CHAPTER 8. Summary, discussion and future perspectives

CHAPTER 8 Summary, discussion and future perspectives

Defining Risk Factors Associated with Renal and Cognitive Dysfunction

Summary Part 1. Introduction Both renal and cognitive dysfunction are associated with an increased disease burden, morbidity, and mortality and with impaired quality of life. Continuous renal damage leads to chronic kidney disease (CKD), as reflected by elevated albuminuria or a diminished glomerular filtration rate (GFR). Continuous damage to brain tissue causes loss of cerebral function, manifesting itself as diffuse white matter lesions, focal cerebral accidents or decreased cognitive function. Already after the age of 30 years, GFR progressively declines.1 Despite the fact that cognitive dysfunction is more difficult to detect as compared to renal dysfunction (CKD), it has become clear that the onset of cognitive dysfunction is also earlier than previously thought.2 It is hypothesized that decreasing cognitive function in old age is the result of a long term and (slowly) progressive pathological process that spans at least two to three decades. This process has similarities with the natural course of renal function. It is plausible that cardiovascular risk factors can cause similar (micro)vascular injury in both organs.3,4 Cardiovascular risk is often underestimated, especially in young persons. Risk factors for cardiovascular disease (CVD) like hypertension, dyslipidemia and diabetes mellitus (DM) often cluster within one subject.5 This has led to the development of multicomponent cardiovascular risk scores.6-8 It is widely known that young adults having traditional cardiovascular risk factors are at an increased risk of developing CKD.9 Mid-life cardiovascular risk factors like hypercholesterolemia and hypertension also have a negative effect on cognitive decline in older age.2 It was therefore hypothesized that cardiovascular risk factors are also associated with cognitive dysfunction at younger age. Some data indeed point towards a negative effect of risk factors (e.g. obesity and smoking) on cognitive performance in young adults.10,11 This might have important consequences, because interventions might be most effective when started at younger age. Health interventions like smoking cessation, statin therapy and lifestyle interventions to prevent development of e.g. CVD, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and type 2 DM, do all seem also rational for the prevention of cognitive dysfunction. However, until now several intervention trials including statin therapy or intensive DM treatment failed to show a beneficial effect on maintenance of cognitive function.12-15 It could be argued that these disappointing results point towards a true phenomenon, or maybe explained by a late intervention or a relatively short observation and intervention period. Interventions for preservation of renal function beyond prevention or treatment of cardiovascular risk factors are also important to consider for patients with CKD. CKD is a well-known risk factor for injuries resulting from medication errors, but it often remains unrecognized by physicians and pharmacists, even in high-risk patients such as elderly and those with DM.16-19 Considerable dosing errors and subsequent adverse drug events (ADEs)

- 136 -

8 Summary, discussion and future perspectives

occur in patients with CKD. This increases the risk of further renal damage.20-22 Therefore, intensified collaboration between health care workers is recommended to reduce preventable errors. Besides, exchanging relevant patient information and more effective use of routinely collected data from electronic patient records like renal function laboratory results are recommended.23-25 The above mentioned clinical issues form the basis for this thesis. This chapter provides a summary of our findings, followed by a general discussion and reflection on future perspectives. Part 2. The kidney Part 2 of this thesis focuses on various risk factors for renal (dys)function which negatively associate with patient outcomes. This part contains two studies, which were performed in different study populations. The first study was performed in ambulatory patients (inhabitants of Zwolle) in whom a serum creatinine was measured at the regional laboratory between the 1st of February 2009 and the 31st of January 2012. The second study was performed in a cohort of patients from whom a 24-hours urine collection was performed in the regional laboratory of Zwolle between 2005 en 2006.

8

In Chapter 2 we addressed the problem of medication errors associated with renal dysfunction in a community-based population. In this study both primary health care workers (community pharmacists and general practitioners (GPs)) and secondary health care workers (clinical chemists and nephrologists) were involved. This clinical survey was performed in Zwolle in a primary care setting including 22 community pharmacists and 65 GPs. During this period, we identified subjects with renal dysfunction (defined as an eGFR≤40 ml/min/1.73 m2) in all consecutive adults in whom a serum creatinine was measured in ambulatory care. We introduced an automatic eGFR≤40-alert relayed to community pharmacists. These pharmacists checked the medication regimen of all subjects with renal dysfunction for medication errors. They subsequently gave recommendations to the prescribing physicians and evaluated the risk of the potential risk for an adverse drug event (ADE). Within one year creatinine measurements were performed in 25,929 adults. In 5.3% (n=1,368) an automatic eGFR≤40-alert was generated. In 15% of these subjects, a medication error was detected. The proportion of errors increased with age. Higher age, female sex and polypharmacy were identified as potential risk factors for renal dysfunctionassociated medication errors. Pharmacists recommended 342 medication adjustments; mainly concerning diuretics (22%) and antibiotics (21%). The physicians’ acceptance rate of the advice was high. Of all the medication errors, 88% were regarded as a potential ADE. At follow-up, the ADE risk appeared highest when the proposed medication adjustments were not implemented (38% versus 6%). The introduction of automatic eGFR-alerts identified a considerable number of subjects

- 137 -


who were at risk for ADEs due to renal impairment. An alert warning for a low eGFR (eGFR≤40-alert) was activated in their pharmacy record and appeared with every new prescription to guarantee alertness in future prescriptions.The nationwide implementation of this simple protocol could identify many potential ADEs and thereby substantially reducing iatrogenic complications in subjects with CKD. Notably, as from the 1st of August 2013 Dutch doctors are obliged to inform community pharmacists in case of an eGFR<50 ml/min/1.73 m2.26 Although this requires extra time and effort of physicians, it increases the awareness of the presence of CKD in both physicians and community pharmacists and aims to improve drug safety in a vulnerable patient group. Chapter 3 evaluated early metabolic changes and their frequency of occurrence in all stages of renal (dys)function. The study described the renal function stages in which metabolic changes occur. Renal function was measured using the modification of diet in renal disease (MDRD) formula or the creatinine clearance (CrCl).The cohort consisted of 1,216 patients from whom a 24-hours urine collection was available. The samples were derived from the regional laboratory of Zwolle between 2005 en 2006. Anemia, hyperkalemia, hypocalcemia and uremia were found to be present at higher levels of the CrCl rate and eGFR value than expected. This trend was more pronounced in elderly subjects. In subjects with a creatinine clearance of 60–90 ml/min, anemia was present in 11.0% of subjects <65 and in 30.2% of subjects ≥65 years old. At a creatinine clearance 45 ml/min, hypocalcemia was present in 4.9% of <65 year old subjects versus 5.3% in subjects aged >65 years. When assessing renal function with the MDRD, these abnormalities are apparent even earlier and to a greater extent. Since adverse outcomes may be prevented or delayed with the early detection and treatment of declining renal function, it may be useful to evaluate serum abnormalities at an earlier stage of renal function decline than is presently recommended in guidelines. This could help to treat clinically relevant abnormalities in an early phase. Part 3. The brain Part 3 of this thesis outlines three cross-sectional studies in which various risk factors for cognitive (dys)function were investigated. These three studies were performed in the Prevention of REnal and Vascular ENd-stage Disease (PREVEND) cohort, a large prospective cohort study investigating the natural course of microalbuminuria and its association with renal and cardiovascular disease. At baseline, 8,592 inhabitants of the city of Groningen (28-75 years) were selected based on their urinary albumin excretion. These participants completed the baseline survey in 1997-1998 and were followed over time. Sixty-eight percent of them completed the third survey in 2003-2006. In this third survey, measurement of cognitive function was added to the study protocol, which was the starting point for the studies described below. Chapter 4 provides validated reference data for the cognitive function test which was used for the research questions in chapter 5, 6 and 7. This cognitive function test is the Ruff

- 138 -


Figural Fluency Test (RFFT) which measures nonverbal fluency. The RFFT is generally seen as a test for executive function and provides information regarding various cognitive abilities such as initiation, planning, divergent reasoning and the ability to switch between different tasks. Reference data for the RFFT are scarce, based on relatively small samples and specific subgroups. Our study provided reference data from a sample including 1,651 participants of the PREVEND study (aged 35-82 years) with educational levels ranging from primary school to university grade. This study showed that age and educational level are the major determinants of performance on the RFFT. This was not only observed in older persons but also in young and middle-aged persons. This validation study was the basis of the next three chapters. Chapter 5 aimed to evaluate whether cardiovascular risk factors are associated with cognitive function (as measured with the above mentioned RFFT) and an additional cognitive test (Visual Association Test (VAT)). Previous studies showed that cognitive decline occurs earlier than previously realized and may already be evident at the age of 45. As cardiovascular risk factors are established risk factors for cognitive decline in late-life, we investigated whether an adverse cardiovascular risk profile is associated with cognitive dysfunction in young and middle-aged adults too. This cross-sectional study included 3,778 participants of the PREVEND cohort aged 35-82 years and free of cardiovascular disease and stroke. Overall cardiovascular risk was assessed with the Framingham risk score. This study showed that the RFFT score was negatively associated with FRS. This inverse association was not limited to older age groups but was also found in the young (35-44 years). The main influencing components of the FRS were age, DM, smoking and HDL-cholesterol. Similar results were found when using the VAT score as outcome measure. Thus, a worse overall cardiovascular risk profile was associated with poorer cognitive function. Most importantly, this association was independent of age and was also found in young adults. This strengthens the hypothesis that a healthy lifestyle at a young age is not only beneficial to reduce the risk of CVD, but may also contribute to better cognitive performance later in life.

