op hetzelfde tijdstip aanwezig. De taak omvat 0,15 fte dus ongeveer één dag per twee weken. Het is dan lastig om een goede onderzoekslijn op te zetten en daarbij iets te ontwikkelen wat ook nog eens nieuw is voor de groep van de universiteit.”

Va k i n vo l l e o m va n g De beide hoogleraren zijn ambitieus. Broekmans: “Collega Raaijmakers en ik hebben ons tot doel gesteld het vak PTA in zijn volle omvang te ontwikkelen en, daar waar nodig, samen te werken met andere onderzoeksgroepen.” En als voorbeeld noemt hij het onderzoek naar biotechnologische geneesmiddelen van promovendus Jeanette Zwart-van Rijkom. In samenwerking met iMTA in Rotterdam heeft zij een farmacoeconomisch onderzoek verricht naar het gebruik van abciximab (Reopro) bij het dotteren en naar de factoren die het gebruik van Reopro in Nederlandse dottercentra beïnvloeden. Nu is ze bezig met een onderzoek naar de determinanten die de switch naar het recombinante stollingsfactor VIII bepalen. Daarvoor wordt een enquête gehouden onder hemofiliepatiënten en –behandelaren. Raaijmakers richt zich op astmaonderzoek: “Daar ben ik al vanaf mijn 19e jaar mee bezig en dat was ook de reden dat ik destijds bij het toenmalige Glaxo in dienst kwam. Het is dus niet vreemd dat ik ook binnen de Utrechtse PTA-setting specifiek onderzoek op het gebied van astma/COPD wil stimuleren.” Inmiddels is een verdere inbedding in het Utrechtse astma/COPD cluster bewerkstelligd, waarbij onder andere diverse groepen binnen het UMC en het RIVM betrokken zijn. Onderwerpen die hierbij aan de orde komen zijn moleculair biologische en farmacogenetische proces-

sen die een rol spelen bij luchtwegaandoeningen en onderzoek naar de relatie tussen exacerbaties van COPD en de rol die behandeling hierbij speelt. Bij dit laatste onderzoek wordt uitgegaan van een koppeling van gegevens in nauwe samenwerking met Pharmo en het RIVM. Broekmans en Raaijmakers zijn unaniem en stellig in hun mening dat PTA een essentieel onderdeel moet zijn van de opleiding tot apotheker. De apotheker speelt nu reeds als farmaceutisch deskundige een belangrijke rol in besluitvormingsprocessen rond geneesmiddelen. “Studenten moeten leren hoe processen rondom die besluitvorming precies verlopen,” vinden de beide hoogleraren. Studenten hebben ook zeker interesse in het vak. “Als je niet uitkijkt loopt het colleges geven uit de hand,” zo beschrijft Raaijmakers zijn ervaringen met studenten: “Ze lezen over die besluitvorming in de krant, zien het op de televisie en ze hebben er een mening over.

De belangstelling van farmaciestudenten gaat zeker verder dan wat men vaker schamper afdoet als ‘pillen draaien’ en ‘geld verdienen’. Ze laten ons spitsroeden lopen!”

Brug geslagen Broekmans en Raaijmakers hebben in twee jaar tijd het vak PTA gestalte gegeven en de brede reikwijdte ervan aangetoond. Dankzij hun ambitie en creativiteit is met PTA de brug geslagen tussen farmaceutische kennis en praktische besluitvorming rond toelating, registratie en vergoeding en inbedding in de zorg van geneesmiddelen. CONCEPTUUR –

I N F O R M AT I E

OVER

NO

27 –


IN

■ Prof.dr. Jan Raaijmakers, buitengewoon hoogleraar en werkzaam bij GlaxoSmithKline: “Ik ben trots op GlaxoSmithKline maar vanuit mijn hoogleraarpost moet ik ook objectief naar mijn bedrijf kunnen kijken. Belangrijk is dat je zuiver blijft.” ■

JUNI

2001

NEDERLAND

5

ONDERZOEKSPERSPECTIEF


De ziekte van Creutzfeldt-Jakob

Een bedreiging voor de volksgezondheid? De afdeling neuropathologie van het Universitair Medisch Centrum te Utrecht houdt bij hoeveel gevallen van CreutzfeldtJakob en varianten daarvan er in Nederland voorkomen. Ze werkt daarbij samen met de afdeling epidemiologie van de Erasmus Universiteit in Rotterdam. Het onderzoek moet aantonen of BSE aanleiding geeft tot toename van (varianten van) CreutzfeldtJakob en of extra maatregelen zijn vereist om de volksgezondheid te beschermen.

door Gerard H. Jansen, Universitair Medisch Centrum, Utrecht e groep van de prionziekten kent een aantal vertegenwoordigers. Het bekendst zijn op dit moment Bovine Spongiform Encefalopathy (BSE) bij runderen en de daardoor veroorzaakte nieuwe variant van de ziekte Creutzfeldt-Jakob (vCJD) bij de mens. Mensen en dieren die aan de ziekte lijden, hebben een afwijking in het prioneiwit. De term prion staat voor proteinaceous infectious particle en is geïntroduceerd door Stanley Prusiner die in 1982 als eerste het prion-

D

eiwit beschreef en de rol ervan in de pathogenese van prionziekten ontdekte [1]. Het gemeenschappelijke kenmerk van alle prionziekten is dat een normaal prioneiwit ‘hervouwt’ tot een abnormaal prioneiwit. Daardoor ontstaat een neurologisch ziektebeeld met fatale afloop. Daarbij treden stoornissen in de hersenen op die bij mensen leiden tot dementie en korte, schokkerige bewegingen (myoclonieën). Bij dieren zien we vooral coördinatiestoornissen en vermagering als problemen, en bij schapen jeuk. Over de eerste stap in de pathogenese heerst nog enige controverse, maar de ‘protein-only’ hypothese ofwel de prionhypothese van Prusiner heeft de hypothese waarbij prionziekten aan virussen worden toegeschreven nu vrijwel verdrongen. De prionhypothese ontstond toen bij analyse van hersenweefsel van patiënten bleek dat niet de DNA- of RNA-rijke fracties infectieus waren, maar juist de eiwitrijke fracties. Toen duidelijk werd dat het om één soort eiwit ging, en dat dit in principe een ‘normaal’ eiwit was, maar met een afwijkende tertiaire structuur, waren alle bouwstenen voor de prionhypothese aanwezig. Het ‘abnormale’ prioneiwit bevat meer bèta pleated sheet structuur dan het normale prioneiwit [2]; één van de drie alfa helices van het normale eiwit is tot bèta-pleated sheet omgevormd (zie figuur 1).

Prionziekten Het normale prioneiwit dat bij de prionziekten zo’n cruciale rol speelt, bevindt zich, middels een glycosylfosfatidyl-inositol-anker, aan de buitenzijde in het membraan van een neuron. Het kan koperionen binden en speelt mogelijk een neuronbeschermende rol (anti-apoptose). Aan het celmembraan vormt het eiwit dimeren. De omvorming van normaal naar abnormaal eiwit kan verschillende oorzaken hebben. Bij de klassieke vorm van Creutzfeldt-Jakob gebeurt het spontaan. Maar de kans daarop is erg klein en deze zogenaamde sporadische prionziekte is dan ook vrij zeldzaam. Bij een erfelijke prionziekte ontstaat het abnormale prioneiwit door een mutatie in het priongen. Door een aminozuursubstitutie ontstaat spanning in de moleculaire structuur van het prioneiwit en vroeger of later treedt een conversie op in de tertiaire structuur. Door de dimerisatie kan het normale prioneiwit binden aan het abnormale en wordt het omgevormd tot abnormaal eiwit. Hierna ontstaat een kettingreactie waarbij de abnormale prioneiwitten accumuleren. Volgens onderzoekers in de groep van Prusiner speelt ook een ‘hulp’-eiwit een rol bij die omzetting; het zogenaamde ‘proteïne X’. Bij prionziekten die door besmetting ontstaan, wordt het eerste afwijkende eiwit gewoon de ‘gastheer’ binnen gebracht. Het zal duidelijk zijn dat met name het prioneiwitrijke hersenweefsel het meest besmettelijk is. Immers er wordt steeds meer abnormaal prioneiwit gestapeld en dit kan in een nieuwe gastheer weer dezelfde kettingreactie ontketenen. De zenuwcel is de bron van het normale prioneiwit en daarmee de motor van het ziekteproces. In muizen zonder prioneiwit (prioneiwit knockout muizen) is door besmetting deze ziekte niet op te wekken [3].

B e s m et t i n g ■ Figuur 1: Omzetting van normaal prioneiwit (links) naar abnormaal prioneiwit (rechts); één alfa-helix heeft plaats gemaakt voor bèta-pleated sheet. ■

6

De door besmetting veroorzaakte prionziekten bij de mens zijn onder te verdelen in drie soorten: Kuru, iatrogene ziekte van CreutzfeldtJakob en de nieuwe variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob. Kuru komt voor in Papoea-Nieuw-Guinea en is het gevolg van ritueel kannibalisme [4]. De ziekte duurt meestal meer dan een jaar en gaat gepaard met ernstige coördinatiestoornissen, dwanglachen en later ook dementie. Bij iatrogene Creutzfeldt-Jakob ontstaat besmetting door medisch han-


NO

OVER

27 –

JUNI

2001


IN

NEDERLAND


De pil van Prion? In vitro onderzoek heeft kandidaten opgeleverd die de binding van twee prioneiwitten hinderen. Tot deze stoffen behoort onder andere de kleurstof Congorood. Helaas is tot nu toe de praktische bruikbaarheid van deze stoffen zeer beperkt. In de groep van Prusiner en Cohen is men met een andere strategie aan het werk gegaan*. Men heeft lead compounds gevonden met behulp van structure-based drug design die misschien op lange termijn tot therapie kunnen leiden. De onderzoekers hebben vier posities uit de alfa-helices van het normale prioneiwit gekozen waarvan verondersteld wordt dat ze aan proteïne X binden en kozen voor deze posities het aminozuur dat bescherming lijkt te bieden tegen ziekte, zoals bleek uit polymorfisme-studies. Met deze vier aminozuren als farmacofoor werden 210.000 stoffen uit de Available Chemicals Directory vergeleken, hetgeen resulteerde in enkele stoffen met een laag molecuulgewicht en een laagmicromolaire remming van vorming van het abnormale prioneiwit. * V. Perrier et al: Mimicking dominant negative inhibition of prion replication through structure-based drug design. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 6073-8.

delen bijvoorbeeld bij transplantatie van hard hersenvlies (dura mater) uit besmette ‘bron’, of bij gebruik van groeihormoon van humane oorsprong. Een besmetting kan ook ontstaan door het eten van dieren met BSE. Hierdoor krijgen mensen een variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (vCJD). Dit ziektebeeld komt vanaf 1995 in Engeland voor. Inmiddels zijn er meer dan 97 patiënten in Engeland met vCJD gediagnosticeerd, en zijn er ook wat oudere patiënten - tot 74 jaar [5]. Zeer typerend zijn de histologische veranderingen bij vCJD. In het hersenweefsel zijn ‘florid-plaques’ zichtbaar. Dit zijn ophopingen van afwijkend prioneiwit in de vorm van sterretjes met daar omheen vacuolen [6]. Bij de sporadische prionziekte ontbreken deze florid-plaques en

zijn alleen vacuolen zichtbaar (zie figuur 2). Histologische verificatie is het beste detectiemiddel om patiënten met verschillende varianten van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob te onderscheiden. Behalve hersenen en ruggenmerg wordt de laatste tijd ook bloed aangemerkt als potentiële besmettingsbron voor vCJD op basis van het vinden van infectieus prioneiwit in tonsillen en lymfoïde structuren van vCJD-patiënten en de resultaten van dierexperimenten. In Engeland zijn al zeven incidenten geweest waarbij bloeddonoren later vCJD bleken te ontwikkelen. Deze incidenten zijn mede voor de Nederlandse overheid aanleiding geweest om een reeks maatregelen voor te bereiden met betrekking tot donorbloed en hergebruik van chirurgisch instrumentarium.

Vo l ks g e zo n d h e i d

volksgezondheid in Nederland tellen niet alleen de ziektegevallen zelf maar vooral een eventuele ‘tweedegolf’; het ontstaan van iatrogene gevallen van vCJD door een eerste golf die zelf eerst uit BSE is ontstaan. Het gevaar van overdraagbaarheid van vCJD via bloed is gesuggereerd vanuit de vergelijking tussen schapen met Scrapie (ook een prionziekte) en mensen met vCJD; bij beide zijn in lymfoïde organen ophopingen van abnormaal prioneiwit aangetroffen, beide kennen gevoelsstoornissen als klacht e.d. Het is gebleken dat op een schaap BSE is over te brengen en dat het bloed van dat schaap andere schapen kan infecteren na een ‘transfusie’ [7]. Analogie leidt tot de conclusie dat dat ook mogelijk bij vCJD zou kunnen. De infectieweg is dan mogelijk via B-lymfocyten of macrofagen in bloed [8].

D e c o n s e q u e nt i e s

Vanaf 1995 komen de eerste gevallen van vCJD in Engeland voor en momenteel circuleren voor dat land schattingen dat het aantal slachtoffers van vCJD in de toekomst kan oplopen tot 150.000. Of dat scenario ook klopt hangt in het individuele geval af van de individuele gevoeligheid, het effect van repetitieve toediening, de dosis in voedingsmiddelen, etc. Voor een schatting op populatieniveau zijn de incubatietijd en de eerste ontwikkelingen rond het aantal ziektegevallen binnen in de populatie van veel groter belang. De incubatietijd bij de mens is lang; de overdracht van de ene soort op de andere geeft waarschijnlijk verlenging daarvan, evenals de ‘perifere’ toedieningsweg – dit laatste is bekend uit de iatrogene vCJD vormen; bij toediening via injectie in ledematen (zoals bij besmet groeihormoon) is de incubatietijd veel langer. Er zijn schattingen over de lengte van de incubatietijd van vCJD die oplopen tot 30 jaar. Daarmee worden hoge schattingen voor Engeland wel begrijpelijk. In Nederland komt ook BSE voor; het 16e geval is geconstateerd. Toch moet deze ‘lokale’-BSE niet als het grootste probleem worden gezien. Veel groter is de kans op besmetting via vlees en vleesproducten die in de jaren 1985-1996 uit Engeland zijn geïmporteerd. Een echte risicoschatting maken voor Nederland van het aantal te verwachten vCJD gevallen is moeilijk, en alleen worstcase scenario’s zijn te geven. Voor het effect van vCJD op de

Er zijn door de overheid maatregelen gesuggereerd waardoor de kans op vCJD via iatrogene overdracht op gezonde patiënten geminimaliseerd kan worden. Gedacht kan worden aan leucodepletie van bloed (het verwijderen van leucocyten), het niet toestaan dat acceptoren van bloed nog als donor fungeren, maar ook het zorgvuldig omgaan met sterilisatie van chirurgisch instrumentarium, en in sommige omstandigheden zelfs verbranden daarvan. Deze

Figuur 2: Gestapeld prioneiwit (links) in hersenweefsel van patient met sporadische Creutzfeldt-Jakob zichtbaar gemaakt door traditionele HE kleuring (A) of specifieke antilichaamkleuring (B). Het weefsel is opvallend verschillend van weefsel van een vCJD patiënt. De pijlen en pijlpunten geven de florid-plaques in traditioneel gekleurd weefsel (C) aan en met specifieke antilichamen gekleurd weefsel (D). In de laatste is de kern van florid-plaque gemerkt met pijl.


