CHAPTER 9
SUMMARY AND GENERAL DISCUSSION
CH 9
The purpose of this thesis was to investigate the effect of modifiable lifestyle factors on fecundity, pregnancy complications and perinatal outcome, and the effect of lifestyle intervention aiming at weight loss in obese subfertile women on pregnancy chances, gestational complications and perinatal outcome. As our research focussed on the influence of lifestyle factors in a general and a subfertile population, this summary and general discussion is divided in two main parts. 1. Influence of lifestyle factors in a general population 1.1 Summary of the results In the first part of this thesis, the aim was to gain insight in the influence of maternal and paternal lifestyle factors on reproductive health in a general population. Knowledge of these influences is especially relevant for health care providers involved in preconception counselling in general populations of reproductive age. In chapter 2 our goal was to identify predictors of a couple’s fecundity. For this purpose, we investigated the effect of several maternal and paternal lifestyle and socio-demographic factors on time to pregnancy (TTP) in 1924 parents of children participating in the GECKO (Groningen Expert Centre for Kids with Obesity) Drenthe study, a Dutch population-based birth cohort. Maternal non-modifiable factors including age, parity, menstrual cycle length, prior contraceptive use and educational level were identified as predictors of a couple’s fecundity. Neither maternal nor paternal modifiable lifestyle factors, such as body mass index (BMI), smoking, alcohol use, and physical activity, had an independent influence on fecundity. The aim of chapter 3 was to investigate whether maternal and paternal lifestyle factors might influence the risk of hypertensive pregnancy complications, gestational diabetes (GDM), spontaneous preterm birth and small-for-gestational-age (SGA) infants. To investigate this, we analysed the data of 2264 parents of children participating in the GECKO Drenthe study. As expected, the study revealed that increased maternal pre-pregnancy BMI was associated with increased risk of hypertensive pregnancy complications, GDM and decreased risk of SGA, after adjustment for confounding by biological and sociodemographic factors. Maternal smoking during pregnancy was independently associated with increased risk of SGA. In contrast, paternal lifestyle factors did not have an independent effect on the investigated adverse pregnancy outcomes, although maternal and paternal lifestyle factors were positively correlated. In chapter 4 we investigated whether there was a dose-response relation between maternal pre-pregnancy BMI and risk of congenital anomalies. A case-control study was performed using data from EUROCAT (European Registration of Congenital Anomalies and Twins Northern Netherlands database), a Dutch population-based registry of congenital anomalies. We found a positive dose-response effect between maternal pre-pregnancy BMI and risk of neural tube defects (NTDs). No doseresponse relations could be identified between maternal pre-pregnancy BMI and other investigated birth defects. However, we did demonstrate an increased risk of a child affected by a respiratory anomaly in obese women, and an increased risk of the birth of a child with a congenital heart defect (CHD) in obese women who smoked. Class III obese women (BMI > 40 kg/m²) women were at a markedly increased risk of offspring affected by eye anomalies, clefts, digestive anomalies and urinary anomalies.
174
CH 9
1.2 Reflection on the results of influence of lifestyle factors in fertile populations We showed that well-known non-modifiable maternal factors, such as age, parity and menstrual cycle length influenced fecundity, measured as TTP, in a fertile population (chapter 2). In contrast, modifiable maternal lifestyle factors such as body weight and smoking behaviour were not associated with fecundity, but were associated with increased risk of hypertensive pregnancy complications, GDM, and SGA and NTD-affected children (chapter 3 and 4). We could not demonstrate an effect of paternal factors on fecundity, on the investigated pregnancy complications or on pregnancy outcome after adjusting for maternal factors. We did demonstrate positive correlations between maternal and paternal lifestyle factors, implicating that unhealthy lifestyle is usually present in both partners of a couple. Preconception counselling aims to detect unhealthy lifestyle behaviour of a couple in order to optimise health and lifestyle prior to conception (1). In the general introduction, we outlined which known factors impact fecundity, pregnancy course and perinatal outcome. The results of our studies add evidence to the existing literature. However, our results should be interpreted with some caution. All three studies had a retrospective study design, and are therefore prone to recall bias, planning bias, selection bias, misclassification bias, and inclusion bias (2,3). The number of obese women, heavy drinkers and heavy smokers in the GECKO Drenthe cohort was relatively low, and could have been too small to detect a significant effect. Although we were able to investigate a variety of lifestyle and socio-demographic factors, other possibly relevant factors such as caffeine intake, diet or occupational exposures were not investigated. Taking the results and these limitations into account, we can conclude that couples of proven fertility, with a lifestyle characterised by moderate smoking and/or drinking are not expected to have a shorter TTP by optimising their lifestyle. Preconception counselling should specifically be aimed at women, because female factors such as overweight and smoking behaviour are well-known risk factors for pregnancy complications and poor neonatal outcome (4-11). The results demonstrated in chapter 3 and 4 are in concordance with these well-known associations. Women with overweight or obesity should be informed on their increased risk of a child affected by NTD. Obese women, specifically class III obese women, must be counselled on their possible increased risk of other major congenital anomalies such as respiratory anomalies, eye anomalies, clefts, digestive anomalies or urinary anomalies. Smoking cessation should be strongly encouraged in obese women, given their increased risk of a CHD-affected child. Possible pathophysiological explanations for the associations between maternal prepregnancy BMI and increased risk of these major congenital anomalies are not well known, but different body distribution of folate in obese women (12,13) or deficiency of other nutrients such as zinc, which are commonly seen in obese women (14), are supposed to be involved (15). Paternal factors did not have an independent effect on pregnancy complications and outcome. However, as unhealthy lifestyle is likely to be present in both partners of a couple (chapter 2 and 3), and given the fact that women are less likely to optimise their lifestyle if their partners continue their unhealthy lifestyle (16), both partners should actively be
175
CH 9
involved in preconception counselling in order to encourage them to optimise their lifestyle. Since we were only able to investigate a limited number of potential paternal risk factors, and given the fact that conclusive evidence on this topic is lacking, more research should be performed on the influence of paternal factors. In addition, the effectiveness of modifying female and male behaviour on perinatal outcome should be investigated. 1.3 Implications for clinical practice In the Netherlands, the guideline ‘preconception care’ is used by general practitioners involved in preconception counselling (17). The guideline is extensive and informative, and the general practitioners are instructed to involve both partners of a couple in preconception counselling. Based on our results, the following recommendations for updating this guideline could be made: • Couples of proven fertility, with a lifestyle characterised by moderate smoking and/ or drinking are not expected to have a shorter TTP if they optimise their lifestyle. • Women with overweight and obesity, specifically women with a BMI ≥ 40 kg/m², should be counselled regarding their increased risk of offspring affected with NTD. They should also be counselled on their possible increased risk of other major congenital anomalies such as CHDs, eye anomalies, clefts, digestive anomalies or urinary anomalies. Obese women who smoke should be encouraged to stop smoking in order to reduce the risk of CHD in their offspring. • Unhealthy lifestyle is likely to be present in both partners of a couple. As women are less likely to optimise their lifestyle if their partners continue their unhealthy lifestyle, their partners should be encouraged to modify their behaviour as well. 2. Influence of weight and weight reduction on reproduction in a subfertile population 2.1 Summary of the results The aim of the second part of the thesis was to assess the influence of overweight and obesity in subfertile women on fertility treatment, and the effectiveness of lifestyle intervention aiming at weight reduction prior to fertility treatment. In chapter 5 we performed a systematic review of the literature regarding the association between overweight and the occurrence of complications following assisted reproductive technology (ART), as well as pregnancy outcomes in terms of clinical pregnancy, ongoing pregnancy and live birth rates. Fourteen studies, including data of 57.908 women, reported on the association between overweight and complications during or after ART. Six reported on ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS), seven on multiple pregnancies and six on ectopic pregnancies. In none of the studies a positive association between overweight and ART complications was observed. The pooled odds ratios (ORs) for overweight versus normal weight for OHSS, multiple pregnancy and ectopic pregnancy were 1.0 (95% CI 0.77 to 1.3), 0.97 (0.91 to 1.04) and 0.96 (0.54 to 1.7) respectively. Twenty-seven studies, including 89.051 women, reported on BMI and the success of ART. The pooled ORs for overweight versus normal-weight on live birth, ongoing and clinical pregnancy rates following ART were 0.90 (95% CI 0.82 to 1.0), 1.01 (0.75 to 1.4) and 0.94 (0.69 to 1.3), respectively. In chapter 6 we systematically reviewed the literature on the effect of lifestyle intervention
176
CH 9
programs (LIPs) in overweight and obese subfertile women. Fifteen studies were identified, of which ten reported drop-out rates (median drop-out rate 24% (range: 0-31%)). Four studies reported baseline characteristics of drop-outs, but predictors of drop-out could not be identified. Weight loss and pregnancy rates were lower in women who dropped out than in women who completed the LIPs. In chapter 7 the study protocol of the LIFEstyle study is described. The LIFEstyle study was a multicentre RCT in which the costs and effectiveness of a six-month LIP prior to fertility treatment versus immediate fertility treatment in obese subfertile women were investigated. The LIP aimed at 5-10% weight loss relative to the original body weight and consisted of the combination of an energy-restricted healthy diet, increase of physical activity and behavioural modification. After six months, in case no ongoing pregnancy had been achieved, these patients started with fertility treatment according to the Dutch fertility guidelines (18). In the immediate fertility treatment arm, fertility treatment was forthwith started, independent of the woman’s BMI. The primary outcome was the vaginal birth of a healthy singleton born at term (19), secondary outcomes included live birth, ongoing and clinical pregnancy, miscarriage, mode of conception, fertility treatment cycles and complications, pregnancy complications, perinatal outcome, changes in body weight, quality of life and costs after a follow-up period of 24 months. Our study was registered in the Dutch Trial Registry (NTR 1530) and the protocol was published before data analyses (20). In chapter 8 the results of the LIFEstyle study are presented. We randomly allocated 290 women to lifestyle intervention (LIP arm) and 287 to immediate fertility treatment. In the LIP arm, 41 women (14%) quitted the LIP within 6 months due to spontaneous ongoing pregnancy, 63 (22%) discontinued the LIP for other reasons (drop-outs), and 186 women (64%) completed the LIP. Mean weight change in LIP completers and drop-outs was -4.4 kg (standard deviation (SD) 5.8). In the immediate fertility treatment arm, mean weight change in the same period in non-pregnant women was -1.1 kg (SD 4.3) (p < 0.001). Mean weight loss in women who completed the LIP (N=186) was 5.3 kg (SD 6.1), 80 of them (43%) lost ≥ 5% of their original body weight. In the intention-to-treat analysis, 76 (27%) women reached the primary outcome, which was the vaginal birth of a healthy singleton born at term, in the LIP arm, versus 100 (35%) in the immediate fertility treatment arm (RR 0.77, 95% CI 0.60 to 0.99) within the follow-up (FU) period of 24 months. Inclusion of data of pregnancies conceived within, but ended after FU, resulted in 90 (32%) versus 111 (39%) vaginal births of healthy singletons at term, leading to a RR of 0.82 (95% CI 0.65 to 1.02). The number of ongoing pregnancies was 150 (54%) and 167 (59%) respectively (RR 0.91, 95% CI 0.97 to 1.05) within FU. In the LIP arm, 73 ongoing pregnancies were conceived naturally (26%) versus 46 in the immediate fertility treatment arm (16%) (RR 1.6, 95% CI 1.2 to 2.2). Complications due to fertility treatment, pregnancy and perinatal outcome were comparable in both arms. The per-protocol analyses, in which drop-outs were excluded, revealed that women allocated to the LIP arm had comparable vaginal birth rates of healthy singletons at term (31% versus 35%) within the FU period of 24 months. Moreover, they received significantly less fertility treatment than women allocated to the immediate fertility treatment arm (69% versus 81% of women).
