CHAPTER 12 SAMENVATTING, BESCHOUWING EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN

CHAPTER 12 SAMENVATTING, BESCHOUWING EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN

CHAPTER 12

SAMENVATTING, BESCHOUWING EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN

SULCUS SUPERIOR TUMOREN: RESPONS EVALUATIE EN KWALITEIT VAN LEVEN SAMENVATTING & BESCHOUWING Tegenwoordig vormen sulcus superior tumoren niet meer een diagnose waarbij alleen nog palliatieve opties resteren. Het aantal overlevenden op de lange termijn neemt toe, met een 5-jaars overleving tot boven de 50% voor patiënten met operabele tumoren.1-8 Met de onderzoeken beschreven in dit proefschrift wordt getracht de uitkomsten voor patiënten met operabele sulcus superior tumoren te verbeteren. Het proefschrift is verdeeld in 4 delen. In het eerste deel wordt een inleiding over sulcus superior tumoren gegeven en de huidige stand van zaken met betrekking tot de behandeling en prognose van deze tumoren wordt besproken. Het tweede deel gaat over respons evaluatie en voorspelling van prognose waarbij het eindpunt pathologische respons wordt gebruikt.2-5,9-12 Onderzoek naar armfunctie en kwaliteit van leven bij patiënten die behandeld zijn met chemoradiatie en chirurgie ontbreekt. Dit onderwerp wordt onderzocht in het derde deel van dit proefschrift. In het vierde deel worden twee casus beschreven die de complexe multidisciplinaire chirurgische behandeling en haar uitdagingen illustreren. In de volgende paragrafen wordt van de hoofdstukken van dit proefschrift een samenvatting en beschouwing gegeven. Aan het eind van dit hoofdstuk worden de hoofdconclusies van dit proefschrift getrokken en worden de toekomstperspectieven besproken.

DEEL I: Introductie De huidige stand van zaken met betrekking tot de behandeling van sulcus superior tumoren, gebaseerd op de beschikbare actuele literatuur, wordt besproken in Hoofdstuk 2. De klinische presentatie, diagnostiek, stadiering, behandeling en prognose worden achtereenvolgens beschreven. Sulcus superior tumoren onderscheiden zich van nietkleincellige longcarcinomen (NSCLC) door hun ligging in de long apex en hun neiging tot invasie van omringende structuren. Sulcus superior tumoren worden zelden vroegtijdig ontdekt door de lage incidentie en het laat optreden van symptomen.10,13 Schouder pijn, al dan niet uitstralend naar de ipsilaterale arm of hand, en het syndroom van Horner zijn vaak de eerste verschijnselen.10,14 Door de perifere lokalisatie in de long zijn er nauwelijks pulmonale klachten, zoals hoesten, dyspneu of een postobstructie pneumonie.8,10 In veel centra bestaat de standaard behandeling voor patiënten met operabele tumoren uit inductie chemoradiatie gevolgd door chirurgie, wat leidt tot een 5-jaars overleving van meer 158


CHAPTER 12

dan 50%.1-3,8,10,13 De neiging tot invasie van omringende structuren kan ernstige, moeilijk behandelbare, pijn veroorzaken. Dit rechtvaardigt een agressieve aanpak voor het verkrijgen van lokale controle.13 Daarom zijn lokaal invasieve groei, mediastinale lymfekliermetastasen en, in geselecteerde patiënten, metastasen op afstand niet noodzakelijkerwijs contraindicaties voor chirurgie. Behandeling dient plaats te vinden in een multidisciplinaire setting, bij voorkeur in gespecialiseerde centra.13 Een complete resectie en een complete pathologische respons zijn geassocieerd met een significant betere overleving.1-3,10 Tussen verschillende centra in de wereld bestaat een aanzienlijke variatie met betrekking tot selectie van patiënten, stadiering en inductie therapie schema’s.3,5-7,15-17 Het VU Medisch Centrum is een tertiair verwijzingscentrum voor sulcus superior tumoren en om de behandeling te standaardiseren werd een regionaal protocol ontwikkeld. In een retrospectieve studie werden de resultaten onderzocht van de behandeling volgens dit protocol, in een cohort van 54 patiënten met sulcus superior tumoren, die behandeld werden tussen januari 2003 en december 2009 (Hoofdstuk 3). Alle patiënten kregen inductie chemotherapie met gelijktijdige radiotherapie, gevolgd door en-bloc resectie van de tumor en betrokken structuren. In ons cohort werden patiënten met een klinisch verdacht of pathologisch bewezen N2-stadium geïncludeerd, terwijl in enkele eerder gepubliceerde grote studies deze patiënten geëxcludeerd werden.3,5 De 2-jaars overleving in het cohort bedroeg 50% (98%BI: 36.7 - 63.3). Voor patiënten met een complete pathologische respons was de 2-jaars overleving 81% (95%BI: 62.1 - 100.0), terwijl dit 37% (95%BI: 21.5 - 52.1) was in patiënten met resterende vitale tumorcellen in hun resectie preparaat (P < 0.003). Logistische regressie bevestigde dat een complete pathologische respons een significante voorspeller voor overleving is. Een complete pathologische respons werd verkregen in ongeveer 30% van de patiënten. Deze bevindingen komen overeen met eerder gepubliceerde studies en bevestigen dat complete pathologische respons een belangrijke prognostische factor is.3,5-7,15-17

DEEL II: Respons evaluatie bij sulcus superior tumoren De beoordeling van de klinische respons na inductie behandeling is momenteel gebaseerd op de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), waar uni-dimensionele metingen (de langste diameter) worden gebruikt.18 In de literatuur word gesteld dat veranderingen in tumor volume mogelijk een sensitievere maat voor het beoordelen van de respons is.19 Echter, studies die de relatie tussen volume verandering en pathologische respons en overleving bij 159

