CIRHÓZA JAKO DŮ D SLEDEK METABOLICKÝCH ONEMOCNĚNÍ JATER Milan Jirsa Laboratoř Experimentální Hepatologie IKEM Ústav Klinické Biochemie a Laboratorní Diagnostiky UK 1.LF
Monogenní choroby jater dospělého věku Hereditární hemochromatóza Wilsonova choroba Deficit alfa1-antitrypsinu Jaterní postižení u cystické fibrózy Jaterní porfyrie Vrozené cholestatické syndromy Familiární cholelitiáza Vrozené žloutenky
WILSONOVA CHOROBA • • • • • •
Autosomálně recesívně dědičný deficit ATPasy ATP7B1 Prevalence 1/30 000 – 1/40 000 Masívní depozice Cu v játrech, mozku, oku aj. Choroba je důsledkem toxického působení nahromaděné Cu Obsah Cu v játrech a pankreatu je zvýšen 5-30x Příčinou poškození tkání je: 1) disrupce mědí přeplněných lysosomů 2) peroxidace lipidů membrán buněčných organel 3) alterace funkce intracelulárních proteinů
Klinické příznaky Průběh: 1. Asymptomatická fáze 2. Symptomatická fáze s manifestací v 2.-5. deceniu Klinické formy: 1. Neurologická 2. Jaterní:
3. Psychiatrická: 4. Vzácné projevy:
fulminantní selhání jater chronická aktivní hepatitida jaterní cirhóza schizofrenie Coombs-negativní hemolytická anémie, Fanconiho sy, nefrolitiáza, kardiomyopatie, pankreatitida, hypotyreóza, amenorrhoea
Oční příznaky Wilsonovy choroby
Kayserův-Fleischerův prstenec
Slunečnicová katarakta
Laboratorní hodnoty metabolismu mědi Vyšetření S-celková Cu S-volná Cu S-ceruloplasmin U-odpad Cu Penicilaminový test Cu v játrech
normální hodnoty 13 – 23 μmol/l < 2 μmol/l > 0,2 g/l < 0,75 μmol/24h < 2 (5) μmol/24h <50 μg/g sušiny
Wilsonova nemoc <13 μmol/l > 2 μmol/l < 0,2 g/l > 1,5 μmol/24h > 5 μmol/24h > 250 μg/g
Poznámka: vyšetření ceruloplasminu je nespolehlivé, neboť v 5-10% případů Wilsonovy choroby normální ceruloplasmin a u 20% heterozygotů, dětí do 6 měsíců, u dekomp. cirhózy a zvýšených proteinových ztrát je cerulopasmin snížený
Membránový transportér pro měď ATP7B
Molekulární patogeneze Wilsonovy choroby
Molekulární diagnostika • • • • •
V genu ATP7B popsáno přes 280 mutací http://www.medicalgenetics.med.ualberta.ca/wilson/index.php Přímá diagnostika prevalentních mutací (His1069Gln, Trp449X, Arg778Gly, 3402delCys) Screening vzácných mutací + cílené sekvenování DNA Nepřímá diagnostika Vyšetření rodiny !!!
Léčba • • •
D-penicillamin 1-2 g/24h indukční léčba, 1g/24h udržovací léčba Trientin 1-2 g/24 h lékem druhé volby ZnSO4 50-75 mg/24h – nejméně vedlejších účinků, nevhodný pro indukční léčbu, dop. v těhotenství
Normální metabolismus železa
Molekulární mechanismus střevní resorpce nehemového železa
HFE
HFE
Normální bilance železa Denní příjem
10-20 mg24h
Denní resorpce
7-10% příjmu 1 mg/24h dospělí muži a ženy po menopauze 1,5-2 mg/24h ženy v reprodukčním věku 3 mg/24h těhotné ženy
Fe2+ lépe než Fe3+, resorpci podporují redukující látky (vitamin C) Resorpci blokují ligandy vytvéřející nerozpustné komplexy
Ztráty kůží
0,25-0,30 mg/24h
Deskvamací a potem
Ztráty močí
0,10-0,12 mg/24h
Ztráty stolicí
0,65-0,80 mg/24h
Deskvamace ostatních epitelií
0,10-0,30 mg/24h
Z toho biliární exkrecí 0,25-0,30 mg/24h
HFE HEMOCHROMATÓZA • • • • • • •
Autosomálně recesívně dědičná Frekvence heterozygotů v Evropské populaci 5-10% Prevalence zvýšené saturace transferinu asi 1:400 Manifestní chorobu rozvine 1% homozygotů (prevalence 1:30 000) Masivní depozice Fe v játrech, pankreatu, kůži, myokardu, hypofýze aj. Obsah Fe v játrech a pankreatu je zvýšen 50-100x, v myokardu 525x Choroba je důsledkem toxického působení nahromaděného Fe, příčinou poškození tkání je: 1) disrupce železem přeplněných lysosomů 2) peroxidace lipidů membrán buněčných organel 3) stimulace syntézy kolagenu
Klinické příznaky Průběh: 1. Asymptomatická fáze 2. Symptomatická fáze s manifestací v 5. – 7. deceniu
1. 2. 3. 4. 5. 6.