8

Chapter 5 revealed that DM, smoking and lipid profile were important determinants in the relationship between cardiovascular risk profile and cognitive function. As dyslipidemia is a modifiable risk factor, we investigated in chapter 6 whether treatment with a statin is beneficial for cognitive function. This cross-sectional study included 4,095 participants of the PREVEND cohort of whom 904 (10%) used a statin. Cognitive function was again measured with the RFFT and the VAT. To account for bias by indication analyses were performed for the total cohort and for subsamples matched on cardiovascular risk or propensity score. Median [IQR] duration of statin use was 5.5 [2.5-7.5] years. This study showed that, after correction for covariates, there was no significant association of RFFT score with statin use, nor with solubility, dose or duration of statin use. Besides,

- 139 -


statin users with long-term use or high doses of statins had similar cognitive performance as non-users. This was found in persons with both low and high cardiovascular risk. RFFT scores for statin users and non-users was also comparable per quintile of propensity score. Similar results were found for the VAT score as outcome measure. Thus, statin use was not associated with cognitive function. In our opinion, there is no support for an important therapeutic benefit of statin use on cognitive function, even not in early life. Part 4. The link between the kidney and the brain Part 4 of this thesis explores overlapping risk factors for cognitive and renal dysfunction. It is well known that various cardiovascular risk factors have detrimental effects on both brain and kidneys. We therefore hypothesized that subjects who have developed CKD might also have brain damage as reflected by cognitive dysfunction. In chapter 7 we examined whether there is a link between cognitive (dys)function and decreased glomerular filtration (eGFR) rate or the presence of albuminuria (both as markers of CKD). Recent studies found different associations of cognitive function with albuminuria or eGFR. Most studies were limited to elderly or did not take both renal variables into account. Therefore we analyzed the association of cognitive function with both markers of CKD. This cross-sectional study was performed in the PREVEND cohort. Cognitive function was measured with the RFFT. In our cohort the prevalence of albuminuria <10, 10-29 and ≥30 mg/24h was 54%, 31% and 15%, respectively. Mean eGFR (SD) was 79 (15) ml/min/1.73m2. As we found a significant interaction between albuminuria and age, we explored the association of RFFT with albuminuria per age tertile. In multiple regression analysis albuminuria ≥30mg/24h, but not eGFR, was associated with significantly lower RFFT score in the youngest tertile (35-48 years). Within these young subjects we also found that those with increasing levels of albuminuria prior to cognitive testing scored significantly lower as compared to those with stable albuminuria. There was no association of eGFR with cognitive function in this community-based cohort with relatively preserved renal function. This was the first study showing that young adults with elevated albuminuria had worse cognitive performance as their healthy age peers. These results suggest that shared risk factors are involved in renal and cognitive dysfunction. Maybe the development or progression of CKD parallels the development of cognitive impairment. To summarize, this thesis describes various risk factors for cognitive and renal dysfunction in the general population. We studied a number of overlapping risk factors for brain and kidney pathologies, including age and individual risk factors for CVD. We showed evidence that an increased CV risk profile is associated with adverse cognitive outcomes from early adulthood on and drew attention to cognitive dysfunction in young adults with increased albuminuria. Finally, we highlighted the risk of medication errors in patients with CKD and evaluated an intervention in primary care to reduce CKD-related medication errors.

- 140 -


References 1. Coresh J, Astor BC, Greene T, Eknoyan G, Levey AS. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003;41;1-12. 2. Singh-Manoux A, Kivimaki M, Glymour MM, Elbaz A, Berr C, Ebmeier KP, et al. Timing of onset of cognitive decline: results from Whitehall II prospective cohort study. BMJ 2012;344:d7622. 3. Murray AM: The brain and the kidney connection: A model of accelerated vascular cognitive impairment. Neurology 2009;73:916-917. 4. Knopman DS: Albuminuria and microvascular disease of the brain: a shared pathofysiology. Am J Epidemiol 2010;171:287-289. 5. Kim CD, Lee HJ, Kim DJ, Kim BS, Shin SK, Do JY, Jang MH, Park SH, Kim YS, Kim YL. High prevalence of leukoaraiosis in cerebral magnetic resonance images of patients on peritoneal dialysis. Am J Kidney Dis 2007;50:98–107. 6. Knopman DS, Mosley TH, Bailey KR, Jack CR, Schwartz GL, Turner ST: Associations of Microalbuminuria with brain atrophy and white matter hyperintensities in hypertensive sibships. J Neurol Sci 2008;71:53-60. 7. Ikram MA, Vernooij MW, Hofman A, Niessen WJ, van der Lugt A, Breteler MMB: Kidney function is related to cerebral small vessel disease. Stroke 2008;39:55-61. 8. Slinin Y, Paudel ML, Ishani A, Taylor BC, Yaffe K, Murray AM, Fink HA, Orwoll ES, Cummings SR, BarrettConnor E, Jassal S, Ensrud KE: Kidney function and cognitive performance and decline in older men. JAGS 2008;56:2082-2088. 9. Kivipelto M, Helkala EL, Hänninen T, Laakso ML, Hallikainen M, Alhainen K, et al. Midlife vascular risk factors and late-life mild cognitive impairment: A population-based study. Neurology 2001;56:1683-1689. 10. Fried PA, Watkinson B, Gray R. Neurocognitive consequences of cigarette smoking in young adults -a comparison with pre-drug performance. Neurotoxicol Teratol 2006;28:517-525. 11. Gunstad J, Paul RH, Cohen RA, Tate DF, Gordon E. Obesity is associated with memory deficits in young and middle-aged adults. Eat Weight Disord 2006;11:e15-9. 12. Launer LJ, Miller ME, Williamson JD, Lazar RM, Lovato L, Miller ME, et al.; for the ACCORD MIND investigators. Effects of intensive glucose lowering on brain structure and function in people with type 2 diabetes (ACCORD MIND): a randomised open-label substudy. Lancet Neurol 2011;10:969-977. 13. Koekkoek PS, Ruis C, van den Donk M, Biessels GJ, Gorter KJ, Kappelle LJ, et al. Intensive multifactorial treatment and cognitive functioning in screen-detected type 2 diabetes-the ADDITION-Netherlands study: a cluster-randomized trial. J Neurol Sci 2012;314:71-77. 14. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;6:7-22. 15. Trompet S, van Vliet P, de Craen AJ, Jolles J, Buckley BM, Murphy MB, Ford I, Macfarlane PW, Sattar N, Packard CJ, Stott DJ, Shepherd J, Bollen EL, Blauw GJ, Jukema JW, Westendorp RG. Pravastatin and cognitive function in the elderly. Results of the PROSPER study. J Neurol 2010;257:85-90. 16. Yap C, Dunham D, Thompson J, et al. Medication dosing errors for patients with renal insufficiency in ambulatory care. Jt Comm J Qual Patient Saf 2005;31:514-521. 17. Minutolo R, De Nicola L, Mazzaglia G, et al. Detection and awareness of moderate to advanced CKD by primary care practitioners: a cross-sectional study from Italy. Am J Kidney Dis 2008;52:444-453. 18. Stevens LA, Fares G, Fleming J, et al. Low rates of testing and diagnostic codes usage in a commercial clinical laboratory: evidence for lack of physician awareness of chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16:2439-2448. 19. Patel HR, Prunchnicki MC, Hall LE. Assessment for chronic kidney disease service in high-risk patients at community health clinics. Ann Pharmacother 2005:39:22-27. 20. Leendertse AJ, Egberts AC, Stoker LJet al; HARM Study Group. Frequency of and risk factors for preventable medication-related hospital admissions in the Netherlands. Arch Intern Med 2008;168:1890-1896. 21. Beijer HJ, de Blaey CJ. Hospitalisations caused by adverse drug reactions (ADR): a meta-analysis of observational studies. Pharm World Sci 2002;24:46-54. 22. Gandhi TK, Weingart SN, Borus J, et al. Adverse drug events in ambulatory care. N Engl J Med 2003;348:1556-1564. 23. Kuo GM, Buckley TE, Fitzsimmons DS, et al: Collaborative drug therapy management services and reimbursement in a family medicine clinic. Am J Health-Syst Pharm 2004;61:343-354. 24. Molokhia M, Curcin V, Majeed A. Improving pharmacovigilance. Use of routinely collected data. BMJ 2010;340:c2403. 25. Schiff GD, Klass D, Peterson J, et al. Linking laboratory and pharmacy: opportunities for reducing errors and improving care. Arch Intern Med 2003;163:893-900. 26. Staatscourant nr.18918, 10th of July 2013, page 1-5.

