Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia Tanszék
Aszpidoszpermánvázas és rokon indolalkaloidok, valamint analogonjaik szintézise PhD tézisek
Készítette: Éles János
Témavezető: Dr. Kalaus György egyetemi tanár
2004
1. Bevezetés, célkitűzés A napjainkban alkalmazott gyógyszerkutatás jelentős figyelmet szentel a természetben
előforduló
hatóanyagok
felkutatására
és
azok
biológiai
értékelésére, noha több egyéb kutatási eljárás is teret nyert az elmúlt években. A jövőben is feltehetően jelentős szerephez jut a természetes anyagok (pl.: az alkaloidok)
kutatása,
hiszen
az
úgynevezett
„vezér”
(lead) molekula
kiválasztására az élő szervezetek szinte „tálcán” kínálják a bonyolult, sok esetben
több
aszimmetriacentrumos
molekulákat
a
biológusok
és a
farmakológusok vizsgálatai számára. A
növényekből
izolált
indolalkaloidok
jelentős
része
az
aszpidoszpermánvázas alkaloidok családjába sorolható. A doktori munkám megtervezésekor célul tűztük ki egy új, egyszerű aszpidoszpermánváz felépítési stratégia kidolgozását, velejárójaként néhány alkaloid és rokon származékainak az előállítását. Vizsgálat tárgyává kívántuk tenni továbbá az eddigi munkák során az aszpidoszpermánváz D gyűrűjének a kialakítása kapcsán bizonyos esetekben tapasztalt izomerizációs jelenségeket is. Az eltervezettek a munka során bővültek, természetes taberzoninból kiinduló szintézisekkel epoxi-gyűrűt tartalmazó alkaloidok első szintéziseit is céljaink közé vettük.
2
2. Aszpidoszpermánvázas alkaloidok és alkaloidszerű molekulák szintézise∗ Az aszpidoszpermánváz felépítését olyan konvergens szintézisstratégiával kívántuk megvalósítani, mellyel a bioszintetikus utat követve, stabil szekodin típusú intremediereken keresztül juthatunk el a célmolekulákhoz. A 6 maszkírozott
akril-észter
funkciót
tartalmazó
triptamin
származékot
választottuk szintézisstratégiánk kulcsintermedierjéül. A nevezett molekula szintézisét a kutatócsoportunkban korábbiakban előállított amino-alkoholból (1) több lépésben valósítottuk meg (1→2→3→4→5→6)(1. ábra). 2 NH R
N
R1
H 1 R = CH2OH, R2 = C(Ph)3 2 R1 = CH2OCOPh, R2 = C(Ph)3 3 R1 = CH2CN, R2 = C(Ph)3 4 R1 = CH2COOCH3, R2 = C(Ph)3 5 R1 = CH(CH2OH)COOCH3, R 2 = C(Ph)3 6 R1 = CH(CH2OH)COOCH3, R 2 = H 1
1. ábra A továbbiakban az aszpidoszpermánváz prekurzorának tekinthető stabil szekodinol származékokat (7a és 7b) a kulcsintermedier (6) és a megfelelően kialakított aldehidek vagy aldehid-ekvivalensek reakciójával állítottuk elő. Az így nyert molekulákból vízkihasítással kialakítottunk egy olyan dién rendszert (8), mely a molekula D gyűrűjében található dienofil szerkezeti résszel Diels-Alder típusú cikloaddíciós reakcióba lép és ezzel a 3-oxovinkadifformin (9a), valamint a 3-oxominovincin (9b) kialakulásához vezet el. A 9a és a 9b szintézise egyben az irodalomban leírtak szerint a vinkadifformin (9c) és a minovincin (9d) szintéziét is jelentette (2. ábra).
A bemutatott vegyületek racemátok, ábrázolásukban azonban csak az egyik enantiomert tüntettem fel. ∗
3
Y NH2
N X
N
OH
H
COOCH3
H COOCH3 7a X = O 7b X = H2
6 Y N
OH
N
Y H
N
N
D X
X N
COOCH3 H 9a X = H2, Y =O 9b X = Y = O 9c X = Y = H2 9d X = O, Y = H2
H
COOCH3
8
2. ábra 3. Epoxi-gyűrűt tartalmazó aszpidoszpermán- és kvabrachaminvázas alkaloidok
első
szintézise
sztereoszelektív
természetes
(-)-taberzoninból
oxidációs
reakciók
megvalósításával A
továbbiakban
((-)-10)
kiindulva
az
aszpidoszpermán- és a kvabrachaminváz 14-es és 15-ös poziciójában epoxigyűrűt tartalmazó alkaloidok első szintézisét valósítottuk meg. A taberzonin C14-C15 kettős kötését a 90-es években népszerűvé vált dimetildioxiránnal próbáltuk oxidálni. A reakció során nem a várt átalakulás játszódott
le,
hanem
az
ismert
aszpidoszpermán→eburnán
gyűrűtranszformáció valósult meg (11a+b)(3. ábra). N
H
14 15
H N
N H
N
HO H3COOC
COOCH3
(-)-10
(+)-11a+b
3. ábra 4
Ezt követően először a vázrendszer, majd az oxidálószer módosításával próbáltuk
elvégezni
az
epoxi-gyűrű
kialakítását.
