Chlamydiové infekce v ambulanci klinické imunologie
Ivana Stiborová, Vlastimil Král, Josef Richter Centrum imunologie a mikrobiologie Zdravotní ústav se sídlem v Ústí nad Labem
Chlamydia sp. – taxonomie • G-, intracelulární • Řád Chlamydiales, rodina Chlamydiaceae Druh Chlamydia •C. muridarum •C. suis •C. trachomatis Chlamydophila •C. abortus •C. caviae •C. felis •C. pecorum •C. pneumoniae •C. psittaci
Hostitel
Brána infekce
Hlodavci Vepři Člověk
Faryngeální, genitální Faryngeální Faryngeální, okulární, genitální, rektální
Savci Morčata Kočky Savci Člověk, žáby, koně, koala Člověk Ptáci
Orální, genitální Faryngeální, okulární, genitální, uretrální Faryngeální, okulární, genitální Orální Faryngeální, okulární Faryngeální, okulární, genitální
Chlamydia sp. – vývojový cyklus • Elementární tělíska (EB) – extracelulární forma (0,3 µm) • Retikulární tělíska (RB) – intracelulární forma (1,0 µm) • Perzistentní tělíska (PB) – odpověď Cpn na stres (antibiotika, reakce na IFN-gamma) – Do hostitelské buňky fagocytózou nebo endocytózou zprostředkovanou receptory – EB na metabolicky aktivní RB – Binární dělění <-> Latentní fáze (RB na PB) – Zpětná transformace RB na EB – Lýza buňky nebo exocytóza www.nature.com/reviews/micro
Chlamydia sp. – struktura • G-, dvojitá membrána bez peptidoglykanů, obsahuje proteiny vázající penicilin • Lipopolysacharid (LPS) – hlavní endotoxin G- bakterií, na povrchu EB i RB, epitopy zkříženě reagující i rodově specifické, nižší endotoxinová aktivita ve srovnání s jinými Gbakteriemi
• Hlavní protein vnější membrány (MOMP) – tvoří 60% proteinů vnější membrány (Omp), epitopy specifické pro jednotlivé druhy i sérovary, u C. pneumoniae méně imunogenní
• Proteiny teplotního šoku (Hsp) – Hsp10, Hsp60, Hsp70 – Exprese genů Hsp v průběhu celého vývojového cyklu, vysoce vývojově konzervované, součást proteinového komplexu vnější membrány EB i RB, vysoce imunogenní
• Polymorfní proteiny vnější membrány (Pmp) • Inkluzní membránové proteiny
Chlamydia sp. – klinické manifestace C. pneumoniae (Cpn) – respirační patogen, HDC i DDC – Většina infekcí asymptomatických nebo jen s mírným průběhem (kašel, faryngitida, sinusitida, otitis media) – Při infekci DDC pneumonie a akutní bronchitida – Chronické onemocnění respiračního traktu (bronchitida, ChOPN, sarkoidóza) • Asociace mezi infekcí C. pneumoniae a astmatem • Asociace mezi infekcí C. pneumoniae a CVD
– Infekce CNS • Meningoencefalitida, sy Guillain – Barre • Neurologická onemocnění (RS, AD)
Chlamydia sp. – specifické protilátky • Sérologický průkaz akutní infekce – 4-násobný vzestup hladin IgG nebo IgA v odstupu cca 4 týdnů – pozitivita IgM
• Akutní infekce – vzestup IgM do 3 týdnů od počátku onemocnění, IgG a IgA po 6 – 8 týdnech • Reinfekce – IgM pouze vnízkých hladinách, rychlý vzestup IgG a IgA • Po 2 měsících pokles IgM , vymizí za 4 – 6 měsíců • Perzistence IgG až 3 roky, kratší poločas rozpadu IgA • Perzistence IgA – marker chronické infekce
Akutní a chronická onemocnění asociovaná s C. pneumoniae Onemocnění respiračního traktu -Nachlazení -Perzistující kašel -Faryngitida -Sinusitida -Otitis media -Pneumonie -Bronchitida -ChOPN -Sarkoidóza -Astma
Kardiovaskulární onemocnění -Karditida -Vaskulitida -Kardiomyopatie -Hypertenze -IChS -Akutní IM -Mrtvice -Přechodná ischemická ataka -Aortální aneurysma
Neurologická postižení -Bolesti hlavy -Encefalitida -sy Guillain-Barre -Roztroušená skleróza -Alzheimerova choroba
Další -Nádory plic -Non-Hodginův lymfom -Erythema nodosum -Reaktivní artritida -Sweetův sy -Konjuktivitida -Uveitida