OVER

NO

27 –


IN

JUNI

2001

NEDERLAND

7

ONDERZOEKSPERSPECTIEF maatregelen worden de komende tijd getoetst op haalbaarheid en wenselijkheid door de beroepsgroepen en de overheid. Daarnaast is een meldingsplicht van alle van een prionziekte verdachte patiënten in de maak, dit kan ‘recall’ van bloedproducten, maar ook van commerciële producten vergemakkelijken. Voorts is er een goede surveillance naar de ziekte van Creutzfeldt-Jakob gaande in Nederland; mede door liquortests, goede klinische diagnostiek en post-mortem verificatie is een goede diagnose van alle patiënten verdacht van een prionziekte haalbaar

geworden. Daardoor moet het mogelijk zijn om een zo goed mogelijk gezondheidszorgbeleid te voeren voor wat betreft prionziekten, met name voor de inperking van risico’s van eventuele iatrogene vCJD. Info: Dr. Gerard H. Jansen, Afdeling Neuropathologie, Universitair Medisch Centrum, Utrecht Tel 030-2506565; e-mail [email protected]

Voorspelling van eiwitstructuren

Computer maakt inhaalslag In het huidige post-genoom tijdperk wordt met man en macht gewerkt aan het in kaart brengen van functies en interacties van genen (functional genomics) en eiwitten (proteomics). Tegelijkertijd wordt in de structural genomics een poging gewaagd om zoveel mogelijk nieuwe structuren van eiwitten op te helderen. Tijdens het tweejaarlijks terugkerend Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP), vindt een kritische evaluatie van de gangbare technieken plaats. De toekomst voor het modellingsproces lijkt weggelegd voor de computer.

door Paul de Bakker, Universiteit van Cambridge, Engeland e Protein Data Bank (PDB) is sinds 1972 de internationale opslagplaats voor driedimensionale structuren van eiwitten op atomair niveau en bevat nu ongeveer 15.000 structuren van verschillende eiwitten, waarvan vele belangrijke farmaceutische doelwitten. Het afgelopen decennium heeft een exponentiële toename laten

D

Ribbonweergave van comparative modelling target superoxide dismutase (model en experimentele structuur aangeduid als native). Het model is sterk gelijkend op de experimentele structuur. De grootste afwijkingen zijn zichtbaar in twee loops.

8


NO

OVER

27 –

JUNI

zien in de omvang van de PDB. Van veel eiwitten zijn er meerdere structuren gedeponeerd, zodat het eigenlijke aantal van unieke structuren helaas significant lager ligt. Ondanks de structural genomics initiatieven, is er een kloof tussen het aantal aminozuursequenties en het aantal opgehelderde drie-dimensionale structuren van eiwitten. Computermodelling wordt toegepast om die kloof te dichten. De laatste ontwikkelingen in de eiwitstructuurvoorspelling werden besproken tijdens het vierde CASP-congres (CASP4) in december vorig jaar.

D e s p e l re g e l s CASP is een tweejaarlijks forum opgezet voor alle eiwitmodellers ter wereld. In het voorjaar voorafgaand aan het congres worden zo veel mogelijk onderzoeksgroepen benaderd met de vraag of ze nieuwe eiwitstructuren experimenteel heb-

2001


IN

NEDERLAND

Referenties 1. S.B. Prusiner, Science, 216 (1982) p 136 2. K.M. Pan et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90 (1993) p 10962 3. H. Bueler et al, Cell, 73 (1993) p 1339 4. D.C. Gajdusek, V. Zigas, N Engl J Med, 257 (1957) p 974 5. J.W. Lorains et al, Lancet, 357 (2001) p 1339 6. R.G. Will et al, Lancet, 347 (1996) p 921 7. F. Houston, Lancet, 356 (2000) p 999 8. A. Aguzzi et al, Nature Reviews Mol. Cell. Biol., 2 (2001) p 118

ben opgehelderd. Als ze tevens bereid zijn hun structuur nog niet bekend te maken voor de deadline in de zomer, worden van deze eiwitten uitsluitend de aminozuursequenties bekend gemaakt op de CASP-website. De deelnemende modellers moeten dan binnen een bepaalde tijd modellen inleveren bij de CASP-organisatie. Het achterhouden van de echte structuren geeft deze opzet dus een blind karakter. Vervolgens worden alle modellen van de deelnemende onderzoeksgroepen geëvalueerd door aangestelde assessoren en een paar maanden later wordt op het congres verslag gedaan van de resultaten. Voor CASP4 waren 43 eiwitten beschikbaar, de zogenaamde targets. Deze worden ingedeeld in drie categorieën, afhankelijk van wat over het eiwit bekend is. Deze indeling geeft tegelijk de moeilijkheidsgraad van de targets weer. Wanneer er homologe eiwitten in de PDB bekend zijn met overduidelijke gelijkenis in de aminozuursequentie, dan komt de target in de eerste categorie (comparative modelling). De structuur van deze targets is relatief eenvoudig te voorspellen. De tweede categorie (fold recognition) is eigenlijk een verdieping van de eerste. Dit zijn eiwitten waarvoor het moeilijk tot zeer moeilijk is om een geschikt sjabloon in de PDB te vinden doordat de aminozuursequenties minder overeenkomsten vertonen. Er is veel voor te zeggen om deze categorie samen te voegen met de eerste omdat het principe van de modelling in feite hetzelfde is, namelijk comparative modelling. In de laatste categorie (ab initio-voorspelling) zitten eiwitten waarvan de structuur niet te voorspellen is op

ONDERZOEKSPERSPECTIEF basis van comparative modelling. Modellen verkregen door comparative modelling zijn vrijwel altijd van hogere kwaliteit dan fold recognition- en ab initio-modellen.

D e eva l u at i e Daar eiwitten zulke ingewikkelde drie-dimensionale structuren hebben, is het evident dat er niet één optimale manier bestaat om alle modellen te beoordelen. CASP4 telde maar liefst liefst 11.136 ingestuurde modellen van 163 verschillende onderzoeksgroepen! Ook is het onmogelijk vast te stellen wat de beste methode is. Dit maakt een objectieve evaluatie uiterst moeilijk. Daarbij ligt het aantal targets veel te laag om op een statistisch significante uitslag te komen. Het is eveneens lastig om aan te geven of er überhaupt vooruitgang is geboekt ten opzichte van de voorgaande CASPbijeenkomst, in dit geval CASP3. Het is immers moeilijk om vast te stellen of de targets zelf ditmaal op de een of andere manier moeilijker zijn dan bij de keer ervoor. Niettemin geven trends in de verschillen tussen de toegepaste methoden voldoende stof voor discussie. Voor de comparative modellingcategorie lijkt een grens te zijn bereikt: zelfs de beste modellen blijven geringe verschillen in de structuur vertonen in vergelijking met de experimentele structuur. Er lijkt geen verschil in kwaliteit van de modellen te zijn met CASP3. Wel is een relatieve vooruitgang geboekt in de fold recognition-categorie: met meer zekerheid en grotere gevoeligheid kan nu homologie tussen eiwitten met weinig overeenkomsten in hun aminozuursequentie worden vastgesteld en een geschikte sjabloon voor de target gevonden worden. Alexey Murzin (MRC-LMB, Cambridge) kwam als beste uit de bus in deze categorie zonder overdadig gebruik van computerprogramma’s maar voornamelijk door een uitstekend gevoel voor eiwitstructuren en ami-

nozuursequenties. De andere groepen met computerprogramma’s in de top 5 zijn: 3D-PSSM (Michael Sternberg, ICRF, Londen), Bioinbgu (Daniel Fischer, Warschau), FUGUE (Tom Blundell, Cambridge) en SAM-T99 (Kevin Karplus, UC Santa Cruz).

Vo l - a u to m at i s c h e vo o rs p e l l i n g

Vo o r u i tg a n g g e b o e k t ? Voor beide categorieën spelen nog voornamelijk twee problemen, die nauwelijks verminderd zijn sinds CASP3: het modelleren van loops en van aminozuurzijketens. Loops zijn korte eiwitfragmenten die secundaire structuurelementen in een eiwit verbinden en deze zijn vaak niet te kopiëren van het eiwit dat fungeert als sjabloon. Aminozuurzijketens zijn eveneens lastig te voorspellen. Er bestaan vele toegestane conformaties voor de loops en zijketens, waarvan de beste conformatie (met laagste energie) niet eenvoudig te herkennen is. Hopelijk worden in de nabije toekomst betere methoden ontwikkeld voor het voorspellen van loops en van zijketens. Deze tweevoudige problematiek van het modelleren van loops en aminozuurzijketens gaat ook op voor de ab initio-voorspelling: het aantal mogelijke conformaties en de moeilijkheid om hieruit de juiste eiwitstructuur te kiezen. Toch is in deze categorie een significante vooruitgang geboekt in vergelijking met CASP3. David Baker’s computerprogramma ROSETTA was in staat om maar liefst vier targets juist te voorspellen uit de ab initio-categorie. Zijn techniek is gebaseerd op het selecteren van geschikte eiwitfragmenten uit de PDB die samen tot een eiwitstructuur worden gevouwen. Het is zeer waarschijnlijk dat ab initio-modellen op korte termijn zullen verbeteren. Dit betekent niet per se dat we het proces van eiwitvouwing geheel begrijpen. Theoreticus Ken Dill (UC San Francisco) heeft daarom voorgesteld om een nieuwe categorie te vormen speciaal

WWW-adressen Protein Data Bank CASP Fold recognition 3D-PSSM FUGUE SAM-T99 Bioinbgu Ab initio ROSETTA

voor die computerprogramma’s die thermodynamische en kinetische principes volgen zodat tegelijk onze kennis over eiwitvouwing wordt vergroot.

www.pdb.org Predictioncenter.llnl.gov www.bmm.icnet.uk/~3dpssm/ www-cryst.bioc.cam.ac.uk/~fugue/ www.cse.ucsc.edu/research/compbio/HMM-apps/ www.cs.bgu.ac.il/~bioinbgu/ depts.washington.edu/bakerpg/

Waar bij CASP4 de modellers de taak hebben om handmatig modellen te maken, is er CAFASP2 (Critical Assessment for Fully Automated Structure Prediction) voor vol-automatische eiwitstructuurvoorspelling door zogenaamde servers. Alle CASPtargets worden doorgestuurd aan alle servers die op hun beurt de voor-

Ab initio model van Baker. Model en experimentele structuur (native) komen sterk overeen.

spelde structuur moeten terugsturen. Met meer genoominformatie dan we handmatig aankunnen is het nu meer dan ooit van belang om volautomatisch modellen te kunnen genereren zonder tijdrovende menselijke interventie. Helaas is tijdens CAFASP2 gebleken dat juist de menselijke interventie van cruciaal belang is voor goede modellen: de handmatig geproduceerde modellen zijn in het algemeen van hogere kwaliteit dan die van de servers. Experts blinken uit in patroonherkenning van eiwitsequenties en hebben specifieke biochemische kennis over het eiwit in kwestie (functie en belangrijke aminozuren e.d.). Dit zijn factoren die invloed kunnen hebben op het modellingsproces. Menselijke intuïtie laat zich kennelijk niet eenvoudig vertalen in een computerprogramma. Niet één server blonk uit; de consensus van alle deelnemende servers gaf betere resultaten dan alle individuele servers. Waarschijnlijk zullen de servers bij CAFASP over twee jaar een inhaalslag gemaakt hebben ten opzichte van de menselijke modellers in CASP, zodat over een paar jaar vol-automatische voorspelling routinematig en grootschalig kan worden toegepast. Eiwitstructuurvoorspelling is in volle ontwikkeling waarbij CASP en CAFASP een grote rol spelen.


OVER

NO

27 –


IN

JUNI

Info drs. Paul I.W. de Bakker, Universiteit van Cambridge, Engeland e-mail: paul@cryst. bioc.cam.ac.uk

Dit artikel is geschreven naar aanleiding van het vierde congres “CASP: Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction”, december 2000 te Asilomar, Californië, VS

2001

NEDERLAND

9


Impurity profiling in Groningen

Meten onder hoogspanning Het aantonen van alle impurities in een farmaceutisch product is een uitdagend analytisch-chemisch probleem. Gebruikmakend van capillaire elektrokinetische scheidingstechnieken werkt de basiseenheid Farmaceutische Analyse van de Rijksuniversiteit Groningen aan nieuwe methoden en strategieën voor impurity profiling.

door Govert Somsen en Ad de Jong, Universitair Centrum voor Farmacie, Groningen iologische activiteit en veiligheid van een geneesmiddel hangen niet alleen af van de actieve stof, maar ook van de onzuiverheden (impurities) die het bevat. Daarom is het van essentieel belang informatie te genereren over de zuiverheid van het product. Geneesmiddel-autoriteiten eisen van producenten identificatie van onzuiverheden tot op een niveau van 0,1 % (m/m). Zo’n identificatie gebeurt aan de hand van impurity profiling, waarbij individuele onzuiverheden in geneesmiddelen worden aange-

B

■ Figuur 1. Analyse van fluvoxamine en verwante verbindingen (A, K, Z; 0,1% m/m) met SDSMEKC (A) en CTABMEKC (B). ■

toond en gekwantificeerd. Hoeveel, welke en in welke mate onzuiverheden voorkomen in een farmaceutisch product is sterk afhankelijk van synthese-, zuiverings- en formuleringsprocedures en opslagcondities. Impurity profiling is met name ook van belang tijdens stabiliteitindicerende studies waarbij producten aan min of meer extreme condities worden blootgesteld om mogelijke degradatieproducten vast te stellen. Het in kaart brengen van alle impurities in een farmaceutisch product is vaak niet eenvoudig. Zo kunnen er ‘onverwachte’ impurities voorkomen. De aard van de aanwezige impurities kan sterk variëren en de aan te tonen hoeveelheden zijn laag en moeten detecteerbaar zijn in een grote overmaat hulp- en/of actieve stof. Impurity profiling stelt dan ook hoge eisen aan de analysemethoden. In onze onderzoeksgroep wordt bijzondere aandacht besteed aan de ontwikkeling en toepassing van elektrokinetische scheidingstechnieken, o.a. voor de karakterisering van biofarmaceutica, gemodificeerde eiwitten en DNA fragmenten. Omdat met deze technieken zeer efficiënte scheidingen en hoge piekcapaciteiten worden verkregen, bieden ze ook buitengewoon goede mogelijkheden voor impurity profiling van (potentiële) geneesmiddelen. In capillaire zone elektroforese (CZE) is het capillair gevuld met een buffer en worden verbindingen (zuren, basen) op grond van hun elektroforetische mobiliteit gescheiden. Hiermee kunnen echter alleen geladen verbindingen worden gemeten en dat kan voor impurity profiling een te grote beperking zijn. Door toevoeging van geladen, oppervlakte actieve stoffen (surfactanten) aan de CE-buffer ontstaat een micellaire fase, waardoor scheiding van zowel neutrale als geladen verbindingen mogelijk wordt (zie kader 'Pseudo-stationaire fasen').

Algemene aanpak Op basis van MEKC hebben wij een algemene benadering voor impurity profiling ontwikkeld [1,2]. Een geneesmiddel wordt daarbij met twee verschillende MEKC-systemen geanalyseerd: één systeem met een anio-

10


NO

OVER

27 –

JUNI

2001


IN

NEDERLAND

nische surfactant (SDS) en één systeem met kationische surfactant (CTAB). Alle neutrale componenten in het monster zullen elueren in zowel het SDS- als CTAB-migratievenster. De elektrische velden in het SDS- en CTAB-systeem zijn tegengesteld gericht waardoor geladen componenten die in het SDS-systeem zeer laat of niet elueren, in het CTAB-systeem juist vroeg elueren, en vice versa. Door deze combinatie wordt dus elke component in tenminste één systeem waargenomen, waardoor de kans op het missen van een impurity uiterst klein is. Bijkomend voordeel is dat SDS en CTAB een verschillende selectiviteit hebben, waardoor het totale scheidend vermogen groot is. Dit wordt duidelijk aan de hand van de

Uniforme opsporing onzuiverheden noodzakelijk

scheiding (Figuur 1) van het antidepressivum fluvoxamine en drie van zijn mogelijke impurities: een stereoisomeer (Z), een neutrale verbinding (fluvoxketon, K) en een zuur (maleaat additieproduct, A). Zonder enige scheidingsoptimalisering vooraf kunnen met het geselecteerde SDSsysteem de onzuiverheden K en A goed worden aangetoond, maar de Z-isomeer co-migreert met de fluvoxamine. Met CTAB wordt wel direct een volledige scheiding verkregen.