177
CH 9
Exploratory analysis revealed that, within the LIP arm, more weight loss was associated with higher live birth rates. Live birth rate in women who lost > 6.6% of their original body weight was 62%, while live birth rate in women who lost < 3.0% of their original body weight was 34% (p = 0.001). 2.2 Reflection on the results of influence of weight and weight reduction in a subfertile population From the systematic review performed on complications following ART in overweight women (chapter 5), we conclude that overweight women are not at increased risk of OHSS, multiple pregnancies or ectopic pregnancies. However, this conclusion should be interpreted with caution as data on the topic were scarce. Serious complications like infection, haemorrhage, thrombo-embolism or even mortality were not documented in relation to BMI. Recently, a consensus document was published in which it was recommended to systematically collect and report adverse events in clinical trials on fertility treatment (21). Given the results of our review, we can only underscore this recommendation. Overweight influences the efficacy of ART treatment negatively, with a reduction of 10% in live birth rates (chapter 5). Our results are confirmed by the review by Rittenberg et al. (2011), which was published in the same period as our study (22). They found a similar pooled OR (0.84, 95% CI 0.76 to 0.92) for live birth rates in overweight women compared with normal-weight women. Live birth rates in obese women were decreased as well, when compared to normal-weight women (0.80, 95% CI 0.71 to 0.90). LIPs are currently regarded as first choice treatment for women with obesity and subfertility (23,24), but only small studies have been conducted on the effect of LIPs on reproductive outcome in this patient population (25). Weight loss counteracts the negative effects of female obesity on reproductive health, in which hyperinsulinaemia, hyperandrogenism and accumulation of intra-abdominal fat play an important role (26-28). The insulin resistance leads to prolonged follicle growth or even follicle arrest (29), decreased oocyte quality (30) and putatively decreased endometrial receptivity (31). Weight loss in obese subfertile women is associated with a decrease in insulin resistance and free androgen levels, leading to resumption of ovulation in anovulatory women (32,33). The underlying mechanism of the positive effect of weight loss on reproductive outcome in ovulatory women is still unclear. Given the apparent benefits of weight reduction in obese subfertile women and the lack of large RCTs in which the effect of LIPs aimed at weight reduction has been investigated, we conducted a multicentre RCT in which a LIP prior to fertility treatment was compared with immediate fertility treatment in obese subfertile women (chapter 7 and 8). Although the study demonstrated that the scheduled LIP prior to fertility treatment was not superior to immediate fertility treatment in terms of vaginal births of healthy singletons at term within 24 months FU, it was superior in terms of spontaneously achieved ongoing pregnancies, which resulted in a decreased need for fertility treatment. Moreover, we estimated the effect of the LIP preceding fertility treatment in an extended FU period, by collecting data of all pregnancies conceived within the FU of 24 months, but ended after FU. This resulted in comparable cumulative vaginal birth rates of healthy singletons at term in both arms, and again higher spontaneous pregnancies in the LIP arm. This suggests that women
178
CH 9
participating in a LIP prior to fertility treatment have longer TTP, but decreased need for fertility treatment. Women who either completed the LIP prior to fertility treatment or conceived during the LIP had a similar vaginal birth rate of healthy singletons at term, and similar TTP, as women who immediately started with fertility treatment. In addition, they needed less fertility treatments. Mean weight loss in women who completed the LIP was 5.1% of the mean original body weight. We can only speculate whether a more intensive LIP might have been more effective in gaining more weight loss and higher live birth rates. Especially, because additional attendance for visits could have led to an increased drop-out rate. Moreover, a study of Clark et al. (1998) (34), in which the effect of a very intensive LIP in obese subfertile women was investigated, indeed showed more weight loss, but comparable live birth rates. This suggests that weight loss of approximately 5% is already effective in increasing live birth rates in this patient population. Drop-out rate of the LIP in the LIFEstyle study was comparable to drop-out rates in other LIPs for overweight and obese subfertile women (chapter 6). Adherence to a LIP is associated with increased weight loss, and is therefore crucial for a LIP to become successful (35). From the results of the LIFEstyle study and the review on drop-out rates in overweight and obese subfertile women (chapter 6), it is obvious that drop-out is detrimental for spontaneous pregnancy chances and live birth rates. Early identification of overweight and obese subfertile women prone for drop-out might increase adherence rates, for instance by adjustment of the LIP. Unfortunately, we have not been able to identify predictors for dropout so far (chapter 6). Women who dropped out of the LIP in the LIFEstyle study refrained more often from further fertility treatment. We can only speculate about the underlying reasons. It is conceivable that some women were ashamed of their incapacity to lose weight and therefore did not contact the fertility clinic for further treatment. Other reasons might be that women considered themselves ineligible for fertility treatment due to their weight or that clinics restricted fertility treatment to women below a certain BMI. Although we did not observe differences in complication rate due to fertility treatment, in pregnancy complications, and no differences in perinatal outcome in both arms of the LIFEstyle study, the study was not powered to detect significant differences in these secondary outcome measures. 2.3 Implications for clinical practice Recently, Koning et al. (2014) stated that obese women should be informed about the impact of their weight and encouraged to lose weight. However, if the woman is unable to do so, it is unjustifiable to withhold fertility treatment as long as other women who are at higher risk of complications are treated (e.g. women with advanced age or with diabetes type I) (36). One could disagree with the abovementioned argument, because age and diseases such as diabetes type I are non-modifiable factors and weight is a modifiable one, albeit a difficult modifiable lifestyle factor for many patients. Health care providers have the responsibility to inform couples in whom the woman is overweight or obese about the possible negative impact of increased body weight on spontaneous pregnancy chances, pregnancy chances following fertility treatment,
179
CH 9
increased miscarriage rates, increased risk of gestational complications, perinatal risks and the negative impact on long-term health of their future child. In addition, the benefits of weight loss (i.e. increase in spontaneous pregnancy chances, decreased need for fertility treatment and possible positive effect on pregnancy complications and perinatal outcome) should be emphasised. A structured LIP of at least six months aiming at weight reduction should be offered as a first choice to all overweight and obese subfertile women, in particular to women with a BMI ≥ 29. Realistic goals regarding the amount of expected weight loss should be set, and time the LIP takes and the importance of completing the LIP should be discussed prior to the start of the LIP. Ideally, the LIP itself should include procedures to actively approach women who drop-out, to prevent them from refraining from further treatment. Women should feel comfortable to inform the health care provider when they experience themselves to be incapable or unmotivated to complete the LIP. Women not completing the LIP should be invited to discuss motivational issues and further treatment options. If the health care provider is convinced that a woman seriously tried to lose weight, but is not capable to do so or to continue the LIP, and that further guidance of the woman will not result in additional weight loss, fertility treatment should be considered. In this respect, however, health care providers should still be aware of the increased anaestatic risk in (morbidly) obese women (37) as well as limited visualisation by ultrasound caused by increased fat deposition in the soft tissues of the pelvis. This might affect the complication rate and impair the effectiveness of fertility treatment. In morbidly obese women (BMI ≥40 kg/m2), bariatric surgery (BS) preceding fertility treatment could be an option. One could argue that fertility clinics have the responsibility to offer a LIP to women as part of their responsibility to provide the best available care, provided that a tariff for this service could be invoiced to the health care insurance companies. To maintain general health care affordable in The Netherlands, the LIP could also be provided in the primary care setting. Literature shows that clinical weight loss can be reached in LIP offered by primary care providers (38,39). Commercial programmes could provide the same service as well, but then the women must pay the LIP themselves. This might lead to a division in the healthcare for couples from lower income versus those with higher income, which in our opinion, is not justifiable. The time involved with following a LIP, which may be in excess of six months, might be a reason for women with advanced age to refuse to participate in a LIP. There is some evidence that, as patients reach the age of 36 years, the effect of age on IVF outcome appears to be stronger than BMI (40). Sub analyses in the LIFEstyle study will be performed in order to investigate the effect of the LIP in older women (up to 39 years). As these analyses have not been performed yet, recommendations on this topic will follow in future. Is there a place for bariatric surgery? BS has been suggested an option for morbidly obese women or women with a BMI ≥ 35 kg/m² and associated co-morbidity (41), incapable of losing a substantial amount of weight. BS is superior to LIPs in achieving and maintaining long-term substantial weight loss (42). Average weight loss after 1-2 years following BS is 20-32% of the original body weight (43).