Astma • Chronické zánětlivé postižení dýchacích cest – hyperreaktivita dýchacích cest (sípot, dušnost, svírání hrudi, kašel) – obstrukce dýchacích cest (reverzibilní spontánně nebo za použití terapie) Global Initiative fot Asthma; National Hearth, Lung, and Blood Institute 2002, NIH Publication No. 02-3659
• Rizikové faktory – Vnitřní (atopie, pohlaví, rasová příslušnost) – Vnější (alergeny, znečištění ovzduší, pracovní prostředí, respirační infekce (viry, bakterie), strava, kouření – aktivní/pasivní, socioekonomický status)
Astma a respirační infekce • Nejčastějším induktorem virové infekce – RSV, parainfluenza
• Chronické bakteriální infekce – řada důkazů pro účast infekce C. pneumoniae • Mechanizmy patogeneze virů a C. pneumoniae podobné – – – –
Postižení řasinkového epitelu Indukce produkce prozánětlivých cytokinů Indukce produkce specifického IgE Tvorba protilátek proti Hsp60 C. pneumoniae
Astma a anti-Hsp60 Cpn (CHsp60) • Asociace anti anti--CHsp60 IgA a vývojem astmatu. Neprokázána souvislost mezi přítomností anti anti--Hu Hu-Hsp60 protilátek a astmatem • U pacientů s anti-CHsp60 IgA snížení plicních funkcí (FEV) • Pouze slabá korelace hladin IgA proti CHsp60 a IgA proti Cpn • IgA proti Cpn lze prokázat u astmatu i akutní bronchitidy • Neprokázána souvislost mezi anti-CHsp60 IgG a indukcí astmatu
Akutní a chronická onemocnění asociovaná s C. pneumoniae Onemocnění respiračního traktu -Nachlazení -Perzistující kašel -Faryngitida -Sinusitida -Otitis media -Pneumonie -Bronchitida -ChOPN -Sarkoidóza -Astma
Kardiovaskulární onemocnění -Karditida -Vaskulitida -Kardiomyopatie -Hypertenze -IChS -Akutní IM -Mrtvice -Přechodná ischemická ataka -Aortální aneurysma
Neurologická postižení -Bolesti hlavy -Encefalitida -sy Guillain-Barre -Roztroušená skleróza -Alzheimerova choroba
Další -Nádory plic -Non-Hodginův lymfom -Erythema nodosum -Reaktivní artritida -Sweetův sy -Konjuktivitida -Uveitida
Ateroskleróza (AS) • Multifaktoriální proces • Jedním z důsledků ischemická choroba srdeční (IChS) – Celosvětově příčina nejvyššího počtu umrtí
• Workshop Evropské společnosti pro aterosklerózu (Ženeva, 8. – 11. 3. 2011) – AS = imunitním systémem zprostředkované onemocnění, souvislost s infekčními a automunitními podmínkami – až 40 % pacientů s infarktem myokardu nebo mozkovou příhodou bez „tradičních“ rizikových faktorů pro AS – Komplikací tradičních autoimunitních onemocnění (SLE, APS, RA apod.) často progrese AS
AS jako důsledek infekce • Řada mikroorganizmů zodpovědná za vývoj a ukládání AS plaků (CMV, HSV, HAV, C. pneumoniae, H. pylori, periodontální patogeny)
• Korelace mezi zvýšeným výskytem AS a chronickou bronchitidou, resp. periodontitidou zejména mnohočetná chronická infekce může vyústit ve zvýšenou indukci AS • Mechanismy indukce AS infekčními agens – Nespecifické (zvýšená srážlivost, zvýšené hladiny CRP a exprese adhezních molekul) – Specifické (indukce produkce Hsp60 a anti-Hsp60)
• Významná korelace infekce Cpn (Hsp60) a AS
AS jako důsledek autoimunitní reakce • AS splňuje kritéria definující autoimunitní onemocnění (Witebski, Rose) – Definované autoantigeny (Hsp60, oxLDL, β-2-GPI) – Autoprotilátky (anti-Hsp60, anti-oxLDL, anti-β-2-GPI) – Aktivní imunizace Hsp60 ve zvířecích modelech indukuje výskyt AS, imunizace oxLDL vede k tvorbě ochranných protilátek – Pasivní přenos T lymfocytů (Ag spec., např. β-2-GPI) vede k rozvoji AS ve zvířecích modelech
AS jako zánětlivé onemocnění • Prokázaná souvislost mezi vysokými hladinami CRP a zvýšeným rizikem AS • Patogenní úloha CRP v aterogenezi – indukce exprese adhezních molekul, chemoatrakce monocytů, zánět • Také účast SAP a dalších PAF, fibrinogenu apod.