8

- 141 -


Discussion When pondering on the results as presented in this thesis, thoughts and hypotheses need to be (re)formulated regarding the relationship between chronic kidney disease (CKD), cardiovascular risk factors, and their effects on cognitive functioning and quality of life. Although, in recent literature, emphasis has been laid on the concept of the ‘cardiorenal syndrome’, other relationships have to be considered too. Some of these relationships have been explored in this thesis. Our findings suggest parallel vascular trajectories in renal and cerebral dysfunction. Questions regarding possible therapeutic options need to be addressed. The brain-kidney connection. CKD has been related to neurological pathologies, including stroke and cognitive impairment.1,2 This thesis shows that the relationship between renal and cognitive dysfunction seems already apparent in (relatively) young adults. Small vessel disease in both organs is thought to have a key role in a common pathophysiologic pathway.1 We show that increased albuminuria, as a marker of CKD, is associated with cognitive dysfunction. Other clinical studies showed that markers for CKD, like eGFR and increased albuminuria, may be helpful to predict cerebral small vessel disease, white matter lesions, silent ischemia and microhaemorrhages.1,2 It can be hypothesized that endothelial dysfunction is the underlying common pathway. In this line, it has already previously been suggested that albuminuria not only reflects glomerular damage, but is also a sensitive indicator of generalized endothelial dysfunction.3 Recently, studies have found additional evidence supporting this concept by demonstrating the link between albuminuria and loss of endothelial glycocalyx.4 This glycocalyx is a thin layer of proteoglycans, which is present in all capillary beds including the kidney. Alterations in the glycocalyx layer can disrupt normal microvascular permeability, and is implicated in the pathogenesis of athlerosclerosis. It is now shown that loss of endothelial glycocalyx links to albuminuria and to vascular dysfunction.4 The ‘strain vessel hypothesis’ is another possible mechanism for the link between the kidney and the brain.5 This hypothesis is based on the shared susceptibility of both organs to generalized endothelial and vascular injury. From a hemodynamic point of view, a part of the arterial vessels in the kidney and brain (also called ‘strain vessels’) are exposed to high pressure. They are destined to provide large pressure gradients from their parent vessels towards the capillaries. This makes these ‘strain vessels’ in the brain and the kidneys vulnerable for vascular damage induced by e.g. hypertension and DM.5 The cardiorenal and the cerebrorenal connections. Not only the brain and the kidneys are considered end-organs on parallel vascular trajectories, also the heart is an end-organ which is subject to cardiovascular risk factors and microvascular pathologies. Clinical connections between the heart and the brain as well as cardiorenal connections have been studied by several authors.5-9 The above mentioned ‘strain vessel hypothesis’ might explain

- 142 -


why cardiovascular risk factors preferentially affect vital organs like the brain, the kidneys and the heart.5 These vital organs all have circulatory systems in which vessels are branched off directly from large high-pressure arteries. Any (cardiovascular risk) factor increasing this pressure like vascular stiffness and hypertension will impose an extra burden on these vascular systems and could explain why the brain, the kidneys and the heart are especially vulnerable for cardiovascular disease.5 Besides, CKD is associated with increased aortic stiffness and left ventricular hypertrophy (LVH), both risk factors for CVD. Conversely, aortic stiffness and LVH have been related to early signs of renal damage like microalbuminuria.6,7 Other underlying vascular mechanisms (including coronary artery disease and renin-angiotensin activity), reduced cardiac output, sympathetic (over)activity and cellular mechanisms (e.g. erythropoietin deficit, nitric oxide and reactive oxygen species) have also been proposed.8-10 Multifactorial determinants of disease; mechanisms other than vascular pathways. As described above, chronic cerebral and renal damage (or ‘dysfunction’) might be partially based on common vascular pathways, but other pathophysiological pathways must be considered too. Chronic organ damage can be regarded as a multifactorial process and a result of gradual accumulation of damage throughout the entire lifespan.11 In this process multiple determinants interact and eventually cause disease. The set of components that determines disease in one individual may not necessarily cause disease in others.11 Pathological pathways including chronic inflammation, generation of toxic metabolites or inefficient repair/defensive systems, may all be separate determinants contributing to chronic disease. In this view, cerebral and renal damage are probably not solely determined by vascular pathways. In CKD for example, kidney-specific risk factors become increasingly relevant in addition to cardiovascular risk factors as CKD progresses (and renal function declines). In moderate to severe CKD (eGFR<30-45 ml/min/1.73m2) associated anemia, calcium and phosphate abnormalities, uremic toxins and chronic inflammation may also be regarded as potential accelerants of decline in cognitive (and physical) dysfunction.12,13 Thus, the link between cardiovascular risk factors and cognitive/renal dysfunction in our studies may also be part of a more complex process underlying chronic (end-organ) damage.

8

Awareness. Patients with CKD are reported to have a higher risk of future cognitive dysfunction.1,14,15 Cognitive dysfunction is already of importance in younger subjects with increased albuminuria. This indicates that CKD markers may be helpful to predict the risk of (vascular) neurological pathologies. Physicians need to be aware of this ‘collateral damage’. However, cognitive dysfunction is more difficult to detect. Nevertheless, a decrease in cognitive function is associated with an impaired quality of life as well as an increased disease burden, morbidity and mortality.16 This implies that in a clinical setting more attention is needed for cognitive performance, also in young adults.

- 143 -


Options for therapeutic interventions in renal and cognitive dysfunction. Traditional cardiovascular risk factors associate with both renal and cognitive function.2,17 The overall decline in cognitive or renal function is dependent on a number of factors including unhealthy lifestyle, underlying disease, comorbid conditions, genetic predisposition, socioeconomic status and therapeutic interventions. In patients with CKD these therapeutic interventions aim to improve two important determinants: cardiovascular risk profile and albuminuria.13,18 First, interventions optimizing cardiovascular risk factors like hypertension, dyslipidemia and smoking are a cornerstone in slowing progression and reducing complications of CKD.13,18 Second, extra attention is required to prevent CKD progression, even in subjects with albuminuria but normal kidney function. Notably, moderate to severe albuminuria predicts progression of CKD and is associated with an increased risk of cardiovascular disease.13 In subjects with cognitive dysfunction the effect of improving an individual’s cardiovascular burden to protect cognition is less clearly demonstrated. Definite relationships on causality and effect have not yet crystallized. Previous studies demonstrated that midlife hypertension increases the risk for cognitive dysfunction, yet later-life hypertension does not appear to confer the same risk and may even be protective.19-22 DM, smoking and lipid levels were major determinants in our study. Lifestyle interventions to prevent or postpone the emergence of type 2 DM (weight reduction), statins (treat dyslipidemia) and stop smoking all seem rational interventions. However, despite plausible mechanisms, intervention studies for optimizing diabetes regulation and dyslipidemia did not show beneficial effects yet.23-26 One might argue that intervention strategies are implemented too late (irreversible damage). Maybe we need to study longer time frames to show beneficial effects of interventions on cognitive function. On the other hand, the extent to which cognitive decline is supposed to be ‘preventable’ may be overestimated. It is conceivable that effects of lifestyle interventions and (early) treatment of cardiovascular risk factors are overruled by the impact of other pathways. Beneficial trends in cardiovascular risk profile are then overruled by other components involved in cognitive decline like e.g. inflammation, degenerative changes, genetic factors or toxic effects. Finally, the link between cardiovascular risk factors and cognitive dysfunction we found in our studies, might not necessarily be based on a causal relationship. However, three recent studies in European populations found a declining risk of dementia incidence, which was largely attributed to higher educational levels and favorable changes in population-level vascular risk factors and healthier lifestyles.27-29 In conclusion, although previous observations support a causal link between cardiovascular risk factors and cognitive dysfunction, definite evidence is not (yet) available, and other mechanisms must also be considered. Improving medication safety in CKD. Subjects with renal dysfunction are vulnerable to adverse drug events (ADEs). There is an ongoing need to improve medication safety and prevention of ADEs. This is especially important in view of our ageing population (complex drug therapy, polypharmacy and renal impairment).30 In the Netherlands medication safety has been improved by several interventions over the past few years. - 144 -


First, community pharmacists got a more central role in patient care. Many pharmacists are gradually extending their role as integral members of the medical team and safe drug prescriptions tend to become a shared responsibility.30-33 In the Netherlands, this has partly been induced by legislative issues. Since 2007 the work of the pharmacist is covered under the law on medical treatment agreements (Wet Geneeskundige BehandelingsOvereenkomst (WGBO)).34 Now pharmacists are officially recognized as healthcare and treatment providers. Second, there is an increasing trend of clinical laboratories reporting the eGFR along with serum creatinine. This is also recommended by national and international organizations to improve physicians’ awareness of renal (dys)function.18,35 Although the implications of the use of renal function estimates like the MDRD equation is still under debate, the use of renal function estimates are widely accepted to assist for drug dosing.36 Third, in August 2013, the Dutch government introduced a law stating that physicians are obliged to inform a patient’s primary care pharmacist in case of renal impairment (eGFR <50 ml/min/1.73m2) for medication safety issues.37 However, increasing the number of rules and protocols is not the key point in improving medication safety. Increased awareness of physicians with regard to polypharmacy, drug interactions, dose adjustments and patients at risk for ADEs is a prerequisite. We showed that targeted collaboration with pharmacists improves medication safety, especially in high risk groups.

