Chapter 8 Summary and conclusions
159
Chapter 8
Chapter 1 is a general introduction into the central theme of this thesis; the electrocardiographic assessment of repolarization heterogeneity. The term repolarization heterogeneity refers to differences in repolarization instants in the heart. Normally, repolarization in the human heart is a relatively smooth, continuous process, during which adjacent areas repolarize almost simultaneously. Several drugs or cardiac diseases may disturb the repolarization and thus increase the repolarization heterogeneity, which predisposes to arrhythmias. A non-invasive index able to assess this repolarization heterogeneity would have great clinical value. The standard 12-lead electrocardiogram (ECG) is attractive for this purpose as it is widely used and reflects repolarization heterogeneity: the morphology and duration of the T wave in the ECG depend on differences in the repolarization instants of the ventricular myocardial cells. The exact pattern of the normal repolarization in the human heart is still not precisely known. Several mapping and vectorcardiographic studies suggest that transmural (perpendicular to the myocardial wall) and paramural (along the ventricular walls) repolarization differences determine the normal morphology of the T-wave. Different electrocardiographic measures of T-wave morphology reflect different characteristics of cardiac repolarization, which defines their suitability to assess repolarization heterogeneity, as extensively discussed in this chapter. In Chapter 2 a mathematical ECG model is used to simulate the behavior of various ECG indices of ventricular repolarization with increasing repolarization heterogeneity. A stepwise increase in repolarization heterogeneity caused the T-wave amplitude and -area to increase and led to a more symmetrical T wave. Tapex-end interval and T-wave complexity had some limitations but also adequately reflected the repolarization heterogeneity. However, QT dispersion had low sensitivity in the transitional zone between normal and abnormal repolarization heterogeneity. There is ample evidence that manipulations of parasympathetic and sympathetic outflow result in non-uniform changes in action potential duration (APD). Hence, such manipulations can be used to alter repolarization heterogeneity. Chapter 3 describes how healthy males were subjected to a normotensive stressor (leg lowering) and to a hypertensive stressor (handgrip). During leg lowering, the heart rate could be influenced by varying the angle to which the legs were lowered with respect to the horizontal position. In each individual, the electrocardiogram during handgrip was compared to the electrocardiogram with a leg lowering angle that yielded the same 160
Summary and conclusions
heart rate. Compared with the normotensive stress of leg lowering, the hypertensive stress of the handgrip manoeuver caused a larger QT interval, no significantly different QT dispersion, a larger Tapex-Tend interval and a larger T wave complexity. These results suggest that a hypertensive stressor increases repolarization heterogeneity, which could explain the increased arrhythmogeneity associated with hypertensive stress as observed by others. During exercise the heart is influenced by strongly varying amounts of parasympathetic and sympathetic outflow, possibly leading to changing amounts of repolarization heterogeneity. In Chapter 4 we describe how we studied the electrocardiograms of healthy males of varying fitness levels from professional marathon speedskaters to untrained subjects. Within individuals we compared electrocardiograms with equal heart rates obtained during exercise and during recovery. During recovery, QT was smaller, while T-wave amplitude was larger, and the T-wave became more symmetric. Also, the ventricular gradient, which is a measure of APD heterogenity, was larger during recovery, while the QRS complex remained unchanged. The changes in T-wave amplitude, T-wave symmetry and ventricular gradient, together with an identical QRS complex, are all consistent with increased repolarization heterogeneity during recovery, caused by increased APD heterogeneity. The fittest among the study group, with the largest maximal oxygen consumption, the largest hearts, and the highest baroreflex sensitivity had much more outspoken electrocardiographic exercise-recovery differences than the low fit subjects. Possibly, our study may contribute to the explanation of sudden death after exercise. In Chapter 5 the electrocardiographic effects of pulmonary valve replacement in Fallot patients with dilated right ventricles are described. In these patients QRS duration is known to be predictive of ventricular arrhythmias. Pulmonary regurgitation is a common cause of right ventricular failure and QRS lengthening. By means of LEADS (an ECG analysis program specifically developed for this thesis work) we were able to demonstrate that pulmonary valve replacement actually decreased QRS duration. The structural success of the operation, measured as the reduction of the right ventricular end-diastolic volume, is related to the reduction of QRS duration. In Chapter 6 we extend the analysis of the Fallot patients to the electrocardiographic repolarization indices. After pulmonary valve replacement the QRS-T spatial angle, 161