CHAPTER 12


NSCLC patiënten onderzochten vonden tegenstrijdige resultaten.19-21 Als de pathologische respons preoperatief betrouwbaar vastgesteld zou kunnen worden, zouden studies naar respons-afhankelijke behandelingsstrategieën uitvoerbaar worden. Voorbeelden daarvan zijn studies waarin onderzocht wordt of patiënten met een onvoldoende respons op inductie behandeling baat hebben bij intensievere inductie schema’s of onderzoek waarin gekeken word of bij patiënten met een complete pathologische respons een resectie nog wel nodig is. In Hoofdstuk 4, beschreven wij een retrospectieve studie waarin het gebruik van volume verandering voor respons evaluatie in een cohort van 30 patiënten met sulcus superior tumoren, behandeld met chemoradiatie en chirurgie tussen januari 2002 en december 2011, werd onderzocht. Met behulp van CT-scans die werden verricht voor en na inductie behandeling werd volume verandering gemeten en vervolgens gecorreleerd met complete pathologische respons en overleving. Het uitvoeren van volume metingen is tijdrovend en gevoelig voor inter-observer variatie.22-24 Daarom werd tevens een semiautomatische methode voor volume metingen, welke gebruik maakt van deformable image registration (DIR) om contouren tussen de radiotherapie planning CT-scan en de post-inductie CT-scan over te zetten, geëvalueerd.23 Tumor volumes verkregen met alleen DIR waren vergelijkbaar met de volumes verkregen na handmatig aanpassing van de contouren verkregen met DIR (R2 = 0.99, P < 0.01), wat aantoonde dat DIR over het algemeen goed presteerde. We konden geen relatie aantonen tussen volume verandering en complete pathologische respons of overleving. Dit in tegenstelling tot enkele studies bij andere kankertypen waarbij volume verandering wel voorspellend was voor pathologische respons of overleving.25-28 Dit suggereert dat volume verandering, afhankelijk van het type kanker of toegepaste behandeling, mogelijk verschillende betekenissen heeft. Patiënten met grote primaire tumoren lopen het risico om als niet curabel te worden beschouwd en worden mogelijk uitgesloten van radicale behandeling.29,30 We onderzochten of tumorgrootte een complete pathologische respons kan voorspellen en of ook grote tumoren kunnen worden gesteriliseerd met beperkte doseringen radiotherapie (Hoofdstuk 5). In deze retrospectieve studie werden alle patiënten met sulcus superior tumoren die behandeld werden met 45-50 Gy tussen 2002 en 2011 geïncludeerd (n = 36). Met behulp van correlatie coëfficiënten en ROC-curve analyse konden geen relaties worden aangetoond tussen maximale axiale diameter, cranio-caudale diameter of volume, allen gemeten op CT-scans voor het starten van inductie therapie, en pathologische respons. Wanneer de studiepopulatie werd verdeeld in twee groepen met tumor-afmetingen boven en onder de mediaan (respectievelijk grote en kleine tumoren) werd geen significant verschil gevonden in 160


CHAPTER 12

het wel of niet optreden van een complete pathologische respons. In overeenstemming met andere data, suggereert dit dat patiënten met een grote primaire tumor niet automatisch een radicale behandeling dient te worden onthouden.31,32 De resultaten beschreven in Hoofdstuk 4 en Hoofdstuk 5 onderstrepen de noodzaak tot het vinden van robuustere biomarkers voor het voorspellen van pathologische respons. Tegenwoordig is de FDG-PET/CT-scan een vast onderdeel van de stadiering van NSCLC patiënten.13 Echter, de exacte rol van FDG-PET/CT-scans voor respons evaluatie na inductie chemoradiatie is nog niet vastgesteld. In Hoofdstuk 6 werd onderzocht of veranderingen in metabole activiteit, gemeten met behulp van FDG-PET/CT-scans, pathologische respons konden voorspellen. Maximale en gemiddelde gestandaardiseerde uptake values (SUVmax en SUVmean), een bol van 1 ml rond de pixel met de hoogste gestandaardiseerde uptake value (SUVpeak) en tumor-lever ratio’s (SUVTTL) waren de bestudeerde metabole parameters. Ook werden de bevindingen van de beeldvorming gecorreleerd met histopathologische bevindingen. Veranderingen in alle metabole parameters werden gecorreleerd met een pathologische respons met 10% of minder resterende vitale tumor cellen. De sterkste voorspeller was een 55% afname van SUVmax, welke een respons met 10% of minder resterende vitale tumor cellen kon voorspellen met een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 85 en 100% (ROC-curve analyse, area under the curve (AUC): 0.962; P < 0.002). Veranderingen in SUVmax konden echter geen complete pathologische respons voorspellen (ROC-curve analyse, AUC: 0.782; P = 0.054). Alleen veranderingen in tumorlever ratio’s (SUVTTL en SUVpeak-to-liver) waren voorspellend voor een complete pathologische respons. In patiënten met resterende vitale tumor cellen kwam de locatie van deze cellen in alle patiënten, met uitzondering van 1 patiënt (93%), overeen met de post-inductie SUVpeak regio op de FDG-PET/CT-scan. In tegenstelling tot eerdere studies33,34 werd er geen correlatie gevonden tussen post-inductie SUVpeak regio’s en de aanwezigheid van macrofagen, neutrofielen of lymfocyten. Aangezien SUVmax algemeen gebruikt wordt in de klinische praktijk, is deze parameter mogelijk een geschikte kandidaat biomarker voor pathologische respons na inductie therapie. Hoewel tumor-lever ratio’s in de dagelijkse praktijk meestal niet bepaald worden, kan verder onderzoek in grotere, prospectieve, studies nuttig zijn. Voordeel van deze parameters is dat kennis met betrekking tot het gewicht van de patiënt en de geïnjecteerde dosis FDG niet noodzakelijk is en dat het gebruik van ratio’s compenseert voor variaties in scanner kalibratie instellingen. Voorwaarde is wel dat de SUVmean van de lever stabiel blijft binnen patiënten.35,36 Bovendien corrigeert het gebruik van tumor-lever ratio’s niet voor variaties in PET acquisitie, correctie en reconstructie instellingen. 161

