Combinatietest Inleiding
Alle zwangeren in Nederland hebben sinds 2007 de mogelijkheid om in het eerste trimester de kans op trisomie te laten berekenen met behulp van de combinatietest. Met de combinatietest kan heel nauwkeurig worden bepaald of er een verhoogde kans is op een chromosoomafwijking. Hiertoe wordt de leeftijd van de zwangere gecombineerd met de concentratie van markers in het maternale serum en de foetale nekplooidikte. Als de kans groter is dan 1 op 200 kan met een vlokkentest of een vruchtwaterpunktie worden onderzocht of er inderdaad sprake is van trisomie. Omdat deze ingrepen soms een miskraam veroorzaken worden de vlokkentest en de vruchtwaterpunktie alleen aangeboden als de kans op trisomie relatief groot is. De combinatietest valt onder de Wet op het Bevolking Onderzoek (WBO). Dit betekent dat voor het aanbieden en het uitvoeren van de test een vergunning noodzakelijk is. De vergunningen zijn verstrekt aan acht regionale centra die de opdracht hebben om de uitvoering in de reguliere zorg te begeleiden. De regionale centra hebben uitvoeringscontracten gesloten met counselors, laboratoria en echoscopisten. In deze contracten zijn samenwerking- en kwaliteitsafspraken vastgelegd. De regionale centra rapporteren hun bevindingen aan het centrum voor bevolkingsonderzoek (CvB) voor de landelijke evaluatie van het programma. Uitgebreide informatie over de richtlijnen en protocollen vindt u op www.rivm.nl/pns/down-seo.
Figuur 1: Landelijke informatiefolder
Doel
Het primaire doel van de combinatietest is om zo nauwkeurig mogelijk te bepalen of er een verhoogde kans is op downsyndroom (trisomie 21). Daarnaast kan ook worden berekend of er een verhoogde kans is op meer ernstige trisomieën (trisomie 18 en 13). Als de kans verhoogd is kunnen ouders met een vlokkentest of vruchtwaterpunctie laten bepalen of het om een trisomiezwangerschap gaat. Als dit het geval blijkt staan de ouders voor de keuze om de zwangerschap al dan niet voort te zetten. Als ouder in geval van een ernstige afwijking toch geen zwangerschapsafbreking wensen kan de wetenschap dat het om een ernstige vorm van trisomie gaat ertoe bijdragen dat men niet ingrijpt als het kind tijdens de zwangerschap dreigt te overlijden. Als de kans op trisomie niet verhoogd is dan wordt dit in het algemeen als geruststellend ervaren, maar het blijft belangrijk om te benadrukken dat een relatief lage kans geen 100% garantie op een gezond kind geeft.
© FMF Netherlands
Counseling Tijdens het eerste contact met de zwangere dient de verloskundig zorgverlener de mogelijkheid van een combinatietest voor te leggen. Alleen als de zwangere aangeeft dat ze meer wil weten volgt een counselinggesprek. Dit gesprek wordt gevoerd met een speciaal getrainde counselor die een contract heeft met een vergunninghouder (regionaal centrum). Ter ondersteuning van de counseling is schriftelijk materiaal beschikbaar en een keuzehulp (www.rivm.nl/pns/down-seo/publieksinfo). Het is erg belangrijk dat de counselor de inhoud van de beschikbare brochures en de keuzehulp in detail kent. Tijdens de counseling wordt aandacht besteed aan de anamnese, de leeftijd en de wensen van de zwangere. Anamnese en leeftijd zijn van belang omdat zwangeren die 36 jaar of ouder zijn en zwangeren met een eerdere zwangerschap met trisomie zonder kansbepaling kunnen kiezen voor een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie. Het is echter aan te bevelen om eerst een kansbepaling te doen. In een groot deel van de gevallen zal namelijk blijken dat als de informatie over de serummarkers en het echobeeld worden meegenomen de kans kleiner is dan de uitgangskans. De counselor verstrekt informatie over de voor- en nadelen van de combinatietest en hij of zij begeleidt de ouders bij het maken van de keuzes. Het is van belang om tijdens de counseling niet alleen aandacht te besteden aan de kansberekening maar om ook de eventuele vervolgtrajecten te bespreken (figuur2). Op die manier wordt gewaarborgd dat ouders niet plotseling voor onverwachte beslissingen of keuzes komen te staan. In de counseling over de combinatietest ligt de focus op downsyndroom. In de praktijk blijkt echter dat in de groep met een verhoogde kans op downsyndroom ook vaak andere aneuploidiën voorkomen (Snijders et al 1998, Avgidou et al 2005, Malone et al 2005, Kagan et al 2006, Breathnach et al 2007 Tabel 1). Met de introductie van de aanvullende berekening van de kans op trisomie 18 en 13 zou overwogen kunnen worden om de term “screenen op downsyndroom” te veranderen in “screenen op aneuploidie” of “screenen op chromosoomafwijkingen”.