Chapter 8
T-wave amplitude and T-wave area decreased, which could by potentially anti-arrhythmic. When dividing the group in patients with and without severe ventricular arrhythmias, the optimal discriminator of patients with arrhythmias was a QRS > 160 ms. No severe arrhythmias were found in patients with QRS-T angle < 100°, QT dispersion < 60 ms, T-wave complexity < 0.30 or a RV EDV < 220 ml. In Chapter 7 we describe the effects of different pacing modes of cardiac resynchronization devices on electrocardiographic indices of the repolarization. Previous studies had suggested a detrimental effect of epicardial left and biventricular pacing on the transmural heterogeneity of the repolarization, causing arrhythmias in vulnerable patients. Our patient and simulation study showed that, except for a small region close to the stimulation electrode, transmural heterogeneity of the repolarization was not larger during epicardial left and biventricular pacing than during conventional endocardial right ventricular pacing. The different behavior of the electrocardiographic repolarization indices during the different pacing modes could be explained by the repolarization patterns caused by the slowly progressing activation wave front spreading from the different pacing sites. Thus, electrocardiographic indices of the repolarization were related to the global pacing-induced repolarization patterns rather than to local transmural heterogeneity of the repolarization. In conclusion, mathematical simulations demonstrate that increased dispersion of the repolarization caused by increased dispersion of APD heterogeneity in normally excited hearts is reflected in the T-wave amplitude, T-wave area, T-wave symmmetry, and, with restrictions, in T-wave complexity and the Tapex-Tend interval. Our measurements in normal subjects suggest that hypertensive stress and recovery from exercise are conditions in normal hearts during which repolarization heterogeneity is increased. Immediately after vigorous exercise repolarization heterogeneity is largest. Pulmonary valve replacement in Fallot patients is beneficial for electrical heart function, as it decreases QRS duration and electrocardiographic repolarization heterogeneity indexes. Left ventricular pacing in heart failure patients leads to similar effects on the repolarization heterogeneity as traditional right ventricular pacing. Transmural repolarization heterogeneity cannot be assessed from the electrocardiogram during pacing, as T wave morphology in paced hearts is predominated by the global repolarization pattern induced by pacing.
162
163
Nederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting Hoofdstuk 1 is een algemene introductie van het centrale thema van de thesis; de electrocardiografische inschatting van repolarisatie heterogeniteit. Repolarisatie heterogeniteit weerspiegelt de verschillen in de repolarisatie-tijdtippen in het hart. In het gezonde menselijke hart is de repolarisatie een gelijkmatig proces dat vrijwel gelijktijdig plaatsvindt in naast elkaar gelegen delen. Verschillende medicamenten en ziektes kunnen de repolarisatie echter verstoren en verschillen in repolarisatietijd vergroten. Een toegenomen repolarisatie heterogeniteit predisponeert tot ventriculaire aritmieën. Een niet-invasieve test op repolarisatie heterogeniteit heeft potentieel een grote waarde om patiënten op te sporen met een verhoogd risico op aritmieën. Het electrocardiogram (ECG) wordt veel gebruikt en weerspiegelt de repolarisatie heterogeniteit; de morfologie en duur van de T golf in het ECG worden bepaald door verschillen in repolarisatie van de myocardcellen. Het exacte patroon van de normale menselijke repolarisatie is nog niet helemaal bekend. Verschillende mapping studies en beschouwing van de vectorcardiografie suggereren dat transmurale (haaks op het oppervlakte van de ventrikelwand) en paramurale (parallel aan de ventrikelwand) repolarisatieverschillen de normale morfologie van de T golf bepalen. Verschillende electrocardiografische maten van de T golf reflecteren verschillende karakteristieken