180
CH 9
In a retrospective study of 110 obese subfertile women, 69 became pregnant after BS (44). The pregnancies proceeded without complications and ended in live births. In a systematic review and meta-analysis in which 5361 women who got pregnant after BS were included (45), it was demonstrated that those women had about half the risk of preeclampsia, GDM, and large-for-gestational age infants compared with obese women who did not undergo BS. On the contrary, following BS, women were at increased risk of SGA neonates or infants with a weight less than 2500 grams (RR 1.83, 95% CI 1.48 to 2.27), and preterm birth (1.28, 1.08 to 1.51). The benefits of BS should be balanced against the health consequences for women themselves and their neonates. Rates of complications associated with BS, such as bleeding, gastric stenosis, gastro-intestinal symptoms and nutritional and electrolyte abnormalities, range between 10 to 17%, and 7% of the patients need a reoperation (46). Mortality rates are low (0.08 to 0.35%). Postoperatively, women are recommended to delay pregnancy for 12 to 18 months (47) in order to obtain weight loss first, and not to conceive in a period of rapid weight loss. Maternal starvation may lead to poor foetal growth (42), and to long-term negative health effects for the neonates. For example, starvation during the Dutch famine in World War II had serious consequences for health later in life in children conceived during the period of maternal malnutrition (48), who were shown to be at increased risk of chronic diseases such as coronary heart disease and obstructive airway diseases. All these factors should be taken into account, including the fact that weight loss does not guarantee successful fertility treatment, before recommending morbidly obese women to undergo BS for the sake of subfertility.
181
CH 9
Recommendations for future research 1. Future studies should focus on the prevention of congenital anomalies in obese women, either by investigating the effect of losing weight prior to conception or by investigating the effect of increased intake of folic acid or other nutrients such as zinc on pregnancy outcome. 2. Generating sufficient evidence on the influence of paternal preconceptional risk factors is important to estimate the influence of paternal lifestyle on the health of future mothers and future children. In addition, the effects of modifying behaviour involved in unhealthy lifestyle of both partners prior to conception should be investigated. 3. Future studies should focus on predictors of drop-out in overweight and obese subfertile women participating in LIPs. This will enable the identification of patients prone for drop-out, who might benefit from extra support and monitoring in order to increase adherence rates, weight loss and spontaneous pregnancy chances. Moreover, implementation of a LIP preceding fertility treatment should include procedures to actively contact women who drop-out of a LIP in order to counsel them on further treatment options. 4. Clinical studies investigating the effectiveness of subfertility treatment should report complications due to the treatment, in resulting pregnancies, and during the neonatal period. 5. In overweight and obese subfertile women, patients’ preferences regarding participation in a LIP as first step of fertility treatment should be investigated. Using the data from the LIFEstyle study, the following additional analyses are planned: 1. A cost-effectiveness analysis of a LIP prior to fertility treatment versus immediate fertility treatment on pregnancy chances and reproductive outcomes. 2. A detailed analysis of the effectiveness of a LIP prior to fertility treatment versus immediate fertility treatment in anovulatory and ovulatory women. 3. An evaluation of quality of life of women participating in the LIFEstyle study. 4. The identification of baseline patient-related factors and intervention-related factors associated with drop-out and success of the LIP. 5. The effects of the LIP in women in different age and BMI categories. 6. Long-term follow-up of women who participated in the LIFEstyle study with respect to health and fertility. Influence of preconceptional weight loss on the health of their offspring.
182
CH 9
REFERENCE LIST 1. 2. 3. 4.
5. 6. 7.
8. 9. 10. 11. 12.
13. 14. 15.
16. 17. 18.
19.
20. 21.
Seshadri S, Oakeshott P, Nelson-Piercy C, Chappell LC. Prepregnancy care. BMJ 2012 May 31;344:e3467. Weinberg CR, Baird DD, Wilcox AJ. Sources of bias in studies of time to pregnancy. Stat Med 1994 Mar 15-Apr 15;13(5-7):671-681. Joffe M, Key J, Best N, Keiding N, Scheike T, Jensen TK. Studying time to pregnancy by use of a retrospective design. Am J Epidemiol 2005 07/15;162(0002-9262; 2):115-124. Aune D, Saugstad OD, Henriksen T, Tonstad S. Maternal body mass index and the risk of fetal death, stillbirth, and infant death: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2014 Apr 16;311(15):1536-1546. Cnattingius S, Villamor E, Johansson S, Edstedt Bonamy AK, Persson M, Wikstrom AK, et al. Maternal obesity and risk of preterm delivery. JAMA 2013 Jun 12;309(22):2362-2370. Ovesen P, Rasmussen S, Kesmodel U. Effect of prepregnancy maternal overweight and obesity on pregnancy outcome. Obstet Gynecol 2011 Aug;118(2 Pt 1):305-312. Denison FC, Norwood P, Bhattacharya S, Duffy A, Mahmood T, Morris C, et al. Association between maternal body mass index during pregnancy, short-term morbidity, and increased health service costs: a population-based study. BJOG 2014 Jan;121(1):72-81; discussion 82. Correa A, Marcinkevage J. Prepregnancy obesity and the risk of birth defects: an update. Nutr Rev 2013 Oct;71 Suppl 1:S68-77. Pineles BL, Park E, Samet JM. Systematic review and meta-analysis of miscarriage and maternal exposure to tobacco smoke during pregnancy. Am J Epidemiol 2014 Apr 1;179(7):807-823. Yang Q, Wen S, Smith G, Chen Y, Krewski D, Chen X, et al. Maternal cigarette smoking and the risk of pregnancy-induced hypertension and eclampsia. Int J Epidemiol 2006;35(2):288-293. Rogers JM. Tobacco and pregnancy. Reprod Toxicol 2009 Sep;28(2):152-160. Da Silva VR, Hausman DB, Kauwell GP, Sokolow A, Tackett RL, Rathbun SL, et al. Obesity affects short-term folate pharmacokinetics in women of childbearing age. Int J Obes (Lond) 2013 Dec;37(12):1608-1610. Mojtabai R. Body mass index and serum folate in childbearing age women. Eur J Epidemiol 2004;19(11):1029-1036. De Luis DA, Pacheco D, Izaola O, Terroba MC, Cuellar L, Cabezas G. Micronutrient status in morbidly obese women before bariatric surgery. Surg Obes Relat Dis 2013 Mar-Apr;9(2):323-327. Dey AC, Shahidullah M, Mannan MA, Noor MK, Saha L, Rahman SA. Maternal and neonatal serum zinc level and its relationship with neural tube defects. J Health Popul Nutr 2010 Aug;28(4):343-350. Van der Zee B, de Wert G, Steegers E, de Beaufort I. Ethical aspects of paternal preconception lifestyle modification. Obstet Gynecol 2013. Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). Available at: https://www.nhg.org/standaarden/ volledig/nhg-standaard-preconceptiezorg. Accessed November, 12, 2014. Dutch Society of Obstetrics and Gynaecology (NVOG). Available at: http://nvog-documenten. nl/index.php?pagina=/richtlijn/pagina.php&fSelectNTG_112=113&fSelectedSub=112. Accessed October 22, 2014. Min JK, Breheny SA, MacLachlan V, Healy DL. What is the most relevant standard of success in assisted reproduction? The singleton, term gestation, live birth rate per cycle initiated: the BESST endpoint for assisted reproduction. Hum Reprod 2004 Jan;19(1):3-7. Nederlands Trial Register (NTR). Available at: http://www.trialregister.nl/trialreg/admin/ rctview.asp?TC=1530. Accessed December, 13, 2014. Harbin Consensus Conference Workshop Group, Conference Chairs, Legro RS, Wu X, Scientific Committee, Barnhart KT, et al. Improving the reporting of clinical trials of infertility treatments (IMPRINT): modifying the CONSORT statementdaggerdouble dagger. Hum Reprod 2014 Oct
183
CH 9
22.
23.
24. 25. 26.
27. 28.
29.
30.
31.
32. 33.
34.
35.
36. 37. 38. 39.
40.
10;29(10):2075-2082. Rittenberg V, Seshadri S, Sunkara SK, Sobaleva S, Oteng-Ntim E, El-Toukhy T. Effect of body mass index on IVF treatment outcome: an updated systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online 2011 Oct;23(4):421-439. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama. Obesity and reproduction; a committee opinion (in concept). November, 2014 . National Institute for Clinical Excellence. Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems. London: National Institute for Clinical Excellence (NICE). 2004. Sim KA, Partridge SR, Sainsbury A. Does weight loss in overweight or obese women improve fertility treatment outcomes? A systematic review. Obes Rev 2014 Oct;15(10):839-850. Zaadstra BM, Seidell JC, Van Noord PA, te Velde ER, Habbema JD, Vrieswijk B, et al. Fat and female fecundity: prospective study of effect of body fat distribution on conception rates. BMJ 1993 Feb 20;306(6876):484-487. (27) Bohler H,Jr, Mokshagundam S, Winters SJ. Adipose tissue and reproduction in women. Fertil Steril 2010 Aug;94(3):795-825. Kuchenbecker WK, Groen H, van Asselt SJ, Bolster JH, Zwerver J, Slart RH, et al. In women with polycystic ovary syndrome and obesity, loss of intra-abdominal fat is associated with resumption of ovulation. Hum Reprod 2011 Sep;26(9):2505-2512. Willis D, Mason H, Gilling-Smith C, Franks S. Modulation by insulin of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone actions in human granulosa cells of normal and polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab 1996 Jan;81(1):302-309. Depalo R, Garruti G, Totaro I, Panzarino M, Vacca MP, Giorgino F, et al. Oocyte morphological abnormalities in overweight women undergoing in vitro fertilization cycles. Gynecol Endocrinol 2011 Nov;27(11):880-884. Bellver J, Pellicer A, Garcia-Velasco JA, Ballesteros A, Remohi J, Meseguer M. Obesity reduces uterine receptivity: clinical experience from 9,587 first cycles of ovum donation with normal weight donors. Fertil Steril 2013 Oct;100(4):1050-1058. Guzick DS, Wing R, Smith D, Berga SL, Winters SJ. Endocrine consequences of weight loss in obese, hyperandrogenic, anovulatory women. Fertil Steril 1994;61(4):598-604. Kiddy DS, Hamilton Fairley D, Seppl M, Koistinen R, James VH, Reed MJ, et al. Diet-induced changes in sex hormone binding globulin and free testosterone in women with normal or polycystic ovaries: correlation with serum insulin and insulin-like growth factor-I. Clin Endocrinol (Oxf) 1989;31(6):757-763. Clark AM, Thornley B, Tomlinson L, Galletley C, Norman RJ. Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment. Human reproduction 1998;13(6):1502-1505. Dansinger ML, Gleason JA, Griffith JL, Selker HP, Schaefer EJ. Comparison of the Atkins, Ornish, Weight Watchers, and Zone diets for weight loss and heart disease risk reduction: a randomized trial. JAMA 2005 Jan 5;293(1):43-53. Koning AM, Mol BW, Dondorp WJ. Obesity: argument for withholding fertility treatment? Ned Tijdschr Geneeskd 2014;158:A7258. (37) Adams JP, Murphy PG. Obesity in anaesthesia and intensive care. Br J Anaesth 2000 Jul;85(1):91-108. Appel LJ, Clark JM, Yeh HC, Wang NY, Coughlin JW, Daumit G, et al. Comparative effectiveness of weight-loss interventions in clinical practice. N Engl J Med 2011 Nov 24;365(21):1959-1968. Wadden TA, Volger S, Sarwer DB, Vetter ML, Tsai AG, Berkowitz RI, et al. A two-year randomized trial of obesity treatment in primary care practice. N Engl J Med 2011 Nov 24;365(21):19691979. Sneed ML, Uhler ML, Grotjan HE, Rapisarda JJ, Lederer KJ, Beltsos AN. Body mass index: impact
184
41. 42. 43. 44. 45.