Az
egyszerűbb,
kvabrachaminvázas molekulák ((+)-12a és (+)-12b) oxidációja terc-butilhidroperoxiddal trifluorecetsav jelenlétében eredményesnek bizonyult ((+)-13a és (+)-13b). A vázrendszer térszerkezetének köszönhetően sztereoszelektív reakciókban alakult ki az epoxi-gyűrű, melyek érintett szénatomjainak a konfigurációja 14S és 15R. Ezen felismerés tette lehetővé a (-)-lochnericin ((-)-14) első szintézisének a megvalósítását (4. ábra).
N
N
S R
N
N
R (+)-12a R = H (+)-12b R = CH3
R (+)-13a R = H (+)-13b R = CH3 N
H
O
O
N H COOCH3 (-)-14 (-)-lochnericin
4. ábra A
feszítettebb
pentaciklusos
váz
((-)-15)
oxidációja
m-klór-
peroxibenzoesavval hozta meg a kívánt eredményt ((-)-16). Szintén a molekula geometriájának köszönhetően a reakció ezúttal is sztereoszelektív volt, ebben az esetben az érintett szénatomok konfigurációja az előbbivel ellentétes, azaz 14R és 15S (5. ábra).
5
N
N Cl3C
N
H
N
H O
O
Cl3C
(-)-15
O
H
R S
O
H
O (-)-16
5. ábra Az utóbbi eljárás alkalmazásával elsőként állítottuk elő a (-)-mehranin ((-)-17), a (+)-voafillin/konoflorin/ ((+)-18), valamint a (+)-hekubin/Na–metilvoafillin/ ((+)-19)
nevű
alkaloidokat
sztereoszelektívitására
(6.
ábra).
molekulamechanikai
Az
oxidációs
számítások
alapján
reakciók adtunk
magyarázatot.
N
N
H
N
O
O
N
H
CH3
R
(-)-17
(+)-18 R = H (+)-voafillin (+)-19 R = CH3 (+)-hekubin
(-)-mehranin
6. ábra
4.
Finomszerkezeti
vizsgálatok
az
aszpidoszpermán-
és
a
D-szekoaszpidoszpermán-vázas vegyületek körében∗ Az irodalomban leírtakban, valamint a kutatócsoportunk korábbi munkái során egyes esetekben azt tapasztalták, hogy az aszpidoszpermánváz D gyűrűjének a kiépítése kapcsán a C7-es és a C21-es szénatomok inverziót szenvednek (lásd pl.: a 20→9a, vagy a 21→9c átalakításokat)(7. ábra). A bemutatott vegyületek racemátok, ábrázolásukban azonbancsak az egyik enantiomert tüntettem fel. ∗
6
X
H N 7
N H D
H
21
E
N
N
R1
COOCH3 H 20 R = COOCH3 21 R = CH2OCOCH2Ph
COOCH3 H 9b X = O 9c X = H2
7. ábra A kísérleti tények leírásán túlmenően az irodalomban is csak néhány esetben
találtunk
utalást
az
átalakulás
lehetséges
mechanizmusára
vonatkozólag, ezért munkánk folytatásaként célul tűztük ki a folyamat részletes tanulmányozását. A vizsgálatokat a vinkadifforminon (9c), a 20-dezetilvinkadifformin
diasztereomereken
(22,
23)
és
azok
szintézisintermedierjein (24, 25, 26, 27), valamint egyszerűbb modelleken végeztük el (8. ábra).
N
H 20
R
N
N H
COOCH3
H
H
N H
R2 R1
N
H 20
H 20
9c R = αC2H5 22 R = βH
N
R3
COOCH3
R1
R2
R3
24 α[CH2]2-COOCH3 25 α[CH2]3-O-CO-C6H5 26 α[CH2]3-O-CO-C6H5 27 β[CH2]3-O-CO-C6H5
βH βH βH αH
CH2-C6H5 CH2-C6H5 H H
COOCH3
23
8. ábra
7
A molekulák viselkedését savas közegben reduktív körülmények között vizsgáltuk.
