8 Chapter 8
Summary and conclusions Samenvatting en conclusies
Summary and conclusions
SUMMARY AND CONCLUSIONS The available literature suggests that patients with schizophrenia are at risk of developing various metabolic anomalies, including weight gain, dyslipidemia and diabetes mellitus. Treatment with antipsychotic medication further increases the chance of developing these metabolic anomalies. Psychiatric disease itself can lead to changes in food intake and physical activities that contribute to adiposity, which in itself can decrease insulin sensitivity. The prevalence of diabetes is also highly increased in families of patients with schizophrenia which suggests that genetic factors may play a role in the pathogenesis of diabetes in these patients. Overweight, dyslipidemia and the development of diabetes appears to be more common in patients treated with the newer atypical antipsychotic drugs; though (some of ) the older conventional antipsychotic drugs also exert negative effects on these entities. Antipsychotic induced weight gain has been postulated to be primarily responsible for the occurrence of lipid changes and diabetes. Most studies analyzing the effect of antipsychotic drugs have indeed been complicated by substantial weight gain, which makes it difficult to distinguish the effect of antipsychotic treatment per se from the effect of the weight gain. In Chapter 2 the effect of short-term treatment with olanzapine (atypical AP) and haloperidol (conventional AP) on insulin sensitivity was studied in healthy normal weight men. Before and after 8 days treatment with one of the antipsychotic drugs, insulin sensitivity was determined by hyperinsulinemic euglycemic clamp technique using stable isotopes. The results of this study show that olanzapine, in contrast to haloperidol, induced whole body insulin resistance. Specifically, olanzapine reduced insulin mediated glucose disposal, whereas it did not affect insulin’s capacity to suppress EGP. Olanzapine also reduced fasting FFA concentrations and curtailed the decline of circulating FFA and TG during hyperinsulinemia, while it did not affect lipolysis. Neither treatment with olanzapine nor haloperidol was complicated by weight gain or increase in adiposity. Thus, these metabolic effects were independent of weight gain and schizophrenia. The different metabolic effects of olanzapine and haloperidol may be explained by their distinct receptor affinity profiles. In Chapter 3, the effect of short-term treatment (8 days) with two distinct olanzapine formulations on glucose and lipid metabolism was studied in healthy normal weight men. Recent reports indicate that orally disintegrating tablets (ODT) cause less weight gain than standard oral tablets (SOT); our aim was therefore to investigate whether ODT formulation would have less impact on lipid and carbohydrate metabolism so as to explain its modest effect on weight in the long run. Both olanzapine formulations similarly increased pre- and postprandial TG concentrations and decreased FFA concentration in response to standard meals at breakfast, when compared to no treatment. Olanzapine may inhibit lipoprotein lipase (LPL) activity in muscles and impair the stimulatory action of insulin on LPL in adipose tissue to explain these changes. Both olanzapine formulations increased HOMA insulin resistance index without significantly affecting insulin secretion or fasting insulin and glucose concentrations. These data suggest
111
that olanzapine hampers insulin action via mechanistic routes other than body adiposity, but they do not explain why various papers suggest that ODT cause less weight gain than OST. In Chapter 4, the neuroendocrine effects of short-term treatment with two distinct olanzapine formulations were evaluated in healthy normal weight men. Seasonally obese animals gain weight and develop insulin resistance, glucose intolerance and hyperlipidemia in preparation for winter time. These metabolic adaptations appear to involve dopamine and serotoninergic neurotransmission in hypothalamic nuclei, harbouring the biological clock, which drives the circadian rhythmicity of various hormones orchestrating fuel flux. Both olanzapine formulations similarly shifted the acrophase of serum PRL concentrations approximately 3-4 h backwards while the timing of the cortisol acrophase did not change. Thus, olanzapine treatment dissociated the acrophase of serum PRL and cortisol. Olanzapine also inhibited cortisol secretion (particularly pulsatile release) whereas it clearly elevated serum prolactin concentrations. These endocrine effects were independent of both body fat mass and physical activity. As similar endocrine changes presage weight gain and insulin resistance in a variety of obese animal models, these neuroendocrine effects of olanzapine may be involved in the pathogenesis of its adverse metabolic effects. Chapter 5 describes the effect of two distinct olanzapine formulations, standard oral tablets Chapter 8
(OST) and orally disintegrating tablets (ODT) on gut hormone concentrations in healthy normal weight men. Various gut hormones, released in response to food intake and food deprivation, are involved in the regulation of postprandial satiety and energy balance. The gastrointestinal tract is richly innervated by the enteric nervous system (ENS) which controls and coordinates 112