46.
47. 48.
on IVF success appears age-related. Hum Reprod 2008 Aug;23(8):1835-1839. CBO guideline: Diagnostiek en Behandeling van Obesitas bij volwassenen en kinderen. 2007. Sheiner E, Willis K, Yogev Y. Bariatric surgery: impact on pregnancy outcomes. Curr Diab Rep 2013 Feb;13(1):19-26. Sjostrom L, Narbro K, Sjostrom CD, Karason K, Larsson B, Wedel H, et al. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med 2007 Aug 23;357(8):741-752. Musella M, Milone M, Bellini M, Sosa Fernandez LM, Leongito M, Milone F. Effect of bariatric surgery on obesity-related infertility. Surg Obes Relat Dis 2012 Jul-Aug;8(4):445-449. Galazis N, Docheva N, Simillis C, Nicolaides KH. Maternal and neonatal outcomes in women undergoing bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2014 Oct;181:45-53. Chang SH, Stoll CR, Song J, Varela JE, Eagon CJ, Colditz GA. The effectiveness and risks of bariatric surgery: an updated systematic review and meta-analysis, 2003-2012. JAMA Surg 2014 Mar;149(3):275-287. Kaska L, Kobiela J, Abacjew-Chmylko A, Chmylko L, Wojanowska-Pindel M, Kobiela P, et al. Nutrition and pregnancy after bariatric surgery. ISRN Obes 2013 Jan 30;2013:492060. Roseboom T, de Rooij S, Painter R. The Dutch famine and its long-term consequences for adult health. Early Hum Dev 2006 Aug;82(8):485-491.
185
NEDERLANDSE SAMENVATTING
Wereldwijd vormen overgewicht (body mass index (BMI) 25-29.9 kg/m²) en obesitas (BMI ≥ 30 kg/m²) een groot probleem voor de volksgezondheid. Overgewicht en obesitas leiden onder andere tot een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, diabetes type II en bepaalde vormen van kanker. In Nederland heeft 24-39% van de vrouwen in de leeftijd van 20 tot 40 jaar overgewicht en 7 tot 11% heeft obesitas. Overgewicht en obesitas hebben niet alleen gevolgen voor de algemene gezondheid, maar ze kunnen ook leiden tot verminderde vruchtbaarheid (subfertiliteit), onder andere door het uitblijven van een eisprong (anovulatie). Vrouwen met overgewicht of obesitas die vruchtbaarheidsbehandelingen ondergaan, hebben meer medicatie nodig en ondergaan over het algemeen meer en ook langer durende behandelingen dan vrouwen met een normaal gewicht (BMI < 25 kg/m²). Bovendien zijn de zwangerschapskansen bij vruchtbaarheidsbehandelingen van vrouwen met overgewicht of obesitas verlaagd. Zwangere vrouwen met overgewicht of obesitas hebben een verhoogd risico op een miskraam. In geval van een doorgaande zwangerschap hebben zij meer kans op ernstige complicaties zoals hoge bloeddruk tijdens de zwangerschap, preëclampsie (zwangerschapsvergiftiging) en diabetes gravidarum (zwangerschapssuikerziekte). Bevallingen vinden vaker plaats door middel van een keizersnede. In geval van een vaginale bevalling zijn risico’s op uitdrijvingsproblemen (o.a. schouderdystocie) en fluxus (≥ 1000 ml bloedverlies na de geboorte van het kind) verhoogd. Door het ongunstige milieu in de baarmoeder zijn de risico’s op vroeggeboorte, een doodgeboren kind, een kind met congenitale afwijkingen zoals een neurale buis defect (‘open ruggetje’) of een macrosoom kind (gewicht > p90 volgens de Nederlandse referentiecurven) verhoogd. Er zijn momenteel geen ‘evidence-based’ behandelrichtlijnen voor subfertiele vrouwen met overgewicht of obesitas. Richtlijnen variëren tussen klinieken: in de ene kliniek wordt iedere vrouw behandeld, ongeacht de mate van overgewicht of obesitas, terwijl in andere klinieken BMI-grenzen gehanteerd worden die variëren tussen 30 en 40 kg/m² met het doel om de eerder genoemde complicaties te vermijden. Kleine studies in subfertiele vrouwen met overgewicht of obesitas laten zien dat een gewichtsverlies van 5 tot 10% van het oorspronkelijke gewicht leidt tot een toename van het aantal spontane zwangerschappen, een afname van het aantal vruchtbaarheidsbehandelingen, en mogelijk tot een afname van de zwangerschapscomplicaties en een verbetering van de zwangerschapsuitkomsten. Het is echter nooit in een grote gerandomiseerde studie onderzocht wat het effect is van een leefstijlinterventieprogramma (LIP) gericht op 5 tot 10% gewichtsverlies in deze patiëntenpopulatie. Niet alleen gewicht, maar ook andere leefstijlfactoren zoals roken, alcoholgebruik en lichaamsbeweging kunnen de vruchtbaarheid, zwangerschap en zwangerschapsuitkomsten beïnvloeden. Het onderzoek wat tot nu toe gedaan is, heeft zich echter vooral gericht op de invloed van de leefstijlfactoren van de vrouw, terwijl leefstijlfactoren van de man wellicht ook invloed kunnen hebben.
188
Doel van proefschrift In het eerste deel van dit proefschrift wordt het effect van verschillende leefstijlfactoren van zowel de vrouw als de man op de vruchtbaarheid, zwangerschapscomplicaties en -uitkomsten in een fertiele (normaal vruchtbare) populatie onderzocht (hoofdstuk 2 t/m 4). In het tweede deel van het proefschrift wordt onderzoek gedaan naar de invloed van overgewicht bij subfertiele (verminderd vruchtbare) vrouwen. De focus ligt op het effect van een LIP op zwangerschapskansen en -uitkomsten in subfertiele vrouwen met obesitas (hoofdstuk 5 t/m 8). Effect van leefstijlfactoren in fertiele populaties In hoofdstuk 2 hebben we de invloed van verschillende maternale (moeder) en paternale (vader) factoren op de tijd tot zwangerschap (‘time to pregnancy’ (TTP), een veelgebruikte maat voor vruchtbaarheid) onderzocht. We hebben hiervoor data van de GECKO (Groningen Expertise Centrum voor Kinderen met Overgewicht) Drenthe studie, een groot Nederlands geboortecohort, gebruikt. Alle moeders én vaders van de kinderen die meededen aan de GECKO Drenthe-studie ontvingen een vragenlijst met daarin onder andere vragen over hun eigen geboortegewicht, leeftijd en gewicht op het moment dat de zwangerschap tot stand kwam, rookgedrag, alcoholgebruik, vitaminegebruik, mate van lichaamsbeweging, opleidingsniveau en netto inkomsten. De vrouwen werden ook gevraagd naar eerdere zwangerschappen, welke anticonceptie ze gebruikt hadden voorafgaande aan deze zwangerschap en de duur van de menstruele cyclus. Tenslotte werden beide ouders gevraagd of de huidige zwangerschap gepland was en zo ja, vanaf welke datum ze een actieve zwangerschapswens hadden. We analyseerden de resultaten van 1924 ouderparen en toonden aan dat, met name, maternale niet-beïnvloedbare factoren zoals een hogere leeftijd, nullipariteit (nooit eerder bevallen), langere menstruele cyclus en lager opleidingsniveau geassocieerd waren met een langere TTP. Maternale beïnvloedbare factoren (BMI, roken, alcoholgebruik, mate van lichaamsbeweging) noch paternale factoren hadden invloed op de TTP. Echter, weinig ouders hadden een zeer ongezonde leefstijl, zoals fors roken of fors alcoholgebruik. Het (waarschijnlijke negatieve) effect van deze leefstijlfactoren op TTP konden we hierdoor niet onderzoeken. Gebaseerd op onze uitkomsten hebben we geconcludeerd dat we niet verwachten dat fertiele paren met een gematigde leefstijl sneller zwanger raken als zij hun leefstijl zouden optimaliseren. In hoofdstuk 3 hebben we onderzocht wat de invloed was van maternale en paternale factoren op de kans op hypertensieve zwangerschapscomplicaties, diabetes gravidarum, spontane vroeggeboorte en een small-for-gestational-age (SGA) kind (kind met een geboortegewicht < p10 volgens de Nederlandse referentiecurven). Hiervoor hebben we opnieuw gebruik gemaakt van de GECKO Drenthe-studie en de vragenlijsten die de ouders hadden ingevuld. Voor deze studie analyseerden we de gegevens van 2264 ouderparen. We stelden vast dat een toegenomen maternale BMI voorafgaande aan de zwangerschap (preconceptioneel) geassocieerd was met een verhoogd risico op hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap en met een verhoogd risico op diabetes gravidarum. Een toegenomen maternale preconceptionele BMI was ook geassocieerd met een verlaagd
189
