casuistiek: bloedingscomplicaties bij het gebruik van de nieuwe generaties antistollingsmiddelen
Dr. Marieke JHA Kruip Internist-‐hematoloog Erasmus MC
inhoud casus indica>es nieuwe orale middelen risico op bloedingen Wat zijn de mogelijkheden bij bloedingen? conclusie
casus 76 jarige man op spoedeisende hulp intracerebrale bloeding in verband met atriumfibrilleren gebruik van an>stolling dabigatran?
casus CHA2DS2-‐VASc Condi3on
C Conges>ve heart failure (or LeL ventricular systolic dysfunc>on)
Points 1
H Hypertension: blood pressure consistently above 140/90 mmHg (or treated hypertension on medica>on)
1
A2 Age ≥75 years
2
D Diabetes Mellitus
1
S2 Prior Stroke or TIA or thromboembolism
2
V Vascular disease
1
A Age 65–74 years
1
Sc Sex category (i.e. female gender)
1
casus naar intensive care suf geintubeerd couperen? protrombine complex 40 ml labtesten: Ap^ en verdunde trombine >jd (dTT) cito; 24/7, uitslag binnen een uur
casus Ap^
normaal
dTT
< 0,1
geen aanwijzingen voor klinische relevante spiegel van dabigatran geen speciale maatregelen nodig
Inleiding
jaarverslag FNT 2010
Aangrijpingspunt nieuwe orale middelen
vergelijking nieuwe orale middelen
dabigatran
rivaroxaban
apixaban
aangrijpingspunt
trombine
factor Xa
factor Xa
dosering
2 dd
1 dd
2dd
bioavailability %
6.5
80
66
interac>e
p-‐gp remmer
cyp3A4 remmer cyp3A4 remmer
p-‐gp remmer
p-‐gp = p-‐glycoproteine transporter remmer, bv amiodarone, verapamil cyp3A4 remmer = bv ketokonazol, HIV protease inhibitors
Bauer K, JTH 2011
interac3es
Schulman, Blood, 2012
Vergelijking nieuwe orale middelen
dabigatran
rivaroxaban
apixaban
piek-‐spiegel, uur
1-‐2
2.5-‐4
3
T1/2, uur
9-‐13
7-‐11
8-‐15
renale klaring %
80
66
25
zwangerschap
nee
nee
nee
lacta>e
nee
nee
nee
Bauer K, JTH 2011
huidige stand van zaken: registra3e geregistreerd voor VTE profylaxe bij elec>eve orthopedische ingrepen (THP/TKP) dabigatran rivaroxaban apixaban geregistreerd voor behandeling acute DVT en longembolie rivaroxaban geregisteerd voor preven>e trombo-‐embolie bij atriumfibrilleren dabigatran
vanaf 1 december 2012 vergoeding
rivaroxaban
vanaf 1 december 2012 vergoeding
apixaban
NOACs bij atriumfibrilleren
Adam S, Ann Int Med 2012 4
NOACs bij veneuze trombose
Adam S, Ann Int Med 2012 4
fatale bloedingen bij NOACs
Adam S, Ann Int Med 2012 4
klinische relevante bloedingen bij NOACs
Adam S, Ann Int Med 2012 4
Holster L, Gastroenterology 2013
Rivaroxaban voor atriumfibrilla3e: bloedingen
Patel M, NEJM 2011
Apixaban: klinische relevante bloedingen
Granger C, NEJM 2011
bloedingen 1-‐2% per jaar klinische relevante bloedingen 340.000 pa>enten met vitamine K antagonisten 3.400-‐6.800 bloedingen per jaar
Protrombine complex bij NOACs
2
3
4
conclusie: rivaroxaban
correc>e van stollingstesten met PCC
dabigatran
geen correc>e van stollingstesten met PCC
muizen studie intracerebrale bloeding geinduceerd
Zhou, Stroke 2013
4
Zhou, Stroke 2013 4
Zhou, Stroke 2013 4