E l e k t ro c h ro m ato g ra f i e Een relatief nieuwe elektrokinetische techniek is capillaire elektrochromatografie (CEC) waarbij het capillair waarover de hoge spanning wordt aangebracht, gevuld is met een LCtype stationaire fase. Verbindingen worden gescheiden op grond van zowel hun affiniteit voor de stationaire fase als hun elektroforetische mobiliteit. Doordat het stromingsprofiel vlak is en deeltjesgrootte van de stationaire fase zeer klein (1-3 µm), is de scheidingsefficiëntie hoog. Door monsters op te lossen in een oplosmiddel met lage elutiesterkte, kunnen relatief grote volumes wor-


Pseudo-stationaire fasen in CE De selectiviteit en toepasbaarheid van CE kan aanzienlijk worden vergroot door een extra ‘fase’ te introduceren waarmee monstercomponenten interactie hebben. In micellaire elektrokinetische chromatografie (MEKC) worden ionogene surfactanten (zoals SDS of CTAB) boven de kritische micelconcentratie toegevoegd aan de CE-buffer. Neutrale monstercomponenten worden gescheiden naar gelang hun affiniteit voor de micelfase; bij geladen verbindingen speelt tevens de eigen elektroforetische mobiliteit een rol. Als pseudostationaire worden ook micro-emulsies, cyclodextrines, monomoleculaire ‘micellen’ (polymeren), en zelfs antilichamen, receptoren en enzymen gebruikt. Met laatstgenoemde CE-systemen kunnen tevens biologische interacties worden bestudeerd.

den geïnjecteerd zonder dat extra piekverbreding optreedt (on-column preconcentratie; Figuur 2) [3]. Nadeel van een stationaire fase kan zijn dat (te) sterke interacties met componenten optreden, waardoor deze stoffen brede en sterk vervormde pieken geven. Dit geldt met name voor basische geneesmiddelen die binden aan zure silanol groepen in de stationaire fase die noodzakelijk zijn om de EOF te genereren. Echter door toevoeging van een alkylamine aan de mobiele fase kan de piekvorm aanzienlijk verbeterd worden, waardoor impurity profiling met CEC mogelijk is [4].

I m p u r i t y P rof i l i n g G ro u p Elk farmaceutisch bedrijf hanteert zijn eigen aanpak voor impurity profiling en uniformering van dit proces is wenselijk. In 1998 zijn wij op dit gebied met enkele Nederlandse farmaceutische bedrijven een discussiegroep gestart. Dit initiatief heeft geleid tot een internationale Impurity Profiling Group waarin vertegenwoordigers van AstraZeneca, Aventis, Janssen Pharmaceutica, Organon, Solvay Pharmaceuticals, Yamanouchi Europe en onze basiseenheid zitting hebben. Doel van deze groep is: (i) het vaststellen en beschrijven van relevante condities en parameters voor stabiliteits- en stressonderzoek; (ii) het ontwikkelen van een algemene analytisch methodologische strategie voor het aantonen en kwantificeren van impurities in drug substances en drug products. Inmiddels is na een inventarisatieronde een algemeen programma voor stress testing opgesteld dat nu in de bedrijven aan de hand

■ SDS-MEKC. Negatief geladen SDS-micellen bewegen o.i.v. hoogspanning langzamer door het capillair dan de buffer. Scheiding van neutrale monstercomponenten (■ en▲) vindt plaats op basis van verschil in verdeling over de micel- en waterfase (K■ < K▲). ■

van eigen producten zal worden geëvalueerd. Deze studies moeten uitmonden in een rationeel protocol voor stabiliteitstudies. Met ondersteuning van de bedrijven zal binnenkort een promovendus gaan werken aan analytische technieken die geschikt zijn voor een algemene impurity profiling strategie. Doel is een set van (orthogonale) technieken die gezamenlijk een zo volledig mogelijk beeld geven van de samenstelling van een farmaceutisch product. Gezien hun potentie zal ruime aandacht worden besteed aan de rol van capillaire elektrokinetische scheidingstechnieken. Hierbij zal de in-lijn koppeling van deze technieken met MS - onontbeerlijk voor de identificatie van impurities - nadrukkelijk onderzocht en geoptimaliseerd worden.

■ Figuur 2. Analyse van tibolon en verwante verbindingen (1, 2, 3; 0,1-0,5% m/m) met CEC na gewone injectie (A) en na on-column preconcentratie (B). ■

Info: Dr. G.W. Somsen en Prof. Dr. G.J. de Jong, basiseenheid Farmaceutische Analyse, Universitair Centrum voor Farmacie, A. Deusinglaan 1, 9713 AV Groningen; tel. 050-3633336, fax 050-3637582, e-mail: [email protected] of [email protected] Referenties 1. M.J. Hilhorst, G.W. Somsen, G.J. de Jong, J. Pharm. Biomed. Anal., 1998, 16, 1251-1260. 2. M.J. Hilhorst, A. Derksen, M. Steringa, G.W. Somsen, G.J. de Jong, Electrophoresis, 2001, 22, 1337-1344. 3. M.J. Hilhorst, G.W. Somsen, G.J. de Jong, J. Chromatogr. A, 2000, 872, 315-321. 4. M.J. Hilhorst, G.W. Somsen, G.J. de Jong, Chromatographia, 2001, 53, 190-196.


OVER

NO

27 –


IN

JUNI

2001

NEDERLAND

11


Computational chemistry anno 2001

Tussen droom en werkelijkheid staat virtualiteit De impact van computational chemistry op de ontwikkeling van geneesmiddelen was het thema waarover farmaceutisch onderzoekers discussieerden tijdens de farmacochemiedagen in Lunteren op 23 en 24 april 2001. Wat is er nog over van de hype van de

crites, 400 voor Christus. Gelukkig sprong hij snel naar 1865, toen August Kekulé beweerde in een dream te hebben gezien dat benzeen cyclisch is. Later werd bekend dat Kekulé in wakende toestand werk van Josef Loschmidt uit 1861 had gezien, zodat de laatste echt de vader van molecular modelling genoemd mag worden.

jaren tachtig van de vorige eeuw? “Niet de dromen,

D r u g d i s c ove r y maar wel virtuele benaderingen lijken werkelijkheid te worden,” zo concluderen zij.

door Ed Moret (redactie) reams and reality was de titel van de lezing van Dr. Paul Lewi (Center for Molecular Design, Janssen Research Foundation, Beerse). De organisatoren van de studiegroep farmacochemie van NWO-chemische wetenschappen hadden er in het programma voor Lunteren per ongeluk van gemaakt dreams and phantasy. Het geeft mooi aan hoe de nuchtere synthetisch chemici (er moet nog wel eerst wit poeder komen!) aankijken tegen theoretische modellen en virtuele liganden voor virtuele receptoren. Paul Lewi schetste de historie van drug development, beginnend bij het ondeelbare atoom van Demo-

D

Tot en met de negentiende eeuw werden voor het maken van geneesmiddelen vooral natuurproducten gebruikt. Felix Hoffman behaalde met acetylsalicylzuur in 1897 een eerste semisynthetisch succes. Terwijl in de twintigste eeuw nog steeds natuurproducten als penicilline en insuline grote vooruitgang boekten, maakte Paul Ehrlich in 1912 het eerste synthetische geneesmiddel: Salvarsan, een middel tegen syfilis. Via sulfanilamide kwamen hier ook de sulfonamiden uit voort. Deze worden vandaag de dag, dankzij observatie van bijwerkingen, gebruikt in vier therapeutische klassen [1]. Een dergelijke serendipiteit (‘chance favours the prepared’) heeft veel later tot Viagra geleid. Ook conceptueel werd er vooruitgang geboekt. Illustratief zijn Emil Fischers’ sleutel-slot verklaring van enzymwerking (1894) en Paul Ehrlichs’ ideeën over farmacofoor en

High resolution phantasies De target van 45% van de huidige geneesmiddelen is een G-eiwit gekoppelde receptor (GPCR). Deze receptoren zijn membraan-gebonden en hun structuur kon tot voor kort niet worden opgehelderd. Vanwege het grote belang van deze structuren is het niet verwonderlijk dat farmaceutische onderzoekers modellen hebben gemaakt op basis van lage-resolutie structuren van een niet G-eiwit gekoppeld bacteriëel rhodopsine (1990) en kikker rhodopsine (1993 en 1997). Deze gedetailleerde modellen worden ook wel high resolution phantasies genoemd. De recente kristalstructuur van bovine rhodopsine [3] heeft er toe geleid dat van al deze potentiële targets een meer betrouwbaar model is gemaakt (http://www.cmbi.kun.nl/7tm/). Ton ter Laak en Aldo Jongejan hebben een model ontwikkeld van de histamine H1-receptor en histamine, waarbij de beweging inclusief een lipide bilaag en intra- en extracellulair water wordt gesimuleerd (zie figuur). Deze modellen tonen het belang van computational chemistry in drug development.

12


NO

OVER

27 –

JUNI

2001


IN

NEDERLAND

receptor. Zijn magic bullet is tot op de dag van vandaag echter een phantasy gebleken. Toch leidde na de tweede wereldoorlog de ontwikkeling van organische chemie en farmacologie tot een ongekende speurtocht naar het optimale geneesmiddel. Paul Janssen en zijn Janssen Research Foundation (JRF) wisten van de eerste vijfhonderd gesynthetiseerde stoffen er al snel zeven als geneesmiddel op de markt te brengen. Bij zijn pensionering (1992) was dat aantal gestegen tot zeventig. Het waren zeker niet alleen maar eenvoudige, celdodende stoffen, maar ook stoffen die menselijk gedrag en gevoel kunnen beïnvloeden. Men schoot wat door in de zoektocht naar de magic bullet met carfentanyl, dat met een IC50 van negentien picomolair voor de opioide mu-receptor zo potent is dat het alleen bij de jacht op groot wild mag worden gebuikt. Het wordt dan ook wel Elefentanyl genoemd.

Drug design De concepten van Fischer en Ehrlich werden aangevuld door Linus Paulings zeer visionaire ideeën over waterstofbruggen, de chemische binding, transition state remmers van enzymen en zelfs de functional genomics van sikkelcelanemie. “The mind is like a parachute, best when open”. Dit adagium van Paul Janssen is op Pauling zeker van toepassing. Er werd meer en meer gedacht in 3D-structuren. Beckett maakte in 1955 een receptofoor voor de mureceptor, waarmee men bij JRF allerlei fenylpropylamine structuren maakte. Sinds 1926 was kwantumchemie bekend, maar pas in de jaren zestig kwamen werkbare algoritmen voor berekeningen van chemische structuur in gebruik (Nobelprijs chemie 1998, Pople en Kohn). Ook aan de receptorkant kwamen structuren beschikbaar: bijvoorbeeld van myoglobine in 1957, HIV-protease in 1986 en een G-eiwit gekoppelde receptor in 2000 (zie kader). Zodoende ontstond er naast analog based design (ligand) nu ook structure based design (receptor).

ONDERZOEKSPERSPECTIEF S t r u c t u re b a s e d Toen computer aided drug design een hype was, in de jaren tachtig, kon het slechts worden toegepast op enzymremmers, maar nu komen ook de membraangebonden eiwitten aan bod. In 1992 richtten Paul Janssen en Paul Lewi het Center for Molecular Design op. In de afgelopen jaren hebben zij met puur computationele technieken en de kristalstructuur van HIV-reverse transcriptase de geneesmiddelkandidaat TIBO ontwikkeld, een non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Bij de ontwikkeling van alle remmers van HIV-protease, die nu op de markt zijn, zijn ook uitgebreid computationele technieken gebruikt. Dr. Ton ter Laak (farmacochemie, VU, LACDR) beschreef het huidige schemergebied tussen genomics en drug design: als het bouwen van 3Dmodellen van eiwitten op basis van overeenkomst in aminozuurvolgorde met een eiwit waarvan de 3Dstructuur al wel bekend is (zie ook de bijdrage van Paul de Bakker op pg 8). Vorig jaar is de eerste kristalstructuur van een membraangebonden cytochroom-P450 (konijn 2C5) opgehelderd [2]. Hiermee wordt het mogelijk modellen te bouwen voor alle menselijke isozymen met alle bekende polymorfismen, zodat een voorspelling van farmacokinetiek en farmacogenomics mogelijk wordt.

Dr. Jochen Antel (Solvay Pharmaceuticals, Hannover) gaf aan hoe de design-cyclus anders verloopt als alleen de sleutel bekend is, of wanneer ook nog het mechanisme bekend is, of wanneer zelfs het slot bekend is. Hij gaf in een duidelijk schema weer wanneer molecular modelling, quantitative structure activity relationships (QSAR) of expert systems kunnen worden toegepast. Dr. Markus Wagener (Organon, Oss) beschreef een dergelijk expert system. Een decision tree werd getraind met wel (World Drug Index) en niet (Available Chemicals Directory) geneesmiddelen om aan de hand van atoomtypen, chemische groepen en stofeigenschappen tot een goede classificatie te komen van wel- of niet-geneesmiddelen in een testset. Externe controle met een validatieset leert dat de scoringskans van nieuwe verbindingen drastisch omhoog gaat, maar de ‘zeven uit vijfhonderd’ van JRF wordt nog steeds niet geëvenaard. Tot de hype van de jaren negentig behoren high throughput screening en combinatorial chemistry. Deze hype leidde tot de opkomst van de virtuele bibliotheken. De decision tree wordt gebruikt om een kansrijke bibliotheek te maken en presteert indrukwekkend. Toch worden kandidaten als TIBO (Lewi: log P is 5.3 dus eigenlijk te hoog), histaprodifen (Ter Laak: een verrassende

A L G E M E N E I N F O R M AT I E

HUPO coördineert proteomics wereldwijd door Karin van Haren (freelance) Tijdens een bijeenkomst in Virginia (USA) ging in april 2001 de organisatie HUPO (The Human Proteome Organisation) officieel van start. HUPO is in het leven geroepen om wereldwijd het proteomics-onderzoek te coördineren, te stimuleren en te promoten. In deze internationale organisatie zijn vooraanstaande wetenschappers en gerenommeerde bedrijven vertegenwoordigd. De Utrechtse hoogleraar Ian Humphery-Smith, initiatiefnemer van HUPO, benadrukt het internationale en overkoepelende karakter van HUPO: “Het is een wereldwijde organisatie waarin Europa, Azië, Noord-Amerika en Japan vertegenwoordigd zijn. Het is dus groter en breder dan HUGO (Human Genome Organisation, red.), waarin vooral de VS vertegenwoordigd zijn”. Evenals HUGO het Human Genome Project (HGP) aanstuurt en coördineert, zal HUPO het Human Proteome Project (HPP) aansturen en coördineren. Het HPP is een logisch vervolg op het HGP, want het genoom moet worden vertaald naar het proteoom. Dat wil zeggen dat kennis van de genen moet worden omgezet in kennis van de eiwitten die met de coderende genen corresponderen. Proteomics is echter een complexer onderzoeksgebied dan genomics, omdat één gen tot meerdere eiwitten kan leiden ten

en zeer hydrofobe histamine-agonist) en enalaprilat (Antel: lijkt voor 97% op een inactieve stof en maar voor 82% op het eveneens actieve captopril, hetgeen alleen met het mechanisme is te verklaren) gemist.

Virtuality De gastspreker tijdens de farmacochemiedagen, Prof. Johann Gasteiger (Computer Chemistry Center, University Erlangen-Nürnberg), stond aan de basis van de moleculaire beschrijving van liganden in ladingen, potentialen, reactiviteiten etc. Gasteiger legde enthousiast uit hoe de natuur wordt nagebootst bij virtual screening in bibliotheken: neurale netwerken beschrijven op een betrouwbare manier de eigenschappen van moleculen, die daarna met genetische algoritmen kunnen worden geoptimaliseerd. Tussen dream and reality staat nu dus virtuality. Buiten het hoofdthema werden nog vijftien lezingen gegeven. Ellen de Haan (medicinal chemistry, UU, UIPS) kreeg de prijs voor de beste presentatie. Van de vijfentwintig gepresenteerde posters, ging de eer van de eerste prijs naar Martijn Rooseboom (moleculaire toxicologie, VU, LACDR). Nu alle hypes volwassen zijn geworden gaan de Nederlandse farmacochemici aan het werk om de dreams and phantasies van genomics tot werkelijkheid te brengen.

Referenties 1. J. Drews, Science, 287 (2000) p 1960 2. P.A. Williams et al, Mol. Cell, 5 (2000) p 121 3. K. Palczewski et al, Science, 289 (2000) p 739

gevolge van post-translationele modificaties. Door structuren en functies van eiwitten te ontrafelen zal proteomics bijdragen aan een beter begrip van allerlei ziekteprocessen. Humphery-Smith verwacht dat HPP al op de korte termijn een bijdrage kan leveren aan het screenen op ziekten bij risicogroepen: “Als bekend is welke eiwitten bij een ziekte betrokken zijn, kunnen deze gevolgd worden tijdens de verschillende fases van een ziekte of bij klinische tests van een medicijn.” Het proteomics-onderzoek beperkt zich zeker niet tot de academische wereld. Inmiddels hebben zich wereldwijd vele bedrijven gestort op de proteomics. En er wordt ook fors geïnvesteerd. Humphery-Smith: “HUPO start al met ruim een miljard USD voor de HPP-projecten. En dit bedrag wordt verhoogd met bijdragen van vele nationale fondsen in verschillende Europese en Aziatische landen.” Hij is met zijn bedrijf Glaucus Proteomics B.V. ook zelf commercieel actief, maar om ook succesvol te zijn, gelooft Humphery-Smith in strategische allianties, waarin participanten specifieke expertise inbrengen. Zo is Glaucus Proteomics onlangs een samenwerking aangegaan met het Deense bedrijf Genmab en het Amerikaanse Medarex. Humphery-Smith: ”Wij willen gezamenlijk antilichamen gaan ontwikkelen tegen targets die ontdekt worden in het humane proteoom. Deze antilichamen kunnen worden gebruikt om bijvoorbeeld biochips te ontwikkelen voor het analyseren van eiwitprofielen. Dus eiwit-chips. Vergelijkbaar met de DNA-chips die zich inmiddels bewezen hebben voor het analyseren van DNA-profielen.”