risico op een SGA-kind. Daarnaast hadden moeders die rookten tijdens de zwangerschap een verhoogd risico op een SGA-kind. Paternale factoren bleken niet geassocieerd met de onderzochte uitkomstmaten. Wel vonden we dat de leefstijl van de moeder gecorreleerd was aan de leefstijl van hun partner. Omdat vrouwen minder geneigd zijn om hun leefstijl aan te passen als hun partner dat niet ook doet, hebben we geconcludeerd dat preconceptiezorg voornamelijk gericht moet zijn op vrouwen, maar dat ook hun partners aangemoedigd moeten worden om hun leefstijl te verbeteren. Aangezien wij slechts een beperkt aantal paternale factoren onderzocht hebben, is meer onderzoek nodig naar de invloed van paternale factoren op zwangerschapscomplicaties en -uitkomsten. Ook is onderzoek naar het effect van preconceptionele gedragsaanpassing van beide partners noodzakelijk. Het doel van hoofdstuk 4 was om te onderzoeken of een toename in de maternale preconceptionele BMI geassocieerd was met een toe- of afname in de kans dat een kind een aangeboren afwijking had. We hebben voor dit doel een patiëntcontrole onderzoek verricht waarin we gebruikt maakten van data verkregen uit de EUROCAT (Europese Registratie van Congenitale Aandoeningen) database. In deze database worden alle kinderen en foetussen met congenitale afwijkingen geboren in Groningen, Friesland of Drenthe geregistreerd. Ouders van kinderen die zijn geregistreerd in de EUROCAT database ontvingen een uitgebreide lijst met vragen over onder andere hun gewicht en lengte voorafgaande aan de zwangerschap, chronische ziekten, inname van foliumzuur, medicijngebruik, werkzaamheden en opleidingsniveau. We analyseerden de gegevens van 4547 cases (kinderen of foetussen met een ernstige aangeboren afwijking, maar zónder een syndromale afwijking) en 1706 controles (kinderen of foetussen met een ernstige aangeboren afwijking, maar mét een syndromale afwijking). We vonden een dosisafhankelijke associatie tussen BMI en neurale buisdefecten: een toename van de maternale BMI was geassocieerd met een toename van de kans op een kind met een neuraal buisdefect. Tussen de maternale BMI en andere aangeboren afwijkingen (zoals hartafwijkingen of lipspleten) konden we deze associatie niet aantonen. Wel vonden we dat ziekelijk overgewicht van de moeder (BMI ≥ 40 kg/m²) geassocieerd was met een sterk verhoogd risico op een kind met een oogafwijking (odds ratio (OR) 7.08), een lipspleet (OR 7.99), een afwijking aan het spijsverteringsstelsel (OR 5.43) of een afwijking aan de urinewegen (OR 8.86). Mogelijk speelt een tekort van foliumzuur of andere voedingsstoffen zoals zink een rol bij het ontstaan van congenitale afwijkingen bij het kind van obese vrouwen. Het is belangrijk dat toekomstige studies zich richten op de preventie van aangeboren afwijkingen in (toekomstige) moeders met obesitas. Dit kan door het effect van preconceptioneel gewichtsverlies, of het effect van een hogere dosis foliumzuur, zink of andere voedingsstoffen, te evalueren. Effect van gewicht en gewichtsafname in een subfertiele populatie Om de invloed van overgewicht en obesitas op complicaties en op slagingskansen van in vitro fertilisatie (IVF)-behandelingen te onderzoeken, hebben we in hoofdstuk 5 een systematische review van beide onderwerpen uitgevoerd. We hebben 14 studies gevonden die rapporteerden over de relatie tussen overgewicht en complicaties ten gevolge van IVF-behandelingen bij, in totaal, 57.908 vrouwen. In geen enkele studie werd een
190
verband aangetoond tussen BMI en het risico op een ovarieel hyperstimulatiesyndroom, buitenbaarmoederlijke zwangerschap of meerlingzwangerschap. We hebben 27 studies geïdentificeerd die rapporteerden over de invloed van BMI op zwangerschapskansen bij, in totaal, 89.051 vrouwen. De resultaten toonden aan dat het aantal levendgeborenen na IVF significant lager was bij vrouwen met een BMI ≥ 25 kg/m² dan bij vrouwen met een BMI < 25 kg/m (OR 0.90 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0.82 tot 1.0). Gebaseerd op deze resultaten hebben we geconcludeerd dat er geen bewijs is dat overgewicht de risico’s op complicaties van IVF-behandelingen verhoogd, maar dat er te weinig literatuur over dit onderwerp beschikbaar is om een eventuele associatie aan te tonen c.q. uit te sluiten. Vrouwen met overgewicht hebben na IVF echter wel 10% minder kans op een levendgeboren kind dan vrouwen met een normaal gewicht. In hoofdstuk 6 hebben we een systematische review verricht naar studies waarin het effect van een LIP voor subfertiele vrouwen met overgewicht en obesitas was onderzocht. Het doel van deze review was om te onderzoeken wat het gemiddelde drop-out (uitval) percentage was binnen deze LIPs. Vijftien studies bleken geschikt voor inclusie, waarvan in 10 studies het drop-out percentage werd gerapporteerd. Het mediane drop-out percentage was 24% (range: 0 tot 31%). In 4 studies was onderzocht of kenmerken van de vrouwen die deelnamen aan de LIPs konden voorspellen welke vrouwen voortijdig zouden stoppen met het LIP (drop-out gaan), maar in geen van deze studies kon een voorspellend kenmerk worden vastgesteld. Uit de review werd wel duidelijk dat drop-outs minder gewicht verliezen en lagere spontane zwangerschapskansen hebben dan vrouwen die een LIP afmaken. Hoofdstuk 7 beschrijft het protocol van de LIFEstyle-studie. De LIFEstyle-studie was een multicenter gerandomiseerde trial waarin de kosten en effecten van een gestructureerd LIP voorafgaande aan vruchtbaarheidsbehandelingen versus direct starten van vruchtbaarheidsbehandelingen in subfertiele vrouwen met obesitas zijn onderzocht. Vrouwen die lootten voor het LIP (LIP-arm, de ene arm van de studie) startten met het LIP gedurende een periode van maximaal zes maanden. Het LIP was gericht op een gewichtsverlies van 5 tot 10% van het oorspronkelijke gewicht en bestond uit de combinatie van een energiebeperkt gezond dieet, toename van de lichamelijke activiteit en gedragsverandering. Vooraf getrainde verpleegkundigen en coaches begeleidden de vrouwen tijdens het LIP. Wanneer vrouwen het LIP hadden afgerond en er nog geen doorgaande zwangerschap was ontstaan, startten zij met een vruchtbaarheidsbehandeling als daar een indicatie voor bestond (volgens de richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG)), ongeacht de BMI. Vrouwen die lootten voor de andere arm van de studie (standaardzorg-arm), startten direct met vruchtbaarheidsbehandelingen volgens de richtlijnen van de NVOG, ongeacht de BMI. De belangrijkste uitkomstmaat was de vaginale geboorte van een gezond kind na een zwangerschapsduur van ten minste 37 weken (à terme). Andere eindpunten waren, onder andere, het percentage levendgeborenen, doorgaande en klinische zwangerschappen, miskramen, wijze waarop de zwangerschap was ontstaan, aantal vruchtbaarheidsbehandelingen en complicaties ten gevolge van deze behandelingen, zwangerschapscomplicaties, zwangerschapsuitkomsten, veranderingen in lichaamsgewicht, kwaliteit van leven en kosten. Dit alles binnen een follow-up periode van 24 maanden. De studie was geregistreerd in het Nederlandse Trial Register (NTR 1530) en
191
het protocol werd gepubliceerd voor aanvang van de data-analyse. In hoofdstuk 8 worden de resultaten van de LIFEstyle-studie gepresenteerd. We hebben 577 vrouwen geïncludeerd, waarvan 290 vrouwen lootten voor de LIP-arm en 287 voor de standaardzorg-arm. Van de vrouwen die deelnamen aan het LIP, stopten 41 vrouwen (14%) voortijdig vanwege een doorgaande zwangerschap, 63 vrouwen (22%) stopten met het LIP om andere redenen (drop-out) en 186 vrouwen (64%) voltooiden het LIP. Het gemiddelde gewichtsverlies in de LIP-arm was 4.4 kg. In de standaardzorg-arm was dit 1.1 kg (p < 0.001). Het gemiddelde gewichtsverlies van vrouwen die het volledige LIP voltooiden (N=186) was 5.3 kg (SD 6.1). Van hen bereikten 80 vrouwen (43%) het streefgewicht (≥ 5% afname van het oorspronkelijke gewicht). Binnen de follow-up periode van 24 maanden kregen in de LIP-arm significant minder vrouwen een vaginaal geboren gezond kind à terme dan in de standaardzorg-arm (76 (27%) versus 100 (35%)) (relatieve risico (RR) 0.77, 95% BI 0.60 tot 0.99)). Wanneer echter de data van zwangerschappen die buiten de follow-up periode zijn geëindigd, worden meegenomen, bestaat er geen significant verschil meer tussen beide armen (90 (32%) versus 111 (39%)) (RR 0.82 (95% BI 0.65 tot 1.02). Het aantal doorgaande zwangerschappen binnen de follow-up periode was niet verschillend (150 (54%) in de LIP-arm en 167 (59%) in de standaardzorg-arm) (RR 0.91, 95% CI 0.97 tot 1.05). Echter, in de LIP-arm waren meer spontane doorgaande zwangerschappen dan in de standaardzorg-arm (73 (26%) versus 46 (16%) (RR 1.6, 95% CI 1.2 tot 2.2). Complicaties ten gevolge van vruchtbaarheidsbehandelingen en zwangerschap, en de perinatale uitkomsten waren vergelijkbaar in beide armen. Na exclusie van de data van drop-outs was het aantal vaginaal geboren gezonde kinderen à terme binnen 24 maanden follow-up niet meer significant verschillend tussen beide groepen (31% versus 35%; RR 0.88, 95% BI 0.69 tot 1.1). Het aantal spontane zwangerschappen bleef hoger in de LIP-arm. Concluderend laten de resultaten van de LIFEstyle-studie zien dat een LIP voorafgaande aan vruchtbaarheidsbehandelingen uiteindelijk leidt tot een vergelijkbaar aantal vaginaal geboren gezonde à terme kinderen. Hoewel er in de hele groep vrouwen die startten met het LIP sprake was van een langere duur tot zwangerschap dan vrouwen die direct startten met vruchtbaarheidsbehandelingen, hebben deze vrouwen minder vruchtbaarheidsbehandelingen ondergaan. De groep vrouwen die het LIP had afgerond (dus exclusief drop-outs), had echter dezelfde duur tot zwangerschap als de vrouwen die direct startten met vruchtbaarheidsbehandelingen, maar heeft eveneens minder vruchtbaarheidsbehandelingen ondergaan. Vrouwen die het LIP voortijdig afbraken (drop-outs) ondergingen veel minder vruchtbaarheidsbehandelingen, hadden minder zwangerschappen en minder vaginaal geboren gezonde à terme kinderen dan vrouwen die het LIP hadden afgerond. Een andere bevinding uit de LIFEstyle-studie was dat een toename in gewichtsverlies geassocieerd was met een hoger aantal levendgeborenen. In de groep vrouwen die meer dan 6.6% van hun oorspronkelijk gewicht verloren, kreeg 62% een levend geboren kind, terwijl in de groep vrouwen die minder dan 3% van het oorspronkelijke gewicht verloor uiteindelijk 34% een levend geboren kind kreeg.