enteric behaviour. The ENS is also involved in the secretion of different gut peptides, as their secretion is modulated by monoaminergic neurotransmission. Olanzapine ODT is more rapidly absorbed through the sublingual mucosa allowing less contact with monoamine receptors in the GI tract, which modulate gut hormone release. ODT may therefore have less impact on gut hormones and thus exert less influence on energy balance. The results of this study show that, in spite of the pharmacological differences of olanzapine ODT and OST, gut hormone concentrations were similar during both treatments and did not differ from those in control condition without treatment. This implies that changes in insulin sensitivity that emerge during olanzapine treatment are not mediated by changes in gut hormones concentrations. The hypothalamus plays a critical role in the control of glucose metabolism. In chapter 6 we report hypothalamic neuronal activity in response to glucose ingestion, as determined by functional MRI, in insulin resistant patients with type 2 diabetes and in healthy controls. The data indicate that glucose ingestion fails to inhibit hypothalamic neuronal activity in patients with type 2 diabetes while it resulted in a prolonged significant decrease in both the upper and lower hypothalamus in healthy men. These results suggest that hypothalamic neurons of patients with type 2 diabetes do not properly respond to glucose intake, which may contribute to anomalous postprandial glucose and lipid metabolism.
Summary and conclusions
In conclusion, the studies in this thesis show that the adverse metabolic effects of the atypical antipsychotic drug olanzapine develop after treatment for only 8 days and that these effects are independent of weight gain and schizophrenia. Olanzapine induces insulin resistance and lipid anomalies, without having a major impact on gut hormone concentrations. The temporal relationship of the acrophase of serum PRL and cortisol concentrations was affected by olanzapine treatment; this endocrine anomaly, which presages the development of insulin resistance in obese animal models, may also induce hypertriglyceridemia and insulin resistance in humans. Treatment with olanzapine OST and ODT had similar metabolic effects. Finally, hypothalamic neurons of patients with type 2 diabetes do not properly respond to glucose intake, which may contribute to anomalous postprandial glucose and lipid metabolism in these patients.
113
Samenvatting en conclusies
SAMENVATTING EN CONCLUSIES De beschikbare literatuur suggereert dat patiënten met schizofrenie risico lopen op het ontwikkelen van verschillende metabole afwijkingen, waaronder toename van het gewicht, stoornissen in de vetstofwisseling en suikerziekte. Bij behandeling met antipsychotische medicatie neemt het risico op de ontwikkeling van deze stofwisselingsstoornissen verder toe. Psychiatrische ziekten kunnen voedselinname en lichamsbeweging nadelig beinvloeden, wat verder bij kan dragen aan het onstaan van overgewicht. Overgewicht is een belangrijke factor die de insulinegevoeligheid kan verlagen. In families van patiënten met schizofrenie is de prevalentie van suikerziekte sterk verhoogd, wat ervoor pleit dat erfelijke factoren een rol spelen bij de ontwikkeling van diabetes in deze patiënten. Overgewicht, vetstofwisselingsstoornissen en suikerziekte lijken vaker voor te komen bij patiënten die met de nieuwe (atypische) antipsychotische medicatie behandeld worden, hoewel ookeen aantal van de oudere antipsychotica negatieve effecten op het metabolisme terweeg kunnen brengen. Gewichtstoename die geïnduceerd wordt bij een behandeling met antipsychotische medicatie wordt bij velen gezien als de belangrijkste factor voor het ontstaan van veranderingen in de vet- en suikerstofwisseling. De meeste onderzoeken die het effect van antipsychotische medicijnen analyseren worden gecompliceerd door substantiële gewichtstoename, die het moeilijk maakt om het effect van de behandeling met antipsychotische medicatie per se te onderscheiden van het effect van de gewichtstoename. In hoofdstuk 2 werd het effect van kortdurende behandeling met olanzapine (atypische antipsychotica) en haloperidol (conventioneel antipsychotica) op insuline gevoeligheid bestudeerd bij/in gezonde mannen van normaal gewicht. Voor en na 8 dagen behandeling met één van de antipsychotische medicijnen, werd de insuline gevoeligheid bepaald met behulp van hyperinsulinemische euglycemische clamp techniek met het gebruik van stabiele isotopen. Uit dit onderzoek blijkt dat olanzapine, in tegenstelling tot haloperidol, de insuline gevoeligheid van het hele lichaam negatief beinvloed. In het bijzonder, werd de opname van glucose in de spier door olanzapine geremd. Olanzapine had geen effect op de insuline gemedieerde onderdrukking van de glucoseproductie van de lever. Onder invloed van olanzapine nam de concentratie van de vrije vetzuren af in gevaste toestand. De daling van de vrije vetzuren en triglyceriden concentraties onder invloed van insuline nam eveneens af in de olanzapine groep. De afbraak van vet (lipolysis) werd niet beïnvloed door olanzapine. Geen van beide behandelingen werd gecompliceerd door gewichtstoename of toename van de vetmassa. De effecten op de stofwisseling, die in deze studie worden waargenomen, waren derhalve niet gerelateerd aan gewichtstoename of schizofrenie. De verschillen in de effecten op de stofwisseling van de twee onderzochte antipsychotische medicijnen worden wellicht verklaard door de verschillende receptor bindings profielen van olanzapine en haloperidol.
