CHELATION CH E L A T A C E
Chelation effect Ch e l á t o r o v ý e f e k t
Ligand Iont kovu v roztoku neexistuje jako izolovaná částice, ale jako komplex s ligandy, kterými jsou jiné přítomné molekuly (včetně rozpouštědla) či ionty. Existují tedy ve formě komplexních iontů či koordinačních sloučenin různé stability. Komplexy mohou být neutrální (non-ionic), kationické či anionické v závislosti na náboji centrálního kovu a koordinujících ligandů. Celkový počet bodů připojení k centrálnímu kovu se nazývá koordinačním číslem. Termín ligand (z latinského ligare = vázat) poprvé použil Alfred Stock v roce 1916 (chemie křemíku). Review o termínu ligand v chemii viz W.H. Brock, K.A. Jensen, C.K. Jorgensen and G.B. Kauffman, Polyhedron, 2, 1983, 1-7. Ligandy dělíme podle počtu vazebných míst na unidentátní (monodentátní), bidentátní, tridentátní, …, multidentátní, ... polydentátní (též n-dentátní). Koncept komplexů kovů pochází od Alfreda Wernera ( Nobelova cena 1913 )
Ligand versus substrát
Bidentate host
=
Bidentátní ligand
ALE
Two-binding-site guest
=
Dvouvazný substrát
Stabilita komplexu – konstanta stability Stabilita komplexu odráží stupeň asociace jednotlivých složek zahrnutých v rovnovážném procesu. Čím silnější asociace, tím větší stabilita komplexu. Stabilita je kvantitativně charakterizována rovnovážnou konstantou (asociační konstanta, konstanta stability, stability constant, formation constant, association constant). M + 4 L = ML4 Stepwise stability constants … mikrorovnováhy M + L = ML ML + L = ML2 ML2 + L = ML3 ML3 + L = ML4
K1 K2 K3 K4
= = = =
[ML] / [M] [L] [ML2] / [ML] [L] [ML3] / [ML2] [L] [ML4] / [ML3] [L]
Overall stability constant – Celková konstanta stability β4 = [ML4] / [M] [L]4 Disociační konstanta = (konstanta stability) -1 (instability constant, dissociation constant)
Stabilita komplexu – konstanta stability
Cu(NH3)42+
Cu2+ + 4 NH3
β4 = [ML4] / [M] [L]4 = [Cu(NH3)42+] / [Cu2+] [NH3]4 M + L = ML ML + L = ML2 ML2 + L = ML3 ML3 + L = ML4
K1 K2 K3 K4
= = = =
[ML] / [M] [L] [ML2] / [ML] [L] [ML3] / [ML2] [L] [ML4] / [ML3] [L]
log K1 log K2 log K3 log K4
= = = =
4,0 3,2 2,7 2,0
log β4 = 11,9
β4 = [ML4] / [M] [L]4 = K1 · K2 · K3 · K4 Obecně
βn = K1 ⋅ K2 ⋅ K3 ⋅ K4 ... Kn
ΠK i=n
βn =
i
i=0
Σ log K i=n
log βn =
i
i=0
Chelation effect – Chelátový efekt Chelátový efekt je zřejmý z porovnání reakcí (komplexace) iontu kovu (M) s a) chelátorovým ligandem (multidentátní ligand) b) ekvivalentním monodentátním ligandem Například:
pyridin (py) ethan-1,2-diamin (en)
vs. vs.
2,2’-bipyridyl (bipy) amoniak či methylamin
N py
N
N
bipy
Chelation effect – Chelátový efekt
Reakce pyridinu (py) a 2,2'-bipyridinu (bipy) s Ni2+
log β
Ligand 2 py
3,5
1 bipy
6,9
4 py
5,6
2 bipy
13,6
6 py
9,8
3 bipy
19,3
∆G° [kJ.mol -1] -20
+3,4
-19
-39 -32
+8,0
-46
-78 -56
+9,5
-54
-110
N py
N
N
bipy
Reakce amoniaku (NH3) a ethan-1,2-diaminu (en) s Cd2+ Ligand
log β
2 NH3
4,95
1 en
5,84
4 NH3
7,44
2 en
10,62
∆G° [kJ.mol -1]
+0,89 +3,18
-28,2 -33,3 -42,5 -60,7
-5,1 -18,2
Reakce amoniaku (NH3) a ethan-1,2-diaminu (en) s Ni2+ Ligand
log β
∆G° [kJ.mol -1]
1 NH3
2,8
-16
2 NH3
5,0
-28,5
1 en
7,5
3 NH3
6,6
-37,7
4 NH3
7,9
-44,9
2 en
13,9
5 NH3
8,6
-49,1
6 NH3
8,6
-49,2
3 en
18,3
+2,5
+6,0
+9,7
-42,8
-79,1
-104,4
-14,3
-34,2
-55,2
Chelátový efekt
...