Anti-CHsp60 a CVD • Protilátky proti Hsp60 u pacientů s rizikem CVD • Produkce anti-Hu-Hsp60 indukovaná CHsp60 při chronických a opakujících se infekcích Cpn • Korelace protilátek proti lidskému i chlamydiovému anti--Hu Hu--Hsp60 IgA asociované se zvýšeným Hsp60, pouze anti rizikem CVD • Důsledkem může být rozvoj autoimunitního onemocnění s poškozujícím zánětem (klinické manifestace onemocnění, pozitivita laboratorních markerů)
• Riziko CVD spojeno pouze s přítomností autoprotilátek proti HuHu-Hsp60 !
Akutní a chronická onemocnění asociovaná s C. pneumoniae Onemocnění respiračního traktu -Nachlazení -Perzistující kašel -Faryngitida -Sinusitida -Otitis media -Pneumonie -Bronchitida -ChOPN -Sarkoidóza -Astma
Kardiovaskulární onemocnění -Karditida -Vaskulitida -Kardiomyopatie -Hypertenze -IChS -Akutní IM -Mrtvice -Přechodná ischemická ataka -Aortální aneurysma
Neurologická postižení -Bolesti hlavy -Encefalitida -sy Guillain-Barre -Roztroušená skleróza -Alzheimerova choroba
Další -Nádory plic -Non-Hodginův lymfom -Erythema nodosum -Reaktivní artritida -Sweetův sy -Konjuktivitida -Uveitida
Cpn a neurodegenerativní a demyelinizační onemocnění • Schopnost Cpn dlouhodobě perzistovat v monocytech a makrofázích – možný podíl na vývoji a progresi akutních i chronických zánětlivých stavů v CNS • Detekce DNA Cpn v mozkomíšním moku pacientů s roztroušenou sklerózou (RS) a Alzheimerovou chorobou (AD)
Cpn a Alzheimerova choroba (AD) • Asociace mezi AD a řadou infekčních onemocnění (viry, bakterie, priony) • prokázána přítomnost DNA Cpn v různých částech mozku u 90% pacientů s AD – EB, RB – 80% AD vs. 11% kontroly
• Příznivý vliv terapie ATB u pacientů s AD s Cpn infekcí na kognitivní funkce
Cpn a roztroušená skleróza (RS) • Popsána souvislost mezi RS a infekcí až 20 patogeny • U pacientů s RS vyšší výskyt infekce Cpn (DNA, protilátky) než u pacientů s jinými neurologickými chorobami – Relapsům RS často předcházejí respirační infekce – Prokázána korelace séropozitivity Cpn a zvýšeným rizikem progresivních forem RS – U relapsů RS popsána přítomnost Cpn v hrdle nemocných spolu se zvýšenými titry protilátek
Cpn a roztroušená skleróza (RS) • Nelze vyloučit, že u části pacientů s RS může Cpn vstupovat do mozkových tkání cestou transendoteliální migrace přes krevně mozkovou bariéru pomocí infikovaných monocytů z periferní krve. krve Důsledkem je aktivace zánětu v CNS • Vyšší intratekální syntéza protilátek proti Cpn u pacientů s RS a dalšími neurologickými chorobami ve srovnání s kontrolou • U pacientů s progresivními formami RS intratekální syntéza specifických protilátek s vysokou aviditou • Cpn dosud neprokázána jako iniciační agens RS
Souhrn… • CHsp60 je asociován s infekcí C. pneumoniae a astmatem • Význam autoprotilátek proti lidskému Hsp60 zejména ve vztahu infekce C. pneumoniae a CVD • Pro chronicitu infekce C. pneumoniae a vývoj k dalším možným onemocněním významné zejména protilátky izotypu IgA • Dosud neobjasněna úloha Cpn u neurodegenerativních onemocnění
Muž *1947 • • • • • •