conclusie: alle interven>es gaven afname van intracerebrale bloeding correc>e van stollingstesten was niet bepalend voor klinisch effect
an3dota nog geen specifieke an>dota beschikbaar komen er wel aan! ontwikkelingen met: § an>lichaam tegen dabigatran § inac>eve factor Xa
an3-‐dabigatran an3lichaam competeert voor binding aan trombine 350-‐hogere affiniteit
Schiele F, Blood 2013
inac3eve FXa bindt zowel directe Xa remmers als an>trombine dat is geac>veerd door LMWH of fondaparinux
Schiele F, Blood 2013 Lu G, Nature Medicine, 2013
onderwerpen: § werking § indicaties § niet voorschrijven of terughoudend bij § voorschrijven § dosering § laboratoriumtesten § omzetten van NOAC naar VKA en andersom § beleid bij bloedingen § beleid bij operaties
beleid bij bloedingen meet dTT, an>-‐Xa, APTT, PT, Hb, trombocyten-‐aantal, nier-‐ en leverfunc>es milde bloeding: § lokale hemostase bereiken, mechanische compressie § dosis dabigatran uitstellen § let op co-‐medica>e (trombocytenaggrega>eremmers?), eventueel stoppen § tranexaminezuur overwegen bij slijmvliesbloedingen; 3-‐4dd1 gram po/iv
bij erns>ge bloeding, zie boven en daarnaast ook: § chirurgische hemostase § hemodynamische ondersteuning, erytrocyten-‐transfusie § bij trombopenie (trombo < 50x10.9/L) of trombopathie (medica>e!); trombocyten-‐transfusie § protrombinecomplex (4-‐factoren concentraat, Cofact®) 25 IU factor IX/kg i.v., eventueel herhalen; 250 IU FIX= 10 ml Cofact® § ac>eve kool (bloeding < 2 uur na inname); 1 gram/kg lichaamsgewicht
bij levensbedreigende bloeding, zie boven en daarnaast ook: § protrombinecomplex (4-‐factoren concentraat, Cofact®) 50 IU factor IX/kg i.v., eventueel herhalen; 250 IU FIX = 10 ml Cofact® § óf recombinant Factor VIIa (rFVIIa,Novoseven®, Novo Nordisk) 90 microgram/kg i.v. § óf geac>veerd protrombinecomplex (FEIBA®, Baxter) 50 IU/kg i.v. § hemodialyse alleen bij dabigatran overwegen (vooral bij nierfalen)
Diagnostiek patient met bekende NOACs Vraag: klinische relevante antistolling aanwezig?
Patient gebruikt Dabigatran
Patient gebruikt Rivaroxaban
APTT bepalen
PT bepalen
APTT verlengd: Dabigatran aantoonbaar
APTT normaal: (>2 uur na inname)
dTT bepalen
PT normaal: (> 2 uur na inname)
PT verlengd:
anti-Xa bepalen
Rivaroxaban aantoonbaar
Uitslag normaal
indien mogelijk wachten zie protocol voor correctie hemostase stollingslab herhalen
dTT ≥10 ng/mL: indien mogelijk wachten zie protocol voor correctie hemostase stollingslab herhalen
anti-Xa > 5 ng/mL:
klinisch relevante antistolling onwaarschijnlijk
indien mogelijk wachten zie protocol voor correctie hemostase stollingslab herhalen
indien mogelijk wachten zie protocol voor correctie hemostase stollingslab herhalen
Febrruari 2013 M.P.M. de Maat/M. Kruip
conclusies § beleid bij bloedingen >jdens het gebruik van nieuwe genera>e an>stollingsmiddelen begint met de algemeen geldende maatregelen § bij erns>ge bloeding kan PCC gegeven worden § effec>viteit is nog niet bewezen in studies § lokaal procotol is belangrijk!!