Kosten Voor zwangeren die in de 18e week van de zwangerschap 36 jaar of ouder zijn en zwangeren die een eerdere zwangerschap met trisomie hebben gehad wordt de combinatietest altijd vergoed. Jongere zwangeren moeten de combinatietest meestal zelf betalen (kosten: ongeveer 125-150 euro); in een enkel geval valt de test onder de aanvullende verzekering. Als blijkt dat er sprake is van een verhoogde kans worden de kosten van vervolgonderzoek (vlokkentest of vruchtwaterpunctie) in alle gevallen vergoed.
© FMF Netherlands
Pagina 2
De onderzoeken De combinatietest combineert gegevens over de leeftijd van de zwangere en een eventuele voorgaande zwangerschap met trisomie met het resultaat uit twee onderzoeken: 1. Een bloedtest tussen de 9+0 en de 13+6 weken van de zwangerschap 2. Een echo-onderzoek tussen de 11+0 en 13+6 de week van de zwangerschap Bloedtest Bij de bloedtest wordt de concentratie van twee stoffen in maternaal serum bepaald: free beta human Chorionic Gonadothropin of fbhCG en Pregnancy Associated Placental Protein-A of PAPP-A. De bloedtest wordt gedaan tussen de 9+0 en 13+6 weken; optimaal is afname bij 9 tot 10 weken. In trisomie 21 zwangerschappen (rode wolk) is de fbhCG concentratie hoger en de PAPP-A concentratie is lager dan in normale zwangerschappen (euploid – grijze wolk) (figuur 3). In geval van trisomie 18 (blauwe wolk) en trisomie 13 (groene wolk) zijn de concentraties van zowel fbhCG als PAPP-A relatief laag. Bij de bloedtest worden de meetwaarden uitgedrukt in “multiples of the median” of MoM. In normale zwangerschappen liggen de MoM waarden van zowel fbhCG en PAPP-A rond de 1.0; in trisomie 21 zwangerschappen ligt de fbhCG concentratie rond de 2.0 MoM en de PAPP-A concentratie rond de 0.5 MoM. Bij trisomie 13 ligt de fbhCG MoM rond de 0.3 en de PAPP-A MoM rond de 0.4; bij trisomie 18 liggen beide waarden iets lager rond de 0.2 MoM. Voor een juiste berekening van de MoM waarden is het van groot belang om de Figuur 3: Maternale serum PAPP-A en fbhCG precieze zwangerschapsduur op het moment concentraties in normale zwangerschappen (Euploid) en van bloedafname te weten omdat de in zwangerschappen met trisomie. concentratie van PAPP-A toeneemt en fbhCG afneemt in de loop van de zwangerschap. Deze zwangerschapsduur wordt bepaald op basis van de kruin-stuit lengte (CRL) op het moment van de nekplooimeting. Een tweede belangrijke factor waarvoor gecorrigeerd wordt is het gewicht van de moeder – hoe zwaarder de moeder, hoe lager de concentraties. Daarnaast is het van belang om te weten of het om een tweeling of een eenling zwangerschap gaat – bij tweelingen zijn de concentraties ongeveer twee keer zo hoog. Factoren die ook een effect kunnen hebben zijn roken (relatief laag PAPP-A), etnische achtergrond (mensen met een zwarte huidskleur hebben relatief hoge PAPP-A waarden), pariteit (iets hogere waarden bij primipara) en eventuele behandeling met fertiliteithormonen (relatief lage PAPP-A en relatief hoge bhCG waarden; zie ook nadere informatie over standaardisatie van meetwaarden). Als in een tweelingzwangerschap een van de twee foetussen is overleden (“vanishing twin”) en als de CRL van de overleden foetus nog meetbaar is wordt geadviseerd om de serum markers buiten beschouwing te laten en om de kansberekening alleen op de echo te baseren.