Recidivující infekce HDC Září 2009 – IM, souvislost CVD s infekcí Cpn Cpn, IVIg Leden 2010 – bolesti kloubů Září 2010 – vzestup hmotnosti o 6 kg Přetrvává dušnost, bolesti kloubů, únava Dispenzarizace kardiologie, plicní odd. Funkční vyšetření plic Červenec 2010
Listopad 2010
Září 2011
Únor 2012
FEF 75 [%]
68
77
82
70
FEF 50 [%]
111
131
144
114
FEF 25 [%]
109
117
101
118
index pozitivity
16
0 .2 .7
09
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
16
0 .2 .8
09
16
0 .2 .9
2 0. .1 16
09
IM Chlamydia sp. IgM
Chlamydia sp. IgG
Chlamydia sp. IgA
11 12 11 12 11 11 11 11 11 11 12 11 10 10 10 10 10 10 10 10 10 11 11 10 10 10 11 09 09 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 0. 2. 1. 2. 1. 0. 1. 2. 7. 8. 1. 9. 2. 6. 3. 2. 3. 4. 5. 1. 9. 8. 6. 7. 5. 4. 2. 3. 1. .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 6. 6. 6. 6. 6. 6. 6. 6. 6. 6. 6. 6. 6. 6. 6. 6. 6. 6. 6. 6. 6. 6 6 6 6 6 6 6 6 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
9 00
Muž *1947
FEF
Seretide
ATB
Žena *1944 • Hypergamaglobulinémie IgM • Neuvádí infekce HDC • Prodělaná infekce Borrelia sp., přetrvává reaktivita IgM proti OspC • Negativita RF, pozitivita anti-CCP • Hypertenze, thyreopatie
index pozitivity
Chlam ydia s p. IgM
Chlam ydia s p. IgG
Chlam ydia s p. IgA
1 1 9 1 0 0 0 1 1 2 2 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 0 1 2 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .0 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .1 .2 1 .3 .4 .5 .6 1 .7 .8 .9 .2 1 .3 .4 1 .5 .6 1 .7 .8 .9 .1 .2 1 .3 1 1 .1 2 12 10 11 12 10 . . . . . . 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 11 11 11 11 11 11
0
1
2
3
4
5
6
7
Žena *1944
ATB
Muž *1958 • Květen 2008 – poúrazový zánětlivý stav, susp. sekundární deficit imunity • Červen 2008 – dechové potíže nejasné etiologie s teplotami, zvýšené PAF, pozitivní sérologie Cpn • Březen 2009 – klinické projevy aktivované infekce Cpn • Nyní – pocit únavy, především po zátěži Funkční vyšetření plic Březen 2009
Červen 2010
Listopad 2010
Duben 2011
MEF 75 [%]
54
57
63
79
MEF 50 [%]
69
83
76
91
MEF 25 [%]
110
109
100
107
index pozitivity
29
.
0 20 4.
8
08 08 08 08 09 09 09 09 09 09 10 10 10 10 10 10 11 11 11 11 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0 2 0 2 0 2 .6 .8 .2 .4 .6 .8 .2 .6 .4 .8 .2 .4 .6 .8 .1 .1 .1 .1 .1 .1 29 29 28 29 29 29 28 29 29 29 28 29 29 29 29 29 29 29 29 29
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Muž *1958
MEF
ATB
Chlamydia sp. IgM
Chlamydia sp. IgG
Chlamydia sp. IgA
Použitá literatura • T. Sävykoski: Chlamydia pneumoniae infection, inflammation and heat shock protein 60 immunity in asthma and coronary hearth disease. Disertační práce, University of Oulu, Finsko, 2003
• Y. Shoenfeld, Y. Sherer, D. Harats: Atherosclerosis as an infectious, infammatory and autoimmune disease. Trends in Immunology, 2001, Vol. 22, No. 6, 293-295
• C. Conti, S. Seraceni, R. Cuultera: Chlamydophila pneumoniae Infection and ItsRole in Neurological Disorders. Review Article Interdisciplinary Perspectives on Infectious Diseases, Vol. 2010, Article ID 273573, 18 p.
Děkuji za pozornost
Dr. Vlastimil Král
Dr. Josef Richter