CHAPTER 12


DEEL III: Arm functie en kwaliteit van leven Ten gevolge van de verbeteringen in de behandeling, beschreven in hoofdstuk 2, is de overleving van patiënten met sulcus superior tumoren verbeterd en neemt het aantal patiënten dat overleeft op de lange termijn toe. Er is niet veel bekend over de kwaliteit van leven van deze patiënten en bovendien kunnen chemoradiatie en chirurgie leiden tot beperkingen in de armfunctie. Op dit moment zijn er geen studies beschikbaar waarin de kwaliteit van leven van patiënten met een sulcus superior tumor werd onderzocht en in enkele studies wordt weliswaar wat gezegd over armfunctie maar dit werd niet formeel onderzocht.37,38 Meer gedetailleerde kennis over armfunctie en kwaliteit van leven kan nuttig zijn bij de voorlichting van patiënten voorafgaand aan de behandeling. Bovendien kunnen mogelijk factoren worden aangetoond die beïnvloed kunnen worden, bijvoorbeeld met fysiotherapie, om functionele uitkomsten te kunnen verbeteren. Eerst werd een inventariserende studie verricht bij een cohort patiënten die reeds een behandeling met chemoradiatie en chirurgie hadden ondergaan vanwege een sulcus superior tumor (Hoofdstuk 7). Drie hypothesen werden getest: (1) armfunctie aan de behandelde kant is slechter ten opzichte van de niet-behandelde kant; (2) patiënten die aan hun dominante zijde werden behandeld zullen een slechtere kwaliteit van leven aangeven dan zij die aan hun niet-dominante zijde behandeld werden; (3) resectie van de T1 zenuwwortel leidt tot grotere beperkingen dan wanneer deze zenuw kon worden gespaard. Patiënten die nog in leven waren kregen gevalideerde vragenlijsten toegestuurd (SF-3639 en Disability of the arm and shoulder (DASH)40-42). Daarnaast werd de armfunctie objectief gemeten met behulp van de volgende tests: range of motion43, nine-hole peg test44,45 en de action-research-arm test.46 Helaas stuurde van de 39 benaderde patiënten slechts 19 de ingevulde vragenlijsten terug en slechts 15 patiënten stemde in met het ondergaan van metingen van de armfunctie. Wanneer de armfunctie van de behandelde zijde met de niet behandelde zijde werd vergeleken werden bij geen van bovengenoemde tests significante verschillen gevonden. Ook werden er geen verschillen gevonden tussen patiënten die aan hun dominante zijde werden geopereerd en patiënten bij wie de operatie aan de niet-dominante zijde plaatsvond. De enige uitzondering was dat patiënten meer pijn rapporteerden wanneer zij aan hun niet-dominante zijde werden geopereerd. Bij de vergelijking tussen het sparen of doornemen van de T1 zenuw wortel werden ook geen verschillen gevonden, wat enkele eerdere studies tegenspreekt37,38, maar overeenkomt met bevindingen in andere studies.2,47,48 Met de kwaliteit van leven vragenlijsten werd alleen een significant verschil gevonden voor het SF-36 domein pijn ten gunste van patiënten waarbij 162


CHAPTER 12

de T1 tak kon worden gespaard. Belangrijke beperkingen van deze studie waren het lage aantal patiënten dat deel wilde nemen en het feit dat geen vergelijking kon worden gemaakt met de situatie voor de operatie. Daarom werd vervolgens een prospectieve studie naar subjectieve armfunctie en kwaliteit van leven uitgevoerd (Hoofdstuk 8) in opeenvolgende patiënten die een resectie van een sulcus superior tumor ondergingen tussen april 2010 en oktober 2012 (n = 20). Alle patiënten werd gevraagd de SF-36 en DASH vragenlijsten in te vullen op de dag voor de operatie en 3 en 12 maanden na de operatie. In vergelijking tot de preoperatieve scores gaven patiënten een significant grotere beperking van de armfunctie aan, zowel na 3 (P = 0.024) als na 12 maanden (P = 0.011). Significant lagere scores werden ook gerapporteerd voor het SF-36 domein fysiek functioneren na 12 maanden (P = 0.020). Scores voor het domein fysieke rol functioneren verslechterde aanvankelijk en waren significant lager na 3 maanden (P = 0.041). Met verdere follow-up verbeterde deze scores echter en na 12 maanden waren ze weer vergelijkbaar met de uitgangswaarden. Patiënten gaven significant meer pijn aan na 3 maanden (P = 0.006) en hoewel de pijnscores verbeterden was er na 12 maanden nog steeds sprake van significant meer pijn ten opzichte van de meting voor de operatie (P = 0.019). Subgroep analyse van patiënten met en zonder resectie van de T1 zenuwwortel toonde alleen significant lagere scores voor het domein gezondheidsverandering na 3 maanden voor patiënten bij wie de T1 wortel was doorgenomen. Na 12 maanden verdween dit verschil echter. Verder konden er geen verschillen worden aangetoond tussen patiënten die al dan niet aan hun dominante zijde werden geopereerd en er werden geen correlaties gevonden tussen kwaliteit van leven en radiotherapie dosis, geslacht, leeftijd of operatieve benadering. Bovenstaande bevindingen suggereren dat resectie van de T1 zenuwwortel over het algemeen goed verdragen wordt.2,47,48 Mogelijke verklaringen hiervoor zijn: (1) chemoradiotherapie heeft mogelijk een grotere impact op armfunctie dan chirurgie; (2) de functie van de T1 zenuwwortel is voor de operatie mogelijk al grotendeels verloren door compressie of invasie door de tumor; (3) door de subjectieve aard van de vragenlijsten kan het zijn dat patiënten hun functie en kwaliteit van leven mogelijk als bevredigend inschatten, rekening houdend met het feit dat ze een potentieel dodelijke aandoening hebben overleefd. Ondanks het feit dat de subjectieve armfunctie (DASH) postoperatief verslechterde, werden er geen of slechts minimale verschillen gevonden in kwaliteit van leven. Hoewel dit de grootste studie naar kwaliteit van leven en arm functie bij patiënten met sulcus superior tumoren is, kent deze studie wel enige beperkingen die bij interpretatie van de resultaten mee moeten worden gewogen. Door het lage aantal patiënten is de studie mogelijk niet 163