8

Future perspectives In the past decade, increased recognition and understanding of CKD has led to a better awareness of its complications and related health-care burden. Early detection of CKD (especially in high-risk subjects) has been facilitated by the implementation of routine laboratory reporting of eGFR.18 Furthermore, the prognostic importance of increased albuminuria is now well recognized.13,18,38 The goals of early CKD detection are to prevent progression and associated complications, thus improving patient outcomes and reducing the impact on health-care resources.10 Data suggest that individuals in all stages of CKD may be at higher risk for development of cognitive dysfunction, including mild cognitive impairment and dementia.12,14,39 Mild cognitive impairment (MCI) is a transitional state between the cognition of normal aging and mild dementia.40 Although it is becoming an increasingly recognized clinical entity, clinicians experience difficulties in recognizing persons with MCI. Because MCI progresses to Alzheimer disease at a high rate, it is associated with significant morbidity, decreased quality of life and distress in caregivers.16,40 Early recognition of cognitive dysfunction has important implications for patient education, (shared) decision making, medication and/or dietary adherence and prognosis.

- 145 -


CKD is specifically screened for in high-risk subjects. It seems rational to screen high risk subjects also for early cognitive dysfunction, e.g. subjects with a high cardiovascular risk profile or those who meet criteria for CKD. The reported prevalence of cognitive impairment in patients with end-stage renal disease (ESRD) is estimated to be threefold higher than in an age-matched general population.35 This increased prevalence is not surprising given the high rate of cardiovascular risk factors and vascular comorbidities in patients with ESRD.2,14 There are also several studies suggesting that cognitive impairment is already present in the earlier stages of kidney disease.12,14 Cognitive dysfunction affects memory, decision making and planning, limiting individual’s capacities for comprehension of medical information and for adequate self-care like medication adherence. The presence of cognitive impairment also has implications for the long term prognosis. In the general population, individuals with MCI are 5–10 times more likely to develop dementia than those free from cognitive dysfunction.40 Thus, in a patient with CKD as reflected by albuminuria or a significantly reduced eGFR, cognitive performance is also likely to be affected. Not only cognitive function needs to be assessed more frequently, but adequate assessment of the overall cardiovascular risk profile remains of prime importance as well. Cardiovascular risk management should not focus on separate risk factors, since overall burden counts. This is included in different guidelines for middle aged and elderly patients .41 However, as is shown in this thesis (chapter 2), the sum of risk factors already warrants action in young subjects in whom available risk factors are still asymptomatic. The association of subclinical biological changes with increased early cardiovascular risk in young adults has been recognized previously as being important.42-44 The most important biological changes indicating early CVD include increased intimal-media thickness (IMT), carotid coronary artery calcification (CAC), pulse pressure (PP) and arterial pulse wave velocity (PWV).42 Previous studies showed that an adverse cardiovascular risk factor profile predicts increased IMT, PWV and CAC in young adults.43,44 It seems plausible that the presence of these subclinical biological changes is also associated with early signs of cognitive dysfunction. The current literature indeed provides evidence that consistently implicates arterial stiffness in the pathogenesis of impaired cognitive function and dementia.45 From this perspective, there is a need for future studies in young adults with sufficient duration or follow-up to examine whether cognitive function might be a therapeutic target for early intervention. This is becoming especially relevant given the fact that the average life expectancy of our youngest generation exceeds 90 years at the moment. This thesis supports the hypothesis that a healthy lifestyle from young age on is not only protective for renal and cardiac end-points, but also for cognitive end-points. An important question remains whether lifestyle changes are beneficial for future cognitive performance. Alternatively, it could also be hypothesized that cognitive decline has multivariate determinants and needs broader interventions. If the overall effect of these determinants

- 146 -


has a stronger impact on the course of cognition than separate cardiovascular risk factors, it plausible that focussing on one risk factor might be disappointing. This hypothesis could explain the limited benefit of intervention studies targeting one (generally cardiovascular) determinant so far. In addition, treatment (goals) for cardiovascular risk factors should be tailored on the individual patient. ‘Healthy’ targets for the young might be ‘unhealthy’ for the old, but more research is needed to get in-depth knowledge on optimal cardiovascular targets and a changing optimum with age. In the same perspective it is of great importance to evaluate which lifestyle interventions and medication can (still) be of benefit in elderly, and are reasonable in the light of prognosis, side-effects and quality of life. Indeed, preservation of cognitive and renal function is important for both young and old, but the price to be paid shall have to be proportional to the expected profit. Finally, there are still opportunities to improve future outcomes for patients with CKD. Notably, interventions aiming to improve medication safety management could be relatively simple and cost-effective. Further patient safety and improved patient outcomes could be achieved by the nationwide implementation of an electronic patient file (Electronisch Patiënten Dossier (EPD)). The EPD will be able to facilitate safe drug prescriptions by exchanging patient data on renal function. This concept could also be extended towards other important parameters, such as medication allergies, electrolyte concentrations and plasma drug levels.

8

- 147 -


References 1. Mogi M, Horiuchi M. Clinical Interaction between Brain and Kidney in Small Vessel Disease. Cardiology Research and Practice 2011:306189. 2. Weiner DE. The cognition-kidney disease connection: lessons from population-based studies in the United States. Am J Kidney Dis 2008;52:201–204. 3. Deckert T, Feldt-Rasmussen B, Borch-Johnsen K, Jensen T, Kofoed-Enevoldsen A. Albuminuria reflects widespread vascular damage. The Steno hypothesis. Diabetologia 1989;32:219-226. 4. Salmon AH, Ferguson JK, Burford JL et al. Loss of the endothelial glycocalyx links albuminuria and vascular dysfunction. J Am Soc Nephrol 2012;23:1339-1350. 5. Ito S, Nagasawa T, Abe M, Mori T. Strain vessel hypothesis: a viewpoint for linkage of albuminuria and cerebro-cardiovascular risk. Hypertens Res 2009;32:115–121. 6. Pedrinelli R, DellÓmo G, Penno G et al. Microalbuminuria and pulse pressure in hypertensive and athlerosclerotic men. Hypertension 2000;35:48-54. 7. Cirillo M, Stellato D, Laurenzi M et al. Pulse pressure and isolated systolic Hypertension: association with microalbuminuria. The GUBBIO Study Collaborative Research Group. Kidney Int 2000;58:1211-1218. 8. Eggermont LHP, de Boer K, Muller M et al. Cardiac disease and cognitive impairment: a systematic review. Heart 2012;98:1334-1340. 9. Samuels MA. The brain-heart connection. Circulation 2007;116:77-84. 10. Jie KE, Verhaar MC, Cramer MJM et al. Erythropoietin and the cardiorenal syndrome: cellular mechanisms on the cardiorenal conectors. Am J Physiol Renal Physiol 2006;291:F932-F944. 11. Rothman KJ. Causes. Am J Epidemiol 1976;104:587–592. 12. Anand S, Johansen KL, Kurella Tamura M. Aging and chronic kidney disease; the impact on physical function and cognition. J of Gerontol A Biol Sci Med Sci 2013 [epub ahead of print] 13. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR, Jafar TH, Lambers Heersprink HJ, Mann JF et al. Chronic kidney disease and cardiovascular risk: epidemiology, mechanisms, and prevention. Lancet 2013;382:339352. 14. Madero M, Gul A, Sarnak MJ. Cognitive function in chronic kidney disease. Semin Dial 2008;21:29–37. 15. Brown EA, Johansson L. Epidemiology and management of end-stage renal disease in the elderly. Nat Rev Nephrol 2011;7:591-598. 16. Jonker C, Verhey FRJ, Slaets JPJ. Handboek dementie. Laatste inzichten in diagnostiek en behandeling. 2012 Houten: Bohn Stafleu van Loghum. 17. Anand S, Johansen KL, Kurella Tamura M.Aging and Chronic Kidney Disease: The Impact on Physical Function and Cognition. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2013 Aug 2. [Epub ahead of print] 18. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for CKD evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002:39:S1-266. 19. Kivipelto M, Helkala EL, Hänninen T, Laakso ML, Hallikainen M, Alhainen K, et al. Midlife vascular risk factors and late-life mild cognitive impairment: A population-based study. Neurology 2001;56:1683-1689. 20. Elias PK, Elias MF, Robbins MA, Budge MM. Blood pressure-related cognitive decline: does age make a difference? Hypertension. 2004;44:631-636. 21. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Birkenhäger WH, Babarskiene MR, et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998;352:1347-1351. 22. Kennelly S, Collins O. Walking the cognitive ‘minefield’ between high and low blood pressure. J Alzheimers Dis 2012;32:609-621. 23. Launer LJ, Miller ME, Williamson JD, Lazar RM, Lovato L, Miller ME, et al.; for the ACCORD MIND investigators. Effects of intensive glucose lowering on brain structure and function in people with type 2 diabetes (ACCORD MIND): a randomised open-label substudy. Lancet Neurol 2011;10:969-977. 24. Koekkoek PS, Ruis C, van den Donk M, Biessels GJ, Gorter KJ, Kappelle LJ, et al. Intensive multifactorial treatment and cognitive functioning in screen-detected type 2 diabetes--the ADDITION-Netherlands study: a cluster-randomized trial. J Neurol Sci 2012;314:71-77. 25. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;6:7-22. 26. Trompet S, van Vliet P, de Craen AJ, Jolles J, Buckley BM, Murphy MB, Ford I, Macfarlane PW, Sattar N, Packard CJ, Stott DJ, Shepherd J, Bollen EL, Blauw GJ, Jukema JW, Westendorp RG. Pravastatin and cognitive function in the elderly. Results of the PROSPER study. J Neurol 2010;257:85-89. 27. Schrijvers EMC, Verhaaren BFJ, Koudstaal PJ, Hofman A, Ikram MA, Breteler MMB. Is dementia incidence declining? Trends in dementia incidence since 1990 in the Rotterdam Study. Neurology 2012;78:1456-1463.