Definice
Komplex kovu s multidentátním ligandem je vždy termodynamicky stabilnější (má vyšší hodnotu konstanty stability) než komplex s odpovídajícím počtem monodentátních ligandů.
Chel = log K1(n-dentátní) – log βn(1-dentátní)
G. Schwarzenbach, Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 2344
Chelation effect – Chelátový efekt
The chelate effect describes the enhanced affinity of chelating ligands for a metal ion compared to the affinity of a collection of similar non-chelating ligands for the same metal. Usually these ligands are organic compounds, and are called chelants, chelators, chelating agents, or sequestering agents.
Chelants are chemicals that form soluble, complex molecules with certain metal ions, inactivating the ions so that they cannot normally react with other elements or ions to produce precipitates or scale. Due to these special chemical and physical properties, chelating agents are an essential ingredient in many commercial products. They deliver many key benefits including chemical and microbial stability as well as final product performance.
Chelation - Chelatace Chelation is a chemical reaction in which there is a combination with a metal to form a ring-shaped molecular complex in which the metal is firmly bound and isolated. Chelation is chemical reaction of a metallic ion (e.g., calcium ion) with a suitable reactive compound (e.g., EDTA) to form a compound in which the metal ion is tightly bound. Chelating agent is a substance which combines with a metallic ion to produce an inert chelate, e.g. EDTA, penicillamine.
Chelation is the process by which a molecule encircles and binds to a metal and removes it from tissue. Chelation is medical treatment in which heavy metals are flushed from the bloodstream by means of a chelator that binds metal ions; used in cases of mercury or lead poisoning. Chelation therapy is the use of a chelating agent to bind firmly and sequester metallic poisons. Chelating agent is a substance that promotes chelation. Chelating agents are used in the treatment of metal poisoning.
Chelation – Chelatace Chelation is the formation or presence of bonds (or other attractive interactions) between two or more separate binding sites within the same ligand and a single central atom. The ligands are usually organic compounds, and are called chelants (chelanty), chelators (chelátory), chelating agents (chelatační činidla), or sequestering agents (maskovací činidla). Chelants are chemicals that form soluble, complex molecules with certain metal ions, inactivating the ions so that they cannot normally react with other elements or ions to produce precipitates or scale.
Metal-EDTA Chelate - Chelát
The ligand forms a chelate complex (chelátový komplex) with the substrate. The term is reserved for complexes in which the metal ion is bound to two or more atoms of the chelant.
Chelation - Chelatace
odvozeno z řeckého χηλή, chelè klepeto.
Termín chelate (chelát) poprvé použili v roce 1920 Sir Gilbert T. Morgan a H. D. K. Drew: "The adjective chelate, derived from the great claw or chele (Greek) of the lobster or other crustaceans, is suggested for the caliperlike groups which function as two associating units and fasten to the central atom so as to produce heterocyclic rings."
Morgan, Gilbert T.; Drew, Harry D. K.: J. Chem. Soc., Trans. 1920, 117, 1456.
THE
NOSE
CHELATION
Chelation effect – Chelátový efekt β2 =
Bidentátní
Unidentátní
K1 =
[ML2] [M] · [L]2 [ML]
jednotky
M-2 = L2.mol-2
!!! jednotky
M-1 = L.mol-1
[M] · [L]
PROBLÉM … Různé jednotky = nelze porovnávat Změna jednotek, např. použití mol.mL-1 místo mol.L-1 může otočit znaménko nerovnosti K1 > β2 tedy i smysl chelátového efektu !!!