CHAPTER 12


robuust genoeg om kleine verschillen aan te tonen die toch klinisch relevant kunnen zijn. Bovendien kon geen multivariate analyse worden verricht om prognostische factoren te kunnen aantonen die als aangrijpingspunt zouden kunnen dienen voor het verbeteren van functionele uitkomsten en kwaliteit van leven. Ten slotte kon met deze studie alleen het effect van chirurgie op armfunctie en kwaliteit van leven worden onderzocht omdat patiënten pas na de inductie chemoradiatie werden geïncludeerd. Het precieze effect van inductie chemoradiatie op armfunctie en kwaliteit van leven blijft daarom onduidelijk. DEEL IV: Complexe chirurgie en de uitdagingen van uitgebreide resecties In dit aanvullende deel werden twee interessante casus beschreven. De eerste casus (Hoofdstuk 9) betrof een patiënt die een uitgebreide resectie van de tumor, betrokken borstwand en 3 wervels. De casus illustreert dat een complete resectie en curatie mogelijk is ondanks uitgebreide invasie van omringende structuren. Hoofdstuk 10 demonstreerde een voorbeeld van technisch falen na een partiële resectie van de eerste en tweede thoracale wervel. De patiënt ontwikkelde een progressieve kyfose en scoliose met als resultaat symptomatische compressie van het ruggenmerg. Repositie onder tractie en, in tweede instantie, dorsale laminectomie en anterieure en posterieure spondylodese werden verricht en de uitvalsverschijnselen herstelden. De casus illustreert dat vroege stabilisatie aangewezen is wanneer angulatie of dislocatie optreedt na (partiële) wervelresectie.

CONCLUSIES Sulcus superior tumoren zijn een subtype NSCLC die zich onderscheiden ten gevolge van hun lokalisatie in de long apex waar zij omring worden door belangrijke vitale structuren. Hoewel lokale controle en overleving over de jaren verbeterden, vormen afstandsmetastasen nog een belangrijk probleem. Naast andere factoren, zoals tumor stadium en complete resectie, is pathologische respons een belangrijke prognostische factor met een superieure overleving voor patiënten waarbij een complete pathologische respons wordt verkregen. Tumorgrootte en volume, gemeten met behulp van CT-scans, zijn niet sensitief genoeg om complete pathologische respons te kunnen voorspellen. Daarnaast sluit een grote tumor het verkrijgen van een complete pathologische respons niet uit. Tumorgrootte kan dus niet worden gebruikt als argument om patiënten uit te sluiten van radicale behandeling. Metabole activiteit gemeten met behulp van FDG-PET/CT-scans lijkt, vergeleken met tumorgrootte en volume, sensitiever en kan pathologische respons voorspellen. Tenslotte 164


CHAPTER 12

zijn armfunctie en kwaliteit van leven na chemoradiatie en chirurgie verminderd. Resectie van de T1 zenuwwortel wordt goed verdragen en leidt niet tot een significant afgenomen armfunctie of kwaliteit van leven.

TOEKOMSTPERSPECTIEVEN Ontwikkelen in de afgelopen decades hebben de overleving van patiënten met sulcus superior tumoren verbeterd met een 5-jaars overleving tot boven de 50%. Desalniettemin blijven afstandsmetastasen een belangrijk probleem. Hoewel metastasen en hun behandeling niet werden onderzocht in dit proefschrift, is het toch een belangrijk onderwerp om bij stil te staan en verbeteringen in behandeling zijn noodzakelijk. Een voorbeeld hiervan is het recente onderzoek naar profylactische bestraling van het brein teneinde hersenmetastasen bij NSCLC patiënten te voorkomen.49,50 Langetermijnresultaten zijn nodig om een overlevingsvoordeel aan te tonen. De zoektocht naar effectievere chemotherapie, biologicals en radiotherapie schema’s gaat door.51-54 Bovendien worden methoden onderzocht om het immuunsysteem dusdanig te beïnvloeden zodat het beter in staat is kankercellen te doden.55 De optimale combinatie van chemotherapie en meest effectieve dosering radiotherapie moet nog worden vastgesteld. In een studie door Kappers et al, werd een hoog percentage pathologisch complete respons bereikt (62%), hoewel de 5-jaars overleving slechts 37% was.7 Vergelijkbare percentages pathologisch complete respons werden gevonden in een grotere studie, waar de radiotherapie dosering 45 Gy en de 5-jaars overleving 54% was.3 Daarbij vonden Maas et al. een pathologisch complete respons in slechts 17% van de patiënten met een 5-jaars overleving van 30%.56 De meerderheid van de patiënten (30/42) in de laatste studie kreeg 45 Gy. Voor het vinden van het optimale behandelingsschema lijkt het probleem complexer dan alleen de dosering van de radiotherapie. De combinatie en het type van de gekozen chemotherapie, technieken bij het toedienen van de radiotherapie, tumorkarakteristieken en patiëntselectie zijn waarschijnlijk belangrijke factoren die bijdragen aan het verschil in resultaten welke hierboven beschreven werden. Tenslotte kan centralisatie van de behandeling in gespecialiseerde centra, door ziekenhuisvolume en chirurgische specialisatie, verder bijdragen om uitkomsten te verbeteren. Evidence-based minimale volume-normen voor chirurgische resectie ontbreken echter.57 Anatomische eigenschappen, zoals tumorgrootte en volume, zijn waarschijnlijk niet sensitief genoeg voor respons evaluatie en kunnen het optreden van complete pathologische respons 165