Info: Dr. E.E. Moret Dept. Medicinal Chemistry, Universiteit Utrecht Tel: 030 253 6979 e-mail: [email protected]

OVER

NO

27 –


IN

JUNI

2001

NEDERLAND

13


Wageningen UR

Centre for BioSystems Genomics richt zich op gezond, veilig en duurzaam voedsel Om Nederland alsnog een belangrijke speler te maken op het veld van genomics, adviseerde de commissie Wijffels het kabinet onlangs fors te investeren. Zij benoemde speerpunten en schetste de contouren voor een degelijke infrastructuur. De beoogde samenwerking tussen Wageningen UR en de Universiteit van Utrecht sluit naadloos aan op dit advies. Eén gezamenlijk genomics-centrum met twee afzonderlijke pijlers: agrofood in Wageningen en biomedisch onderzoek in Utrecht.

door Willem J. Stiekema, Plant Research International, Wageningen UR ystematische analyse van het genoom van micro-organismen, planten, mensen en dieren geeft nieuwe mogelijkheden voor gezonde, veilige en duurzame productie van voedsel. De Nederlandse universiteiten, onderzoeksinstituten en bedrijven in de biomedische en agrofood sector verwachten veel van deze nieuwe technologie. Dit wordt onderstreept door het Strategisch Actieplan Genomics dat in een unieke samenwerking is op-

S

Greenomics op CD-ROM

14


NO

OVER

27 –

JUNI

gesteld door de biomedische en agrofood sector. Dit plan vraagt de Nederlandse overheid € 225 miljoen te investeren in biomedische en agrofood genomics. Naar aanleiding hiervan, heeft de Tijdelijke Adviescommissie Kennisinfrastructuur Genomics (Commissie Wijffels) een advies aan de regering uitgebracht. In het advies wordt een lans gebroken voor investeringen in vijf genomics onderzoeksthema’s: voeding en gezondheid, voedselveiligheid, infectieziekten, multifactoriële ziekten en duurzaamheid van landbouw en ecosysteem. Daarnaast pleit het advies voor de vorming van vijf onderzoekszwaartepunten. De voorgenomen koppeling van de Utrechtse biomedische en veterinaire expertise met de Wageningse kennis op het gebied van agrofood en milieu geeft invulling aan de praktische realisatie van de beoogde genomics-plannen in Nederland. De samenwerking zal resulteren in het Centre for BioSystems Genomics (zie kader) in Wageningen en het Centre for Biomedical Genomics binnen het Academisch Biomedisch Centrum in Utrecht. Beide centra zullen nadrukkelijk een hotelfunctie vervullen voor Nederlandse onderzoekers van universiteiten, instituten en bedrijfsleven hetgeen aansluit bij het beleid van de Europese Commissie. Het Utrechtse aandeel is uitvoerig belicht in de vorige uitgave van Conceptuur (nummer 26, p 11). Dit artikel schetst de inrichting en het onderzoek in het Wageningse Centre for BioSystems Genomics, dat zich primair richt op genomics in relatie tot onderzoeksthema’s als ‘duurzaamheid’, ‘voedselveiligheid’ en ‘voeding en gezondheid’. Kennis over de interactie tussen mens, voeding en milieu zal door genomics enorm toenemen. Mogelijkheden om individueel gerichte voedingsmiddelen te ontwikkelen in aansluiting op de individuele genetische constitutie komen hierdoor binnen handbereik. Genomics wordt

2001


IN

NEDERLAND

op die manier ingezet ter bevordering van de volksgezondheid en ter verbetering van de kwaliteit van leven. Essentieel hierbij is dat voedingsonderzoek wordt gekoppeld aan de verwerking en productie van agrarische grondstoffen.

G e zo n d e re vo e d i n g Het belang van diverse secundaire metabolieten uit planten is algemeen bekend. Daarom wordt bij Plant Research International bijvoorbeeld gewerkt aan de ontwikkeling van plantenrassen met hogere gehaltes aan potentieel gezondheidsbevorderende stoffen zoals flavonoïden in tomaat en zwavelhoudende stoffen in ui en knoflook. Met behulp van DNA micro-arrays worden genen opgespoord die betrokken zijn bij hun biosynthese. Ook proberen onderzoekers allergeniciteit van bepaalde soorten voedsel te verminderen door bijvoorbeeld allergene componenten in noten en appels te reduceren. Planten kunnen ook worden gebruikt als productiesysteem voor eiwitvaccins om bijvoorbeeld ziektes te bestrijden, maar ook om het gebruik van antibiotica in de intensieve veehouderij terug te dringen. Inmiddels is aangetoond dat deze ‘plantibodies’ perspectieven bieden in de strijd tegen dierziekten. Daarnaast bieden planten een natuurlijke bron van stoffen met reeds bestaande of mogelijk nieuwe toepassingen op medicinaal en veterinair gebied (fytomedicijnen). Daarom wordt genomics ingezet om de genetische regulatie van de biosyntheseroutes van de bio-actieve componenten in medicinale planten te onderzoeken. Deze kennis kan dan gebruikt worden om de expressie van deze genen te beïnvloeden ten behoeve van grootschalige productie.

Ve i l i g e r vo e d s e l De roep naar veilige voeding vanuit de consument, de overheid en allerlei maatschappelijke organisaties wordt steeds luider. Genomics kan

ONDERZOEKSPERSPECTIEF een grote rol spelen om aan deze behoefte te voldoen. Door genetische identificatie wordt het mogelijk om kwaliteit en afkomst van het voedsel in de productieketen te monitoren en om de veiligheid van voedingsmiddelen en hun bestanddelen te controleren. Bederf veroorzakende micro-organismen, pathogenen en toxine-producerende micro-organismen kunnen eerder en effectiever bestreden worden, wat tot een betere houdbaarheid en voedselhygiëne leidt. Micro-organismen kunnen ook effectiever als productie-organisme, als gezondheidsbevorderende component (probiotica) of als conserveringsmiddel worden ingezet. Genomics zal ook kennis genereren over de mogelijke negatieve effecten en daarbij behorende grenswaarden van inhoudstoffen van planten en dieren en van contaminanten (pesticiden, antinutritionele factoren, prionen). Daarmee is de invloed van deze stoffen veel gefundeerder te bepalen en kunnen veredelings- en fokprogramma’s worden opgezet ter reductie van deze componenten.

D u u r za m e r p ro d u c t i e De belangrijkste opgave van duurzame voedselproductie is om een snel groeiende en steeds welvarender wereldbevolking te voeden en daarbij zorgvuldiger en strategischer om te gaan met natuurlijke hulpbronnen en levende materie. Het handhaven van de mondiale biodiversiteit en het benutten van de (agro)biodiversiteit (onder meer in de biologische landbouw) is daarbij een bijzonder aandachtspunt. Ook ligt er een geweldige opgave om de emissie van de milieubelastende stoffen (toxische stoffen, gewasbeschermingsmiddelen, CO2) terug te dringen. Onze toenemende kennis vormt de basis van een veelheid aan strategieën voor een duurzamer productie van voedsel. Genomics wordt bijvoorbeeld gebruikt bij het zoeken naar genen die coderen voor waardevolle metabolieten in lage concentraties (fijnchemicaliën) zoals smaak-, geur- en kleurstoffen. Plant Research International richt zich daarbij bijvoorbeeld op genen betrokken bij de biosynthese van (mono)terpenoïden die niet alleen toegepast worden in de smaak- en geurstoffenindustrie maar ook een belangrijke rol spelen bij de biointeractie tussen planten en hun parasieten en pathogenen. Ver-

hoging van het gehalte van deze stoffen kan bijdragen aan het substitueren van chemische door natuurlijke gewasbeschermingsmiddelen.

Impact genomics Genomics leidt dus tot een toename van onze kennis van de biointeractie tussen plant en zijn vaak vijandige omgeving (pathogenen, parasieten, koude, hitte, droogte, zout). Deze kennis is essentieel voor het duurzamer produceren van voedsel. Ook de biologische landbouw kan profiteren van deze kennis en daarmee zijn manier van produceren optimaliseren.

Info: Dr. W. J. Stiekema Plant Research International Postbus 16, 6700 AA Wageningen Tel: 0317 477 044 e-mail: [email protected]_ur.nl

Centre for Biosystems Genomics Wageningen Maatschappelijke betekenis van het agrofood genomics initiatief Wageningen UR neemt zich voor samen met het NIOO het Centre for BioSystems Genomics te vormen. Het Centrum wil een maatschappelijk verantwoorde en grensverleggende bijdrage leveren aan de fundamentele kennis van biologische systemen ten behoeve van de innovatie, duurzaamheid en veiligheid van de landbouw en voedingsindustrie. Het onderzoek richt zich primair op twee thema’s uit het advies Kennisinfrastructuur Genomics in Nederland van de Commissie Wijffels: 1. functioneren van ecosystemen en duurzaamheid, gericht op milieuveilige en gezonde plantaardige en dierlijke productie 2. voedselveiligheid Bovendien zet het Centrum haar technologische infrastructuur in voor de andere drie genoemde onderzoeksthema’s ‘Voeding en Gezondheid’, ‘Mechanismen van infectieziekten’ en ‘Multifactoriële ziekten.’ Het genomics-onderzoek van Plant Research International, één van de onderzoeksinstituten van Wageningen UR en één van de meest geavanceerde Nederlandse laboratoria op het terrein van genomics, zal deel gaan uitmaken van dit Centrum. De faciliteiten van Plant Research International bestaan uit Greenomics (HTP DNA sequentieanalyse), GreenXpress (DNA microarrays en proteomics), GreenMet (metabolomics), en GreenFlow (HTP flow cytometry) met daaromheen technology-driven onderzoeksgroepen die werken aan bioinformatica, genfunctieanalyse, DNA micro-arrays voor genexpressiedetectie en metabolomics voor de bestudering van het secundair metabolisme in planten. Daaromheen bevindt zich een schil van groepen van Wageningen Universiteit die zich bezig houden met bijvoorbeeld moleculaire ontwikkelingsbiologie van planten, plantengenetica, fytopathologie, nematologie en planten-

veredeling ten behoeve van een duurzamere landbouw, dierfokkerij en genetica, microbiologie en humane voeding. Plant Research International onderzoeksgroepen maken ook deel uit van deze schil zoals onderzoekers die werken aan plantarchitectuur- en reproductie, moleculaire ecologie, genomics van pathogene schimmels, plantibodies, nutra - en farmaceutica of biocides gemaakt door planten. Bovendien zijn onderzoeksgroepen van ID-Lelystad, ATO en RIKILT belangrijke partners in het Centrum en onderdeel van deze schil. Ook het genomics-onderzoek van het KNAW Nederlands Instituut voor Oecologisch Onderzoek (NIOO) maakt er deel van uit. Het Microspectroscopie en NMR Centrum van Wageningen UR complementeren het geheel.

■ Met behulp van geavanceerde MS-technologie zijn voeding en voedingsproducten tot op moleculair niveau te bestuderen. ■


OVER

NO

27 –


IN

JUNI

2001

NEDERLAND

15


Noordwijkerhout-Camerino symposium

Trends in drug research Van 6 tot 11 mei werd in Noordwijkerhout de 13e editie van het Noordwijkerhout-Camerino symposium gehouden. Een kleine 200 deelnemers discussieerden over nieuwe doelwitmoleculen (targets), potentieel actieve stoffen (leads) en vooral over de wisselwerking tussen biologische activiteit en chemische structuur.

door Karin van Haren en Marian van Opstal (redactie Conceptuur)

N at u u r e n sy nt h e s e

“E

igenlijk zou ik het symposium niet langer als titel ‘trends in de drug research’ willen meegeven, maar liever ‘trendsetting in drug research’. Het huidige geneesmiddelonderzoek is immers zo innovatief, dat we de beoefenaars van het vak niet meer trendvolgers, maar eerder trendzetters moeten noemen,” zo corrigeert prof. dr. Henk Timmerman, voorzitter van de symposiumorganisatie, de titel van het 13e NoordwijkerhoutCamerino symposium. Timmerman stond samen met dr. Flip Zeelen in 1977 aan de wieg van de nauwe samenwerking tussen het Italiaanse en Nederlandse onderzoek waaruit later het tweejaarlijkse symposium is voortgekomen. Beurtelings wordt het in Camerino en Noordwijkerhout gehouden. De meest opvallende ontwikkeling in drug research is eigenlijk wel de integratie van disciplines. Medicinal Chemistry (farmacochemie) startte ooit vanuit organische chemie. Later werd deze organische chemie aangevuld met moleculaire farmacologie en moleculaire biologie en sprak men van farmacochemie. Vervolgens kwam de bio-informatica in al haar aspecten (rational drug design, modeling, datamining) en sinds kort natuurlijk het genoomonderzoek. Al deze kennis komt samen in het huidige geneesmiddelonderzoek. “De verschillende disciplines hoeven daarbij niet elkaars taal te spreken, maar moeten elkaar wel verstaan,” zo vat Timmerman de vereiste integratie van de verschillende expertises samen.

16


NO

OVER

27 –

De integratie heeft ertoe geleid dat naast de experimentele weg, zich een virtueel pad heeft ontwikkeld richting targets en leads (zie figuur). De kunst is unieke mogelijkheden van beide routes te combineren en daardoor sneller tot betere leads te komen. Want de drijvende kracht in het geneesmiddelonderzoek is en blijft ‘verkorting van het ontwikkelingstraject’. Hoe sneller een nieuw medicijn op de markt is, hoe eerder de investeringen kunnen worden terugverdiend.

JUNI

Ondanks de opkomst van vele nieuwe technieken en de inbreng van diverse disciplines blijft chemie de basis, zo benadrukt Timmerman. Maar binnen die chemie zien we belangrijke verschuivingen. Het meest opvallend is wellicht de verschuiving richting ‘groene chemie’. Niet voor niets was ‘Green Chemistry’ één van de symposiumthema’s. Organische synthese (man made) en biosynthese (natural processes) groeien naar elkaar toe was de boodschap. Een zwart-wit discussie waarin ‘man-made’ als slecht tegenover ‘natural’ als goed wordt gesteld heeft niet zo veel zin. “Bring best of both worlds together,” adviseerde prof. dr. Alle Bruggink (DSM), als voorzitter van dit programmaonderdeel. Hoe dat in de praktijk kan worden gerealiseerd lichtte prof. dr. Anton Kieboom (DSM) toe in zijn lezing over gecombineerde ‘one-pot’ katalytische conversies. Hij illustreerde aan de hand van het derde-generatie industriële productieproces van cefalexine (antibioticum) dat fermentatie, enzymatische en chemische katalyse prima hand in hand kunnen gaan. Een ander voorbeeld van de groene verschuiving is het gebruik van een biologisch actieve natuurstof voor het ontwerp een synthetisch molecuul. Een prachtig voorbeeld hiervan is het nieuwe antistollingsmiddel, een pentasaccharide afgeleid van heparine, een synthetische verbinding die de antistollingswerking van het natuurlijke heparine evenaart. Prof. dr. Stan van Boeckel (Organon), geestelijk vader van dit molecuul, beschreef de verbinding

2001


IN

NEDERLAND

als ‘het resultaat van de meest complexe synthese (65 stappen) op dit moment’. Van Boeckel ging vervolgens in op de voordelen de synthetische productie van het molecuul boven isolatie uit natuurlijke bron: “Vroeger werd het antistollingsmiddel, een degradatieproduct van natuurlijk heparine, gewonnen uit varkensdarmslijm. Het blijft daarbij echter altijd een heterogeen mengsel, dat weinig selectief is. Door onze synthese zijn we erin geslaagd om alleen de stof in handen te krijgen die heel specifiek één van de stollingsfactoren remt.” Een ander voorbeeld van een nieuwe verbindingen waarbij natuurstoffen als voorbeeld dienden, zijn insulinemimetica. Dr. Bei Zhang (Merck) presenteerde de interactie tussen een klasse van non-peptidyl verbindingen met de insuline-receptoren. Ook in de strijd tegen resistentie van de huidige generatie antibiotica zijn kennis en inzicht in het verloop van natuurlijke processen noodzakelijk. “Niet het isoleren van actieve verbindingen uit natuurlijke bron, maar het rationeel ontwerpen van synthetische moleculen die natuurlijke processen verstoren, is de weg die we moeten volgen,” zo bepleitte prof.dr. Gerrit-Jan Koomen in zijn inleiding op de speurtocht naar nieuwe antibiotica. Koomen benadrukte nog eens hoe het opbouwen van resistentie in de evolutie ligt besloten: “Zodra een nieuw antibioticum wordt geïntroduceerd, zijn z'n dagen geteld. Daarom moeten we nieuwe targets zoeken.” En hij noemde onder andere quorum sensing als een veelbelovend target: “Het is een heel nieuwe benadering; niet zo zeer gericht op het doden van micro-organismen, maar op het uitroeien van hun pathogene eigenschappen. Dat kan door in te grijpen in de essentiële cellulaire processen.”