Forró
ecetsavban
nátrium-[tetradeutero-borát(III)]-mal,
ill.
deuteroecetsavban nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-mal végrehajtott reakciók során, a savas közegben a C7-es és a C-21-es kötés felhasadásával kialakuló iminiumkationt stabilizáltuk, melynek során vagy a C21-es, vagy a C16-os szénatomokon
deutériumot
tartalmazó
vinkadin,
ill.
D-szekovinkadin
izomereket (29, 30) nyertünk (9. ábra). N 21
D N
R
N
H
H 29
R
H
COOCH3 N
N H 28
COOCH3 N
16
H D 30
R COOCH3
9. ábra A továbbiakban arra próbáltunk választ kapni, hogy a C7-C21 szén-szén kötés hasadásával a kialakuló iminiumkation (32) mellett megjelenik-e az enamin (33) az izomerizációs folyamat során. Feltételezésünk eldöntésére a vizsgált anyagokat deuteroecetsavban forraltuk, amikor azt tapasztaltuk, hogy a molekulák egy részénél a C20-as szénatomon megjelent a deutérium, mely egyértelmű bizonyítéka az enamin forma bizonyos esetekben történő megjelenésének (10. ábra).
8
N
N 20
H
N H 31
+H N H
COOCH3
32 HO -H
N
O
+H N
20
D
N H
H
-H
+D -D
COOCH3
N H HO 33
34
O
10. ábra Az előzőekben bemutatott termékek szerkezetének az ismeretében az izomerizációs reakció mechanizmusára egyértelmű magyarázatot tudtunk adni. Elképzelésünk szerint savas közegben a C7-es és a C21-es kötés felhasad. A kialakuló iminium só (32) – mely bizonyos esetekben az enaminnal (33) egyensúlyt tart - a C21-es reaktív atomon konformáció változással kétirányú ciklizációra képes. Az esetek döntő többségénél (különösen ha a molekulán belüli reakcióval kialakulhat a pentaciklusos gyűrűrendszer) főtömegében a cisz D/E gyűrűkapcsolatú molekula (28a) keletkezik, de találtunk példákat a „cisz” molekulákból „transz” típusú vegyületek (28b) megjelenésére is.
9
.. N 7
21
N
D
20
E
R
COOCH3
COOCH3
H 28b +H
-H
-H
N
N R
N H HO 32
R
N
16
H 28a +H
NH
H
OCH3 -H
-H
+H
N N H HO 33
N H HO 32
R OCH3
+H
OCH3
11. ábra
5. Összefoglalás A doktori munkám során kidolgoztunk egy új, egyszerű aszpidoszpermánváz felépítési stratégiát, velejárójaként megvalósítottuk néhány alkaloid és alkaloidszerű molekula szintézisét. Természetes taberzoninból kiindulva epoxigyűrűt tartalmazó alkaloidok első szintéziseit végeztük el. Egyértelmű bizonyítékát adtuk az aszpidoszpermánváz D gyűrűjének a kialakításakor bizonyos esetekben tapasztalt izomerizációs reakció általunk feltételezett mechanizmusának.
10
A PhD dolgozat alapját képező közlemények: 1. Gy. Kalaus, I. Juhász, J. Éles, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, J. Brlik, L. Szabó, and Cs. Szántay: Epimerization of Compounds with Aspidosperma and D-Secoaspidospermane skeleton Journal of Heterocyclic Chemistry, 37, 245-251 (2000) 2. J. Éles, Gy. Kalaus, A. Lévai, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, P. Szabó, L. Szabó, and Cs. Szántay: Oxidation with Dimetildioxirane of Compounds Containing Aspidosperma and Quebrachamine ring system. A Simple Synthesis of (7S,20S)-(+)-Rhazidigenine and (2R,7S,20S)-(+)-Rhazidine Journal of Heterocyclic Chemistry, 39, 767-771 (2002) 3. J. Éles, Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, P. Szabó, Gy. M. Keserű, L. Szabó, and Cs. Szántay: Stereoselective Oxidation Reactions of Compounds with the Aspidospermane and Quebrachamine Ring System. First Synthesis of Some Alkaloids Containing the Epoxy Ring. Journal of Organic Chemistry, 67, 7255-7260 (2002) 4. J. Éles, Gy. Kalaus, I. Greiner, M. Kajtár-Peredy, P. Szabó, Gy. M. Keserű, L. Szabó, and Cs. Szántay: A new convergent synthetic pathway to build up the aspidospermane skeleton. Simple synthesis of 3-oxovincadifformine and 3-oxominovincine. Attempts to produce 15β-hidroxyvincadifformine Tetrahedron, 58, 8921-8927 (2002)
11