CHAPTER 12


niet voorspellen. Metabole activiteit, gemeten met FDG-PET/CT-scans, lijkt een veelbelovend alternatief, maar grotere studies met gestandaardiseerde protocollen voor PET acquisitie en timing zijn nodig om de toepassing voor respons evaluatie in de klinische praktijk te onderbouwen. Wanneer de betrouwbaarheid van metabole activiteit voor het preoperatief voorspellen van een complete pathologische response is bevestigd, worden toekomstige studies die response-gestuurde behandelingsstrategieën onderzoeken mogelijk haalbaar. Voorbeelden van deze strategieën zijn onder andere: intensificatie van inductie schema’s bij geen of onvoldoende respons op de follow-up FDG-PET/CT-scan, of zelfs het achterwege laten van een resectie bij een voorspelde complete pathologische respons. In toekomstige studies zou het gerechtvaardigd zijn om vroegtijdig gedurende de inductie therapie een FDG-PET/CT-scan te verrichten om te controleren of een respons optreed en zo niet, het inductie regiem (type, dosering, modaliteit) aan te passen . De metabole activiteit gemeten met FDG-PET/CT-scans is gebaseerd op de opname van FDG door metabool actieve cellen en wordt gevisualiseerd als hotspots omdat de opname van FDG in deze cellen hoger is dan dat van het omringende weefsel.58,59 Een nadeel van deze techniek is dat FDG niet specifiek is.58 Niet-maligne aandoeningen, zoals infectie, autoimmuun ziektes, chirurgische procedures en radiotherapie kunnen ook met toegenomen FDG opname gepaard gaan, voornamelijk door inflammatoire cellen.58.59 Daarnaast is bij sommige maligniteiten de opname van FDG gelijk aan dat van omringend weefsel, waardoor deze tumoren niet gedetecteerd worden met FDG-PET/CT-scans.59 De ontwikkeling van nieuwe radiofarmacons die specifiek binden aan tumorcellen, of misschien zelfs specifiek aan de cellen van de tumor bij de individuele patiënt zou daarom de betrouwbaarheid van responsevaluatie met behulp van deze technieken kunnen verbeteren. Andere biomarkers die patiënten met een goede respons kunnen identificeren worden momenteel onderzocht.55,60 Een voorbeeld hiervan is het high-mobility group box 1 (HMGB1) eiwit, dat vrijkomt uit stervende tumor cellen en anti-tumor immuun activiteit stimuleert. Studies toonden toegenomen serumspiegels van HMGB1 in patiënten die behandeld werden met chemoradiotherapie en hogere serumspiegels correleerde met verbeterde overleving waarop de hypothese dat HMGB1 expressie kan wijzen op respons op behandeling.55 Paradoxaal genoeg werden echter ook aanwijzingen gevonden dat HMGB1 invasieve groei en metastasering stimuleert. De werkelijke waarde van deze biomarker moet daarom nog opgehelderd worden. Een ander voorbeeld van een biomarker die mogelijk respons op inductie behandeling kan voorspellen is het enzym aldehyde dehydrogenase-1 166


CHAPTER 12

(ALDH-1).60 Toegenomen expressie van ALDH-1 werd gevonden in tumoren die meer resistentie vertoonden tegen inductie chemoradiatie bij verschillende kankertypen, waaronder NSCLC. Bovendien voorspelde een lage expressie van ALDH-1 het optreden van een complete pathologische respons. Het identificeren van deze en andere biomarkers kunnen bijdragen aan een robuustere methode om respons op behandeling en uitkomsten te kunnen voorspellen. De studies naar armfunctie en kwaliteit van leven, beschreven in hoofdstuk 7 en 8 van dit proefschrift, tonen aan dat er een geringe verslechtering van armfunctie en kwaliteit van leven optreedt postoperatief voor patiënten met een sulcus superior tumor die behandeld worden met chemoradiatie en chirurgie. Over het algemeen is de kwaliteit van leven echter niet significant slechter na chirurgie. Idealiter zou onze studie herhaald worden in een groter prospectief cohort patiënten waarbij metingen starten op het moment van diagnose en herhaald worden voor, tijdens en na inductie therapie en voor, tijdens en na chirurgie. Bij een dergelijke studie zou de armfunctie ook objectief gemeten kunnen worden. Door patiënten gerapporteerde uitkomstmaten worden steeds belangrijker voor zowel het wetenschappelijk onderzoek als de klinische praktijk.61 De groeiende en verouderende populatie met toenemend complexe medische voorgeschiedenissen, het toegenomen aantal behandelingsopties met verschillende effectiviteit en mogelijke bijwerkingen, de toegenomen kosten van de gezondheidszorg en vereiste kosteneffectiviteit leiden allen tot een toename in de interesse voor deze door patiënten gerapporteerde uitkomstmaten en kwaliteit van leven.61 Momenteel is er echter een gebrek aan gestandaardiseerde en gevalideerde instrumenten om deze uitkomstmaten te onderzoeken, wat vergelijkingen tussen verschillende studies en goed onderbouwde besluitvorming bemoeilijkt.61 Standaardisatie van onderzoeksmethoden en verslaglegging voor onderzoek naar door patiënten gerapporteerde uitkomstmaten kan de vergelijkbaarheid en interpretatie van deze studies verbeteren en helpt bij het goed onderbouwd maken van beslissingen voor individuele patiënten.61

