magazin
MOTESZ
Bronchiolo-alveolaris carcinoma Dr. Moldvay Judit Semmelweis Egyetem ÁOK, Pulmonológiai Klinika, Budapest
Bevezetés
A
bronchioloalveolaris carcinoma (BAC) a tüdõ adenocarcinomák (ADC) egyik altípusa, amely sajátos epidemiológiai, klinikopatológiai és radiológiai jellegzetességekkel bír. Habár a betegség klasszikus megjelenésének leírására már több mint 125 éve sor került, magát a bronchiolo-alveolaris carcinoma kifejezést elsõként Liebow alkalmazta 1960-ban (6). Az általa leírt daganat egy jól differenciált perifériás tüdõtumor volt, amely az alveolusok mentén, a tüdõ szerkezetének roncsolása nélkül növekedett. A késõbbiekben számosan alkalmazták a BAC megjelölést olyan ADC-k esetében is, amelyeknek csak egy része mutatott ilyen típusú szöveti szerkezetet és terjedési módot. Ennek eredményeképpen a BAC elõfordulási gyakorisága igen széles határok között változott, és nehezítette az ilyen típusú daganatokkal kapcsolatos vizsgálati eredmények összehasonlítását. Ezt a konfúziót kívánta megszûntetni a WHO 1999-es, majd 2004-es tüdõ ADC reklasszi-
Rövidítésjegyzék ADC: Adenocarcinoma BAC: Bronchiolo-alveolaris carcinoma AAH: Atípusos adenomatosus hyperplasia EGFR-TKI: Epidermal growth factor receptor tirozinkináz inhibitor GGO: Ground glass opacity (tejüveg-homály)
fikációja. Nem sokkal késõbb, 2004. november 4-6. között New Yorkban az IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer) és az ASCO (American Society of Clinical Oncology) támogatásával került megrendezésre az a BAC konszenzus konferencia, amely összefoglalta a betegséggel kapcsolatos legfontosabb ismereteket és kijelölte a további kutatások fõbb irányvonalait (5).
A BAC helye a tüdõ ADC-k szubklasszifikációjában Az 1967-es eredeti WHO klasszifikációhoz képest jelentõs változás következett be az 1999-es, majd mindössze egy kisebb módosítás a 2004-es WHO klasszifikáció során. A BAC szempontjából legjelentõsebb változás az volt, hogy a diagnózis kimondását szigorúan az alveolus menti terjedéshez, továbbá a stroma-, nagyér-, vagy pleurainvázió hiányához kötötték. E meghatározás szerint a tisztán BAC daganat in situ carcinomának tartható, és ilyen diagnózis nem állítható fel limfogén vagy hematogén áttét jelenléte esetén. A BAC kategórián belül három altípust különítenek el, nevezetesen a nem-mucinózus, a mucinózus és a kevert formát. A nem-mucinózus BAC a II. típusú pneumociták és a Clara sejtek változatos arányú elegyébõl épül fel, azonban ezen sejtek arányának nincs klinikai jelentõsége. A kevert altípusú ADC kategória megjelenik már az 1999-es besorolásnál is, majd pedig az elsõ helyre lép a 2004-esnél, jelezvén, hogy az ADC-k leggyakrabban több szövettani komponensbõl épülnek fel. A WHO 2004-es tüdõ ADC klasszifikációját az I. táblázatban tüntettük fel (1. táblázat).