- 148 -


28. Matthews FE, Arthur A, Barnes LE, Bond J, Jagger C, Robinson L, et al. A two-decade comparison of prevalence of dementia in individuals aged 65 years and older from three geographical areas of England: results of the Cognitive Function and Ageing Studie I and II. Lancet 2013;382:1405-1412. 29. Qui C, von Strauss E, Bäckman L, Winblad B, Fratiglioni L. Twenty-year changes in dementia occurrence suggest decreasing incidence in central Stockholm, Sweden. Neurology 2013;80:1888-1894. 30. Olvaei AJ, Bennett WM. Drug dosing in the elderly patients with chronic kidney disease. Clin Geriatr Med 2009;25:459-527. 31. Chen YF, Neil KE, Avery AJ, et al. Prescribing errors and other problems reported by community pharmacists. Ther Clin Risk Manag 2005;1:333-342. 32. Warholak TL, Rupp MT. Analysis of community chain pharmacists’ interventions on electronic prescriptions. J Am Pharm Assoc 2003;49:59-64. 33. Bell JS, Rosen A, Aslani P, et al. Developing the role of pharmacists as members of community mental health teams: perspectives of pharmacists and mental health professionals. Res Social Adm Pharm 2007;3:392-409. 34. http://www.knmp.nl/downloads/organisatie-regelgeving/organisatie-regelgeving-wet-en-regelgeving/ definitief20rapport20wgbo20en20apotheekpraktijk20oktober202007.pdf 35. De Grauw WJC, Kaasjager HAH, Bilo HJG, et al. Landelijke transmurale afspraak (LTA) chronische nierschade. Huisarts Wet 2009;52:586-597. 36. Stevens LA, Nolin TD, Richardson MM et al. Comparison of drug dosing recommendations based on measured GFR and kidney function estimating equations. AJKD 2009;54:33-42. 37. Staatscourant nr.18918, 10th of July 2013, page 1-5. 38. Brantsma AH, Bakker SJ, Hillege HL et al. Cardiovascular and renal outcome in subjects with K/DOQI stage 1–3 chronic kidney disease: the importance of urinary albumin excretion. Nephrol Dial Transplant 2008;23:3851–3858. 39. Kurella Tamura M, Yaffe K. Dementia and cognitive impairment in ESRD; diagnostics and therapeutic strategies. Kidney Int 2011;79;14-22. 40. Petersen RC, Doody R, Kurz A, Mohs RC, Morris JC, Rabins PV et al. Current concepts in mild cognitive impairment. Arch Neurol 2001;58,1985–1992. 41. https://www.nhg.org/standaarden/samenvatting/cardiovasculair-risicomanagement 42. Simon A, Levenson J. Early detection of subclinical atherosclerosis in asymptomatic subjects at high risk for cardiovascular disease. Clin Exp Hypertens 1993;15:1069-1076. 43. Aatola H, Hutri-Kähönen N, Viikari JS, Hulkkonen J, Laitinen T, et al. Lifetime Risk Factors and Arterial Pulse Wave Velocity in Adulthood. The Cardiovascular Risk in Young Finns Study. Hypertension 2010;55:806-811. 44. Paul TK, Srinivasan SR, Chen W, Li S, Bond MG, Tang R, et al. Impact of multiple cardiovascular risk factors on femoral artery intima-media thickness in asymptomatic young adults (the Bogalusa Heart Study). Am J Cardiol 2005;95:469-473. 45. Rabkin SW. Arterial stiffness: detection and consequences in cognitive impairment and dementia of the elderly. J Alzheimers Dis 2012;32:541-549.

8

- 149 -

- 150 -

Summary in Dutch Nederlandse samenvatting

- 151 -


Deel 1. Inleiding van dit proefschrift Wereldwijd hebben steeds meer mensen risicofactoren voor hart-en vaatziekten, waaronder overgewicht, hoge bloeddruk en suikerziekte. ‘Hart- en vaatziekten’ (HVZ) is een verzamelnaam voor een groot aantal aandoeningen die een relatie hebben met aderverkalking in de bloedvaten en in organen zoals het hart en de hersenen. Er is tegenwoordig veel aandacht voor het voorkómen en (gunstig) beïnvloeden van deze HVZ risicofactoren. Sommige risicofactoren kunnen niet beïnvloed worden, zoals leeftijd, geslacht en erfelijke belasting. Maar vele anderen zijn behandelbaar of kunnen worden voorkómen, zoals overgewicht, roken, hoge bloeddruk en een verhoogd cholesterol. Om het risico op HVZ bij een individueel persoon te voorspellen, wordt naar iemands risicoprofiel gekeken. Een risicoprofiel is een optelsom van de (klassieke) risicofactoren die voor HVZ relevant zijn, zoals leeftijd, geslacht, roken, suikerziekte, bloeddruk, gewicht, erfelijke belasting, bewegingspatroon, voeding en cholesterol. Door het optellen van de risicofactoren die iemand heeft, wordt een risicoschatting gemaakt. Dit is de kans die een individu heeft om ziek te worden of te overlijden ten gevolge van HVZ binnen 5 tot 10 jaar. Bij mensen met een verhoogd risicoprofiel kunnen HVZ zich op verschillende manieren uiten, bijvoorbeeld in de beschadiging van een orgaan zoals het hart (hartfalen of hartinfarct) of de hersenen (beroerte). Het ontwikkelen van HVZ kan dus ernstige gevolgen hebben. Naast het hart en de hersenen, lopen ook de nieren vaak schade op door aderverkalking. Van de hersenen weten we dat HVZ zich vaak uiten in de vorm van acute schade zoals een beroerte. Bij een beroerte hebben mensen plots uitvalsverschijnselen zoals een verlamming van arm en/of been of spraakproblemen. Er zijn echter minder gegevens beschikbaar over langzaam ontstane schade van de hersenen. Dit kan zich uiten in toenemende geheugenproblemen. Een (langzame) aantasting van het geheugen is vaak ook minder duidelijk te herkennen dan plotse uitvalsverschijnselen. Bovendien is een gestoord geheugen moeilijker te meten of te testen dan - bijvoorbeeld - nierfalen. Nierfalen is immers (relatief) eenvoudig aan te tonen door middel van bloed- en urineonderzoek. Door bloedonderzoek (het meten van de concentratie kreatinine) en urine onderzoek (het meten van de hoeveelheid eiwit) kan de functie van de nier geschat worden. Er is sprake van nierfalen als bloedonderzoek aantoont dat de kreatinine concentratie verhoogd is of als er te veel eiwit (albumine) in de urine wordt gevonden (dit wordt ook wel albuminurie genoemd). Voor het aantonen van geheugenstoornissen bestaan echter geen bloed-of urineonderzoeken. Wel zijn er uitgebreide testen beschikbaar, die niet enkel het kortetermijngeheugen, maar ook andere domeinen zoals herkenning, oriëntatie, taal en inzicht kunnen testen (neuropsychologische testen). Het is belangrijk om niet alleen te kijken naar de risicofactoren voor HVZ en de daarmee samenhangende ziekten, maar ook naar de gevolgen hiervan voor de individuele patiënt.