167

CHAPTER 12


REFERENCES 1. Detterbeck FC. Changes in the treatment of Pancoast tumors. Ann Thorac Surg. 2003;75:1990-7. 2. Rusch VW. Management of Pancoast tumours. Lancet Oncol. 2006;7:997-1005. 3. Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, Crowley J, Hazuka M, Winton T, Johnson DH, Shulman L, Shepherd F, Deschamps C, Livingston RB, Gandara D. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol. 2007;25:313-8.

4. Fischer S, Darling G, Pierre AF, Sun A, Leighl N, Waddell TK, Keshavjee S, de Perrot M. Induction chemoradiation therapy followed by surgical resection for non-small cell lung cancer (NSCLC) invading the thoracic inlet. Eur J Cardiothorac Surg. 2008;33:1129-34.

5. Kunitoh H, Kato H, Tsuboi M, Shibata T, Asamura H, Ichinose Y, Katakami N, Nagai K, Mitsudomi T, Matsumura A, Nakagawa K, Tada H, Saijo N; Japan Clinical Oncology Group. Phase II trial of preoperative chemoradiotherapy followed by surgical resection in patients with superior sulcus non-small-cell lung cancers: report of Japan Clinical Oncology Group trial 9806. J Clin Oncol. 2008;26:644-9.

6. Pourel N, Santelmo N, Naafa N, Serre A, Hilgers W, Mineur L, Molinari N, Reboul F. Concurrent cisplatin/etoposide plus 3D-conformal radiotherapy followed by surgery for stage IIB (superior sulcus T3N0)/III non-small cell lung cancer yields a high rate of pathological complete response. Eur J Cardiothorac Surg. 2008;33:829-36.

7. Kappers I, van Sandick JW, Burgers JA, Belderbos JS, Wouters MW, van Zandwijk N, Klomp HM. Results of combined modality treatment in patients with non-small-cell lung cancer of the superior sulcus and the rationale for surgical resection. Eur J Cardiothorac Surg. 2009;36:741-6.

8. Peedell C, Dunning J, Bapusamy A. Is there a standard of care for the radical management of non-small cell lung cancer involving the apical chest wall (Pancoast tumours)? Clin Oncol (R Coll Radiol). 2010;22:334-46.

9. Junker K, Langner K, Klinke F, Bosse U, Thomas M. Grading of tumor regression in non-small cell lung cancer: morphology and prognosis. Chest. 2001;120:1584-91.

10. Tamura M, Hoda MA, Klepetko W. Current treatment paradigms of superior sulcus tumours. Eur J Cardiothorac Surg. 2009;36:747-53.

11. Pataer A, Kalhor N, Correa AM, Raso MG, Erasmus JJ, Kim ES, Behrens C, Lee JJ, Roth JA, Stewart DJ, Vaporciyan AA, Wistuba II, Swisher SG; University of Texas M. D. Anderson Lung Cancer Collaborative Research Group. Histopathologic response criteria predict survival of patients with resected lung cancer after neoadjuvant chemotherapy. J Thorac Oncol. 2012;7:825-32.

12. Blaauwgeers JL, Kappers I, Klomp HM, Belderbos JS, Dijksman LM, Smit EF, Postmus PE, Paul 168


CHAPTER 12

MA, Oosterhuis JW, Hartemink KJ, Vos CG, Burgers JA, Dahele M, Phernambucq EC, Witte BI, Thunnissen E. Complete pathological response is predictive for clinical outcome after tri-modality therapy for carcinomas of the superior pulmonary sulcus. Virchows Arch. 2013;462:547-56.

13. Landelijke Werkgroep Longtumoren. Landelijke richtlijn Niet-kleincellig longcarcinoom (versie 2.0). Utrecht: Integraal Kankercentrum Nederland; 2011.

14. Pitz CC, de la Riviere AB, van Swieten HA, Duurkens VA, Lammers JW, van den Bosch JM. Surgical treatment of Pancoast tumours. Eur J Cardiothorac Surg. 2004;26:202-8.

15. Kwong KF, Edelman MJ, Suntharalingam M, Cooper LB, Gamliel Z, Burrows W, Hausner P, Doyle LA, Krasna MJ. High-dose radiotherapy in trimodality treatment of Pancoast tumors results in high pathologic complete response rates and excellent long-term survival. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005;129:1250-7.

16. Marra A, Eberhardt W, Pöttgen C, Theegarten D, Korfee S, Gauler T, Stuschke M, Stamatis G. Induction chemotherapy, concurrent chemoradiation and surgery for Pancoast tumour. Eur Respir J. 2007;29:117-26.

17. Li J, Dai CH, Shi SB, Bao QL, Yu LC, Wu JR. Induction concurrent chemoradiotherapy compared with induction radiotherapy for superior sulcus non-small cell lung cancer: a retrospective study. Asia Pac J Clin Oncol. 2010;6:57-65.

18. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228-47.

19. Mozley PD, Schwartz LH, Bendtsen C, Zhao B, Petrick N, Buckler AJ. Change in lung tumor volume as a biomarker of treatment response: a critical review of the evidence. Ann Oncol. 2010;21:1751-5.