ŘEŠENÍ
xi =
ni
Σ ni
použít molární frakce = molární zlomky
bezrozměrné konstanty Kx
=
ci
Σ ci
zředěné roztoky
Σ ni ≈ nsolvent Σ ci ≈ csolvent
xi ≈
ci csolv
Chelation effect – Chelátový efekt K1 =
β2 =
[ML] [M] · [L] [ML2] [M] ·
Kx = Kx
[L]2
=
[ML] [M] · [L]
·
1 / csolv 1 / csolv
·
1 / csolv 1 / csolv
xML2 Kx 1 = = · xM · xL2 (csolv)2 (csolv)2
=
xML xM · xL
csolv
obecně
K1 · csolv = βn · csolvn
log K1 = log βn + (n-1) log csolv
·
1
βn =
Kx = csolv
Kx (csolv)n
molární koncentrace vody ve vodě 1000 / 18 = 55,5
Pro rovnováhy ve vodném prostředí:
log K1 (n-dentate) = log βn (unidentate) + (n-1) log 55,5
Chelation effect – Chelátový efekt a) log K1 (n-dentate) = log βn (unidentate) + (n-1) log 55,5 Primární i sekundární aminy jsou však výrazně nukleofilnější než-li amoniak. Aproximace bazicitou, pKa aminy / amoniak = ca. 10,6 / 9,2 = 1,152
b) log K1 (n-dentate) = 1,152 log βn (unidentate) + (n-1) log 55,5 Komplexace (chelatace) Ni2+ s H2N-(CH2CH2NH)n-1-H Polyamin
EN
DIEN
TRIEN
TETREN
PENTEN
Denticity n
2
3
4
5
6
log βn (NH3)
5,08
6,85
8,12
8,93
9,08
a)
6,8
10,3
13,4
15,9
17,8
b)
7,6
11,4
14,6
17,3
19,2
experiment
7,47
10,96
14,4
17,4
19,1
Rule of average enviroment
O
log K1
H2N
NH2
H2N
O-
O -O
O O-
Cu2+
10,48
8,15 (ø = 8,36)
6,23
Ni2+
7,35
6,18 (ø = 6,28)
5,16
Cr2+
5,48
4,74
(vyp. 4,00)
Pb2+
5,04
4,87 (ø = 4,98)
4,91
Rule of average enviroment OXINE
N O-
PHEN
N
N
CAT
-O
O-
Chelation effect – Chelátový efekt Dojde-li k připojení prvního atomu (centra) bidentátního ligandu k iontu kovu (substrátu), druhý atom (centrum) tohoto ligandu se může pohybovat pouze v omezeném prostoru – jeho entropie je oproti entropii volného unidentátního ligandu menší.
G. Schwarzenbach, Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 2344
KONSTANTA STABILITY ENTROPIE SYSTÉMU RIGIDITA SYSTÉMU
(PREORGANIZACE)
Rigidity effect - preorganization
Multiple Juxtapositional Fixedness (Busch, 1970) = lack of end groups and rigidity effects leads to more stable complexes for topologically complex ligands if complementarity is satisfied.
Pre-Organization (Cram, 1984): Ligands pre-formed into size and geometry match for the metal ion do not require entropically costly reorganization to bind. This savings in entropy leads to more stable complexes.
Problém: Přílišná preorganizace může ztížit (či zcela znemožnit) přístup iontu (substrátu) do vazebného místa. Vyšší preorganizace vede obvykle (vždy?) ke zpomalení komplexace = kinetika reakce.
Ligand (chelátor) + Iont kovu (např. Gd3+)
Komplex (chelát)
E NERGIE
Makrocyklický ligand + Gd3+
Lineární ligand + Gd3+
∆G°=
odráží termodynamickou stabilitu komplexu tj. rovnovážnou konstantu komplexace. Čím zápornější hodnota tím stabilnější komplex. ∆E*
∆E*
∆E*
∆G
volná Gibbsova energie
= aktivační energie
odráží kinetickou stabilitu komplexu tj. rychlost komplexace a dekomplexace. Čím větší hodnota tím pomalejší reakce.