© FMF Netherlands
Pagina 3
Echo-onderzoek Tijdens het echo-onderzoek wordt de foetale nekplooidikte (NT) gemeten (figuur 4). De nekplooidikte neemt toe naarmate de zwangerschapsduur vordert – vandaar dat de meting wordt afgezet tegen de CRL. De nekplooimeting wordt gedaan bij een CRL tussen de 45 en 84 mm (figuur 5). In trisomie zwangerschappen is de nekplooidikte groter dan in normale zwangerschappen (figuur 6). In ongeveer 5% (5 per 100) van de echo-onderzoeken lukt het niet om de nekplooi goed in beeld te krijgen. De echoscopist zal dan voorstellen om een vaginaal onderzoek te doen of om de echo op een iets later tijdstip te herhalen. Meting van de nekplooidikte is niet alleen nuttig voor bepaling van de kans op trisomie. Een verdikte nekplooi kan ook de eerste aanwijzing zijn voor andere ernstige lichamelijke afwijkingen. Daarom is in geval van een nekplooidikte van 3,5 mm of meer nader echo-onderzoek gewenst. Bij het vervolgonderzoek gaat het om een Figuur 4: Nekplooidikte specialistisch echo-onderzoek. Dit onderzoek zal meestal geruststellend zijn maar in een enkel geval zal blijken dat er sprake is van een bijvoorbeeld een hartafwijking of een syndroom. Een verdikte nekplooi komt voor bij ongeveer 1% (1 per 100) van alle foetussen.
Figuur 5: Kruin-stuit lengte (CRL)
Figuur 6: Nekplooidikte in relatie met kruin-stuit lengte (CRL). Ongeveer 75% van de foetussen met trisomie 21 heeft een nekplooidikte boven de 95ste percentiel
© FMF Netherlands
Pagina 4
Kansberekening Het uitgangspunt in de berekening is de leeftijdsgebonden kans op trisomie op het moment van testen. De kans dat trisomie wordt vastgesteld in het eerste trimester is groter dan de kans op een levend geboren kind met trisomie. Dit hangt samen met het feit dat ongeveer 30% van de trisomie 21 zwangerschappen, 70% van de trisomie 18 zwangerschappen en 50% van de trisomie 13 zwangerschappen tussen de 12e week en de geboorte in een spontane vruchtdood resulteren (Snijders et al 1999; Bray & Wright 1998; Snijders et al 1994). Als de moeder een eerdere zwangerschap met een trisomie gehad heeft wordt de uitgangskans met 0,75% verhoogd. De uitgangskans wordt vervolgens aangepast op basis van de PAPP-A en de bhCG concentraties en de nekplooidikte. De aangepaste individuele kans die de combinatietest oplevert is zeer betrouwbaar (tabel 2). De uitgangskans op trisomie bij 12 weken – Trisomie 21 35 per 10.000 (1 per 285) – Trisomie 18 10 per 10.000 (1 per 1000) – Trisomie 13 3 per 10.000 (1 per 3500) Tabel 2: Overzichtstabel met de berekende kans op trisomie 21 (estimated risk) en de werkelijke prevalentie van trisomie 21 (observed risk) uit Kagan et al 2008.
Bespreken van de uitslag Het tijdstip waarop de uitslag met de ouders wordt besproken hangt af van de werkafspraken tussen de verloskundig hulpverlener en het echocentrum. Als de uitslag van de bloedtest bekend is op het moment van het echo-onderzoek is het mogelijk om de kans op downsyndroom direct te berekenen. In een aantal centra krijgen de ouders de uitslag van de echoscopist. In andere centra wordt de uitslag doorgegeven aan de verloskundig hulpverlener of counselor zodat deze het resultaat met de ouders kan bespreken. In een enkel geval wordt het resultaat telefonisch of per brief medegedeeld. Nader onderzoek Als de kans op downsyndroom groter is dan 1 op 200, wordt de mogelijkheid van invasieve diagnostiek (vlokkentest of vruchtwaterpunctie) besproken. De zwangere krijgt uitgebreide uitleg over de voor- en de nadelen van diagnostiek, waarbij de kans op een miskraam ten gevolge van een vlokkentest of vruchtwaterpunctie wordt afgewogen tegen de behoefte aan zekerheid over downsyndroom. De kans op een miskraam tengevolge van invasieve diagnostiek wordt geschat op 0,5% tot 2,0%, afhankelijk van onder meer de ervaring van de uitvoerder (Mujezinovic en Alfirevic 2007). Uit gerandomiseerde onderzoek blijkt dat het miskraamrisico van een vlokkentest hetzelfde is als het risico van een vruchtwaterpunctie.