20. Bral S, De Ridder M, Duchateau M, Gevaert T, Engels B, Schallier D, Storme G. Daily megavoltage computed tomography in lung cancer radiotherapy: correlation between volumetric changes and local outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80:1338-42.

21. Kozak MM, Murphy JD, Schipper ML, Donington JS, Zhou L, Whyte RI, Shrager JB, Hoang CD, Bazan J, Maxim PG, Graves EE, Diehn M, Hara WY, Quon A, Le QT, Wakelee HA, Loo BW Jr. Tumor volume as a potential imaging-based risk-stratification factor in trimodality therapy for locally advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2011;6:920-6.

22. Van de Steene J, Linthout N, de Mey J, Vinh-Hung V, Claassens C, Noppen M, Bel A, Storme G. Definition of gross tumor volume in lung cancer: inter-observer variability. Radiother Oncol. 2002;62:37-49.

23. van Dam IE, van Sörnsen de Koste JR, Hanna GG, Muirhead R, Slotman BJ, Senan S. Improving target delineation on 4-dimensional CT scans in stage I NSCLC using a deformable registration tool. Radiother Oncol. 2010;96:67-72. 169

CHAPTER 12


24. Genovesi D, Cèfaro GA, Vinciguerra A, Augurio A, Di Tommaso M, Marchese R, Ricardi U, Filippi AR, Girinsky T, Di Biagio K, Belfiglio M, Barbieri E, Valentini V. Interobserver variability of clinical target volume delineation in supra-diaphragmatic Hodgkin’s disease: a multi-institutional experience. Strahlenther Onkol. 2011;187:357-66.

25. Akazawa K, Tamaki Y, Taguchi T, Tanji Y, Miyoshi Y, Kim SJ, Shimazu K, Ueda S, Yanagisawa T, Okishiro N, Imazato M, Yasuyuki K, Sato Y, Tamura S, Noguchi S. Potential of reduction in total tumor volume measured with 3D-MRI as a prognostic factor for locally-advanced breast cancer patients treated with primary chemotherapy. Breast J. 2008;14:523-31.

26. D’Amico AV, Halabi S, Tempany C, Titelbaum D, Philips GK, Loffredo M, McMahon E, Sanford B, Vogelzang NJ, Small EJ; Cancer and Leukemia Group B. Tumor volume changes on 1.5 Tesla endorectal MRI during neoadjuvant androgen suppression therapy for higher-risk prostate cancer and recurrence in men treated using radiation therapy results of the phase II CALGB 9682 study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;71:9-15.

27. Yang SN, Liao CY, Chen SW, Liang JA, Tsai MH, Hua CH, Lin FJ. Clinical implications of the tumor volume reduction rate in head-and-neck cancer during definitive intensity-modulated radiotherapy for organ preservation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;79:1096-103.

28. Yeo SG, Kim DY, Park JW, Oh JH, Kim SY, Chang HJ, Kim TH, Kim BC, Sohn DK, Kim MJ. Tumor Volume Reduction Rate After Preoperative Chemoradiotherapy as a Prognostic Factor in Locally Advanced Rectal Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;82:e193-9.

29. Sundstrom S. Palliative external beam thoracic radiation therapy of non-small cell lung cancer. In: Jeremic B , editor. Advances in radiation oncology in lung cancer. Berlin, Heidelberg: Medical Radiology 2011;453-9.

30. Zwitter M. Dutch statistics on lung cancer: Sobering experience for a new approach. J Thorac Oncol. 2012;7:269-71.

31. van Baardwijk A, Wanders S, Boersma L, Borger J, Ollers M, Dingemans AM, Bootsma G, Geraedts W, Pitz C, Lunde R, Lambin P, De Ruysscher D. Mature results of an individualized radiation dose prescription study based on normal tissue constraints in stages I to III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010;28:1380-6.

32. Fernandes AT, Mitra N, Xanthopoulos E, Evans T, Stevenson J, Langer C, Kucharczuk JC, Lin L, Rengan R. The impact of extent and location of mediastinal lymph node involvement on survival in stage III non-small cell lung cancer patients treated with definitive radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;83:340-7.

33. Yamamoto Y, Nishiyama Y, Monden T, Sasakawa Y, Ohkawa M, Gotoh M, Kameyama K, Haba R. Correlation of FDG-PET findings with histopathology in the assessment of response to induction chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006;33:140-7. 170


CHAPTER 12

34. Poettgen C, Theegarten D, Eberhardt W, Levegruen S, Gauler T, Krbek T, Stamatis G, Teschler H, Kuehl H, Bockisch A, Stuschke M. Correlation of PET/CT findings and histopathology after neoadjuvant therapy in non-small cell lung cancer. Oncology. 2007;73:316-23.

35. Laffon E, Adhoute X, de Clermont H, Marthan R. Is liver SUV stable over time in 18F-FDG PET imaging? J Nucl Med Technol. 2011;39:258-63.

36. Boktor RR, Walker G, Stacey R, Gledhill S, Pitman AG. Reference Range for Intrapatient Variability in Blood-Pool and Liver SUV for 18F-FDG PET. J Nucl Med. 2013;54:677-82.

37. Shahian DM, Neptune WB, Ellis FH. Pancoast tumors: improved survival with preoperative and postoperative radiotherapy. Ann Thorac Surg. 1987;43:32-8.

38. Davis GA, Knight S. Pancoast tumor resection with preservation of brachial plexus and hand function. Neurosurg Focus. 2007;22:E15.

39. Aaronson NK, Muller M, Cohen PD, Essink-Bot ML, Fekkes M, Sanderman R, Sprangers MA, te Velde A, Verrips E. Translation, validation, and norming of the Dutch language version of the SF-36 Health Survey in community and chronic disease populations. J Clin Epidemiol. 1998;51:1055-68.