Klinické formy: Jaterní: od mírné hepatomegalie s normálními jaterními testy po Laennecovu cirhózu s častým HCC Diabetes mellitus Hnědá pigmentace kůže („bronzový diabetes“) Kardiomyopatie s městnavým srdečním selháním Pituitární hypogonadismus Artropatie připomínající progresivní polyartritídu
Laboratorní hodnoty metabolismu železa Vyšetření S-Fe TIBC Saturace transferrinu S-ferritin muži ženy Desferroxaminový test Železo v játrech
normální hodnota 6 – 26 μmol/l 45 – 66 μmol/l 22 – 45 % 40 – 450 ng/ml 7 – 70(150) ng/ml < 2 mg/24h
hemochromatóza 32 – 54 μmol/l 36 – 54 μmol/l 50 – 100 % 400 – 6000 ng/ml 250 – 6000 ng/ml 9 – 23 mg/24h
300 – 1400 μg/g suš. 6000 – 18000 μg/g sušiny
Molekulární diagnostika • • •
Přímá diagnostika prevalentní mutace Cys282Tyr v genu HFE Sporný význam: méně prevalentní mutace His63Asp Vyšetření rodiny !!!
Non-HFE hemochromatóza • • • • •
Juvenilní hemochromatóza z deficitu hemojuvelinu (gen HJV, typ 2A) Juvenilní hemochromatóza z deficitu hepcidinu (gen HAMP, typ 2B) Mutace v genu TfR2 (typ 3) Ferroportinová nemoc z deficitu ferroportinu (gen SLC40A1, typ 4) Digenní formy
Ferroportin (IREG1) disease
Normální metabolismus Fe
HFE hemochromatóza
Defekt ferroportinu/IREG1
DEFICIT alfa1-ANTITRYPSINU • • • • • • • •
Autosomálně recesívně dědičný deficit serinové proteázy AAT (dříve Pi – protease inhibitor), gen SERPINA1 AAT inhibuje elastázu neutrofilů a dalších sérových proteáz Prevalence deficitu AAT 1:5000 Klinické formy: plicní a jaterní Laboratorně: pokles hladiny AAT pod 0,4 g/l u homozygotů ELFO: normální alela M (var. M1A, M1V, M2, M3 a M4), nejčastější patologické alely P, S, Z Jaterní chorobu vyolává retence variant P a M(Malton) AAT v hepatocytech ve formě PAS+ granul Diagnostika: ELFO + molekulárně genetické vyšetření
JATERNÍ LÉZE U CYSTICKÉ FIBRÓZY • • • • • • •
Autosomálně recesívně dědičný deficit chloridového kanálu CFTR Prevalence 1 : 3000 25% postižených vyvine jaterní lézi, 10% biliární cirhózu Jaterní postižení je důsledkem inspisace žluče V genu CFTR popsáno na 1500 mutací, viz elektronická databáze http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app Prevalentní mutace delF508 (proto-Evropská), CFTRdel21kb (Slovanská) a G551D (Keltská) Nejprve se vyšetřuje panel prevalentních mutací, poté analýza celého genu
BIOSYNTÉZA HEMU A JATERNÍ PORFYRIE
Vyšetření moči:
PCT
ALA PBG celk. porf. norm. norm. zvýšené
INTRAHEPATÁLNÍ CHOLESTÁZA Hepatocelulární:
Poruchy sekrece žlučových lipidů Poruchy biosyntézy žlučových kyselin Polékové cholestázy
Duktulární:
Malformace duktální ploténky Primární záněty (PBC, PSC) Vrozené poruchy cholangiocytů (FHCA, ILVASC)
Složení žluče K. CHENODEOXYCHOLOVÁ 24,5%
K. DEOXYCHOLOV Á 14% DEOXYCHOLOVÁ 14%
K. LITOCHOLOV Á 4% LITOCHOLOVÁ K. URSODEOXYCHOLOVÁ URSODEOXYCHOLOVÁ 2% PROTEINY 4,5% 4,5% BILIRUBIN 0,5% 0,5% CHOLESTEROL 4% 4%
K. CHOLOVÁ CHOLOVÁ 25%
FOSFOLIPIDY FOSFOLIPIDY 21,5%
Podle Carey MC, Cahalane MJ: Enterohepatic circulation. In: Arias IM, Jakoby WB, Popper H, Schachter D, Schafritz DA, editors. The liver: biology and pathobiology. Raven Press New York 1988, 573-616.
Molekulární mechanismus sekrece žluče
Upraveno dle Oude Elferink RPJ, et al., FASEB J., 1997; 11, 19-28.
Familiární cholestázy s nízkou aktivitou GGT gen/protein
choroba vyvolaná jeho defektem
ATP8B1/FIC1
PFIC1 = progresívní familiární intrahepatální cholestáza 1. typu, dříve Bylerova choroba Grónská familiární cholestáza BRIC1 = benigní rekurentní intrahepatální cholestáza
ABCB11/BSEP
PFIC2 BRIC2
Enzymy dráhy syntézy žlučových kyselin
Obrovskobuněčná neonatální hepatitida
BAAT/Bile acid CoA
FHCA = Familiální hypercholanémie
VPS33B/Yeast homologue of Vacuolar Protein Sorting 33B
ARC = Arthrogryposis-renal dysfunction-cholestasis
amino acid acyltransferase
Familiární cholestáza s vysokou aktivitou GGT gen/protein ABCB4/MDR3
choroba vyvolaná jeho defektem PFIC3 Cholestatická cirhóza dospělých Intrahepatální pozdně těhotenská cholestáza (ICP) Familiární cholesterolová cholelitiáza (syndrom LPAC) Familiární poléková cholestáza (CIC) Sekundární sklerozující cholangitida ???
TJP2/Tight junction Familiární hypercholanémie protein 2 CLDN1/Claudin 1
Ichthyosa - leukocytární vakuolizace - sklerozující cholangitida
?
Máte v péči nemocné s chronickou cholestázou či s vysokou (>100μmol/l) hyperbilirubinémií nejasné etiologie?
Nabízíme možnost jejich genetického vyšetření. Kontakt: Milan Jirsa Laboratoř experimentální hepatologie IKEM e-mail:
[email protected]