∆G
Makrocyklické ligandy mají lepší vlastnosti
KOMPLEX
KOMPLEX
Rigidity effect More rigid ligands (assuming complementarity) make more stable complexes M
L
t½
Cu2+
en
0,006 s
1
Cu2+
0,025 s
4
Cu2+
295 min
3 000 000
Ni2+
dien
poměr
0,07 s
1
Ni2+
7 min
6 000
Ni2+
90 days
111 000 000
Chelation effect – Chelátový efekt
∆G°
= -RT.ln β
∆G°
=
∆H°
- T ∆S°
Reakce amoniaku a ethane-1,2-diaminu s Cd2+ ∆G°
∆H°
∆S°
kJ.mol-1
kJ.mol-1
J.mol-1.K-1
4,95
-28,24
-29,79
-5,19
1 en
5,84
-33,30
-29,41
+13,05
4 NH3
7,44
-42,51
-53,14
-35,50
2 en
10,62
-60,67
-56,48
+13,75
Ligand
log β
2 NH3
Entropie !!!
Chelation effect – Chelátový efekt
∆G°
∆G°
= -RT.ln K
Cd2+ + 4 CH3NH2 log β = 6,55
∆G°=
=
∆H°
- T ∆S°
[Cd(CH3NH2)4]2+ - 37,4
∆H°=
- 57,3
-T∆S°= + 19,9
kJ.mol-1
× Cd2+ + 2 en log β = 10,62
(en = H2N-CH2CH2-NH2)
[Cd(en)2]2+ ∆G°=
- 60,7
∆H°=
- 56,5
-T∆S°= - 4,2
kJ.mol-1
Chelátový efekt má příčinu v entropii.
Chelation effect – Chelátorový efekt Reakce amoniaku (NH3) a ethan-1,2-diaminu (en) s Ni2+ Ni2+ + 6 NH3 Ni2+ + 3 en [Ni(NH3)6]2+ + 3 en
=
6 NH3
8,6
3 en
18,3
∆H°
- T ∆S°
Měřením při různých teplotách
!!!
[Ni(en)3]2+ + 6 NH3
log β
Ligand
∆G°
[Ni(NH3)6]2+ [Ni(en)3]2+
∆G°
[kJ.mol -1]
-48,3
+9,7
-102,7
-54,4
= -29 kJ.mol-1 -T∆S° = -25 kJ.mol-1 ∆S° = +84 J.K -1.mol-1 ∆H°
Není obvyklé, aby při substitučních reakcích byl ∆H°~ -T ∆S°
!!!
Chelation effect – Chelátorový efekt
[Ni(NH3)6]2+ + 3 en
[Ni(en)3]2+ + 6 NH3 ∆H° ∆S°
= -29 kJ.mol -1 = +84 J.K -1.mol-1
a) Ze 4 chemických individuí vzniká 7 individuí vznikají 3 chemické individua navíc zvýší se neuspořádanost systému = entropie b) Formování komplexu Dva monodentátními ligandy vyžadují dvě samostatné srážky.
× Jeden bidentátní ligand vyžaduje jednu srážku a následné rotace kolem vazeb. c) Disociace komplexu K oddálení jednoho monodentátního ligandu je nutno přerušit jednu vazbu.
× K oddálení jednoho bidentátního ligandu je nutno přerušit dvě vazby.
Transfusional Iron Overload in Thalassemia Talasémie je souborné označení pro několik dědičných onemocnění krve, které vznikají v souvislosti s poruchou tvorby některé ze složek krevního barviva hemoglobinu. V typickém případě je tato nemoc důsledkem poruchy tvorby bílkovinné podjednotky α (tzv. α-talasémie) či ß (tzv. ß-talasémie) – vzácné podjednotky γ a δ způsobují talasémii jen zřídka. Talasémie patří mezi tzv. hemoglobinopatie. Dochází k částečnému či totálnímu nedostatku hemoglobinových podjednotek, čímž vznikají problémy s dopravováním kyslíku ke tkáním. 120
100
Death n ro I l
Iron (g)
80
60
Tr
Cardiac Failure
na Hypoparathyroidism o i s fu Hypothyroidism s n a
40
Diabetes
Hypogonadism Cardiac arrhythmia
20
Hepatic Fibrosis --> Cirrhosis
0 1
3
5
7
9
11
Age (years)
13
15
17
19
Iron Accumulation in Transfusion-dependent Anemias Blood Transfusion 0.3-0.5 mg iron/kg/day In a 50kg person ⇓ 15-25 mg/day
Iron Excretion (Urine & Feces) 1-2mg/day
Iron Accumulation 13-24 mg/day
MECAM
Chelátory železa
BAMTPH
Enterobactin
HBED FDO
Deferoxamine
Chelátory železa O
OH N
H2N
NH
(desferrioxamine B, desferoxamine B, DFO-B, DFOA, DFB or desferal) je bakteriální siderofor produkovaný Streptomyces pilosus. Odstraňování železa z těla thalassemie a myelodysplastic syndrome.