O m g e ke e rd e ro u t e Een kenmerkende vooruitgang in medical chemistry is de steeds verdergaande kennis van chemische processen in het menselijk lichaam. Cellulaire mechanismen worden tot op moleculair niveau ontrafeld. De

ONDERZOEKSPERSPECTIEF opkomst van genomics en proteomics zijn de zichtbare resultaten van deze snel groeiende moleculaire kennis. Deze ontwikkelingen leiden tot heel nieuwe benaderingen in het geneesmiddelonderzoek. In de klassieke benadering vormt een bepaald ziektebeeld het uitgangspunt en wordt eerst de bijbehorende verstoorde fysiologie onderzocht waarbij betrokken ligand-receptor systemen in kaart worden gebracht. De receptoren zijn de targets en bieden de structuren waarop een medicijn moet ingrijpen. Receptorstructuren vormen de basis voor het ontwerp van actieve verbindingen. Kennis van het humane genoom maakt het mogelijk om via een omgekeerde route - ook wel “reversed pharmacology” genoemd - targets te vinden.

is de opheldering van eiwitstructuren. Voorheen was het vaak moeilijk om hiervoor uit natuurlijk weefsel voldoende materiaal te isoleren. Met de komst van moleculair biologische technieken kan er nu recombinant-eiwit worden geproduceerd, waardoor de hoeveelheid materiaal niet langer beperkt is. Hierdoor worden steeds vaker de 3D-structuren van eiwitten - al dan niet in complex met een ligand - opgehelderd. Dankzij deze technieken is bijvoorbeeld naast de bekende membraangebonden receptoren (G-eiwitgekoppelde receptoren) een hele andere klasse van receptoren ontdekt: de nucleaire receptoren die zich bevinden in de celkern (nucleus). Dr. Rod Hubbard (Universiteit van York) illustreerde in zijn voordracht hoe kennis van de structuur inzicht verschaft in de

trends in drug research

S t e e d s c o m p l exe r

■ Targets en hits via experimentele en via virtuele routes. ■

Ook bieden DNA-technieken mogelijkheden om in de reageerbuis gecontroleerde evolutie processen uit te voeren en daarmee eigenschappen van moleculen te sturen. Enantioselectiviteit is bijvoorbeeld zo’n eigenschap waarover geneesmiddelproducenten graag controle willen hebben. Prof.dr. Manfred Reetz (Max Planck Instituut) liet zien hoe zijn onderzoeksteam bezig is biokatalysatoren te ontwikkelen die enantioselectief zijn. Geïnspireerd door de evolutie brengen zij willekeurige mutaties aan in een enzym. Hierbij komen zogenaamde ‘hot spots’ aan het licht die gevoelig blijken te zijn voor mutaties. Tegen verwachting in lag een aantal van deze spots ver verwijderd van de active site. Deze mutatieplaatsen zouden met de meer klassieke onderzoekmethoden waarschijnlijk nooit zijn ontdekt. Een derde voorbeeld van nieuwe mogelijkheden dankzij kennis van levende materie tot op DNA-niveau

worden als referentie bij het screenen van verbindingen die nog in een vroeg stadium van de ontwikkeling zitten. Dr. Jordi Mestres (Organon) illustreerde de toegevoegde waarde van databases bij de zoektocht naar liganden voor steroidhormonen (een voorbeeld van een stof die met een nucleaire receptor reageert). Het vergelijken van iedere verbinding in de database met de natuurlijke ligand, de referentiestructuur, levert virtuele hits op. Uit experimentele tests moet dan blijken of deze virtuele hit ook een ‘echte’ hit is. Virtuele screening wordt nu overwogen als alternatief voor, of aanvulling op, high throughput screening. Behalve tot hits leidt virtuele screening ook tot ‘hots’. Het zijn latent actieve verbindingen d.w.z. inactieve verbindingen die door een eenvoudige chemische modificatie in een actieve verbinding omgezet kunnen worden. Verbindingen met dezelfde chemische ringstructuur (framework) als de natuurlijke ligand worden bijvoorbeeld als hot aangemerkt.

werking van een nucleaire receptor op moleculair niveau. Hij lichtte het toe aan de hand van agonisten en antagonisten van de oestrogeen receptor. Met behulp van een fraaie video liet hij zien hoe de binding van een ligand veranderingen in de conformatie van de receptor induceert.

H i ts e n h ots Tijdens het symposium werd ook de kracht van de bio-informatica geïllustreerd. Met behulp van computertechnieken kunnen nieuwe lead-structuren voor geneesmiddelen worden geïdentificeerd. Twee voorbeelden. Dr. Mike Furness (Incyte Genomics) ging in op de rol van databases bij lead optimisation. De databases bevatten expressiepatronen van genen van biologische systemen die behandeld zijn met een bekende farmacologische of toxicologische stof. Deze expressieprofielen kunnen vervolgens gebruikt

De gepresenteerde lezingen en posters tijdens het NoordwijkerhoutCamerino symposium illustreren hoe de farmacochemie steeds efficiëntere wegen vindt om betere en effectievere geneesmiddelen te ontwikkelen. Dankzij verdieping van kennis, beschikbaarheid van geavanceerde technieken en toepassing van nieuwe technologieën, lijkt het geneesmiddelonderzoek steeds eenvoudiger te worden. Toch waarschuwt voorzitter Timmerman voor te veel euforie. “De geschiedenis van 150 jaar moderne geneeskunde heeft ons wat dit betreft wijze lessen geleerd. In 1870 dacht men met de ontdekking van structuur-werking relaties het vak volledig onder de knie te hebben. Toen in 1960 de computer haar intrede deed was het optimisme nog sterker. De computer zou immers elk gewenst geneesmiddel genereren. Men vroeg zich zelfs af hoe lang nieuwe medicijnen nog octrooieerbaar zouden zijn. Beide mijlpalen hebben inmiddels bewezen niet het ei van Columbus te leveren.” Timmerman gelooft eerder het tegendeel: “Omdat we steeds meer weten en steeds meer kunnen, wordt het geneesmiddelonderzoek juist steeds complexer.”


OVER

NO

27 –


IN

Met dank aan: Dr. N.J. de Mol, Dept. Medical Chemistry, Universiteit Utrecht en dr. G.M. Visser, Solvay Pharmaceuticals, Weesp en dr. H. van der Goot, VU Amsterdam.

Info: Symposium Secretariaat, LACDR/afd. farmacochemie, VU, De Boelelaan 1083, 1081 HV Amsterdam tel 020-4447600, e-mail [email protected]

JUNI

2001

NEDERLAND

17

R E G I S T R AT I E E N B E L E I D

PharMerit

REGISTRATIE EN BELEID

Farmaco-economische consultancy “Vroeger draaide het om registratie, tegenwoordig om vergoeding”, zo kopte het artikel van Peter Reijnders in Conceptuur 26. Bij de

Tra n s p a ra nt aanvraag van die vergoeding speelt kosteneffectiviteit een steeds grotere rol; een ontwikkeling waar het Nederlandse bedrijf PharMerit op inspeelt met het uitvoeren van zogenaamde farmaco-economische studies.

door Aukje van Gestel, PharMerit n Nederland werd tot nu toe alleen een beknopte doelmatigheidstoets meegenomen in het vergoedingsbesluit van de overheid. Die toets beperkt zich echter tot de gevolgen voor het extramurale deel van het geneesmiddelenbudget, terwijl farmaco-economische analyses de kosten en besparingen voor de hele maatschappij inzichtelijk maken. Farmaco-economische evaluaties zullen dan ook vanaf volgend jaar gebruikt gaan worden bij de besluitvorming over de vergoeding van een nieuw geneesmiddel en in de nabije toekomst waarschijnlijk wettelijk verplicht worden. Hierdoor zal

I

I n ve nta r i s at i e b e d r i j ve n e n t e c h n i e ke n door Maarten Postma, GUIDE, Groningen PharMerit is één van bijna 20 instellingen die zich in Nederland bezighouden met farmacoeconomische evaluaties. Een recente inventarisatie van het Health Management Forum identificeerde een vijftal adviesbureaus in Nederland, min of meer werkzaam conform het PharMeritconcept. Daarnaast zijn diverse universitaire centra en aan de universiteit gelieerde instanties actief op het terrein, te weten in Rotterdam, Groningen, Maastricht, Leiden, Amsterdam en Nijmegen. Tenslotte spelen diverse adviesorganen een rol bij de coördinatie van het farmacoeconomisch onderzoek in Nederland, zoals het College voor Zorgverzekeringen en de Gezondheidsraad. Het belang van de verschillende typen farmaco-

18

de behoeft aan farmaco-economische evaluaties groeien. Er wordt daarbij gebruik gemaakt van verschillende technieken (zie kader ‘technieken’).


NO

OVER

27 –

JUNI

Meestal komen de opdrachten voor farmco-economische analyses van farmaceutische en biotechnologische bedrijven en producenten van medische hulpmiddelen, maar sinds kort ook van de overheid. Zo loopt er momenteel een onderzoek in opdracht van het ministerie van VWS naar de wijze waarop andere Europese landen besluiten geneesmiddelen wel of niet te vergoeden. Dit onderzoek zal leiden tot een advies dat zal bijdragen aan een transparanter besluitvormingsproces in Nederland. De kracht van PharMerit is de combinatie van academisch inzicht enerzijds en praktijkervaring in de farmaceutische industrie en de gezondheidszorg anderzijds. In het bedrijf is kennis aanwezig over uiteenlopende vakgebieden zoals gezondheidseconomie, farmacie, econometrie, biostatistiek, klinische farmacologie en epidemiologie. Behalve onderzoek voor Nederlands opdrachtgevers voert het bedrijf ook veel internationale studies uit, zowel in Europa als in de Verenigde Staten. Om snel inzicht te

economische evaluatie (zie kader ‘vier analysetechnieken’) voor de besluitvorming over vergoeding van geneesmiddelen verschilt. In principe is in de richtlijnen voor farmaco-economisch onderzoek aangegeven dat een KostenMinimalisatie Analyse (KMA) onvoldoende is, aangezien de vergoedingsbesluiten veelal geneesmiddelen met een geclaimde therapeutische meerwaarde betreffen. Dit betekent dat klinische uitkomsten per definitie verschillen en de KMA te beperkt is. De Kosten-Utiliteits Analyse (KUA) en de KostenBaten Analyse (KBA) zijn daarentegen mogelijk te veelomvattend, bijvoorbeeld ten aanzien van de kwaliteit-van-leven meting in de KUA. Kwaliteit-van-leven meting betreft een sterk subjectieve waardering, hetgeen ten koste gaat van de vergelijkbaarheid. Vooralsnog lijkt daarom de Kosten-Effectiviteits Analyse (KEA) het meest relevant voor de besluitvorming omtrent vergoedingen.

2001


IN

NEDERLAND

V I E R A N A LY S E T E C H N I E K E N

Er is een aantal verschillende analysetechnieken ontwikkeld. Welke techniek wordt gebruikt, hangt af van de soort evaluatie of studie. Vier veelgebruikte technieken zijn: ● Kosten-Minimalisatie Analyse

(KMA) De KMA wordt toegepast wanneer de klinische uitkomsten van een nieuwe en een bestaande behandeling gelijk of bijna gelijk zijn. Bij dit soort studies worden alleen de kosten van de behandelingen vergeleken. ● Kosten-Effectiviteits Analyse (KEA) De KEA wordt toegepast wanneer de klinische uitkomsten van een nieuwe en een bestaande behandeling van elkaar verschillen. De kosten van de ingrepen worden dan gerelateerd aan de verschillen in klinische parameters, zoals bijvoorbeeld gewonnen levensjaren of bloeddrukdaling. ● Kosten-Utiliteits Analyse (KUA) Een KUA is een kosteneffectiviteitsanalyse waarbij de kosten worden gerelateerd aan gezondheidseffecten via zogenaamde ‘quality adjusted life years’ (QALY’s). QALY’s vatten veranderingen in de kwaliteit van leven samen in één gemeenschappelijke maat. Een discussiepunt bij de interpretatie van dit soort analyses is echter dat de QALY een relatief subjectieve parameter is om de gezondheidstoestand mee te definiëren. ● Kosten-Baten Analyse (KBA) In een KBA worden zowel de kosten als de effecten van een behandeling uitgedrukt in monetaire termen met het doel een integrale afweging mogelijk te maken.

R E G I S T R AT I E E N B E L E I D krijgen in de regelgevingen op het gebied van vergoedingssystemen in verschillende Europese landen heeft PharMerit een European Scientific Advisory Board opgericht. De studies in de VS worden uitgevoerd in samenwerking met het Amerikaanse Abt Associates (www.abtassoc.com). De nauwe samenwerking met Abt is vorig jaar bekrachtigd in een officieel partner-

ship, waarin beide bedrijven volgens dezelfde rapportagevormen en procedures werken.

inhoudelijk hoge kwaliteit uit te voeren voor innovatieve bedrijven in de gezondheidszorg.

G ro e i e n d e v ra a g

Info: Dr. B. Tuk, PharMerit, Hollandsch Diep 69, 2904 EP Capelle a/d IJssel tel 010-4519777, fax 010-4421158, e-mail [email protected]. Web: www.PharMerit.com

Het belang van farmaco-economische analyses voor vergoedingsaanvragen zal de komende jaren nog verder toenemen. PharMerit verwacht hierin mee te kunnen groeien door goed georganiseerde studies van

Lifestyle geneesmiddelen in opmars door Karin van Haren (freelance)

Eind vorig jaar verscheen het rapport “Lifestyle geneesmiddelen in Nederland”. Deze

inister Borst vindt dat personen met een ongezonde levensstijl cholesterolverlagende middelen zelf moeten betalen. Haar recente uitlating hierover heeft de discussie rond de vergoeding van zogenaamde “lifestyle geneesmiddelen” flink aangewakkerd. Het rapport “Lifestyle geneesmiddelen in Nederland” probeert grip te krijgen op deze discussie door om te beginnen de term lifestyle geneesmiddelen af te bakenen. De auteur doet dit aan de hand van het veel gebruikte voorbeeld Viagra, dat niet in alle gevallen medisch noodzakelijk is. Volgens het rapport is ‘omstreden medische noodzakelijkheid’ dan ook één van de twee kenmerken die het begrip lifestyle geneesmiddelen definiëren. Het andere kenmerk is de eigen verantwoordelijkheid van de patiënt. Prof. Dr. A. Broekmans (director International Pharma Policy bij Organon) benadrukt: “Lifestyle geneesmiddelen worden niet als zodanig ontwikkeld, het is de toepassing die bepaalt of een geneesmiddel een lifestyle-aspect krijgt.” Opvallend is dat steeds meer medicijnen onder de definitie “lifestyle” vallen. Dit komt onder andere doordat farmaceuten het toepassingsgebied van hun producten uitbreiden. Eli Lilly bijvoorbeeld wil het antidepressivum Prozac ook aanbieden als middel tegen het premenstrueel syndroom (PMS). De farmaceutische industrie speelt hiermee in op een groeiende behoefte aan geneesmiddelen in de markt waarin de patiënt steeds meer als consument gezien wordt. “De arts beslist of een medicijn wordt voorgeschreven, vaak op dringend advies van de geïnformeerde patiënt”, zegt Broekmans.

literatuurstudie, uitgevoerd door de Wetenschapswinkel Geneesmiddelen in Utrecht, gaat

M

onder meer in op de definitie van lifestyle geneesmiddelen en de problematiek rond de vergoeding waarover de discussie nog in volle gang is.