192
In hoofdstuk 9 worden de resultaten van alle studies uit dit proefschrift samengevat en besproken. Op basis van de resultaten van de studies in een fertiele populatie (hoofdstuk 2 t/m 4) hebben we de volgende aanbevelingen gedaan voor aanpassingen van de standaard ‘preconceptiezorg’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap: • Het is niet te verwachten dat fertiele paren met een gematigde leefstijl sneller zwanger raken als zij hun leefstijl optimaliseren. • Het is van belang om vrouwen met overgewicht of obesitas voor te lichten over hun verhoogde kans op een kind met een neurale buis defect. Daarnaast is het belangrijk om vrouwen met een BMI ≥ 40 kg/m² voor te lichten over een mogelijk verhoogde kans op andere aangeboren afwijkingen, zoals een congenitale hartaandoening, oogafwijking, lipspleet, afwijking van het spijsverteringsstelsel of een afwijking van de urinewegen. Een obese vrouw die rookt dient geadviseerd te worden om te stoppen met roken om de kans op een kind met een congenitale hartafwijking te verlagen. • Aangezien vrouwen minder geneigd zijn om hun ongezonde leefstijl aan te passen als hun partner dit niet doet, is het van belang beide partners te betrekken in preconceptionele voorlichting. Op basis van de resultaten van de studies uitgevoerd in hoofdstuk 5 t/m 8 hebben we de volgende adviezen opgesteld: • Het is van belang dat in toekomstige klinische studies die zich richten op de effectiviteit van vruchtbaarheidsbehandelingen, complicaties ten gevolge van vruchtbaarheidsbehandelingen zorgvuldig worden gerapporteerd. • Aangezien drop-out leidt tot minder gewichtsverlies en lagere spontane zwangerschapskansen, is het belangrijk dat subfertiele vrouwen die participeren in een gewichtsreducerend LIP dit programma ook daadwerkelijk afmaken. Het is tot op heden niet duidelijk of bepaalde kenmerken van vrouwen geassocieerd zijn met een hogere kans op drop-out. Toekomstig onderzoek kan zich richten op de identificatie van dergelijke kenmerken. Dit kan cruciaal zijn om te achterhalen welke vrouwen mogelijk baat hebben bij extra begeleiding zodat hun kans op drop-out verlaagd wordt. • De eerste stap in de behandeling van subfertiele vrouwen met overgewicht of obesitas, voornamelijk vrouwen met een BMI ≥ 29 kg/m², is een gestructureerd LIP van minimaal 6 maanden. Na het afronden van het LIP komen deze vrouwen in aanmerking voor een vruchtbaarheidsbehandeling. Om drop-out te voorkomen, is bij het uitvoeren van een LIP specifiek aandacht nodig voor vrouwen die niet gemotiveerd zijn of om andere redenen voortijdig met het LIP dreigen te stoppen. Echter, bij vrouwen die een serieuze poging hebben ondernomen om het LIP te volgen, maar niet in staat blijken het af te ronden, kan men alsnog een vruchtbaarheidsbehandeling starten. Voor vrouwen met ziekelijk overgewicht kan een maagverkleining overwogen worden voorafgaande aan de start van vruchtbaarheidsbehandelingen.
193
DEFINITIONS AND ABBREVIATIONS
11
ART
Assisted reproductive technology, all treatments or procedures that include the in vitro handling of human oocytes and sperm or embryos for the purpose of establishing a pregnancy. It does not include assisted insemination using sperm from either a women’s partner or a sperm donor.
BMI
Body mass index
BS
Bariatric surgery
CHD
Congenital heart defect
Fecundity
Ability of a couple to conceive
Fecundability
The probability to conceive within a single menstrual cycle
FU
Follow up
GDM
Gestational diabetes mellitus, glucose intolerance with onset or first recognition during pregnancy
HR
Hazard ratio
IUI
Intrauterine insemination
ICSI
Intracytoplasmic sperm injection
IVF
In vitro fertilisation
LGA
Large-for-gestational age, birth weight above the tenth percentile of weight corrected for gestational age
LIP
Lifestyle intervention program
Low birth weight OI
Birth weight < 2500 grams
OHSS
Ovarian hyperstimulation syndrome
OR
Odds ratio
Ovulation induction
196
PCOS
Polycystic ovarian syndrome
PIH
Pregnancy induced hypertension, new onset of sustained elevated blood pressure without proteinuria
Postpartum haemorrhage
≥ 1000 ml blood loss
Preeclampsia
New onset of sustained elevated blood pressure and proteinuria during pregnancy
Preterm birth
Delivery of a live born infant before 37 weeks of gestation
RCT
Randomised controlled trial
Recurrent miscarriage
Two or more miscarriages
RR
Relative risk
SGA
Small-for-gestational age, birth weight below the tenth percentile of weight corrected for gestational age
Stillbirth
Death of a foetus after 20 or more weeks of gestation
Subfertility
Failure to conceive after at least one year of unprotected intercourse
TTP
Time to pregnancy
WHO
World Health Organisation
197
LIST OF CO-AUTHORS
11
W.J.E. Bemelmans Centre for Prevention and Health Services Research National Institute for Public Health and the Environment, Bilthoven A.S. Blankhart Former appointment in department of Obstetrics and Gynaecology St. Antonius Hospital, Nieuwegein N.C.W. ter Bogt Regional network for emergency care Acute Zorg Euregio, Enschede J.H.T. Bolster Department of Obstetrics and Gynaecology University Medical Centre Groningen P.X.J.M. Bouckaert Former appointment in department of Obstetrics and Gynaecology Atrium Medical Centre, Heerlen E.A. Brinkhuis Department of Obstetrics and Gynaecology Meander Medical Centre, Amersfoort F.J. Broekmans Department for Reproductive Medicine Division Female and Baby University Medical Centre Utrecht J.P. de Bruin Department of Obstetrics and Gynaecology Jeroen Bosch Hospital, ‘s-Hertogenbosch A. Buiter-van der Meer Department of Internal Medicine Scheper Hospital, Emmen J.M. Burggraaff Department of Obstetrics and Gynaecology Scheper Hospital, Emmen E. Corpeleijn Department of Epidemiology University Medical Centre Groningen M.H. Gerards Former appointment in department of Obstetrics and Gynaecology Martini Hospital, Groningen
R.J.T. van Golde Department of Obstetrics and Gynaecology Maastricht University Medical Centre E.T.C.M. Gondrie Department of Obstetrics and Gynaecology Orbis Medical Centre, Sittard M.H.G. de Greef Research and Innovation Group in Health Care and Nursing Hanze University of Applied Sciences, Groningen Institute of Human Movement Sciences University Medical Centre Groningen H. Groen Department of Epidemiology University Medical Centre Groningen Department of Genetics University Medical Centre Groningen A. Hoek Department of Obstetrics and Gynaecology University Medical Centre Groningen P.G.A. Hompes Former appointment in department of Obstetrics and Gynaecology Free University Medical Centre, Amsterdam H.G. Huiting Department of General Practice University Medical Centre Groningen E.M. Kaaijk Department of Obstetrics and Gynaecology Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam Y.M. van Kasteren Department of Obstetrics and Gynaecology Medical Centre Alkmaar W.S. Kerstjens-Frederikse Department of Genetics University Medical Centre Groningen N.F. Klijn Department of Obstetrics and Gynaecology Leids University Medical Centre
200
C.A.M. Koks Department of Obstetrics and Gynaecology Maxima Medical Centre, Veldhoven A.H.M. Koning Department of Obstetrics and Gynaecology Gelre Hospital, Apeldoorn W.K.H. Kuchenbecker Department of Obstetrics and Gynaecology Isala Clinics, Zwolle C.B. Lambalk Department of Obstetrics and Gynaecology Free University Medical Centre, Amsterdam J.A. Land Department of Obstetrics and Gynaecology University Medical Centre Groningen J.W.M. Maas Department of Obstetrics and Gynaecology Maxima Medical Centre, Veldhoven N.S. Macklon Department of Obstetrics and Gynaecology University of Southampton, Great Britain P.E.A.M. Mercelina Department of Obstetrics and Gynaecology Atrium Medical Centre, Heerlen R.J.A.B. Mulder Department of Obstetrics and Gynaecology Laurentius Hospital, Roermond B.W.J. Mol The Robinson Research Institute School of Pediatrics and Reproductive Health University of Adelaide, Australia A.W. Nap Department of Obstetrics and Gynaecology Rijnstate Hospital, Arnhem
A.M. van Oers Department of Obstetrics and Gynaecology University Medical Centre Groningen G.J.E. Oosterhuis Department of Obstetrics and Gynaecology St. Antonius Hospital, Nieuwegein D.A.M. Perquin Department of Obstetrics and Gynaecology Medical Centre Leeuwarden P.J.J. Sauer Department of Paediatrics Beatrix Children’s Hospital University Medical Centre Groningen J.M. Schierbeek Department of Obstetrics and Gynaecology Deventer Hospital S. Scholtens Department of Epidemiology University Medical Centre Groningen LifeLines University Medical Centre Groningen A. Sijtsma Department of Epidemiology University Medical Centre Groningen LifeLines University Medical Centre Groningen J.M. Sikkema Department of Obstetrics and Gynaecology ZGT hospital, Almelo R.P. Stolk Department of Epidemiology University Medical Centre Groningen L. Tromp Medical Rehabilitation Centre ‘Groot Klimmendaal’, Arnhem F. van der Veen Centre for Reproductive Medicine Academic Medical Centre, Amsterdam M.F.G. Verberg Department of Obstetrics and Gynaecology Medical Spectrum Twente, Enschede H.E.K. de Walle Department of Genetics University Medical Centre Groningen