O
N
Deferiprone
O
(Ferriprox) pro léčbu thalassaemie v Evpropě a Asii, pro podezření ze zapříčinění hepatic fibrosis nepovolen v Kanadě a USA.
O
OH H N
N
O N O
O
Deferasirox (Exjade) léčba thalassemie, způsobuje selhání ledvin a cytopenias O HO
N
N N
OH
HO
OH
Chelátory Penicillamine (Cuprimine, Depen) je matabolitem penicilinu, avšak antibiotické účinky nemá. Jako chelátor se k léčbě
O
používá
OH
HS
D-penicillamin
neb
L-penicillamine
inhibuje
účinek pyridoxinu a je tudíž toxický. Používá se (50 let) k léčbě Wilsonovi nemoci, která spočívá v poruše
NH2
metabolismu mědi (nedostatečné vylučování). Používal se též k léčbě otrav rtutí.
HS
Dimercaprol (INN, British anti-Lewisite = BAL) antidotum pro
HS
OH
Lewisite, používá se v léčbě otrav aresenem, rtutí, olovem a dalšími kovy. Též k léčbě Wilsonovy nemoci.
COOH COOH
HOOC
N
N COOH
DTPA,
N
COOH
SH
COOH
SH
Dihydrolipoic acid, Hg2+
léčba otrav Am, Pu, Cf, Cm, Bk,
extrakce Zn, Fe, Cu, Mn. Komplex s Gd3+ = Magnevist – první kontrastní činidlo MRI.
COOH N
HOOC
COOH
N COOH
BAPTA, Ca2+, Mg2+, Zn2+
Gd-DTPA, Gadopentic acid
Chelatometrie, chelatony COOH
HOOC
Chelaton 1 HOOC
N
COOH
N
Kyselina nitrilotrioctová COOH
(NTA)
HOOC
N
COOH
Chelaton 2 Kyselina ethylendiamintetraoctová HOOC
NaOOC
COONa
N
N
(EDTA)
COOH
COOH
Chelaton 3 Disodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA,2Na)
Chelaton 4
N
COOH
N
COOH COOH
Kyselina 1,2-diaminocyklohexan-N,N,N`,N`-tetraoctová
Chelatační činidla
Jedním z nejdůležitějších chelatačních činidel je Ethylendiamintetracetát, EDTA4-
• Vazba Ca2+ v koupelnových čističích • používají zubaři pro odstranění „anorganiky“ při ošetření zubních kanálků • Prevence krevních sraženin • Odstraňování těžkých kovů z organismu (otrava Pd2+, Hg2+, …) • K rozpuštění železa v rostliných hnojivech • K odstranění železité chutě z majonézy (vyrábí se v kovových nádobách)
A Selective Fluoroionophore Based on BODIPY-functionalized Magnetic Silica Nanoparticles: Removal of Pb2+ from Human Blood Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1239 CHEF (chelation-enhanced fluorescence) effect
100 ppb
4 ppb
Chelátový efekt
Kooperativita
VÍCEVAZNÁ INTERAKCE
Q U E S T
A1
A2
I IIIIIIII D1
βn =
H O S T
(csolv)n
ve vodném prostředí csolv = 55,5
IIII III
IIIIIIIIIII D2
Kx
Ktx = K11x · K12x · K22x · K33x · K34x = (55,5)n · K11 · K12 · K22 · K33 · K34
A3
Ktx = 55,5 · Kt
IIII
CE C A
OR T P
II IIIIIII D3
D4
DONOR například:
Kt = (55,5)n-1 · K11 · K12 · K22 · K33 · K34
5 konstant po 1
Kt = 107
5 konstant po 0,1
Kt = 102
Cooperativita ∆GAB°
∆GS
=
=
∆GAi
∆GA°
+
+
∆GBi
+
∆GS
∆GAi
=
∆GAB°
-
∆GA°
∆GBi
=
∆GAB°
-
∆GB°
-
∆GAB°
∆GB°
∆GS
> 0
pozitivní kooperativní effekt
∆GS
< 0
negativní kooperativní effekt
Chelátový efekt
podand Chelátový efekt + makrocyklický efekt
corand Chelátový efekt + makrobicyklický efekt
cryptand
stabilita komplexu
( rigidita ) preorganizace
stupně volnosti
unidentate ligand
Preorganizace Vznik komplexu lze rozdělit na dva děje: a) reorganizace struktury ligandu (entropie, energeticky nevýhodné) b) vznik vazebných interakcí (enthalpie, energeticky výhodné)
Pokud je energie získaná vazebnými interakcemi větší než energie
potřebná k reorganizaci struktury, pak dochází ke vzniku „stabilního“ komplexu.