© FMF Netherlands
Pagina 5
Figuur 7: Schematische weergave vruchtwaterpunctie
Nadere informatie over standaardisatie van de meetwaarden
Dit onderdeel lijkt op het eerste gezicht niet direct van belang voor counselors. Toch is het in de klinische praktijk van belang om iets over de standaardisatie te weten. Alle absolute meetwaarden worden uitgedrukt als MoM of als standaard deviaties van de normale mediaan (z-score of SD). Hiervoor worden referentiecurven gebruikt waarin meetwaarden zijn uitgezet tegen de zwangerschapsduur (figuur 8). Als een MoM waarde erg hoog of erg laag is (b.v. groter dan 5 of kleiner dan 0,3) dan is het goed om nog een keer na te gaan of de ingevoerde bloed afnamedatum en de zwangerschapsduur wel juist zijn. Als de MoM waarden van zowel PAPP-A en fbhCG hoog zijn zou nog een keer extra kunnen worden gekeken of er misschien sprake is van een tweelingzwangerschap. Figuur 8: Samenhang tussen PAPP-A, fbhCG en NT metingen en zwangerschapsduur. De rode lijn geeft aan hoe de normale mediaan verandert in de loop van de zwangerschap. Met de groene cirkels is in de PAPP-A grafiek geïllustreerd hoe een bepaalde meetwaarde (2000 eenheden) bij een zwangerschapduur van 74 dagen relatief hoog is (2 MoM), terwijl dezelfde meetwaarde bij 84 dagen normaal (1 MoM) en bij 92 dagen relatief laag is (0,6 MoM).
Zowel de PAPP-A als de fbhCG en de NT meting worden gecorrigeerd voor zwangerschapsduur. Op de serumwaarden wordt daarna nog een correctie toegepast voor maternaal gewicht omdat de serumconcentraties lager zijn naarmate het gewicht van de zwangere groter is (figuur 9). Figuur 9: Samenhang tussen MoM waarden voor PAPP-A en bhCG en maternaal gewicht: de concentraties zijn lager naarmate het gewicht van de moeder groter is.
© FMF Netherlands
Pagina 6
Voor een juiste interpretatie van de serumwaarden is het van belang om te weten of het om een eenling- of een tweelingzwangerschap gaat. In tweelingzwangerschappen zijn de serumconcentraties ongeveer twee keer zo hoog als in een eenlingzwangerschap (Spencer et al 2008). Deze informatie wordt meegenomen in de kansberekening. Bij de correctie wordt bovendien onderscheidt gemaakt tussen monochorionale dichorionale zwangerschappen omdat de concentraties in de laatste groep iets hoger zijn.
Andere factoren die van invloed kunnen zijn op de serumconcentraties van fbhCG en PAPP-A zijn rookgedrag, etniciteit, pariteit en eventuele behandeling met fertiliteithormonen (Kagan et al 2007; Spencer et al 2005a, Spencer et al 2005b). In onderstaand overzicht is voor beide markers aangegeven hoeveel het effect is. Als de punt rechts van de lijn ligt is de concentratie iets lager dan normaal, als de punt rechts van de normale mediaanlijn ligt is de concentratie aan de hoge kant [figuur 10].