- 152 -


Mensen met chronische HVZ zijn vaak kwetsbaarder. Dit is deels het gevolg van het verlies van de reservefunctie van één of vaak ook meerdere organen, zoals het falen van het hart, de nieren en/of de hersenen. Relatief kleine veranderingen kunnen er dan voor zorgen dat een patiënt plots achteruit gaat. Zo zijn mensen met nierfalen gevoeliger voor bijwerkingen van medicijnen zoals een antibioticumkuur of bloeddrukverlagers. Ook kunnen mensen met nierfalen slechter hun bloedgehalte (hemoglobine) op peil houden, waardoor bijvoorbeeld de zuurstofvoorziening van het hart achteruit gaat. Het probleem hierbij is echter dat een kleine achteruitgang van de nierfunctie in de beginfase vaak geen symptomen geeft en dus niet aan het licht komt. In dit proefschrift onderzoeken we risicofactoren die het functioneren van de nieren en/of de hersenen aantasten. Hierbij nemen we niet alleen de klassieke risicofactoren voor HVZ onder de loep, maar ook andere veelvoorkomende risicofactoren (zoals medicijngebruik) die voor het functioneren van de hersenen dan wel de nieren van belang kunnen zijn. Ook bestuderen we of er een overlap is tussen risicofactoren voor het falen van de functie van de nieren en de hersenen. Het proefschrift bestaat uit 3 delen, waarbij allereerst de nieren, vervolgens de hersenen en tenslotte gemeenschappelijke factoren voor beide organen aan bod komen.

8

Doelstellingen en uitkomsten van dit proefschrift Deel 2. De nieren Deel 2 van dit proefschrift beschrijft twee studies waarin verschillende problemen worden onderzocht waar mensen met nierfalen last van kunnen krijgen. Deze twee studies zijn gedaan in 2 verschillende Zwolse onderzoeksgroepen. In hoofdstuk 2 is onderzocht hoeveel mensen risico lopen op medicatiefouten door nierfalen en werd gekeken of door intensievere samenwerking tussen zorgverleners het aantal medicatiefouten kan worden teruggedrongen. De nier is belangrijk voor het verwerken van medicijnen en hun afvalproducten. Als de nierfunctie verminderd is kunnen patiënten sneller last krijgen van bijwerkingen (hetgeen de nierfunctie weer verder kan verslechteren). Het is daarom belangrijk dat een arts de dosering van medicijnen afstemt op de nierfunctie en dat de (eigen) apotheker de medicijnlijst van mensen met nierfalen extra in de gaten houdt. Echter, dit kan alleen als beiden weten welke patiënten een verminderde nierfunctie hebben. Dat is helaas vaak niet bij alle zorgverleners bekend; zelfs niet als het gaat om kwetsbare groepen zoals ouderen of patiënten met suikerziekte. Daarom is in deze studie onderzocht hoeveel mensen uit de stad Zwolle (±90.000 volwassen inwoners) een verminderde nierfunctie hadden in de periode van februari 2009 tot maart 2010. Daarnaast werd een nieuwe automatische alarmeringsmethode getest. Deze alarmering hield in dat er vanuit het laboratorium automatisch een signaal naar patiënt’s eigen apotheek ging zodra er bij een patiënt een verminderde nierfunctie werd geconstateerd.

- 153 -


In totaal werd bij 25.929 inwoners de nierfunctie getest in bovengenoemde periode en van die groep bleken 1369 mensen (5.3%) een verminderde nierfunctie te hebben. Van al deze mensen werd door de eigen apotheker gecontroleerd of de medicatie aangepast diende te worden. In 15% werd een medicatiefout gevonden, veelal bij ouderen met veel verschillende medicijnen (polyfarmacie). Vaak betrof het antibiotica en plastabletten, die gestaakt zouden moeten worden of in dosering aangepast. Bij een medicatiefout nam de apotheker contact op met de voorschrijvend arts met een aangepast medicatievoorstel. In ruim 2/3e van de gevallen ging de arts akkoord met het nieuwe voorstel van de apotheker. In de andere gevallen besloot de arts anders. Zowel huisartsen als medisch specialisten gaven aan dat ze zich door dit project meer bewust zijn geworden van de verhoogde kans op medicatieproblemen bij nierfalen. Apothekers vonden het alarmeringssysteem nuttig en de tijdsinvestering van medicatiecontroles de moeite waard. Tenslotte werd er een nierfunctie waarschuwingssignaal ingebouwd in het apothekersdossier van de patiënt. Dit signaal moet zorgen dat medicijnen die patiënten met nierschade in de toekomst voorgeschreven krijgen ook extra gecontroleerd worden op dosering en veiligheid. Hoofdstuk 3 onderzocht vroege veranderingen in bloedwaarden ten gevolge van steeds verdere achteruitgang van de nierfunctie en de daarmee verminderde zuiveringscapaciteit van de nieren. In het algemeen wordt aangenomen dat dit pas van belang wordt vanaf het moment dat de nieren minder dan 60% van normaal functioneren. Dit hangt mogelijk ook af van de methode van nierfunctiebepaling of van de groep waarbinnen dit wordt onderzocht. Deze onderzoeksvraag is bekeken in een dataset van het regionale laboratorium in Zwolle, waar alle bloed- en urinebepalingen van de inwoners uit de regio Zwolle (375.000 mensen) gedaan worden voor huisartsen, poliklinieken en verpleegafdelingen. De laboratoriumgegevens van ruim 2000 patiënten bij wie tussen 2005 en 2006 een nierfunctiebepaling middels een 24-uurs urineverzameling was verricht, werden bestudeerd. Hierbij werd voornamelijk gekeken naar het hemoglobine (het bloedgehalte), het kalium-, calcium-en fosfaatgehalte in het bloed en naar het ureum (afbraakproduct van eiwitten). De nieren spelen een belangrijke rol in het in balans houden van deze bloedwaarden. De nierfunctie werd berekend uit de 24-uurs urineverzameling en ook geschat middels een formule (MDRD). Uit dit onderzoek blijkt dat een deel van de mensen met een licht verminderde nierfunctie (60-90% van normaal) al afwijkende bloedwaarden hadden. Dit was voornamelijk zichtbaar bij oudere patiënten en betrof met name lage hemoglobinewaarden, een verhoogd ureum en een laag calcium. Ook was de methode van nierfunctiebepaling van belang. Met de formule werden bij een hogere nierfunctie al afwijkende bloedwaarden gevonden. Om deze afwijkingen en de daaraan gerelateerde problemen te voorkomen of te verminderen, is het wellicht belangrijk om deze bloedwaarden bij patiënten al te controleren in een vroegere fase van nierfunctie achteruitgang. Op die manier kunnen afwijkingen tijdig behandeld of bijgestuurd worden.

- 154 -


Deel 3. De hersenen Deel 3 van dit proefschrift beschrijft drie studies waarin verschillende risicofactoren voor het (dis)functioneren van de hersenen worden onderzocht. Deze drie studies zijn gedaan bij een grote groep personen uit de normale (Noord-) Nederlandse bevolking. Deze personen waren allen deelnemers aan de Groningse Prevention of REnal and Vascular ENdstage Disease (PREVEND) studie. Tussen 1997 en 1998 zijn alle Groningers in de leeftijd van 28 tot 75 jaar uitgenodigd om aan dit langlopende onderzoek deel te nemen. Uiteindelijk zijn er 8592 deelnemers binnen het PREVEND onderzoek opgenomen, die elke vier jaar een screeningsprogramma doorlopen op de PREVEND polikliniek. Daar wordt uitgebreid gevraagd naar hun huidige gezondheid, klachten en nieuw ontwikkelde ziektes of problemen. Ook worden er metingen en bloed- en urineonderzoek gedaan. Tijdens de derde screening (tussen 2003-2006) werden op de polikliniek ook twee neuropsychologische testen afgenomen bij de deelnemers. In hoofdstuk 4 wordt stilgestaan bij de geheugentest die de basis vormt voor de onderzoeksvragen uit hoofdstuk 5, 6 en 7. Deze neuropsychologische test heet de ‘Ruff Figural Fluency Test’ (RFFT). De test zelf bestaat uit een vijftal onderdelen (1-5) (zie figuur 1). De test houdt in dat iemand (op elk van de vijf testonderdelen) zoveel mogelijk unieke patronen tekent binnen één minuut door het verbinden van de punten op een verschillende wijze. Hierbij mogen geen herhalingen (dus dezelfde patronen) getekend worden. Om te bepalen hoe iemand op de test gepresteerd heeft, is het van belang om te weten wat een ‘normale’ uitslag is. Daarvoor zijn referentiewaarden nodig. Referentiewaarden voor de RFFT zijn echter beperkt beschikbaar voor gezonde personen. Het PREVEND cohort vormt hiervoor een grote en goede onderzoeksgroep.

8

Figuur 1 De vijf verschillende onderdelen van de RFFT test op een rij.