S e l e c t i eve ve rg o e d i n g De definitie van lifestyle geneesmiddelen wordt pas echt van belang bij de beslissing of ze vergoed moeten worden door het ziekenfonds. De keuze om een geneesmiddel te ver-

Trechter van Dunning

'Trechter van Dunning', genoemd naar de voorzitter van de commissie Keuzen in de Zorg die dit instrument in 1992 ontwikkeld heeft. De trechter bevat vier filters die verwijzen naar de criteria die volgens de commissie gehanteerd moeten worden: noodzakelijkheid, werkzaamheid, doelmatigheid en eigen rekening en verantwoording. Zorg die alle vier de filters passeert, moet voor iedereen toegankelijk zijn mits het budget het toelaat.

goeden wordt gemaakt aan de hand van de zogenaamde ‘Trechter van Dunning’. Zullen lifestyle geneesmiddelen deze trechter passeren? Volgens het rapport zullen veel lifestyle geneesmiddelen blijven hangen - en dus niet vergoed worden omdat ze niet medisch noodzakelijk zijn of onder de eigen verantwoordelijkheid vallen. Omdat Viagra voor een grote groep geïnteresseerden zoals oudere gezonde mannen niet medisch noodzakelijk is, komt het in Nederland niet in aanmerking voor vergoeding. Om misbruik te voorkomen kiest Minister Borst er dus voor om dit geneesmiddel voor niemand te vergoeden. Het rapport adviseert dan ook om de doelgroepen van een medicijn te verdelen in categorieën en per categorie te bekijken of het geneesmiddel vergoed moet worden. Door het opstellen van deze selectieve vergoedingsregeling komt het lifestyle-gebruik van geneesmiddelen voor eigen rekening zonder dat een patiënt met gegronde klachten daar de dupe van wordt. “Het zal echter moeilijk zijn lifestyle-gebruik te onderscheiden van ‘geëigend’ gebruik. Het laatste woord is hierover nog niet gezegd”, aldus Broekmans. Info: “Lifestyle geneesmiddelen in Nederland, een literatuuronderzoek naar de definitie en de vergoedingsdiscussie.”, Mevr. J. Kok, Wetenschapswinkel Geneesmiddelen, Faculteit Pharmacie, Postbus 80082, 3508 TB Utrecht, Tel: 030 253 7309, e-mail [email protected], CONCEPTUUR –

I N F O R M AT I E

OVER

NO

27 –


IN

JUNI

2001

NEDERLAND

19

R E G I S T R AT I E E N B E L E I D

RIVM-rapport

Geneesmiddelen nu en in de toekomst Begin mei is het rapport ‘Geneesmiddelen nu en in de toekomst’ verschenen. Dit rapport maakt deel uit van de derde Volks-

en zijn ‘expert meetings’ georganiseerd, waarin per ziekte de toekomstverwachtingen en de mogelijke gevolgen voor de gezondheid en de zorg werden bediscussieerd.

De conclusies op h o ofd l i j n e n

gezondheid Toekomst Verkenning van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en

●

Milieu (RIVM). Door Anneke van den Bergh Jeths (RIVM, Bilthoven) en Henk Timmerman (Vrije Universiteit, Amsterdam) oor de toekomstverkenning geneesmiddelen zijn zeventien ziekten geselecteerd die het belangrijkst zijn uit een oogpunt van volksgezondheid (hoge ziekte- en/of sterftelast en/of hoge kosten van zorg). De selectie bestaat uit vormen van kanker, diabetes mellitus, psychische stoornissen, hart- en vaatziekten, ziekten van de ademhalingswegen en ziekten van het bewegingsstelsel. Per ziekte is de huidige farmacotherapie in kaart gebracht en zijn de verwachtingen ten aanzien van het toekomstig geneesmiddelenaanbod geïnventariseerd. Hierbij is zoveel mogelijk een onderscheid gemaakt in korte termijn (0-5 jaar), middellange termijn (5-10 jaar) en lange termijn (10-20 jaar). Daardoor variëren de verwachtingen van ‘zeer waarschijnlijk’ tot ‘zeer onzeker’. Vervolgens zijn de mogelijke gevolgen van de voorziene ontwikkelingen aangegeven voor de gezondheidstoestand en de zorg. Daarnaast bevat het rapport een aantal capita selecta met ziekte-overstijgende aspecten van geneesmiddelenontwikkeling, zoals nieuwe zoekstrategieën, nieuwe vaccins voor infectieziekten, gentherapie, de betekenis van ‘genomics’ voor de toekomst van de farmacotherapie, orphan drugs en fytotherapeutica. Het rapport is tot stand gekomen dankzij de medewerking van vele deskundigen binnen en buiten het RIVM, waaronder medewerkers van het Agentschap College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, universiteiten en andere onderzoeks- en adviesorganen. Voor deze studie is een begeleidingscommissie ingesteld

V

20


NO

OVER

27 –

JUNI

●

●

●

●

●

Voor diverse bestaande klassen van geneesmiddelen wordt het indicatiegebied belangrijk uitgebreid (middellange tot lange termijn). Voorbeeld: naast reumatoïde artritis kunnen ontstekingsremmers ook worden toegepast bij de preventie/behandeling van darmkanker, dementie, coronaire hartziekten en artrose (in alle gevallen nog onzeker); Voor diverse geneesmiddelen komen nieuwe toedieningsvormen beschikbaar, die het gebruiksgemak verhogen en daarmee mogelijk de therapietrouw verbeteren (korte tot middellange termijn). Voorbeelden: orale vormen van taxoïden en antibiotica, en inhalatie-formuleringen van insuline. In bestaande klassen van geneesmiddelen komen meerdere varianten beschikbaar (korte tot middellange termijn). Voorbeelden: nieuwe COX-2 remmers en TNFalpha antagonisten. Voor een aantal ziekten worden nieuwe klassen van geneesmiddelen verwacht, die een belangrijke toevoeging aan het huidige geneesmiddelenaanbod betekenen (middellange tot lange termijn). Voorbeelden: farnesyltransferaseremmers en angiogeneseremmers bij kanker en analogen van het bijschildklierhormoon ter preventie van osteoporose. Er komen steeds meer geneesmiddelen voor primaire preventie. Veel van deze middelen kunnen een ongezonde leefstijl (deels) compenseren. Voorbeelden: nieuwe varianten van bloeddruk- en cholesterolverlagers en meer middelen om botontkalking tegen te gaan. De toenemende kennis van het humaan genoom heeft belangrijke consequenties (niet op korte termijn): nieuwe aanknopingspunten voor geneesmiddelenontwikkeling en afstemming van de far-

2001


IN

NEDERLAND

macotherapie op de individuele patiënt. ● Bij veel ziekten komt er op middellange tot lange termijn mogelijk een vorm van gentherapie beschikbaar. Voorbeeld: het stimuleren van bloedvatnieuwvorming door het in ischemische hartcellen inbrengen van genen die coderen voor specifieke groeifactoren voor endotheelcellen. Aanbevolen wordt een ‘early warning system’ voor nieuwe geneesmiddelen op te zetten, zodat betrokken partijen als overheid, voorschrijvers en verzekeraars beter zijn voorbereid op de vele nieuwe geneesmiddelen die naar verwachting op de markt komen.

G evo l g e n vo o r g e zo n d h e i d e n zo rg De gevolgen van de verwachte ontwikkelingen in het geneesmiddelenaanbod voor de gezondheidstoestand lopen sterk uiteen. Zo verwacht men veel van middelen die gericht kunnen ingrijpen in het immuunsysteem (zoals het recent geregistreerde etanercept en infliximab voor reumatoïde artritis), maar wordt de kans op doorbraken bij middelen voor dementie vooralsnog gering geacht (de cholinesteraseremmers zijn klinisch van weinig belang). De kosten van (intra- en extramurale) farmaceutische hulp zullen toenemen doordat de nieuwe duurdere middelen de bestaande goedkopere middelen (deels) vervangen, het aantal te behandelen personen zal toenemen, de farmacotherapie per patiënt intensiever zal worden en de therapie geïndividualiseerd kan worden. Info: A. van den Bergh Jeths, RIVM, Centrum VTV, tel 030-2742370 Het rapport ‘Geneesmiddelen nu en in de toekomst’ onder redactie van H. Timmerman (VU-Amsterdam) en A. van den Berg Jeths (RIVM) is uitgegeven door Bohn Stafleu Van Loghum te Houten. ISBN 90-313-3702-1. Prijs: ƒ125,-.

PAT E N T I N F O R M AT I E

Octrooiverlening voor tweede of volgende medische indicatie in aanmerking voor een geneesmiddeloctrooi. Daarnaast kan ook een octrooiaanvrage worden ingediend voor een bekende verbinding waarvoor een eerste medische werking is gevonden. Het Europese Octrooibureau heeft dit concept e ontwikkeling en het op de markt zetten van nieuwe geneesmiddelen kost veel geld. Van de vele verbindingen met een medisch effect is er bovendien maar een fractie die uiteindelijk aan alle voorschriften voldoet om als geneesmiddel geregistreerd te worden. Octrooien geven de mogelijkheid door een tijdelijk monopolie de R&D-kosten terug te verdienen. Mede daarom is er in het Europees Octrooiverdrag voor gekozen om een bekende verbinding, die dus op zichzelf niet nieuw is, toch te laten voldoen aan het criterium van nieuwheid als iemand als eerste ontdekt dat deze verbinding een medisch effect heeft. In de taal van de octrooiwereld heet dit dat voor deze stof een medische indicatie is gevonden. De uitvinder mag dan een claim leggen op ieder medisch gebruik van die verbinding. Daarbij is de aard of het doel van het medische gebruik niet beperkt tot het door hem gevonden medische effect.

D

N i e u w g e b r u i ks d o e l De behoefte van de innovatieve industrie gaat echter verder. Er is daarom gezocht naar een manier om ook octrooi te krijgen voor geneesmiddelen waarvoor een nieuw gebruiksdoel is gevonden. Van een bekende stof die bijvoorbeeld al als pijnstiller bekend is, kan later worden gevonden dat deze ook als middel tegen hartkwalen bruikbaar is. Er is dan een tweede, of volgende, medische indicatie gevonden. In de praktijk deed deze situatie zich voor met fluorchinolonen. Onderzoekers vonden dat deze verbindingen, die bekende antibiotica zijn, ook kunnen

verruimd en verleent ook octrooi op een nieuwe medische toepassing van een bekend geneesmiddel. door Harrie Marsman, Vereenigde, ’s-Hertogenbosch worden gebruikt bij preventie van myocard infarcten en zij dienden een Europese Octrooiaanvrage in om deze tweede medische indicatie van fluorchinolonen te beschermen (EP-A-1 080 725 ten name van de Universiteit Utrecht; uitvinder R.M.C. Herings). Het Europees Octrooiverdrag bood geen uitkomst. De stof was immers niet nieuw, en de medische werking van die stof was ook al bekend. Het verlenen van octrooi op het voor medische doeleinden toepassen van die stof in, in dit geval, een werkwijze voor het behandelen van hartkwalen, was bij wet verboden. De manier om toch bescherming te krijgen werd door rechtspraak van de Grote Kamer van Beroep, de ‘Hoge Raad’ van het Europees Octrooibureau, gecreëerd. Het werd mogelijk octrooi te krijgen voor de ‘toepassing van een bekende stof met medische werking X in de bereiding van een geneesmiddel voor het behandelen van ziekte of aandoening Y’. In deze toepassingsconclusie wordt de nieuwheid gekoppeld aan het nieuwe medische effect, terwijl de ‘toepassing in de bereiding van een geneesmiddel’ voor de vereiste industriële toepasbaarheid zorgt. De bescherming van een dergelijke conclusie is beperkt tot het specifieke medische effect van het bekende geneesmiddel.

S i t u at i e i n N e d e r l a n d

Een ‘oud’ geneesmiddel met een nieuwe medische toepassing

Deze toepassingsconclusie wordt wel de “Swiss-type claim” genoemd. In het Zwitserse octrooirecht is deze mogelijkheid namelijk als eerste geschapen. Van oudsher worden conclusies voor een tweede medische

indicatie door de Nederlandse Octrooiraad geweigerd. In technische maatregelen is er namelijk geen nieuwheid, of gaat het om een verboden medische werkwijze. Een Nederlandse rechter kan het Europees verleende octrooi nietig verklaren, omdat er naar Nederlands recht bijvoorbeeld geen nieuwheid is. Een dergelijke uitspraak over het principe van de Swiss-type claim is er niet. Eerder zijn er aanwijzingen in de rechtspraak dat de Nederlandse rechter dit principe zal accepteren. Daarbij komt dat in het voorstel voor een nieuwe versie van het Europees Octrooiverdrag een bepaling is opgenomen die nadrukkelijk volgende medische indicaties toelaat. Dit betekent, naar ik meen, dat van de geldigheid van dergelijke octrooien kan worden uitgegaan.

Meer mogelijkheden Uit het bovenstaande kan geconcludeerd worden dat voor bekende stoffen en zelfs voor bekende geneesmiddelen toch een octrooi kan worden verleend voor een nog niet eerder gevonden medische toepassing. Dit biedt grote mogelijkheden, bijvoorbeeld op het gebied van de proteomics en andere biotechnologie-terreinen, waarbij geneesmiddelen gebaseerd op lichaamsgerelateerde verbindingen worden ontwikkeld.

OVER

Europa verruimt grenzen voor medisch octrooi

Info: Drs Harrie A.M. Marsman, Octrooigemachtigde, Vereenigde, Goudsbloemvalei 1, 5237 MH ’s-Hertogenbosch, tel 073-6464566, e-mail [email protected]


PATENTINFORMATIE

Nieuwe, niet eerder beschreven verbindingen met een medische werking komen

NO

27 –


IN

JUNI

2001

NEDERLAND

21

PRIJZEN EN GEPREZENEN

PRIJZEN EN GEPREZENEN

Galenusprijs Herceptin (Roche), een middel voor de behandeling van borstkanker werd bekroond met de Nederlandse Galenus Geneesmiddelenprijs 2001. De jury kende dit jaar voor de derde maal in haar historie ook de Galenus Research prijs toe. Winnaar werd Henk Verheul voor zijn onderzoek aan trombocyten en angiogenese door tumoren.

door Jan M.L. Bosmans, Patient Care p 14 mei 2001 werden in Utrecht de Nederlandse Galenusprijzen uitgereikt. De Galenus Geneesmiddelenprijs was aan zijn negende editie toe. De prijs is bestemd voor het meest innovatieve en betekenisvolle geneesmiddel dat gedurende het voorbije jaar geïntroduceerd werd. De Galenus Researchprijs werd dit jaar voor de derde keer uitgereikt. Hij gaat naar een jonge onderzoeker die een belangrijke bijdrage heeft geleverd aan de experimentele of de klinische farmacologie. De prijzen worden toegewezen door een onafhankelijke jury, die bestaat uit ambtenaren van volksgezondheid en hoogleraren van de meeste Nederlandse universiteiten.

O

2001

Avandia® (rosiglitazon) van GlaxoSmithKline; Synagis® (palivizumab), een middel tegen infecties met respiratoir syncitiaal virus (RSV) van Abbott; en Herceptin® (trastuzumab), tegen borstkanker, van Roche. Het werd Herceptin. Dit middel kreeg op 28 augustus 2000 een Europese registratie voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker. Hierbij vertonen de tumoren een uitgesproken overexpressie van het gen HER2 (Humane Epidermale Groeifactor Receptor 2). Bij een kwart tot een derde van de vrouwen met borstkanker bestaat overexpressie van dit gen; ongeveer de helft van deze patiënten beantwoordt aan de criteria voor een behandeling met trastuzumab (HER2-positiviteit graad 3+). Trastuzumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam. In klinische geneesmiddelenstudies bleek trastuzumab van grote invloed op de progressie van de ziekte (7,4 versus 4,6 maanden, p<0,001) een hogere respons-ratio (50% versus 33%, p=0,008) en verlenging van de responsduur (9,1 versus 6,1 maanden, p<0,001). Na 1 jaar was er een significant verschil in overleving (78% versus 67%, p=0,008), een verlenging van de algehele overleving (25,1 versus 20,3 maanden, p=0,046) en een verminderd risico op overlijden van 20% (mediane follow-up 30 maanden).