Figuur 10: Overzichtsgrafiek met effect van verschillende factoren op fbhCG en PAPP-A waarden (Kagan et al
2008)
© FMF Netherlands
Mediaanlijn
Mediaanlijn
fbhCG
PAPP-A
Pagina 7
Nadere informatie over bevindingen tijdens de 12 weken echo In het onderdeel over de nekplooimeting is al beschreven dat de echoscopist en de counselor alert dienen te zijn als de foetale nekplooidikte 3,5 mm of meer bedraagt. In deze zwangerschappen is geavanceerd ultrageluidonderzoek geïndiceerd omdat er, ook na uitsluiten van aneuploidie, een kans van 1 op 5 is op een foetale hartafwijking of een ongunstige zwangerschapsuitkomst (Muller et al 2007). Het overgrote deel van de aandoeningen die samengaan met een verdikte nekplooi zal aan het licht komen tijdens het geavanceerde echo-onderzoek; als dit onderzoek normaal blijkt mag een gunstig zwangerschapsresultaat verwacht worden (Bilardo et al 2007). Een 12 weken echo kan, naast een verdikte nekplooimeting, soms een ernstige structurele afwijking aan het licht brengen. Recente onderzoeken laten zien dat ongeveer de helft van alle ernstige afwijkingen al bij 12 weken zichtbaar zijn (Bhadori et al 2010; Ebrashy et al 2010; Kagan et al 2010). Voorbeelden van afwijkingen die zichtbaar zijn zijn ancranie (ontbreken van de schedel), omphlocele (buikwanddefect), holoprosencephalie (een ernstige hersenafwijking), vergrootte blaas en missende of afwijkende ledematen. Figuur 11. Acranie (ontbreken van de schedel) bij 12 weken
Figuur 12. Voorbeelden van echoafwijkingen bij 12 weken 1. acranie 2. holoprosencephalie 3. omphalocele 4. spina bifida 5. vergrootte blaas (megacystis)
© FMF Netherlands
Pagina 8
1
2
3
4
5
Samenvatting De combinatietest: 1. levert een relatief nauwkeurige schatting van de kans op trisomie 2. de schatting is foetus-specifiek 3. de berekening is voor alle zwangeren toepasbaar 4. geeft een veel betere selectie van zwangerschappen waar een vlokkentest of vruchtwaterpunctie overwogen zou kunnen worden dan selectie op basis van leeftijd. Bij oudere moeders zullen veel minder onnodige invasieve ingrepen gedaan worden en jonge moeders kunnen een keuze maken op basis van verbeterde informatie. Het is aannemelijk dat met de introductie van de combinatietest het aantal diagnostische ingrepen en het daaraan gerelateerde aantal miskramen zal afnemen. Bij het aankaarten van de mogelijkheid van een combinatietest dient de zorgverlener er rekening mee te houden dat niet alle zwangeren informatie over prenatale screening op prijs stellen (van den Bergh et al 2005, Muller et al 2006). De combinatietest levert geen diagnose. Ook als de kans relatief groot is (bijvoorbeeld 1 op 5), zal vervolgonderzoek meestal uitwijzen dat er geen sprake is van een chromosoomafwijking. Het is van belang om de kans op twee manieren te presenteren: een kans van 1 op 5 betekent een kans van 4 op 5 (80%) op geen chromosoomafwijking. De counselor begeleidt de ouders bij het maken van de keuzes (Korenromp et al 2007). In het buitenland kiest 60 tot 90% van de zwangeren voor de combinatietest. In Nederland ligt dit percentage tot dusver aanmerkelijk lager op 25%. Als downsyndroom wordt vastgesteld kiezen 75 tot 90% van de ouders voor afbreken; in 10 tot 25% van de gevallen wordt de zwangerschap voortgezet (Perry et al 2007, Quadrelli et al 2007). De 12 weken echo kan ook afwijkingen anders dan een verdikte nekplooi aan het licht brengen. Als ouders een nekplooimeting willen in verband met de associatie met hartafwijkingen en verschillende andere lichamelijk afwijkingen dan is dat mogelijk, ook als zij aangeven dat zij geen kansberekening wensen. Voor nadere informatie over de combinatietest en de mogelijkheden van de 12 weken echo verwijzen we u graag naar de online nascholing op www.fetalmedicine.com/fmf.
© FMF Netherlands
Pagina 9
Referenties: Avgidou K, Papageorghiou A, Bindra R, Spencer K, Nicolaides KH. Prospective first-trimester screening for trisomy 21 in 30,564 pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 2005 Jun 192(6):1761-7. Bhaduri M, Fong K, Toi A, Tomlinson G, Okun N. Fetal anatomic survey using three-dimensional ultrasound in conjunction with first-trimester nuchal translucency screening. Prenat Diagn 2010; 30: 267–273. Bilardo CM, Müller MA, Pajkrt E, Clur SA, van Zalen MM, Bijlsma EK. Increased nuchal translucency thickness and normal karyotype: time for parental reassurance. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007 Jul 30(1):11-8. Breathnach FM, Malone FD, Lambert-Messerlian G, Cuckle HS, Porter TF, Nyberg DA, Comstock CH, Saade GR, Berkowitz RL, Klugman S, Dugoff L, Craigo SD, Timor-Tritsch IE, Carr SR, Wolfe HM, Tripp T, Bianchi DW, D'Alton ME. First- and second-trimester screening: detection of aneuploidies other than Down syndrome. Obstet Gynecol. 2007 Sep 110(3):651-7. Ebrashy A, El Kateb A, Momtaz M, El Sheikhah A, Aboulghar MM, Ibrahim M, Saad M. 13-14-week fetal anatomy scan: a 5-year prospective study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010 Mar;35(3):292-6. Kagan KO, Avgidou K, Molina FS, Gajewska K, Nicolaides KH. Relation between increased fetal nuchal translucency thickness and chromosomal defects. Obstet Gynecol. 2006 Jan 107(1):6-10 Kagan KO, Frisova V, Nicolaides KH, Spencer K. Dose dependency between cigarette consumption and reduced maternal serum PAPP-A levels at 11-13+6 weeks of gestation. Prenat Diagn. 2007 Sep 27(9):849-53. Kagan KO, Etchegaray A, Zhou Y, Wright D, Nicolaides KH. Prospective validation of first-trimester combined screening for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009 Jul;34(1):14-8. Kagan KO, Wright D, Baker A, Sahota D, Nicolaides KH. Screening for trisomy 21 by maternal age, fetal nuchal translucency thickness, free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008 Jun;31(6):618-24. 10. 11. 12. 13. 14. 15.