van de cardiale repolarisatie, hetgeen hun geschiktheid bepaalt om repolarisatie heterogeniteit in te schatten, zoals uitgebreid wordt besproken in dit hoofdstuk. In Hoofdstuk 2 wordt een mathematisch ECG simulatie model gebruikt om de gevolgen van een vergroting van de repolarisatie heterogeniteit op de verschillende ECG indices van de repolarisatie te meten. Een stapsgewijze vergroting van de repolarisatie heterogeniteit veroorzaakte een vergroting van de T-golf amplitude en oppervlakte en een meer symmetrische T-golf. Behoudens enkele tekortkomingen, werd de toegenomen repolarisatie heterogeniteit ook tot uiting in een verlengd Tapex-Teind interval en een vergrote T-golf complexiteit. QT dispersie daarentegen, had een lage sensitiviteit in de overgangszone tussen een normale en abnormale repolarisatie heterogeniteit. Manipulatie van het parasympathische en sympathische zenuwstelsel veroorzaakt
164
Nederlandse samenvatting
niet-uniforme veranderingen in actie potentiaal duur (APD). Dergelijke manipulaties kunnen worden gebruikt om de repolarisatie heterogeniteit te beïnvloeden. Hoofdstuk 3 beschrijft de effecten van een normotensieve stressor (leg-lowering) en een hypertensieve stressor (handgrip) op de repolarisatie van gezonde mannen. Tijdens leg-lowering neemt de hartfrequentie toe met de hoek waarin de benen van de proefpersoon worden gepositioneerd. Van elke proefpersoon werd het ECG tijdens leglowering geselecteerd waarvan de hartfrequentie het meest overeenkwam met de hartfrequentie tijdens de handgrip procedure. Vergeleken met de normotensieve stress van leglowering, resulteerde de hypertensieve stress van handgrip in een langer QT interval, geen significant verschil in QT dispersie, een langer Tapex-Teind interval en een grotere T-golf complexiteit. Deze resultaten suggereren dat hypertensieve stress de repolarisatie heterogeniteit vergroot, hetgeen de eerder geobserveerde associatie tussen hypertensieve stress en arrhythmogeniciteit zou kunen verklaren. Tijdens lichamelijke inspanning staat het hart onder invloed van variërende hoeveelheden sympatische en parasympatische invloeden, hetgeen kan leiden tot een variatie in repolarisatie heterogeniteit. In Hoofdstuk 4 wordt de invloed van inspanning op de electrocardiografische repolarisatie beschreven. De mannelijke proefpersonen varieerden in fitheid van ongetrainde proefpersonen tot professionele marathon schaatsers. De repolarisatie tijdens tijdens inspanning en herstel werd intra-individueel met elkaar vergeleken in ECGs met dezelfde hartfrequentie tijdens inspanning en herstel. Tijdens de vroege herstelfase was het QT interval korter, de T-golf amplitude groter en werd de T golf symmetrischer. Tevens was de ventriculaire gradient, een maat voor de APD heterogeniteit, groter tijdens de herstelfase. De veranderingen in de T-golf amplitude, T-golf symmetrie en de ventriculaire gradient duiden op een toegenomen repolarisatie heterogeniteit tijdens de herstelfase. De fitste proefpersonen, diegenen met het hoogste maximale zuurstof verbruik, de laagste rust-hartfrequentie, de grootste harten en de grootste baroreflex sensititviteit, hadden grotere inspanning-herstel verschillen in de repolarisatie dan de minst fitte proefpersonen. Wellicht zouden deze resultaten bij kunnen dragen aan de verklaring van een toegenomen risico op plotse dood na inspanning. In Hoofdstuk 5 worden de electrocardiografische effecten beschreven van pulmonaal klep vervanging in patiënten met tetralogie van Fallot met gedilateerde rechter ventrikels. Pulmonalisklep insufficiëntie kan in Fallot patiënten dilatatie van rechter 165
Nederlandse samenvatting
ventrikel en verlenging van de QRS duur veroorzaken. In deze patiëntengroep is de QRS duur voorspellend voor ventriculaire aritmieën en plotse dood. Wij ontwikkelden en gebruikten een interactief ECG analyse programma dat de QRS duur heel nauwkeurig kan meten en vonden dat pulmonaalklepvervanging resulteerde in een verkorting van de QRS duur. Het structurele succes van de operatie, gemeten als een afname van het rechter ventrikel eind-diastolische volume, was gerelateerd aan de verkorting van de QRS duur. In Hoofdstuk 6 breidden we deze analyse uit met een studie naar electrocardiografische repolarisatie. Door pulmonaalklep vervanging verkleinde de QRS-T ruimtehoek, de T-golf amplitude en de T-golf oppervlakte, wat een afgenomen ventriculaire repolarisatie heterogeniteit suggereert. De QRS duur bleek de optimale maat om patiënten met aritmieën te onderscheiden van patiënten zonder aritmieën. Echter, patiënten met een QRS-T hoek < 100°, QT dispersie < 60 ms, een T-golf complexiteit < 0.30 of een rechter ventrikel eind-diastolisch volume < 220 ml hadden geen ernstige