115
In hoofdstuk 3 werd het effect van kortdurende behandeling (8dagen) met twee verschillende olanzipine toedieningsvormen op suiker- en vetstofwisseling bij gezonde mannen met een normaal gewicht onderzocht. In recente rapporten bleek behandeling met orodispergeerbare (in de mond oplosbare) olanzapine tabletten minder gewichtstoename te veroorzaken dan standaard olanzapine tabletten; het doel van dit onderzoek was daarom te onderzoeken of de orodispergeerbare tablet minder invloed zou hebben op de vet- en suikerstofwisseling, om zo zijn bescheiden effect op gewicht te verklaren. Zowel orodispergeerbare als standaard olanzapine tabletten hadden een vergelijkbaar effect op de vetstofwisseling; voor en na inname van een standaardmaaltijd werd een aanzienlijke stijging van de triglyceriden en een daling van de vrije vetzuren waargenomen, in vergelijking met geen behandeling. Om deze waarneming te kunnen verklaren zou olanzapine de activiteit van de lipoprotein lipase in de spier kunnen afremmen en de stimulatoire werking van insuline op lipoprotein lipase in vetweefsel kunnen verzwakken. Met behulp van lipoprotein lipase worden vetten (triglyceriden) gemobiliseerd vanuit transporteiwitten (lipoproteinen) in de bloedbaan zodat ze vervolgens door verschillende weefsels, zoals vet- en spierweefel, kunnen worden opgenomen. Insuline gevoeligheid (HOMA index voor insuline resistentie) werd negatief beïnvloed door beide toedieningsvormen van olanzapine. Zowel insuline secretie als nuchtere glucose- en Chapter 8
insuline concentraties waren niet significant verschillend na behandeling met beide olanzapine toedieningsvormen. De uitkomsten van dit onderzoek suggereren, dat de werking van insuline belemmerd wordt door olanzapine via een mechanisme dat onafhankelijk is van de toename in vetmassa. De uitkomsten van dit onderzoek suggereren, dat de werking van insuline door 116
olanzapine wordt belemmerd en dat ze onafhankelijk zijn van veranderingen in het gewicht. Dit onderzoek verklaart niet waarom de orodispergeerbare olanzapine gunstiger lijkt te zijn ten aanzien van het gewicht. In hoofdstuk 4, worden de neuroendocriene effecten van kortdurende behandeling met de twee toedieningsvormen van olanzapine geëvalueerd in gezonde mannen met een normaal gewicht. Sommige dieren ontwikkelen overgewicht, verstoorde glucose- en vetstofwisseling in voorbereiding op de winter, met als doel de winter te overleven. Deze aanpassingen van het metabolisme worden tot stand gebracht door veranderingen in de dopamine en serotonine neurotransmissie in hersenkernen waarin de biologische klok zich bevindt. Vanuit de biologische klok wordt het dag-nacht-ritme van verschillende hormonen gegenereerd, hormonen die het metabolisme aansturen. Beide olanzapine toedieningsvormen verschoven de piek (de maximale concentratie) van het prolactine dag-nacht-ritme ongeveer 3-4 uur naar achteren, terwijl de piek van het cortisol ritme onveranderd bleef. De olanzapine leidde tot een dissociatie van de prolactine piek ten opzichte van de cortisol piek. De secretie van cortisol nam aanzienlijk af tijdens behandeling met olanzapine, terwijl de concentratie van prolactine sterk toenaam. Deze endocriene veranderingen bleken onafhankelijk te zijn van zowel vetmassa als lichamelijke activiteit. Het feit dat de afwijkingen in de hormoonhuishouding die wij hier
Samenvatting en conclusies