Kagan KO, Staboulidou I, Syngelaki A, Cruz J, Nicolaides KH. The 11-13-week scan: diagnosis and outcome of holoprosencephaly, exomphalos and megacystis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010 Jul;36(1):10-4. Korenromp MJ, Page-Christiaens GC, van den Bout J, Mulder EJ, Visser GH. Maternal decision to terminate pregnancy in case of Down syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2007 Feb 196(2):149.e1-11.
16. Malone FD, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, Berkowitz RL, Gross SJ, Dugoff L, Craigo SD, Timor-Tritsch IE, Carr SR, Wolfe HM, Dukes K, Bianchi DW, Rudnicka AR, Hackshaw AK, Lambert-Messerlian G, Wald NJ, D'Alton ME. First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down's syndrome. N Engl J Med. 2005 Nov 10 353(19):2001-11 17. Müller MA, Bleker OP, Bonsel GJ, Bilardo CM. Women's opinions on the offer and use of nuchal translucency screening for Down syndrome. Prenat Diagn. 2006 Feb 26(2):105 18. Müller MA, Clur SA, Timmerman E, Bilardo CM. Nuchal translucency measurement and congenital heart defects: modest association in low-risk pregnancies. Prenat Diagn. 2007 Feb 27(2):164-9.
© FMF Netherlands
Pagina 10
Mujezinovic F, Alfirevic Z. Procedure-related complications of amniocentesis and chorionic villous sampling: a systematic review. Obstet Gynecol. 2007 Sep 110(3):687-94 19. Perry S, Woodall AL, Pressman EK. Association of ultrasound findings with decision to continue Down syndrome pregnancies. Community Genet. 2007 10(4):227 20. Quadrelli R, Quadrelli A, Mechoso B, Laufer M, Jaumandreu C, Vaglio A. Parental decisions to abort or continue a pregnancy following prenatal diagnosis of chromosomal abnormalities in a setting where termination of pregnancy is not legally available. Prenat Diagn. 2007 Mar 27(3):228-32. Robinson HP, Fleming JE. A critical evaluation of sonar "crown-rump length" measurements. Br J Obstet Gynaecol 1975:82(9):702-10 21. Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Lancet. 1998 Aug 1 352(9125):343-6. 22. Snijders RJM, Sundberg K, Holzgreve W, Henry G,Nicolaides KH. Maternal age and gestation- specific risk for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 1999 13:167-70. 23. Spencer K, Cicero S, Atzei A, Otigbah C, Nicolaides KH. The influence of maternal insulin-dependent diabetes on fetal nuchal translucency thickness and first-trimester maternal serum biochemical arkers of aneuploidy. Prenat Diagn. 2005 Oct 25(10):927-9. 24. Spencer K, Heath V, El-Sheikhah A, Ong CYT, Nicolaides KH. Ethnicity and the need for correction of biochemical and ultrasound markers of chromosomal anomalies in the first trimester: a study of Oriental, Asian and Afro-Caribbean populations. Prenat Diagn 2005 25: 365–369. 25. Spencer K, Kagan KO, Nicolaides KH. Screening for trisomy 21 in twin pregnancies in the first trimester: an update of the impact of chorionicity on maternal serum markers. Prenat Diagn. 2008 Jan 28(1):4952. 26. van den Berg M, Timmermans DR, Kleinveld JH, Garcia E, van Vugt JM, van der Wal G. Accepting or declining the offer of prenatal screening for congenital defects: test uptake and women's reasons. Prenat Diagn. 2005 Jan 25(1):84-90.
© FMF Netherlands
Pagina 11