201
RESEARCH INSTITUTE SHARE
This thesis is published within the Research Institute SHARE (Science in Healthy Ageing and healthcaRE) of the University Medical Center Groningen / University of Groningen. Further information regarding the institute and its research can be obtained from our internetsite: www.share.umcg.nl
2015 Febrianna SA Skin problems related to Indonesian leather & shoe production and the use of footwear in Indonesia (prof PJ Coenraads, prof H Soebono, dr MLA Schuttelaar)
2014 Schneeberger C Asymptomatic bacteruiria and urinary tract infections in women: focus on diabetes mellitus and pregnancy (prof RP Stolk, prof JJHM Erwich, dr SE Geerlings) Skorvanek, M Fatigue, apathy and quality of life in patients with Parkinson’s disease (prof JW Groothoff, prof Z Gdovinova, dr JP van Dijk, dr J Rosenberger) Kolvek G Etiology and prognosis of chronic kidney disease in children: Roma ethnicity and other risk factors (prof SAReiijneveld, prof L Podracka, dr JP van Dijk, dr J Rosenberger) Mikula P Health related quality of life in people with multiple sclerosis; the role of coping, social participation and self-esteem (prof JW Groothoff, prof Z Gdovinova, dr JP van Dijk, dr I Nagyova) Amalia R Improving a school-based dental programme through a sociodental risk group approach (prof RMH Schaub, prof JW Groothoff, prof N Widyanti) Christoffers WA Hand eczema; interventions and contact allergies (prof PJ Coenraads, dr MLA Schuttelaar)
204
Troquete NAC START-ing risk assessment and shared care planning in out-patient forensic psychiatry; results from a cluster randomized controlled trial (prof D Wiersma, prof RA Schoevers, dr RHS van den Brink) Golea E Functioning of young individuals with upper limb reduction deficiencies (prof CK van der Sluis, dr RM Bongers, dr HA Reinders-Messelink) Nguyen HT Medication safety in Vietnamese hospitals; a focus on medication errors and safety culture (prof K Taxis, prof FM Haaijer-Ruskamp, prof JRBJ Brouwers, dr TD Nguyen) Lehmann V Singlehood and partnerships in healthy people and childhood cancer survivors; a focus on satisfaction (prof M hagedoorn, prof R Sanderman, dr MA Tuinman) Jaarsma EA Sports participation and physical disabilities: taking the hurdle?! (prof JHB Geertzen, prof PU Dijkstra, dr R Dekker) Ockenburg SL van Psycholopgical states and physical fates; studying the role of psychosocial stress in the etiology of cardiovascular disease: a nomothetic versus an idiographic approach (prof JGM Rosmalen, prof P de Jonge, prof ROB Gans) Beijers CGHM Unhealthy behaviors during pregnancy; who continues to smoke and consume alcohol, and is treatment of anxiety and depressive symptoms effective? (prof J Ormel, prof CLH Bockting, dr H Burger) Kerdijk W Strategic choices in curriculum design to facilitate knowledge and competency development (prof J Cohen-Schotanus, prof JW Snoek, dr R Tio) Spaans F Hemopexin activity and extracellular ATP in the pathogenesis of preeclampsia (prof H van Goor, dr MM Faas, dr WW Bakker)
205
DANKWOORD
Zes jaar geleden begon ik aan dit onderzoekstraject en eindelijk is het proefschrift af. Wat ben ik blij en trots! Tegelijkertijd realiseer ik me dat zonder de hulp en steun van velen dit proefschrift er niet was geweest. Aan de volgende personen wil ik graag nog een woord van dank richten. Ten eerste aan alle vrouwen die hebben meegedaan aan de LIFEstyle-studie. Dank voor jullie deelname, zonder jullie geen LIFEstyle-studie. Mijn co-promotoren dr. A. Hoek en dr. H. Groen. Beste Annemiek, 6 jaar geleden ontving je mij met koffie en koekjes en dit ben je al die jaren blijven doen. Aangezien we constant bezig waren met een gezonde lifestyle, verdwenen de koekjes, maar die koffie was er altijd. Net zoals jouw enthousiasme, luisterend oor, humor, positieve instelling, doorzettingsvermogen en oplossingsgerichtheid. Zowel op het gebied van onderzoek als privé ben je een enorme steun voor me. Beste Henk, jij bent niet alleen van grote waarde geweest voor het opzetten, uitvoeren, analyseren en meedenken voor de LIFEstyle-studie, maar ook voor de andere projecten uit mijn proefschrift. Ik heb het laagdrempelige contact, de tijd die je voor me vrijmaakte en je humor altijd erg gewaardeerd. Mijn promotoren prof. dr. J.A. Land en prof. dr. B.W. Mol. Beste Jolande, ik heb ontzettend veel geleerd van jouw kritische blik, op zowel de studies die we uitvoerden als op de manuscripten die ik schreef. Door jou ben ik wetenschapper geworden. Beste Ben Willem, jou bewonder ik om je directheid, bevlogenheid en betrokkenheid. Onze discussies waren op zijn minst ‘levendig’ te noemen en erg inspirerend! Ik waardeer het zeer dat je er op 23 maart bij bent. Leden van de leescommissie, prof. dr. F. van der Veen, prof. dr. M.Y. Berger en prof. dr. T. J. Roseboom, dank voor het beoordelen van het manuscript. Mijn opvolgster binnen de LIFEstyle-studie, drs. A.M. Van Oers. Beste Anne, in jou heeft de LIFEstyle-studie een waardig opvolgster gekregen. Je bent vastberaden en hebt humor, een prima combinatie! Dank voor de fijne samenwerking. Senior interventieverpleegkundige Annie Bolster. Beste Annie, jouw kennis en ervaring waren van grote waarde voor de training en begeleiding van alle interventieverpleegkundigen. Dank hiervoor. Alle interventieverpleegkundigen c.q. interventiecoaches, die de deelnemende vrouwen met veel enthousiasme en toewijding hebben begeleid tijdens het LIFEstyleinterventieprogramma: Eline van Veen, Ineke Hamming, Ragna Olafsdottir, José van ‘t Hooft, Coes Delprat, Ted Korsen, Clarien Zwetsloot, Marjoleine Klapwijk, José Heuts, Riekie Verweij, Marjo Noor, Marjolein Boogaard, Hetty Ockhuijsen, Yvonne Heerink, Rosemarie Hendriks, Petra van Alst, Ellen van Uum, Carla van Mensvoort, Ank
208
Westendorp, Imelda Wahlen, Suzan Groot, José Krabbe, Sylvia Arends, Anja Annen, Antoinette Mossel, Betty Kooijman, Marry van Kampen, Karen Wedda, Ineke Sijtsma, Marjan Landman, Tetsje van der Sluis, Jolanda Meppelink, Elly Boer, Debby van de Graaf, Ilse Sluijs, Ria Rozeboom, Elly Schotanus, Esther van Ham, Annemarie Schenk, Angelique Swaen en Inger Visser. Dank voor jullie enthousiaste inzet en toewijding. Samen met de deelneemsters hebben jullie de LIFEstyle-studie mogelijk gemaakt! Lida Ulkeman en José Keurentjes, twee van de vele research medewerkers die zeer betrokken waren bij de LIFEstyle-studie. Beste Lida en José, dank voor jullie enthousiaste hulp, jullie toewijding, jullie persoonlijke interesse en de vele gezellige momenten die we met elkaar hebben doorgebracht. Ik heb ervan genoten! Ook alle andere research medewerkers die betrokken zijn geweest bij de LIFEstyle-studie: Ineke Hamming, Ine van de Wal, Henriëtte Hulsebos, Jacqueline van der Walle, Tessa de Vries, Brenda Spauwen, Katinka Burgers, Hanny Ploum, Mireille Vencken, Marian Kosterman, Monique Westerhuis, Kathy van den Berg, Coby van Dam, Edwin Lubbers, Maria Marang, Annette Hemels, David Borman, Ingrid Volker, Ingrid van Hooff, Sabine Logtenberg, Louisa Sopacua, Birgit van der Goes, Bart Graaff, Wilma Meijer, Hanneke van de Rijt, Marieke Linders, Mieke Kuijt, Mirte Caenen, Eefje Verdonk, Martina Pontesilli enVivian Maes, jullie hulp bij het counselen, includeren en randomiseren van de (potentiële) deelneemsters, alsook de CRF-invoer en het nabellen van de vrouwen die we uit het oog waren verloren, was van grote waarde. Alle hoofdonderzoekers van de participerende ziekenhuizen aan de LIFEstyle-studie: drs. J.M. Burggraaff (Scheper Ziekenhuis, Emmen), dr. W.K.H. Kuchenbecker (Isala Klinieken, Zwolle), dr. D.A.M. Perquin (Medisch Centrum Leeuwarden), dr. C.A.M. Koks (Maxima Medisch Centrum, Veldhoven), dr. R.J.T. van Golde (Maastricht Universitair Medisch Centrum), dr. E.M. Kaaijk (onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam), drs. J.M. Schierbeek (Deventer Ziekenhuis), dr. G.J.E. Oosterhuis (st. Antonius Nieuwegein), dr. F.J. Broekmans (Universitair Medisch Centrum Utrecht), dr. C.B. Lambalk (VU Medisch Centrum, Amsterdam), dr. M.F.G. Verberg (Medisch Spectrum Twente, Enschede), prof. dr. F. van der Veen (Academisch Medisch Centrum, Amsterdam), drs. N.F. Klijn (Leids Universitair Medisch Centrum), dr. P.E.A.M. Mercelina (Atrium Medisch Centrum, Heerlen), dr. Y.M. van Kasteren (Medisch Centrum Alkmaar), dr. A.W. Nap (Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem), drs. E.A. Brinkhuis (Meander Medisch Centrum, Amersfoort), drs. M.H. Gerards (Martini Ziekenhuis, Groningen), drs. R.J.A.B. Mulder (Laurentius Ziekenhuis, Roermond), drs. E.T.C.M. Gondrie (Orbis Medisch Centrum, Sittard), dr. J.P. de Bruin (Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch) en drs. J.M. Sikkema (Ziekenhuis Groep Twente), dank dat jullie het mogelijk maakten dat jullie patiënten werden gecounseld en geïncludeerd in de LIFEstyle-studie. Leden van de safety monitoring board: drs. G. D. Mantel, dr. K. Fleischer, dr. M.E.A. Spaanderman en dr. W.J. Dondorp. Dank voor jullie beoordeling van de complicaties opgetreden in de LIFEstyle-studie.