1. táblázat. A tüdõ adenocarcinomák klasszifikációja (WHO 2004)
Adenocarcinoma, kevert altípus Acináris adenocarcinoma Papilláris adenocarcinoma Bronchiolo-alveolaris carcinoma – Nem-mucinózus – Mucinózus – Kevert nem-mucinózus és mucinózus, vagy meghatározatlan Szolid adenocarcinoma nyáktermeléssel Fetalis adenocarcinoma Mucinózus (kolloid) adenocarcinoma Mucinózus cystadenocarcinoma Pecsétgyûrû-sejtes adenocarcinoma Világos sejtes adenocarcinoma
A BAC epidemiológiája 1955 és 1990 között a Kaliforniai Egyetemen a BAC aránya a tüdõrákokon belül több, mint négyszeres növekedést mutatott (5–24%), azonban erre az idõszakra a standardizált definíció hiánya jellemzõ, ami korlátozza az epidemiológiai adatok értékelhetõségét. Klasszikusan a BAC arányát 2-5% közé teszik. A SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) 1979-1998 közötti adatai az USA egészében az incidencia enyhe növekedését jelzik, de a BAC aránya itt még mindig 4% alatt van. Japánban – különösen az alacsony dózisú HRCTvel (high resolution computed tomography) történõ tüdõrák szûrések bevezetésével – valóban megfigyelhetõ a BAC gyakoriságának növekedése, fõként mivel az ilyen módszerrel felfedezett daganatok jelentõs része BAC. A legtöbb epidemiológiai közlemény szerint a BAC gyakoribb
1
MOTESZ
magazin
1. ábra. A: Mucinózus bronchiolo-alveolaris carcinoma (HE x 200), B: Nem-mucinózus bronchiolo-alveolaris carcinoma (HE x 200). Prof. Tímár József (Országos Onkológiai Intézet) anyagából
nõkben, mint férfiakban, és jellemzõen fiatalabb életkorban fordul elõ, habár ez utóbbi megállapítást a SEER 1973-2002 között diagnosztizált – közel 300 000, nemkissejtes tüdõrákos beteg klinikopatológiai adatai alapján végzett elemzése kétségbe vonja. A dohányzás, mint rizikófaktor, az esetek 45-85%-ában szerepel. Ez az arány kisebb, mint általában a nem-kissejtes tüdõrákban, emellett a dohányzás intenzitása is alacsonyabb a BAC-ban szenvedõknél. Egy 34 – tisztán BAC-os – beteget elemzõ vizsgálat során a 18 nõbeteg közül 17 nemdohányzót találtak (10). A dohányzás és a BAC altípusok (mucinózus, nem-mucinózus) kialakulása közti összefüggés napjainkban intenzív kutatás tárgyát képezi. Korábban úgy tartották, hogy a tuberkulózis okozta hegszövet képzõdés a tüdõben fokozza a BAC kialakulásának kockázatát. Manapság inkább az a teória él, hogy a hegszövet csak másodlagosan alakul ki a daganat következtében.
A BAC patológiája és molekuláris biológiája A BAC makroszkópos formái igen változatos képet mutatnak. A legfõbb megjelenési típusai a szoliter nodulus (43%), a pneumóniás forma (30%) és a nem ritkán valamenynyi tüdõlebenyt érintõ diffúz, disz-
2
szeminált BAC (27%). A mikroszkópos megjelenés alapján a már említett mucinózus és nem-mucinózus típust különítjük el (1. ábra). A BAC jellegzetes bronchioloalveolaris növekedése nemcsak azt jelenti, hogy a tumor az alveolaris szeptumok mentén terjed (lepidic spreading), hanem azt is, hogy a daganatsejtek – a növekedés folytonosságának megszakadásával – távolabbi alveolaris területeken is implantálódhatnak (aerogen spreading). Ha az ilyen elváltozások kicsik, akkor a hagyományos képalkotókkal gyakran nem felismerhetõek. Ezzel szemben az invazív daganatok erõs kötõszövetes válaszreakciót válthatnak ki. Az így létrejött fibrózis elkülönítendõ az alveolus falak kollapszusától, amelynek esetében aktív fibrózis nélküli sejtszegény nodulus figyelhetõ meg. Japán szerzõk szerint ez az elkülönítés fontos lehet, mivel amennyiben a fibroblasztos gócok mérete meghaladja a 2 mm-t, úgy az 5 éves túlélés 100%-ról 75%-ra csökken. Az 1999-es WHO klasszifikáció elõtt publikált adatoknál a BACnak tartott esetekben bizonytalansági tényezõként szerepelhet a mintavétel módja, hiszen a gyakran perifériás kerekárnyékként megjelenõ tumor diagnosztizálására többnyire bronchoscopos tüdõbiopszia vagy transztorakális tûbiopszia révén kerül sor. Ily módon csak a daganat töredékébõl történik citológiai és/vagy szövettani feldolgo-