Pokud molekula ligandu nemusí při komplexaci významně měnit
strukturu (geometrii), nazývá ji za preorganizovanou. COO -
log K (Ca2+) = 10,6 N - OOC
COO -
log K (Ca2+) = 12,5
COO -
N
N
COO -
N
COO COO -
- OOC G. Schwarzenbach, Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 2344
Komplementarita
Preorganizace = geometrie molekuly, pozice vazebných skupin v prostoru
Komplementarita =
vhodnost
vazebných
skupin
ligand-substrát,
komplementarita
elektronového charakteru, tj. polarita, schopnost být donorem/akceptorem vodíkové
vazby,
tvrdost/měkkost
vazebného
centra,
kyselina/báze, ...
Donald Cram:
„To complex, hosts must have
binding sites which cooperatively contact and attract binding sites of quests without generating strong nonbonded repulsions.“
Lewisova
Hard-Soft Acid-Base Classification of Metals and Ligands Hard acids
Hard bases
H+, Li+, Na+, K+,
F-, Cl-, H2O, OH-, O2- , NO3-,
Mg2+, Ca2+, Mn2+,
RCO2-, ROH, RO-, phenolate
Al3+, Cr3+, Co3+, Fe3+,
CO3-, SO42-, PO43-, NH3, RNH2
Borderline acids
Borderline bases
Fe2+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, Sn2+
NO2-, Br-, SO32-, N3-
Pb2+, Ru3+
Pyridine, imidazole,
NH N
Soft acids
Soft acids
Cu+, Ag+, Au+, Cd2+, Hg2+, Pt2+
I-, H2S, HS-, RSH, RS-, R2S, CN-, CO, R3P
Komplementarita a Preorganizace vazba
K+
H3C
v CH3OH při 25 °C
O
O
O
O
O
O
O
O O
Dusík (měkká báze) není komplementární draslíku (tvrdá kyselina)
H3C
O
O
O
pentaglym (EG5)
[18]crown-6
log K = 2,4
log K = 6,1
H 3C
O
O
O
O
O
O
O O
NH
HN
H 3C
N
N
N
N
O
O
O
O
O
O O
O
diaza[18]crown-6
lariat ether
[2,2,2]cryptand
log K = 2,0
log K = 4,8
log K = 10,0
Komplementarita a preorganizace
Ka = 3400
Ka = 700
Ka = 170
Ka = 3
preorganizace komplementarita
analyt
preorganizace Ka = 6200
Ka = 3
Makrocyklický efekt II
I
III
O
O
IV
O
O
O
NH HN
O
O
NH HN
O
NH HN
O O
O
Acyclic
I
III
Cyclic
II
IV
Solvent
CH3OH
H2O
NH2
O
NH2
Iont
∆∆G°
∆∆H°
-T∆∆S°
Na+
-16,1
-15,5
-0,63
K+
-23,0
-2,50
-20,1
Rb+
-19,5
-2,89
-16,4
Cs+
-15,3
-11,0
-3,89
Ba2+
-25,4
-23,3
-2,01
Pb2+
-27,2
-18,6
-8,37
Cu2+
-18,8
-19,7
+0,84
Ni2+
-15,9
-23,0
+7,11
Zn2+
-16,3
-12,1
+4,18