Winnaar

I n n ovat i e f

De genomineerden voor de Galenus Geneesmiddelenprijs waren dit jaar: het orale antidiabeticum

De negen middelen die tot nu toe de gouden Galenus-medaille kregen zijn zeer divers, maar toch vallen ook

Tabel. Galenus Geneesmiddelenprijzen sinds 1993 merknaam Ilomedine Recombinate Enablex Campral CellCept Tasmar Viagra Remicade(*) Herceptin

stofnaam iloprost octocog alfa tenidap acamprosaat mycofenolaat mofetil tolcapon sildenafil infliximab trastuzumab

indicatie perifeer vaatlijden hemofilie A reumatische ziekten alcoholabusus transplantaties Parkinson erectiestoornissen ziekte van Crohn borstkanker

producent Schering Baxter Pfizer Merck Roche Roche Pfizer Centocor/Schering-Plough Roche

(*) tevens winnaar van de Internationale Galenusprijs 2000

22


NO

OVER

27 –

JUNI

2001


IN

NEDERLAND

bepaalde overeenkomsten op. Driemaal ging het om biotechnologieproducten. De indicaties varieerden van betrekkelijk algemeen (alcoholabusus, erectiestoornissen) tot betrekkelijk specifiek (hemofilie A, transplantaties). Dit wijst erop dat de jury de begrippen ‘innovatief’ en vooral ‘betekenisvol’ van jaar tot jaar een andere inhoud heeft gegeven. Professor Henk Timmerman, die na acht jaar dr. Claudius Teijgeler is opgevolgd als juryvoorzitter, wees er al op in een speciale editie van Patient Care: de prijs winnen is geen wedstrijd hardrijden op de schaats, geen mathematica; het is een wedstrijd kunstschaatsen, waarbij elk jurylid aan de geleverde prestaties zijn eigen invulling geeft. Twee middelen (tenidap en tolcapon) werden achteraf van de markt gehaald. Dat is minder opmerkelijk dan het lijkt. Beoordeling van het innovatieve en betekenisvolle karakter gebeurt vroeg in het leven van een nieuw middel. Op basis van een groeiende patiëntendatabase kunnen eigenschappen aan het licht komen die leiden tot het terugtrekken van het middel. Blijkens de lijst in het Informatorium Medicatorum (2001) zijn er in Nederland 236 farmaceutische ondernemingen actief. Toch gingen de negen Galenusprijzen naar in totaal slechts zes verschillende bedrijven. Voor de leden van Nefarma zou dit een aansporing moeten zijn om mee te dingen naar de prijs en daarmee te bewijzen dat zij echt vernieuwend zijn met de producten die ze in de markt zetten. Dat Nederlandse farmaceutische bedrijven innovatief bezig, werd vorig jaar september bewezen in Montreal. Toen ging Remicade, het product dat amper drie maanden eerder de Nederlandse Galenusprijs had gewonnen, ook met de tweejaarlijkse Internationale Galenusprijs aan de haal.

Origineel werk De jury heeft beslist om dit jaar ook voor de derde keer een Galenus Researchprijs toe te kennen. De Researchprijs bestond al langer maar heeft jarenlang geleden aan een gebrek aan bekendheid en vermoedelijk ook een verkeerde interpretatie

PRIJZEN EN GEPREZENEN van de eisen die aan de kandidaten worden gesteld. Er werd gefluisterd dat het hoge geldbedrag dat aan de prijs verbonden is (fl. 12.500.-) mogelijke kandidaten de indruk gaf dat de lat voor hen te hoog lag. Op het beraad van 24 april heeft de jury beslist om in de toekomst nauw samen te werken met FIGON (Federatie Innovatief Geneesmiddel Onderzoek Nederland) bij het aanspreken en motiveren van kandidaten. Maar ook dit jaar is er een winnaar! Dr. H.M.W. (Henk) Verheul werd op 14 mei gehuldigd voor zijn onderzoekswerk aan trombocyten en angiogenese door tumoren. Verheul (1968) behaalde in 1994 het artsendiploma aan de Erasmus Universiteit te Rotterdam. In 2001 promo-

veerde hij cum laude aan de Vrije Universiteit Amsterdam tot doctor in de geneeskunde. Dr. Verheul die momenteel werkzaam is als assistent in opleiding tot internist in Ziekenhuis Hilversum, werd voorgedragen door prof. dr. H.M. Pinedo (afdeling Geneeskundige Oncologie, Academisch Ziekenhuis V.U.). Het onderzoek waarvoor Verheul de Galenus Researchprijs kreeg, vindt zijn oorsprong in de VS, in het werk van professor Judah Folkman (Harvard Medical School). Hij en zijn medewerkers ontdekten in 1983 de eerste van een reeks groeifactoren die angiogenese geven, het proces waardoor in tumoren nieuwe bloedvaten ontstaan. Deze bloedvaten zijn noodzakelijk voor de tumor-

groei. In de jaren negentig isoleerden de Amerikaanse onderzoekers twee krachtige angiogeneseremmers. Verondersteld wordt dat de therapeutische toepassing van geschikte remmers de tumorgroei kan remmen. Verheul bouwde voort op het werk van Folkman, maar voegde er een origineel idee aan toe. Hij onderzocht in welk mate trombocyten (bloedplaatjes) een rol spelen bij de angiogenese en toonde een verband aan tussen tumorgroei en de activiteit van trombocyten. Hiermee legde hij de basis voor een onderzoek naar farmacologisch stoffen om de nadelige activiteit van trombocyten te kunnen remmen of verhinderen.

A L G E M E N E I N F O R M AT I E

Stuurgroep Weesgeneesmiddelen gaat aan de slag In april 2001 zijn op voordracht van MW-NWO de leden van de Stuurgroep Weesgeneesmiddelen benoemd door het ministerie van VWS. De minster stelt een bedrag beschikbaar van maximaal 1 miljoen gulden per jaar voor de periode 2001-2004.

door Sonja van Weely, ZON MW

ederland gaat de komende jaren meer aandacht besteden aan zeldzame ziekten en aan de ontwikkeling van weesgeneesmiddelen (‘orphan drugs’). Zoals u in Conceptuur 25 hebt kunnen lezen zijn weesgeneesmiddelen volgens een Europese definitie ‘geneesmiddelen bedoeld voor de diagnose, preventie of behandeling van een levensbedreigende of chronisch invaliderende aandoening waaraan niet meer dan 5 op de 10.000 mensen in de Europese Gemeenschap lijden’. Voorbeelden van geregistreerde weesgeneesmiddelen die in de belangstelling hebben gestaan zijn penicillamine voor de behandeling van de ziekte van Wilson

N

en imiglucerase (recombinant glucocerebrosidase) voor de ziekte van Gaucher. Voorbeelden van nog niet geregistreerde middelen die wel een aanwijzing als weesgeneesmiddel in VS of Europa hebben, zijn recombinant humaan alfa-glucosidase voor de ziekte van Pompe en humaan alfa-galactosidase A (geclaimd door twee bedrijven) voor de ziekte van Fabry.

Vo o r b e re i d i n g s j a a r De minister van VWS heeft besloten een nationale organisatiestructuur weesgeneesmiddelen op te zetten. Deze structuur bestaat uit een onafhankelijke Stuurgroep Weesgeneesmiddelen en een coördinator. In april 2001 zijn de leden van de Stuurgroep Weesgeneesmiddelen benoemd door de minister van VWS na voordracht van het gebiedsbestuur Medische Wetenschappen van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (MW-NWO). De leden van de stuurgroep zijn benoemd voor de duur van vier jaar en zijn vertegenwoordigers van verschillende doelgroepen (patiëntenkoepels, onderzoekers, behandelaars, apothekers, farmaceutische industrie). De Stuurgroep Weesgeneesmiddelen ziet het jaar 2001 als een voorbereidingsjaar. In het lopende jaar wordt onder meer aandacht besteed aan het verbeteren van het klimaat rond weesziekten en weesgeneesmiddelen in Nederland door

het creëren van een klimaat van samenwerking tussen patiënten, onderzoekers, behandelaars, farmaceutische industrie en verzekeraars. Ze wil ook een signalerende taak op zich nemen en gevraagd en ongevraagd adviezen geven aan het ministerie van VWS en aan andere betrokken ministeries. De stuurgroep zal zich ook direct gaan oriënteren en aansluiten bij Europese en internationale ontwikkelingen. Verder wil de stuurgroep een database opzetten om de informatie rond weesziekten en weesgeneesmiddelen bij de verschillende Nederlandse doelgroepen te inventariseren. De stuurgroep wil de belanghebbenden voorlichten onder meer door het opzetten van een website. Aan het eind van dit jaar of begin volgend jaar zal een symposium georganiseerd worden waarbij de Stuurgroep Weesgeneesmiddelen zich zal presenteren aan de bovengenoemde doelgroepen. Info: Dr. Sonja van Weely, ZON MW, Postbus 93245, 2509 AE Den Haag, tel 070-3495111, fax 070-3495100 e-mail [email protected] Literatuur Seeverens H.J.J. Geneesmiddelen voor zeldzame ziekten (‘orphan drugs’). Geneesmiddelenbulletin 2001; 35: 49-53.


OVER

NO

27 –


IN

JUNI

2001

NEDERLAND

23

S T R AT E G I S C H E A L L I A N T I E S

OctoPlus Technologies

STRATEGISCHE ALLIANTIES

Innovatieve research

24

samen met derden Waar het bestaande OctoPlus Pharmaceutical Development zich richt op contractresearchactiviteiten op het gebied van farmaceutische formulering, cGMP productie, afvullen en vriesdrogen van (pre)klinische batches, bewandelt het onlangs opgerichte OctoPlus Technologies nieuwe paden die moeten leiden tot effectieve en doeltreffende methoden om geneesmiddelen toe te dienen. Strategische allianties staan daarin centraal.

door Gert Bos, OctoPlus en Universiteit Utrecht

ctoPlus Technologies sloot reeds strategische allianties met IsoTis N.V. en InAMed GmbH. Per 1 juni is dr. Leo de Leede (voormalig directeur R&D Yamanouchi Europe) speciaal belast met het opzetten van nieuwe allianties en het verdiepen van bestaande allianties. Hij wordt hierbij ondersteund door de wetenschappelijke adviesraad en de nieuw ingestelde Raad van Commissarissen bestaande uit dr. Koen Wiedhaup (ex-Organon), prof.dr. Douwe Breimer (Univ. Leiden), en drs. Hans Stellingsma (Managing Partner, Arthur D. Little Nederland, ex-Content, ex-Origin). De strategische allianties met IsoTis en InAMed zijn zo opgezet dat zowel OctoPlus als de partner kennis en/of beschermde technologie inbrengt in het ontwikkelingstraject van een farmaceutisch product van een derde. “Op deze manier kunnen ontwikkelingen voor derde partijen worden doorgevoerd die op initiatief van een partner alleen niet mogelijk waren. Hieruit voortvloeiende licentie-inkomsten worden

O


NO

OVER

27 –

JUNI

op een bepaalde manier verdeeld zodat er een win–win situatie voor alle partijen ontstaat,” aldus dr. Joost Holthuis, CEO van OctoPlus International Holding B.V.

S a m e nw e r k i n g OctoPlus Technologies beschikt over beschermde technologie én unieke kennis op het gebied van gecontroleerde parenterale en pulmonale afgifte van peptiden, eiwitten en DNA. Hierbij wordt gebruik gemaakt van microdeeltjes, hydrogelen en liposomen. In de samenwerking met InAMed worden deze technologieën en kennis gecombineerd met apparaten die een zeer gecontroleerde depositie in (bepaalde delen van) de longen mogelijk maakt. De alliantie met IsoTis is gebaseerd op het gebruik van PolyActive® -door IsoTis zelf in gebruik voor tissue engineering- voor gecontroleerde afgifte van medicijnen. “Natuurlijk hebben we een groeiscenario in gedachten, maar de uitbreiding moet wel gecontroleerd gebeuren. We streven ernaar door goede keuzes te komen tot enkele nieuwe allianties met bedrijven en onderzoeksinstituten. Daarmee willen we, naast de reeds lopende haalbaarheidsstudie met IsoTis, tot een beperkt aantal projecten komen. We denken aan een groei van één project per jaar.” Holthuis denkt op termijn aan een derde dochterbedrijf ‘OctoPlus Products’ waarin samen met partners uit strategische allianties, of mogelijk nieuwe allianties producten volledig ontwikkeld kunnen worden.

B re e d r i s i c o s p e c t r u m Holthuis zet het risicospectrum uiteen: “Het nieuwe OctoPlus is een bedrijf met een breed risicospectrum: aan de laag-risico kant zit onze servicepoot, in het midden de strategische allianties op het gebied van drug delivery, en aan de hoog-risico kant de eigen ontwikkeling van een technologieplatform. Succes bereik je vooral als je mensen laat doen

2001


IN

NEDERLAND

waar ze goed in zijn. Onze research gebeurt daarom voornamelijk op universiteiten. De jarenlange samenwerking die we hebben opgebouwd met de Universiteit Utrecht zou je ook kunnen zien als een strategische alliantie, waar beide partijen voordeel uit halen.” Op dit moment is er een BTS samenwerking (Bedrijfsgerichte Technologische Samenwerkingsprojecten van EZ) en is OctoPlus betrokken bij een STIGON-project. “Deze subsidiemogelijkheden zijn op zichzelf geen doel, maar ze bewerkstelligen een concentratie van de inspanningen van beide partners,” aldus Holthuis. Uit de alliantie met de Universiteit Utrecht heeft OctoPlus een aantal exclusieve licenties verworven. De komende twee jaar zal OctoPlus Technologies een bedrag van zo’n vier miljoen Euro in de hydrogeltechnologie steken, de technologie die op kortere termijn tot inkomsten kan leiden. De DNA-vaccins van het BTS-programma zijn nog ver verwijderd van praktische toepassingen en worden daarom eerst in een meer academisch verband verder ontwikkeld. OctoPlus is al wel in onderhandeling met partners die geschikte toepassingen hebben voor deze technologie. Naast de universitaire research zullen met deze bedrijven haalbaarheidsstudies opgezet worden. “De samenwerking met bedrijven als OctoPlus maakt het mogelijk dat ons onderzoek niet alleen wetenschappelijke publicaties oplevert, maar dat de concepten op termijn mogelijk ook als product op de markt komen. Daarom geven deze allianties meerwaarde op ons werk,” licht prof.dr.ir. Wim Hennink (Univ. Utrecht) toe, die de geestelijk vader is van een aantal van de technologieën van OctoPlus. Info: Dr.Ir. Gert W. Bos, OctoPlus International Holding B.V., Zernikedreef 12 2333 CL Leiden. Tel: +31-71-5244044, Fax: +31-71-5244048, e-mail: [email protected]

PA RT I C I PA N T E N N I E U W S

FIGON Colloquium

“Een primeur voor Nederland”, zo kwalificeerde Paul op den Brouw, directeur Innovatie van het Ministerie van Economische Zaken het FIGON Colloquium “Investing in Dutch pharmaceutical top talent” van 19 en 20 april jl. door Werner Most, redactie

IGON nam het initiatief voor het colloquium-evenement vanuit de visie dat het farmaceutische onderzoek aan Nederlandse universiteiten veel te bieden heeft, maar dat vooral de jongere onderzoekers, met ambitieuze en wetenschappelijk uitdagende onderzoeksplannen, te weinig gelegenheid hebben om dit aan de industrie te presenteren. Dergelijke interacties kunnen voor beide partijen inspirerend zijn en uiteindelijk leiden tot gezamenlijke projecten en investeringen in het Nederlandse farmaceutische onderzoek. Via de in FIGON participerende wetenschappelijke verenigingen en onderzoeksinstellingen werden tien jonge talentvolle onderzoekers geselecteerd die hun onderzoeksplannen in ruim vijfendertig individuele sessies presenteerden aan zeven research-georiënteerde farmaceutische bedrijven. “Ik was verrast hoe goed de bedrijven de gesprekken hadden voorbereid,” was de spontane reactie van een jonge onderzoeker. “Een heel leerzame ervaring om mijn

F

plannen vanuit een industrieel perspectief te bespreken,” aldus anderen. Ook de bedrijven waren zeer positief en alle deelnemers gaven aan interacties op een of andere manier te willen voortzetten. FIGON zal in de komende tijd blijven volgen in hoeverre er daadwerkelijk samenwerkingsprojecten en investeringen als gevolg van deze bijeenkomst gerealiseerd zullen worden. Verder stonden er twee plenaire lezingen op het programma, een inleiding over subsidiemogelijkheden van SENTER en een inleiding

orgOnderzoek Nederland (ZON) en NWO-Medische wetenschappen NWO-MW) gaan samen verder als ZON MW. Daartoe hebben ZON, MW enNWO een samenwerkingsovereenkomst getekend. ZON MW telt 140 medewerkers en heeft een jaarbudget van zo'n 150 miljoen gulden. Per 15 juni 2001 heeft deze organisatie de gezamenlijke huisvesting in het nieuwe hoofdgebouw van NWO in Den Haag betrokken.

over octrooizaken door het Bureau voor Industriële Eigendommen. De bijeenkomst werd geopend met een dîner-débat op de avond van 19 april dat door ruim negentig belangstellenden werd bezocht. Tijdens dit diner, in de statige entourage van het hotel The Grand te Amsterdam, werden enkele lezingen gegeven over publiekprivate samenwerking en strategische allianties in het geneesmiddelonderzoek. De lezingen werden afgesloten met tien prikkelende stellingen door Henk Timmerman, VU Amsterdam, die hiermee erin slaagde het debat in de zaal op gang te brengen. De betrokken partijen hebben een goed gevoel bij dit nieuwe initiatief en zullen zeker volgen wat de concrete uitkomsten zijn. Enkele succesvolle samenwerkingen zouden een perfect argument zijn om financiering voor een volgend evenement aan te trekken.