ventriculaire aritmieën. In Hoofdstuk 7 worden de effecten van verschillende pacing modaliteiten van cardiale resynchronisatie therapie op de electrocardiografische repolarisatie beschreven. Eerdere studies suggereerden een electrocardiografisch meetbare vergroting van de transmurale repolarisatie heterogeniteit door epicardiaal links- en biventriculair pacen, waardoor aritmieën zouden ontstaan in kwetsbare patiënten. Onze patiënten simulatie studie liet zien dat, behalve in een klein gebied direct onder de pacing electrode, de transmural repolarisatie heterogeniteit niet groter was tijdens epicardiaal links- en biventriculair pacen dan tijdens conventioneel endocardiaal rechts ventriculair pacen. De waargenomen verschillen in de electrocardiografische T-golf tijdens verschillende pacing modi konden worden verklaard door de repolarisatie patronen die grotendeels bepaald werden door de activatie patronen die zich relatief traag verspreiden vanaf de pacing electrodes. De electrocardiografische repolarisatie tijdens pacen bleek niet gerelateerd te zijn aan de lokale transmurale repolarisatie heterogeniteit maar aan de pacing-geïnduceerde globale repolarisatie patronen. Concluderend laten mathematische simulaties zien dat een toegenomen repolarisatie heterogeniteit in normaal geëxciteerde harten wordt weerspiegeld in veranderingen in de T-golf amplitude, T-golf oppervlakte, T-golf symmetrie en, met enkele 166
Nederlandse samenvatting
restricties, T-golf complexiteit en Tapex-eind interval. Onze metingen in gezonde proefpersonen suggereren dat hypertensieve stress de repolarisatie heterogeniteit verhoogt. Onmiddellijk na inspanning is de repolarisatie heterogeniteit het grootst. Pulmonaalklep vervanging in Fallot patiënten verkort de QRS duur en vermindert de repolarisatie heterogeniteit. Links ventriculair pacen in hartfalen patiënten leidt tot vergelijkbare effecten op de repolarisatie heterogeniteit als tijdens conventioneel rechts ventriculair pacen. Lokale transmurale repolarisatie heterogeniteit kan niet worden afgemeten aan het ECG omdat de T-golf morfologie in deze patiënten wordt bepaald door pacing-geïnduceerde globale repolarisatie patronen.
167
Dankwoord Tijdens mijn promotie heb ik het merendeel van mijn tijd in “De Tuin” gezeten. In deze tuin is geen plant te bekennen, maar wel zo’n 15 collega’s. Behalve dat deze groep maakt dat je met plezier naar je werk gaat, leer je ook van elkaar zodat je niet het wiel opnieuw hoeft uit te vinden. Hedde en Harmen, bedankt voor het ‘managen’ van de data en de ontwikkeling van LEADS. Arie, bedankt voor je hulp bij het omzetten van ECGs en Holters. Annelies en Louisa voor metingen en analyses. Henk Ritsema van Eck voor inspiratie en wetenschappelijke discussie. Jan Kors en Ge van Herpen voor commentaar en lering over het electrocardiogram. De Leiding van de afdeling cardiologie voor het mogelijk maken van congresbezoeken, waar ik plezier heb gehad en veel internationale ervaring heb opgedaan. Linda, Lya, Talitha, Saskia en Esther, voor jullie hulp in de wereld van formulieren, statussen en afspraken. Renee voor de hulp bij de inspanningstesten van de proefpersonen. Marike, voor je adviezen, hulp en luisterend oor. Sander en Sven, paranimfen, met zijn drieën hebben we er een mooie tijd van gemaakt en dat zullen we nog lang blijven doen, “Eén voor allen, allen voor één!”. David en PartyBarty voor de gezelligheid buiten de afdeling cardiologie. Lieve pa en ma en Thijs, bedankt voor jullie liefde en ondersteuning die niemand anders kan geven. Pascalle, jij bent het mooiste wat ik aan mijn promotie heb over gehouden.
168
Curriculum Vitae Bart Hooft van Huysduynen werd geboren op 20 oktober 1974 in Amsterdam. Hij is opgegroeid in het pittoreske Loenen aan de Vecht en in 1993 behaalde hij het eindexamen van het Gemeentelijk Gymnasium te Hilversum. Na een jaar psychologie werd hij ingeloot voor geneeskunde in het Hoge Noorden in 1994. In Groningen werkte hij als student mee aan onderzoek naar de interactie tussen atrium fibrilleren en hartfalen in geiten onder leiding van dr. I.C. van Gelder en Bas Schoonderwoerd. Na een jaar op stal gestaan te hebben vertrok hij naar Curaçao voor zijn co-schappen in 1999 en 2000. Deze co-schappen werden bekroond met een keuze-coschap electrofysiologie in het Utrecht onder leiding van professor Hauer, waarna hij zijn artsexamen behaalde in 2001 aan de Rijksuniversiteit Groningen. In Leiden startte hij januari 2002 met zijn promotie-onderzoek onder leiding van dr. ir . Swenne, professor Schalij en professor Van der Wall waarvan u het resultaat nu in handen heeft. Sinds januari 2006 volgt hij de vooropleiding tot cardioloog in het Rijnland Ziekenhuis te Leiderdorp.
169