In hoofdstuk 4 werd van alle PREVEND deelnemers een subgroep van 1651 personen tussen de 35 en 82 jaar geselecteerd met opleidingsniveaus variërend van basisonderwijs tot universitair niveau. De belangrijkste bevinding uit ons onderzoek is dat de score op de RFFT met name door leeftijd en opleidingsniveau bepaald werd. Dit gold voor zowel jongvolwassenen als voor ouderen. Er was geen verschil tussen de scores van mannen en vrouwen. Met de gegevens uit deze studie konden gedetailleerde referentiewaarden opgesteld worden voor de normale bevolking in leeftijdscategorieën van vijf jaar (vanaf 35–39 jaar tot 75 jaar en ouder). - 155 -


In hoofdstuk 5 werd met behulp van de in hoofdstuk 4 onderzochte neuropsychologische test (RFFT) plus een aanvullende eenvoudigere test (‘Visual Association Test’ (VAT)) bestudeerd of er een verband is tussen het individuele HVZ risicoprofiel en het geheugen. Uit eerder onderzoek is bekend dat het geheugen al op relatief jonge leeftijd (vanaf 45 jaar) achteruit kan gaan, maar het is nog onduidelijk wat de precieze oorzaak hiervan is. Van mensen op oudere leeftijd is bekend dat HVZ hierin een belangrijke rol spelen. Echter, op jongere leeftijd hebben veel mensen (gelukkig) nog geen zichtbare gevolgen van HVZ. Aan de andere kant kunnen jongvolwassenen en mensen van middelbare leeftijd al wel belast zijn met risicofactoren voor HVZ, zoals overgewicht of een verhoogde bloeddruk. Als je al deze risicofactoren bij elkaar optelt krijg je een indruk van iemands totale HVZ risicoprofiel. Deze studie onderzocht of er een relatie is tussen het iemands totale HVZ risicoprofiel en het geheugen bij 3778 deelnemers van het PREVEND onderzoek. Deelnemers die al gevolgen van HVZ hadden doorgemaakt werden uitgesloten, omdat dit de resultaten zou kunnen vertroebelen. Het totale HVZ risicoprofiel werd berekend met de Framingham risicoscore, een internationaal veelgebruikte score die een optelsom maakt van de belangrijkste risicofactoren voor HVZ. De door ons verrichtte studie toonde aan dat met elk punt dat de HVZ risicoscore hoger was, het geheugen slechter werd. Dit was niet alleen zichtbaar bij de oudere personen, maar zelfs al bij jongvolwassenen tussen de 35 en 44 jaar. De individuele risicofactoren die in de Framingham risicoscore een belangrijke (negatieve) invloed hadden op het geheugen waren leeftijd, suikerziekte, roken en het cholesterolprofiel. Uit onze studie blijkt dus dat een verhoogd HVZ risicoprofiel al op jonge leeftijd in verband kan worden gebracht met een slechter geheugen. Dit steunt het groeiende bewijs dat een gezonde leefstijl al vanaf jonge leeftijd ook voor (het functioneren van) de hersenen van belang is. Omdat in hoofdstuk 5 naar voren kwam dat het cholesterolgehalte een relevante risicofactor is voor een slechter geheugen, onderzochten we in hoofdstuk 6 of cholesterolverlagers een positieve invloed hebben op het geheugen. Hiervoor werd in de PREVEND onderzoeksgroep gekeken naar de relatie tussen het gebruik van een cholesterolverlager en de score op de neuropsychologische testen (RFFT en VAT). Een belangrijke valkuil bij dit vraagstuk is dat de resultaten gekleurd worden doordat mensen niet zonder reden een cholesterolverlager voorgeschreven krijgen. Een gezond persoon krijgt immers geen cholesterolverlager voorgeschreven, maar iemand met suikerziekte of een doorgemaakt hartinfarct wel. Daarvoor werd in onze studie geprobeerd om voor deze negatieve factoren te corrigeren en werden daarnaast de mensen met en zonder cholesterolverlager aan elkaar gekoppeld op kenmerken als leeftijd en geslacht. Hierdoor zijn de groepen beter vergelijkbaar. Onze resultaten tonen aan dat een cholesterolverlager geen positieve (ofwel beschermende) invloed lijkt te hebben op het geheugen, noch bij personen met een laag HVZ risicoprofiel, noch bij een verhoogd HVZ risicoprofiel. Dit onderzoek leert ons dat het beïnvloeden van slechts één risicofactor waarschijnlijk onvoldoende is en dat we in een breder kader moeten kijken naar de relatie tussen hersenfunctie en verschillende HVZ risicofactoren.

- 156 -


Deel 4. Het verband tussen de hersenen en de nieren In deel 4 van dit proefschrift werd onderzocht of er gemeenschappelijke HVZ risicofactoren zijn voor het falen van de nieren en de hersenen. Zoals in de inleiding van deze samenvatting is beschreven, zijn er veel risicofactoren voor HVZ. Het vermoeden bestaat dat mensen die (daardoor) nierschade hebben, ook reeds schade in de hersenen hebben ontwikkeld. In hoofdstuk 7 is onderzocht of er een verband is tussen de geheugenfunctie en nierschade (een verminderde nierfunctie dan wel de aanwezigheid van eiwit in de urine (albuminurie)). Deze studie is gedaan bij 4095 PREVEND deelnemers bij wie tussen 2003-2006 een neuropsychologische test werd afgenomen (RFFT). Deze studie toont aan dat jongvolwassenen (leeftijd 34-48 jaar) met verhoogde eiwitlekkage (albuminurie) in de nier slechter scoren op de geheugentest dan gezonde leeftijdsgenoten zonder eiwitlekkage. Bovendien bleek dat bij meer eiwitlekkage in de urine de score slechter was. Er was geen verband tussen albuminurie en de geheugenfunctie bij de oudere studiedeelnemers. Er werd ook geen verband gevonden tussen een verminderde nierfunctie en het geheugen. Hierbij moet wel de kanttekening worden gemaakt dat er in deze studiegroep weinig deelnemers waren met een hele slechte nierfunctie. Deze studie toont voor het eerst aan dat bij jongvolwassenen met schade aan de nier zeer waarschijnlijk ook reeds hersenschade aanwezig is: de geheugenscore van hen is namelijk lager dan die van gezonde leeftijdgenoten.

8

Deel 5. Samenvatting en blik op de toekomst Samenvattend beschrijft dit proefschrift een scala aan HVZ risicofactoren die verband houden met een slechtere functie van de hersenen en/of de nieren. Er zijn hierbij een aantal overlappende HVZ risicofactoren gevonden zoals leeftijd, roken en suikerziekte. Dit proefschrift draagt bij aan het gedachtegoed dat het zinvol is om te investeren in een gezonde leefstijl en daarmee je HVZ risicoprofiel zo laag mogelijk te houden. Immers ‘wat goed is voor je hart, lijkt ook goed voor je nieren en voor je hersenen’. Daarnaast geeft het proefschrift weer dat patiënten die reeds nierschade hebben extra kwetsbaar zijn, onder andere voor bijwerkingen van medicijnen, omdat de nieren een belangrijke rol spelen bij het verwerken van medicijnen. Mensen met nierfalen hebben dus extra aandacht nodig van hun arts en apotheker om bijwerkingen te voorkomen. De resultaten van dit proefschrift roepen een aantal nieuwe vragen op die interessant zijn om in de toekomst verder te onderzoeken. Een belangrijke vraag is in hoeverre het geheugen gunstig te beïnvloeden of te beschermen is door het voorkómen of behandelen van HVZ risicofactoren. Daarbij zou het nuttig zijn om te onderzoeken of dit alleen op jonge leeftijd of ook nog bij oudere personen een gunstige invloed heeft. Misschien hebben in de loop der jaren teveel andere processen invloed op geheugenschade, waardoor behandeling van HVZ en daaraan gerelateerde risicofactoren geen relevant verschil meer maakt.

- 157 -


Tenslotte blijft het een aandachtspunt om de medicatieveiligheid voor patiënten te verbeteren. Hierbij zou de (landelijke) invoering van een Electronisch Patiënten Dossier (EPD) kansen kunnen bieden. Het EPD kan artsen en apothekers ondersteunen bij het (veilig) voorschrijven van medicijnen. Het breder beschikbaar komen van (bestaande) patiëntgegevens zoals de nierfunctie is daarvan een voorbeeld. Ook inzage in andere belangrijke gegevens, zoals allergieën en bloedspiegels van medicijnen kan voor verschillende zorgverleners relevant zijn en de medicatieveiligheid bevorderen.

- 158 -

Curriculum Vitae


Curriculum Vitae Johanna Maria Helena Joosten was born on April 2nd 1980 in Tilburg, The Netherlands. In 1998 she completed her secondary education at the Sint Odulphuslyceum in Tilburg. She attended medical school at the Radboud University Nijmegen in 1998. She combined her medical study with one year as a board member of the Medical Faculty Association Nijmegen (MFVN). Hanneke obtained her doctoral degree in medicine in 2003. During her rotations she performed scientific research on non-attendance in asthma patients at the department of Family Medicine of Imperial College London (Prof.dr.G.K.Freeman). She did a clinical elective at the Emergency Room in Cluj-Napoca (Romania) and an additional residency at the department of Geriatrics of the Radboud Universitary Medical Center (UMC) (Prof.dr.M.G.Olde Rikkert). Hanneke completed her final residency in the Holy Family Hospital in the North of Ghana (Dr.H.H Wegdam). After her graduation in 2005, she worked six months as a senior house officer at the department of Geriatrics of the Radboud UMC (Prof.dr.M.G.Olde Rikkert). In 2006 she started her training as an internal resident at the department of Internal Medicine of the University Medical Center Groningen (UMCG) (Prof.dr.R.O.B.Gans) of which the first three years (2006-2009) at the Isala Klinieken in Zwolle (Dr.M.A.Alleman and Dr.P.H.P.Goeneveld). In this period she started scientific research in the field of Nephrology (Prof.dr.H.J.G.Bilo). In 2009 she continued her training in Internal Medicine at the UMCG in Groningen. In 2009 she started her PhD with compromised studying risk factors for renal and cognitive dysfunction that affect the outcomes of patients (promoters Prof.dr.H.J.G.Bilo and Prof.dr.J.P.J.Slaets). Hanneke started as a clinical fellow in Nephrology in 2011 (Prof.dr.P.E.de Jong), and she completed her residency in January 2014. In February 2014 she started a clinical fellowship at the department of Geriatric Medicine at the UMCG in Groningen. Hanneke is married to Marcel. They have a daughter, Sarah, and they are soon expecting their second child.