Deelnemers FIGON-Colloquium Onderzoekers Dr. M. Smit (LACDR); Dr. G. Borchard (LACDR); Dr. R.J. Pieters (UIPS); Dr. R.S. Oosting (UIPS); Dr. A.H. Schinkel (NKI); Dr. S. de Jong (GUIDE); Dr. K. Poelstra (GUIDE) Dr. C.P.M. Reutelingsperger (CARIM); Dr. W.M. Blankestijn (CARIM); Dr. K. Biber (RUG) Bedrijven Janssen Research Foundation; Tanox Pharma BV; Pfizer; Biogen; Eli Lilly; Solvay Pharmaceuticals; Organon NV; Solis BV

Integratie ZON en NWO-MW

Z

PARTICIPANTENNIEUWS

Jonge toponderzoekers in gesprek met farmaceutische bedrijven

NWO MW is, vanuit een sterke relatie met het ministerie van OCenW, voornamelijk gericht op kennisvermeerdering en kwaliteitsbevordering van het wetenschappelijk onderzoek. ZON is een intermediair die zich, in opdracht van met name het ministerie van VWS, richt op bruikbare vernieuwing in de zorg. Door de integratie wordt in twee richtingen een brug geslagen tussen wetenschap en praktijk. Weten-

schappelijke resultaten kunnen beter doorstromen naar de zorg en vraagstukken uit de zorg kunnen beter doorstromen naar de wetenschap. ZON MW vormt hiermee één organisatie die het gehele terrein van fundamenteel onderzoek, toegepast onderzoek en praktijkontwikkeling bestrijkt. Fax: 070-349 5100 Postbus 93245 2509 AE Den Haag e-mail: [email protected]


OVER

Het nieuwe adres van ZON MW is: ZON MW Laan van Nieuw Oost Indië 334 2593 CE Den Haag Tel. 070-349 5111

NO

27 –


IN

JUNI

2001

NEDERLAND

25


Profielschets ACRON leden De ACRON (Associatie van Clinical Research Organisaties in Nederland) is opgericht in 1995 en heeft als doel het stimuleren van klinisch onderzoek en het bevorderen van de kwaliteit van klinisch onderzoek uitgevoerd door Nederlandse Contract Research Organisaties (CRO’s). Ook behartigt ACRON de belangen van de CRO’s richting overheid, gezondheidszorg, opdrachtgevers en andere belangrijke partijen.

door Pieter J.M. Guelen, voorzitter ACRON a een aantal jaren van een min of meer slapend bestaan met een beperkt aantal leden heeft het ACRON-bestuur in 1999 een mandaat van de leden gekregen om de doelstellingen beter uit te dragen en ACRON meer naamsbekendheid te geven. Aan dit mandaat is in de afgelopen twee jaar invulling gegeven in de vorm van een website (www.acron.nl), een periodiek (Acroniem) die twee

N

tot drie maal per jaar verschijnt, samenwerking met andere organisaties (o.a. Nefarma) en participatie in FIGON en diens uitgave Conceptuur. Inmiddels heeft dit geresulteerd in een sterke groei van het aantal leden van de ACRON (zestien CRO’s per januari 2001). Ook wordt de ACRON door de overheid en Nefarma gezien als de gesprekspartner namens de CRO’s inzake wetgeving en andere gebieden van gezamenlijk belang (o.a. WMO, instelling CCMO, opleiding en training, etc.). Daarnaast werken de leden onderling samen en worden er inventarisaties gehouden op diverse terreinen van geneesmiddelenonderzoek (o.a. werkgroep opleidingen, internationale samenwerking met zusterorganisaties in het buitenland, verbetering klimaat ‘Nederland Onderzoeksland’ etc.).

I n ve nta r i s at i e Onder de leden is een inventarisatie gehouden van hun activiteiten, aantal personeelsleden, omzet en dergelijke. Hieronder volgen de resultaten. In Nederland zijn naar schatting vijentwintig kleine en grote CRO’s actief in alle fasen van geneesmiddelenonderzoek. Zestien hiervan

zijn lid van de ACRON*, waaronder zeven van de acht grootste (meer dan vijftig personeelsleden). Drie leden voeren werkzaamheden uit op het gebied van Fase I, de andere leden zijn voornamelijk actief in het Fase II – IV onderzoek. In totaal telt het aantal aangesloten bedrijven ruim 800 werknemers (samen ca 600 fte’s). De werknemers zijn over het algemeen hoog opgeleid: ruim 30% heeft een academische en ruim 50% een HBO opleiding. De totale omzet in Nederland van de gezamenlijke leden is circa 150 miljoen gulden. Naar schatting is dit ruim 75% van de in Nederland aan CRO’s uitbesteed werk. Door de ACRONleden wordt een groot aantal projecten in Nederland uitgezet in ziekenhuizen en huisartsenpraktijken of in ‘eigen huis’ uitgevoerd (Fase I). Hiervoor worden jaarlijks meer dan 13.000 patiënten en vrijwilligers gerekruteerd. Uit bovengenoemde gegevens blijkt dat de ACRON het grootste deel van het in Nederland uitgevoerde geneesmiddelenonderzoek vertegenwoordigt, en dus een belangenvereniging is voor die organisaties die zich bezighouden met alle facetten van humaan klinisch geneesmiddelenonderzoek ten behoeve van geneesmiddelenregistraties. Voor nadere informatie: [email protected] * Voor een overzicht van de individuele ACRONleden zie: www.acron.nl

LACDR ULLA Summer School an 21 augustus – 1 september 2001 zal de 5e ULLA Summer School plaatsvinden bij de London School of Pharmacy. ULLA, in 1990 opgericht, is een Europees samenwerkingsverband van onderzoekscholen op het gebied van farmaceutische wetenschappen. ULLA is het acroniem van Uppsala, Londen, Leiden en Amsterdam, de instituten die het samenwerkingsverband hebben opgericht. In oktober 1996 is ULLA uitgebreid met de Royal Danish School of Pharmacy en in 1998 met de farmaceutische faculteit van de Université Parid-Sud. Een belangrijke activiteit van ULLA is de Summer School die tweejaarlijks wordt georganiseerd door een van de participerende instituten. Deelname hieraan is een belangrijk onderdeel van de AIOopleiding.

V

26


NO

OVER

27 –

JUNI

C u rs u s s e n 2 0 01 ● 26-29 september 2001: International ‘Course on PharmacokineticPharmacodynamic Modeling, Concepts and Applications’, Hotel Jolly Carlton, Amsterdam. Cursusleider: prof.dr. M. Danhof ● 23-26 oktober 2001: 10 th School on Medicinal Chemistry, Congrescentrum de Leeuwenhorst, Noordwijkerhout Cursusleiders: prof.dr. H. Timmerman en prof.dr. A.P. IJzerman ● 27-29 november 2001: Cursus Farmacokinetiek, City Hotel, Oss. Cursusleider: prof.dr. M. Danhof

C u rs u s s e n 2 0 0 2 ● 21 – 23 januari 2002: Cursus Farmacokinetiek, Kasteel Oud Poelgeest, Oegstgeest. Cursusleider: prof.dr. M. Danhof

Symposia ● 24 – 27 April 2002, 4 th International Symposium on Measurement and Kinetics, Congrescentrum de Leeuwenhorst, Noordwijkerhout Voorzitter: prof.dr. M. Danhof

2001


IN

NEDERLAND


Vernieuwde site Gentherapie

M

inister Borst kondigde onlangs een nieuw onderzoeksprogramma gentherapie aan. Gentherapie is één van de toepassingen die voortkomen uit de stormachtige ontwikkelingen in de biotechnologie. De techniek bevindt zich in een experimenteel stadium en toepassing in de mens vraagt om intensief preklinisch onderzoek naar effectiviteit en veiligheid om op een verantwoorde wijze de stap naar klinische studies te kunnen maken. De Centrale Commissie voor Mensgebonden Onderzoek (CCMO), die in mei jl. een eigen standpunt over dit onderwerp heeft gepubliceerd, organiseerde op 23 mei een symposium waarbij de stand van zaken op dit gebied treffend werd gepresenteerd. Naast internationaal vooraanstaande wetenschappers was ook minister Borst van Volksgezondheid, Welzijn en Sport aanwezig en zij kondigde bij deze gelegenheid aan dat er een nieuw programma ‘translationeel onderzoek gentherapie’ zal komen. De minister zal de geïntegreerde organisatie ZON MW vragen om een nadere uitwerking van dit thema.

NVF Beste proefschrift De prijs voor het beste farmacologische proefschrift over de afgelopen drie jaar is toegekend aan Dr. M. Schuiling voor zijn proefschrift “Nonadrenergic noncholinergic regulation of airway function”. De prijs die beschikbaar wordt gesteld door de Nederlandse Vereniging voor Farmacologie, werd uitgereikt tijdens de Farmacologiedagen (februari 2001, Lunteren). Het onderzoek van Dr. Schuiling werd uitgevoerd binnen de werkgroep Moleculaire Farmacologie van het Universitair Centrum voor Farmacie en werd gesubsidieerd door het Nederlands Astma Fonds.

www.figon.nl

De nieuwe site van FIGON toont op de homepage een aantal doorklikfaciliteiten naar ondermeer korte niewsberichten, de aankonding voor de komende FIGON Dutch Medicines’ Days en een opsomming van de belangrijkste onderwerpen uit de laatste Conceptuur. Ook zijn op de homepage alle participanten in FIGON in een overzicht geplaatst met links naar hun eigen webpagina’s. De vertrouwde rubrieken zijn via een balk boven in het scherm te bekijken.

AIO-competitie ijdens de NVFW voorjaarsdag streden vier AIO’s om de NVFWprijs voor de beste voordracht. Ze kregen 15 minuten de tijd om hun verhaal te doen. Winnares werd Melloney Dröge uit Groningen met haar voordracht: 'Enantioselective production of β-blockers using an esterase of Bacillus subtilis'. Zij vat haar lezing als volgt samen: “Bijna de helft van de huidige geneesmiddelen vertoont chiraliteit. Stereoisomeren hebben weliswaar dezelfde fysische en chemische eigenschappen, maar kunnen in kinetisch en farmacologisch werkingsprofiel verschillen. Het scheiden van racemische mengsels in zuivere stereoisomeren is dus een belangrijke stap in de productie van farmaceutisch actieve verbindingen. Enzymen lijken hiervoor geschikt, omdat die specifiek de reactie van één stereoisomeer kunnen katalyseren. Wij hebben in ons onderzoek gezocht naar een geschikt enzym voor de enantioselectieve productie van (+)-1,2O-isopropylideneglycerol ((+)-IPG) uit racemische IPG esters. (+)-IPG kan namelijk gebruikt worden als

T AANKONDIGING

Nauta-lezing Novel fluorescence technologies in drug research Op woensdag 27 juni zal onder deze titel de eerste Nautalezing worden uitgesproken door prof. Graeme Milligan (Universiteit van Glasgow). Belangstellenden zijn van harte welkom. Aanvang: 15.00 u Plaats: Auditorium VU, De Boelelaan 1105 De Nauta-leerstoel is door de VU ingesteld en is mogelijk gemaakt door de stichting Prof.Dr. W.Th. Nauta Fonds. Prof Nauta is de ‘bedenker’ van de term Farmacochemie en stichter van de Afdeling Farmacochemie aan de VU.

Melloney Dröge

intermediair in de synthese van chirale β-blockers. In het Gram positieve micro-organisme Bacillus subtilis is een carboxylesterase aanwezig dat voor dergelijke chirale omzettingen gebruikt zou kunnen worden. Helaas bleek de enantioselectiviteit voor (+)-IPG laag. Wij hebben een onbekend gen, ybfK, in het onlangs opgehelderde genoom van B. subtilis geïdentificeerd dat homoloog was aan dit esterase. Na klonering van het gen en zuivering van het eiwit, bleek dat het ybfK gen inderdaad codeert voor een esterase en dat dit esterase een enantioselectiviteit van >99.9% bezat voor de productie van (+)-IPG uit racemische IPG esters. Het enzym YbfK kan derhalve gebruikt worden om enantiozuiver IPG produceren.” CONCEPTUUR –

I N F O R M AT I E

OVER

NO

27 –


IN

JUNI

2001

NEDERLAND

27

FIGON

Dutch Medicines' Days 8-9 October 2001 Congress Centre 'de Blije Werelt', Lunteren From Functional Genomics towards Tailor-made Pharmacotherapy

programme

8 oktober 2001 09.30 10.00

Registration of Participants and Speakers Plenary Opening Introduction on the Theme of the FIGON Dutch Medicines' Days 10.45 Parallel Programs of the Participating Scientific Associations 17.00 Keynote Lecture Sponsored by dr. Saal van Zwanenberg Foundation/Organon 18.00 Dinner 20.00 Interactive Poster Sessions and Presentation of the FIGON Poster Prize Drinks and Entertainment

9 oktober 2001 09.30

10.30 11.00

12.00 13.30 14.30 15.00 16.00

17.00

Functional Genomics and Proteomics Prof.dr. Charles Buys, RUG Prof.dr. Albert Heck, UU Coffee break From Disease Genomics to Perspectives for Therapeutic Strategies Prof.dr. Dirkje Postma, RUG Dr. Kees Kramer, KUN Lunch Therapeutic Applications Prof.dr. John Kastelein, AMC Tea break FIGON Lecture: President’s Address Debate ‘Pharmacogenomics: Implications for Society’ Chair and moderator: Prof. Ronald Plasterk, UU Panel: Rob Oudkerk, Prof.dr. Gerard de Vries, UvA, Dr. Rob Valentijn, OMS, Hans Schikan, Nefarma Closure

FIGON Participating Scientific Associations ● ● ● ●

Nederlandse Vereniging voor Farmacologie (NVF) Nederlandse Vereniging voor Klinische Farmacologie en Biofarmacie (NVKFB) Nederlandse Vereniging voor Farmaceutische Wetenschappen (NVFW) Sectie Farmacochemie van de KNCV

FIGON Congress Committee H.G.M. Leufkens J. Wilting A.H.J. Danser D.J. Touw M.K. Bijsterbosch R.M.J. Liskamp

chair secretary NVF NVKFB NVFW KNCV-Sectie Farmacochemie R.W. van Olden Nefarma W.W. Most NWO J.J.L. Muller Boerhaave Congress Office

FIGON Poster Prize During the Dutch Medicines’ Days, the FIGON Poster Prize will be awarded for the poster giving the best means of improving communication between various disciplines. The prize, provided by Nefarma, will be presented to a young researcher and consists of a certificate and a sum of NLG 3000 to be used to attend an international conference.

Call for Abstracts ●

Submit your abstract before 2 September at www.figon.nl. All abstracts will be published in Conceptuur 28.

On-line Registration Detailed information concerning FIGON and the FIGON Dutch Medicines’ Days including registration and poster submission can be found on the FIGON website: www.figon.nl

Further Information Boerhaave Congress Office attn. J.J.L. Muller P.O. Box 2084, 2301 CB Leiden Phone: 071 527 5294. Fax: 071 527 5262 E-mail: [email protected]

FIGON p/a Dr. W.W. Most P.O. Box 93245 2509 AE Den Haag Phone: 070 3495 111 Fax: 070 3495 100 E-mail: [email protected]

Conceptuur. no 27. Trendsetting in geneesmiddelonderzoek. Octrooi voor tweede indicatie. Farmaco-economisch advies

Recommend Documents