beschrijven tijdens behandeling met olanzapine, vergelijkbaar zijn met veranderingen die ontstaan vlak voordat dieren overgewicht en insuline ongevoeligheid ontwikkelen, pleit ervoor dat zij een pathofysiologische rol spelen in de typische metabole veranderingen bij gebruik van olanzapine door mensen. In hoofdstuk 5 worden de effecten van de twee toedieningsvormen van olanzapine op darm hormoon concentraties beschreven in gezonde mannen met normaal gewicht. Verschillende hormonen worden afgegeven in de darm tijdens voedselinname en bij het vasten. Deze hormonen zijn betrokken bij de regulatie van verzadiging en energie balans. Het maagdarmkanaal wordt in hoge mate geïnnerveerd door de neuronen van het zogenaamde “Enteric Nervous System” (ENS), die de darmbewegingen coördineert en aanstuurt. Het ENS is betrokken bij de secretie van verschillende darmhormonen die deels worden aangestuurd door monoaminergic neurotransmissie. Orodispergeerbare olanzapine wordt sneller opgenomen door het mondslijmvlies dan het standaard olanzapine, waardoor receptoren in het maagdarmkanaal in mindere mate worden blootgesteld aan olanzapine. Behandeling met het orodispergeerbare vorm van olanzapine zou als gevolg daarvan minder effect kunnen hebben op de secretie van darmhormonen en daarmee tot minder gewichtstoename leiden. In dit onderzoek werd aangetoond dat darm hormoon concentraties vergelijkbaar zijn na behandeling met de twee toedieningsvormen van olanzapine en niet verschillen van de concentraties in controle conditie zonder medicament, ondanks de farmacologische verschillen. Deze bevindingen suggereren dat veranderingen in gewicht en insuline gevoeligheid die ontstaan bij olanzapine behandeling niet gemedieerd worden door veranderingen in darmhormoon concentraties. De hypothalamus heeft een belangrijke functie in de regulatie van de glucose stofwisseling. In hoofdstuk 6 werd de activiteit van neuronen in de hypothalamus na inname van glucose in gezonde proefpersonen en patiënten met ouderdomssuikerziekte beschreven. De activiteit van hypothalame neuronen werd gekwantificeerd met een functionele MRI techniek. In tegenstelling tot de uitkomsten bij gezonde proefpersonen, bij wie de activiteit in de hypothalamus langdurig onderdrukt werd na glucose inname, werd de activiteit in de hypothalamus niet onderdrukt in patiënten met ouderdomssuikerziekte. Deze resultaten suggereren dat neuronen in de hypothalamus van patiënten met ouderdomssuikerziekte niet normaal reageren op glucose belasting. De afwijkende inhibitie van neuronen zou kunnen bijdragen aan de afwijkende glucose- en vetstofwisseling na voedselinname bij patiënten met type 2 diabetes mellitus. Samenvattend, de onderzoeken in dit proefschrift laten zien dat metabole afwijkingen aantoonbaar zijn na slechts 8 dagen behandeling met olanzapine, en dat deze afwijkingen onafhankelijk zijn van gewichtstoename en schizofrenie. Olanzapine induceert insuline resistentie en afwijkingen in de vetstofwisseling, die niet gepaard gaan met afwijkingen in darmhormoon concentraties. Olanzapine verplaatste tevens de piek van het prolactine dag-nacht-ritme ten opzichte van de cortisol piek. Deze endocriene afwijkingen, die vergelijkbaar zijn met afwijkingen die ontstaan in diermodellen kort voordat insuline gevoeligheid verslechtert, zouden
117
wellicht triglyceriden concentraties kunnen verhogen en insuline resistentie veroorzaken bij mensen. Behandeling met de twee toedieningsvormen van olanzapine, orodispergeerbare en standaard tablet, hadden vergelijkbare effecten op het metabolisme. Tot slot, neuronen in de hypothalamus van patiënten met ouderdomssuikerziekte reageren niet op een normale manier op glucose inname, hetgeen zou kunnen bijdragen aan de afwijkende glucose- en
Chapter 8
vetstofwisseling na voedselinname in deze patiëntengroep.
118