- 168 -


Curriculum Vitae Johanna Maria Helena Joosten werd geboren op 2 april 1980 in Tilburg. Zij voltooide haar gymnasiumopleiding in 1998 aan het Sint Odulphuslyceum in Tilburg. In 1998 begon zij aan de studie geneeskunde aan de Radboud Universiteit Nijmegen. Zij combineerde haar studie met een jaar als bestuurslid bij de Medische Faculteits Vereniging Nijmegen (MFVN). Hanneke behaalde haar doctoraalexamen in 2003. Zij verrichtte tijdens haar coschappen wetenschappelijk onderzoek bij de afdeling Huisartsgeneeskunde van het Imperial College in Londen (Prof.dr.G.K.Freeman). Hanneke deed een klinische keuzestage op de Spoedeisende Hulp in Cluj-Napoca (Roemenië) en volgde een extra keuze-coschap op de afdeling Klinische Geriatrie van het UMC St.Radboud (Prof.dr.M.G.Olde Rikkert). Zij rondde haar coschappen af in het Holy Family Hospital in het noorden van Ghana (Dr.H.H.Wegdam). In 2005 behaalde Hanneke haar artsenbul, waarna zij zes maanden als AGNIO werkte op de afdeling Klinische Geriatrie van het UMC St.Radboud (Prof. dr.M.G.Olde Rikkert). In 2006 begon zijn aan haar opleiding tot internist aan de afdeling Interne Geneeskunde van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) (Prof. dr.R.O.B.Gans). Van 2006 tot 2009 was zij voor het perifere deel van haar interne opleiding werkzaam aan de Isala Klinieken te Zwolle (Dr.M.A.Alleman en Dr.P.H.P.Goeneveld), waar zij naast de opleiding begon met onderzoek binnen het vakgebied nefrologie (Prof. dr.H.J.G.Bilo). Vanaf 2009 vervolgde zij haar opleiding in het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) (Prof.dr.R.O.B.Gans). In 2009 startte zij haar promotieonderzoek naar risicofactoren voor renale en cognitieve dysfunctie (promotors Prof.dr.H.J.G.Bilo en Prof.dr.J.P.J.Slaets). In 2011 begon zij aan de differentatie tot internistnefroloog (Prof.dr.P.E.de Jong), welke zij in januari 2014 afrondde. Sinds februari 2014 is Hanneke werkzaam op het Universitair Centrum Ouderengeneeskunde van het UMCG (Dr.G.J.Izaks), waar ze een verdere differentiatie volgt. Hanneke is getrouwd met Marcel. Zij hebben samen een dochter, Sarah, en verwachten binnenkort hun tweede kindje.

8

- 169 -

List of publications Publicaties

- 171 -


List of publications van Eersel ME, Joosten H, Gansevoort RT, Dullaert RPF, Slaets JP, Izaks GJ. The association of diabetes mellitus with cognitive function. Plos One 2013;8(120):e82991. Aries MJH, Joosten H, Thien T. Antihypertensive treatment in intracranial hemorrhage: relative or absolute targets? Stroke 2013;44:e152. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.002897. Joosten H, van Eersel ME, Gansevoort RT, Bilo HJ, Slaets JP, Izaks GJ. Cardiovascular Risk Profile and Cognitive Function in Young, Middle-Aged, and Elderly Subjects. Stroke 2013;44:1543-1549. Joosten H, Drion I, Boogerd KJ, van der Pijl EV, Slingerland RJ, Slaets JP, Jansen TJ, Schwantje O, Gans RO, Bilo HJ. Optimising drug prescribing and dispensing in subjects at risk for drug errors due to renal impairment: improving drug safety in primary healthcare by low eGFR alerts. BMJ Open 2013;3(1):e002068. Drion I, van Hateren KJ, Joosten H, Alkhalaf A, Groenier KH, Kleefstra N, Wetzels JF, Bilo HJ. Chronic kidney disease and mortality risk among older patients with type 2 diabetes mellitus. Age Ageing 2012;41:345-350. Drion I, Joosten H, Santing L, Logtenberg SJ, Groenier KH, Lieverse AG, Kleefstra N, Bilo HJ. Cockcroft-Gault: a better predictor of renal function in overweight and obese diabetic population. Obes Facts 2011;4:393-399. Drion I, Joosten H, Groenier KH, Lieverse AG, Kleefstra N, Wetzels JF, Bilo HJ. Equations estimating renal function in patients with diabetes. Neth J Med 2011;69:455-460. van der Velde M, Matsushita K, Coresh J, Astor BC, Woodward M, Levey A, de Jong P, Gansevoort RT; Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, van der Velde M, Matsushita K, Coresh J, Astor BC, Woodward M, Levey AS, de Jong PE, Gansevoort RT, Levey A, ElNahas M, Eckardt KU, Kasiske BL, Ninomiya T, Chalmers J, Macmahon S, Tonelli M, Hemmelgarn B, Sacks F, Curhan G, Collins AJ, Li S, Chen SC, Hawaii Cohort KP, Lee BJ, Ishani A, Neaton J, Svendsen K, Mann JF, Yusuf S, Teo KK, Gao P, Nelson RG, Knowler WC, Bilo HJ, Joosten H, Kleefstra N, Groenier KH, Auguste P, Veldhuis K, Wang Y, Camarata L, Thomas B, Manley T. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with all-cause and cardiovascular mortality. A collaborative meta-analysis of high-risk population cohorts. Kidney Int 2011;79:1341-1352.

- 172 -


Drion I, Joosten H, van Hateren KJ, Kleefstra N, Krabbe JG, Wetzels JF, Bilo HJ. [Employing age-related cut-off values results in fewer patients with renal impairment in secondary care]. Ned Tijdschr Geneeskd 2011;155:A3091. Joosten H, Izaks GJ, Slaets JP, de Jong PE, Visser ST, Bilo HJ, Gansevoort RT. Association of cognitive function with albuminuria and eGFR in the general population. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1400-1409. Izaks GJ, Joosten H, Koerts J, Gansevoort RT, Slaets JP. Reference data for the Ruff Figural Fluency Test stratified by age and educational level. PLoS One 2011;6(2):e17045. Joosten H, Strunk AL, Meijer S, Boers JE, Ariës MJ, Abbes AP, Engel H, Beukhof JR. An aid to the diagnosis of genetic disorders underlying adult-onset renal failure: a literature review. Clin Nephrol 2010;73:454-472. Drion I, Joosten H, Dikkeschei LD, Groenier KH, Bilo HJ. eGFR and creatinine clearance in relation to metabolic changes in an unselected patient population. Eur J Intern Med 2009;20:722-727.

8

Bilo HJ, Logtenberg SJ, Joosten H, Groenier KH, Ubink-Veltmaat LJ, Kleefstra N. Modification of diet in renal disease and Cockcroft-Gault formulas do not predict mortality (ZODIAC-6). Diabet Med 2009;26:478-482. Aries MJ, Joosten H, Wegdam HH, Ven van der AJ. How innocent is the bite of a squirrel? Short report from central Ghana and literature review. Trop Doct 2007;37:265-266. Ariës MJ, Joosten H, Wegdam HH, van der Geest S. Fracture treatment by bonesetters in central Ghana: patients explain their choices and experiences. Trop Med Int Health 2007;12:564-574. van Baar JD, Joosten H, Car J, Freeman GK, Partridge MR, van Weel C, Sheikh A. Understanding reasons for asthma outpatient (non)-attendance and exploring the role of telephone and e-consulting in facilitating access to care: exploratory qualitative study. Qual Saf Health Care 2006;15:191-195.

- 173 -


Book contributions [Radiology studies in gastrointestinal perforations]. Joosten H. In: Praktische Radiologie, A.Lemmens en M.Ariës (red). Bohn Stafleu van Loghum. Houten. 2005. [Urinary incontinence]. Joosten H, D’Hauwers K, Izaks G.J. In: Probleem Gestuurd Denken in de interne geneeskunde. S.T. Houweling, M.M. Levi, C.D.A. Stehouwer, S.J.J. Logtenberg, R.O.B. Gans (red). De Tijdstroom. 2012.

- 174 -

CHAPTER 8. Summary, discussion and future perspectives

Recommend Documents