40. Hudak PL, Amadio PC, Bombardier C. Development of an upper extremity outcome measure: the DASH (disabilities of the arm, shoulder and hand). The Upper Extremity Collaborative Group (UECG). Am J Ind Med. 1996;29:602-8.

41. Beaton DE, Katz JN, Fossel AH, Wright JG, Tarasuk V, Bombardier C. Measuring the whole or the parts? Validity, reliability & responsiveness of the disabilities of the arm, shoulder, and hand outcome measure in different regions of the upper extremity. J Hand Ther. 2001;14:128-46.

42. Simmen BR, Angst F, Schwyzer HK, Herren DB, Pap G, Aeschlimann A, Goldhahn J. A concept for comprehensively measuring health, function and quality of life following orthopaedic interventions of the upper extremity. Arch Orthop Trauma Surg. 2009;129:113-8.

43. Hayes K, Walton JR, Szomor ZR, Murrell GA. Reliability of five methods for assessing the shoulder range of motion. Aust J Physiother. 2001;47:289-94.

44. Oxford Grice K, Vogel KA, Le V, Mitchell A, Muniz S, Vollmer MA. Adult norms for a commercially available Nine Hole Peg Test for finger dexterity. Am J Occup Ther. 2003;57:570-3.

45. Mathiowetz V, Volland G, Kashman N, Weber K. Nine hole peg test [NHPT]. In: Wade DT (ed). Measurement in Neurological Rehabilitation. New York: Oxford University Press, 1992,171.

46. Van der Lee JH, De Groot V, Beckerman H, Wagenaar RC, Lankhorst GJ, Bouter LM. The intra- and interrater reliability of the action research arm test: a practical test of upper extremity function in patients with stroke. Arch Phys Med Rehabil. 2001;82:14-9.

47. Bilsky MH, Vitaz TW, Boland PJ, Bains MS, Rajaraman V, Rusch VW. Surgical treatment of superior sulcus tumors with spinal and brachial plexus involvement. J Neurosurg. 2002;97(3 suppl):301-9.

48. Mazel C, Grunenwald D, Laundrin P, Marmorat JL. Radical excision in the management of the 171

CHAPTER 12


thoracic and cervicothoracic tumors involving the spine: results in a series of 36 cases. Spine. 2003;28:782-92.

49. Gore EM, Bae K, Wong SJ, Sun A, Bonner JA, Schild SE, Gaspar LE, Bogart JA, Werner-Wasik M, Choy H. Phase III comparison of prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer: primary analysis of radiation therapy oncology group study RTOG 0214. J Clin Oncol. 2011;29:272-8.

50. Sun A, Bae K, Gore EM, Movsas B, Wong SJ, Meyers CA, Bonner JA, Schild SE, Gaspar LE, Bogart JA, Werner-Wasik M, Choy H. Phase III Trial of Prophylactic Cranial Irradiation Compared With Observation in Patients With Locally Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Neurocognitive and Quality-of-Life Analysis. J Clin Oncol. 2011;29:279-86.

51. Sutlu T, Alici E. Natural killer cell-based immunotherapy in cancer: current insights and future prospects. J Intern Med. 2009;266:154-81.

52. Rosell R, Bivona TG, Karachaliou N. Genetics and biomarkers in personalisation of lung cancer treatment. Lancet. 2013;382:720-31.

53. Cottini F, Lautenschlaeger T. Predictors of biomarkers guiding targeted therapeutic strategies in locally advanced lung cancer. Cancer J. 2013;19:263-71.

54. Salama JK, Vokes EE. New radiotherapy and chemoradiotherapy approaches for non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2013;31:1029-38.

55. Kono K, Mimura K, Kiessling R. Immunogenic tumor cell death induced by chemoradiotherapy: molecular mechanisms and a clinical translation. Cell Death Dis. 2013;4:e688.

56. Maas KW, El Sharouni SY, Phernambucq EC, Stigt JA, Groen HJ, Herder GJ, Van Den Borne BE, Senan S, Paul MA, Smit EF, Schramel FM. Weekly chemoradiation (docetaxel/cisplatin) followed by surgery in stage III NSCLC; a multicentre phase II study. Anticancer Res. 2010;30:4237-43.

57. Von Meyenfeldt EM, Gooiker GA, van Gijn W, Post PN, van de Velde CJ, Tollenaar RA, Klomp HM, Wouters MW. The relationship between volume or surgeon specialty and outcome in the surgical treatment of lung cancer: a systematic review and meta-analysis. J Thorac Oncol. 2012;7:1170-8.

58. Weber WA, Avril N, Schwaiger M. Relevance of positron emission tomography (PET) in oncology. Strahlenther Onkol. 1999;175:356-73.

59. Abouzied MM, Crawford ES, Nabi HA. 18F-FDG imaging: pitfalls and artifacts. J Nucl Med Technol. 2005;33:145-55.

60. Ajani JA, Wang X, Song S, Suzuki A, Taketa T, Sudo K, Wadhwa R, Hofstetter WL, Komaki R, Maru DM, Lee JH, Bhutani MS, Weston B, Baladandayuthapani V, Yao Y, Honjo S, Scott AW, Skinner HD, Johnson RL, Berry D. ALDH-1 expression levels predict response or resistance to preoperative chemoradiation in resectable esophageal cancer patients. Mol Oncol. 2013. pii: S15747891(13)00147-6. 172


CHAPTER 12

61. Søreide K, Søreide AH. Using patient-reported outcome measures for improved decision-making in patients with gastrointestinal cancer - the last clinical frontier in surgical oncology? Front Oncol. 2013;3:157.

173

CHAPTER 12 SAMENVATTING, BESCHOUWING EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN

Recommend Documents