209
Dr. N.C.W. ter Bogt, onze voedingsdeskundige. Beste Nancy, dank voor jouw hulp bij het opstarten van de LIFEstyle-studie. Jouw kennis, ervarenheid en perfectionisme kwamen goed van pas. Dr. M.H.G. de Greef, beste Mathieu, als bewegingswetenschapper was je betrokken bij de ontwikkeling en presentatie van de trainingen voor de interventieverpleegkundigen. Je enthousiasme was aanstekelijk! Henk Breukelman, dankzij jou werd het mogelijk om op een systematische en gestructureerde manier de bloedafnames in de verschillende deelnemende ziekenhuizen te coördineren. Dank hiervoor. De volgende medewerkers van het Trial Coordination Center: Marco Assmann, Karen Thedinga, Jef Everts en Paul Koenes. Dank voor jullie technische ondersteuning bij de opzet en uitvoer van de LIFEstyle-studie. Dankzij jullie werd de enorme database die de LIFEstyle-studie opleverde een overzichtelijk geheel. Marco, jou wil ik in het bijzonder bedanken voor je altijd kordate hulp bij vragen en de snelle oplossing van problemen. Alle medewerkers van het consortium Obstetrie en Gynaecologie die ik nog niet genoemd heb, in het bijzonder de dames van het Trialbureau in het AMC: Maya Kruijt, Zelda van Dijk, Cynthia Crul, Roene Rooijens en Frederique Mulder. Jullie waren van grote waarde bij alle logistieke zaken die bij zo’n grote landelijke studie als de LIFEstyle-studie komen kijken. Mede-auteurs verbonden aan het GECKO Drenthe cohort: drs. H.G. Huiting, dr. A. Sijtsma, dr. E. Corpeleijn, prof. dr. R.P. Stolk en prof. dr. P.J.J. Sauer. Dank dat jullie de mogelijkheid boden om subanalyses te verrichten in het GECKO Drenthe cohort. Het was een prettige samenwerking en wat goed dat deze uitmondde in twee prachtige publicaties. Beste Ingrid, we hebben samen heel Drenthe doorgereden, daar heb ik goede herinneringen aan. Drs. A. Buiter-Van der Meer, beste Anne-Marije, dank voor het completeren van de data voor het tweede artikel uit het GECKO Drenthe cohort. De onderzoekers van EUROCAT: dr. H.E.K. de Walle, dr. W.S. Kerstjens-Frederikse dr. S. Scholtens en drs. L. Tromp. Beste Hermien, Mieke, Salome en Leonie, van jullie heb ik niet alleen ontzettend veel geleerd over genetische aandoeningen, maar ook over het uitvoeren en analyseren van data voortkomend uit een case controle studie. Dank voor de goede samenwerking. Dr. W.K.H. Kuchenbecker. Beste Walter, jij adviseerde me te solliciteren op de vacature voor een promovendus voor de LIFEstyle-studie, wat ben ik blij dat ik dat gedaan heb. Dank voor de samenwerking, niet alleen voor de LIFEstyle-studie, maar ook voor een aantal andere artikelen. Drs. A.H.M. Koning. Beste Aafke, hoewel we elkaar nog nooit ‘live’ ontmoet hebben, heeft onze digitale samenwerking wel een mooie publicatie opgeleverd! Het was prettig met je
210
samenwerken, hopelijk ontmoeten we elkaar nog eens. Secretaresses van de afdeling Obstetrie en Gynaecologie: Janny Abels, Diana Woltinge en Jikke Adema. Dank voor jullie logistieke ondersteuning. Mevr. drs. J.P.H. Fokkema. Beste Joska, vanuit de huisartsenopleiding heb je het mogelijk gemaakt dat ik een half jaar volledig kon besteden aan het afronden van dit proefschrift. Dat half jaar bleek uiteindelijk onontbeerlijk, dank hiervoor. Door de jaren heen heb ik heel wat collega-onderzoekers zien komen en gaan. Dank voor de vele koppen thee, koekjes, taarten, borrels en de gezelligheid! In het bijzonder wil ik Renee, Renske en Aniek bedanken voor hun vriendschap. Fenne, Petra en Lotte, ik had niet verwacht dat mijn laatste zes maanden onderzoek zo gezellig zouden worden. Dank hiervoor en vooral voor de steun tijdens de laatste pittige loodjes. Mijn paranimfen Saartje Heederik en Frouke Mutsaerts. Lieve Saar, 14,5 jaar geleden leerden we elkaar kennen in de collegebanken bij Psychologie. We konden het meteen al goed met elkaar vinden. Nog steeds ben je een ontzettend goede vriendin en erg belangrijk voor me. Wat fijn dat jij een van mijn paranimfen bent. Ik heb trouwens nog een vraag voor je: wil je mijn getuige zijn? Lieve Frouke, mijn kleine zusje, wat ben ik blij dat je vandaag naast me staat. Je had eigenlijk geen idee wat deze ‘functie’ inhoudt, maar dat maakt niet uit, want je doet het vast met verve, zoals je alles vol overgave en met enthousiasme doet. Ik ben ontzettend trots op jou! Mijn lieve vrienden en vriendinnen, ook al zien we elkaar veel te weinig, jullie zijn onmisbaar en me zo dierbaar. In het bijzonder wil ik noemen: alle Mango’s, Nick, Marlies, Els en Elsbeth. Jorrit, jou wil ik bedanken voor de vele borrels die we samen hebben gedronken en de steun die ik van je kreeg in een wat minder gelukkige periode. Mijn schoonouders. Lieve Rob en Jolet, al vanaf het eerste moment dat ik bij jullie kom, voel ik me geliefd en welkom. Jullie interesse en open houding maken dat ik mezelf kan zijn bij jullie. Daarnaast ben ik jullie dankbaar dat jullie elke week naar Groningen komen om op onze Pieter te passen. Wat boft hij met zulke grootouders! Mijn schoonzusje Marlies. Lieve Marlies, dank voor jouw interesse in alles wat ik doe. Ook jij komt met regelmaat naar Groningen om de zorg van Pieter even over te nemen. Je helpt óns hierbij en bovendien krijgt Pieter de kans zijn tante goed te leren kennen, dat betekent heel veel voor me. Mijn broer Wessel en schoonzus Marjolein. Lieve Wes, jij bent altijd mijn grote voorbeeld geweest: dezelfde middelbare school, dezelfde studie en uiteindelijk worden we ook allebei huisarts, wie had dat gedacht? Ik ben trots op alles wat je bereikt hebt en wie weet, kunnen we in de toekomst nog eens samenwerken in jouw praktijk. Lieve Marjolein, jouw
211
interesse in mijn onderzoek en steun bij mijn carrièrekeuzes heb ik altijd erg gewaardeerd. Dank voor je vriendschap. En wat zijn Mijntje, Florine en Caroline toch schatjes! Ik ben er trots op dat ik hun tante ben. Mijn broer Wouter en schoonzusje Jolien. Lieve Wout, we hebben heel wat jaren samen opgetrokken en zaten op een gegeven moment zelfs samen in de klas. Wat hebben we veel gelachen. Toen we allebei gingen studeren, jij in Delft en ik in Groningen, zijn we elkaar blijven opzoeken en hebben heel wat van elkaars feestjes meegenoten. Het maakt me gelukkig dat het nu zo goed met je gaat. Jouw interesse in alles wat ik doe, betekent veel voor me. Lieve Jolien, wat gezellig om jou erbij te hebben en wat maak je Wouter gelukkig. Ik waardeer je enthousiasme en het feit dat je zo meeleeft. Als je maar niet zenuwachtiger bent dan ik op 23 maart! Mijn ouders. Lieve pap en mam, dank voor jullie onvoorwaardelijke steun, jullie interesse, jullie zorgzaamheid en jullie liefde. Ik weet dat jullie ontzettend trots op me zijn en dat maakt het promoveren extra bijzonder. Ik hou onbeschrijfelijk veel van jullie. En tenslotte mijn lieve, lieve Klaas. Jij bent mijn maatje, mijn rots in de branding, mijn grote liefde. En wat ben ik blij en trots dat je me ten huwelijk hebt gevraagd. Dank voor je steun, je toewijding en vooral dank voor je liefde. Samen met jou en onze fantastische zoon Pieter kan ik de wereld aan.
Meike Mutsaerts
212
213
CURRICULUM VITAE
Meike Mutsaerts (1982) werd geboren in ‘s-Hertogenbosch en groeide op in een gezin met vier kinderen in het Brabantse dorpje Oostelbeers. Na het atheneum te hebben doorlopen aan het St. Odulphus lyceum te Tilburg, wilde ze in Groningen geneeskunde studeren. Helaas werd zij twee keer uitgeloot, in welke periode zij haar propedeuse Psychologie behaalde. In 2002 begon zij met de studie geneeskunde. Haar co-schappen doorliep zij in Deventer, Curaçao en Amsterdam. Nadat zij een korte periode als arts-assistent Gynaecologie en Obstetrie heeft gewerkt in de Isala klinieken te Zwolle, startte zij in 2009 met haar promotieonderzoek. Vanaf mei 2010 in combinatie met een baan als IVF-arts in het UMCG. In september 2012 begon zij aan haar opleiding tot huisarts, ook in Groningen. Meike woont samen met Klaas Bakker en samen hebben zij een zoon, Pieter.
216
217