zás, ami nem teszi lehetõvé a pontos szövettani összetétel meghatározását, valamint az invázió jelenlétének igazolását vagy biztos kizárását. Ez a kérdés annál is inkább lényeges, mivel a perifériás ADC-k akár 80%-ában is fellelhetõk BAC komponensek. Mindezek alapján a BAC biztos diagnózisa csak a teljes daganat sebészi eltávolítása és részletes patológiai feldolgozása után mondható ki (1). Számos közlemény foglalkozott a perifériás, kevert altípusú ADC-k prognózisát meghatározó hisztopatológiai jellemzõkkel. A BAC predominancia mellett kedvezõ prognosztikai tényezõként szerepel például az 5 mm-nél kisebb hegszövet, a daganat-növekedés alveolaris jellegének magasabb aránya, a papilláris növekedés vagy az érinvázió hiánya, az 5 mm-nél kisebb invazív terjedési terület, valamint a stroma inváziójának a BAC területére történõ lokalizációja (szemben a hegszövet szélén, vagy a hegszövet közepén megjelenõvel). Immunhisztokémiai vizsgálatokkal jelentõs eltérések detektálhatók a nem-mucinózus és a mucinózus BAC között. A citokeratin-7 a mucinózus BAC-ok 100%-ában pozitív, szemben a nem-mucinózus BAC-ok 23%-ával. A citokeratin-20 a mucinózus BAC-ok 60%-ában, míg a nem-mucinózusok 0%-ában pozitív. Ezzel szemben a primer és metasztatikus tüdõ ADC-k elkülönítését segítõ TTF-1 (thyreoidea
magazin transcription factor-1) a mucinózusoknak csak 17%-ában, a nem-mucinózusoknak pedig 94%ában pozitív. Manapság már az EGFR (epidermal growth factor receptor) státusz meghatározásának terápiás konzekvenciája van. Immunhisztokémiai vizsgálattal a tüdõ adenocarcinomák 60%-ában – ezen belül a bronchiolo-alveolaris carcinomák 80%-ában – fokozott EGFR protein expresszió igazolható. A molekuláris biológia vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy BAC-ban a P53 tumor szuppreszszor gén mutációja kevésbé gyakori (25%), mint más típusú tüdõrákokban, és amennyiben jelen van, az inkább a nem-mucinózus BAC-ra jellemzõ. Kromoszomális heterozigótaság vesztése (LOH=loss of heterozygosity) a 17p lokusz mellett egyéb lokuszokon is (3p,8q) megfigyelhetõ, és gyakoriságuk arányos az invázió fokával. A túléléssel kapcsolatos gének (pl. prosztaglandin D2 szintetáz, neutrofil elasztáz-2) vizsgálatakor BAC-ban szignifikánsan magasabb expressziós szintet észleltek, mint egyéb ADC-ben. Ezzel szemben a VEGF (vascular endothelial growth factor) szint lényegesen alacsonyabb volt, ami utalhat a BAC-ban lévõ kisebb mértékû hypoxiára és alacsonyabb fokú angiogenezisre. Az utóbbi években a tüdõrák molekuláris célzott terápiája kapcsán a figyelem középpontjába került a BAC, miután többezer nemkissejtes tüdõrákos beteg vizsgálata alapján kimutatták, hogy az EGFRTKI kezelés (epidermal growth factor receptor tirozinkináz inhibitor) az ilyen szövettani típusú daganatban szenvedõknél a legeredményesebb. Emellett a nõi nem és a dohányzás hiánya is pozitív prediktív értékûnek bizonyult. 2004. májusa óta számos rangos tudományos közlemény hívta fel a figyelmet arra, hogy az EGFR gén kinázdoménjének bizonyos aktiváló mutációit hordozó nem-kissejtes tüdõrákok egy része rendkívüli érzékenységet mutat az EGFR-TKI gefitinibbel és az erlotinibbel szemben. A mutáció leggyakrabban szomatikus pontmutáció volt a 21
exonon (L858R), illetve deléció a 19 exonon. Az EGFR-TKI kezelésre reagálók döntõ többségében kimutatható volt EGFR aktiváló mutáció, emellett a daganat csaknem mindig tartalmazott BAC komponenseket is, vagy tisztán BAC volt. Ilyen esetekben a BAC szinte kivétel nélkül nem-mucinózus forma volt. Nem sokkal késõbb hazai szerzõk is beszámoltak sikeres gefitinib kezelésrõl metasztatikus BAC-ban szenvedõ nemdohányzó nõbetegnél, akinek daganatában detektálták az aktiváló mutációt a 19 exonon (9). 2005-ben egy olasz munkacsoport egy átfogó vizsgálat során 375 adenocarcinoma 10%ában igazolt EGFR mutációt; ez az arány a 86 bronchiolo-alveolaris carcinoma esetében 26% volt, míg a 289 klasszikus adenocarcinomában 6% (7). EGFR génamplifikációt FISH (fluoreszcens in situ hibridizáció) vizsgálattal a nem-mucinózus BAC-ok 35-40%-ában észleltek, míg ez az arány mindössze 4% volt mucinózus BAC esetében. Az EGFR-TKI kezelések indikációjának kutatása során a mutáció analízisek mellett intenzíven tanulmányozzák az EGFR génamplifikáció, illetve az EGFR immunhisztokémia prediktív értékét is. Míg mutáció jelenléte esetén a terápiás válaszarány 30-94% között változik, szemben a mutáció negatív esetek 5-14%-ával, addig a FISH pozitív daganatoknál ez az arány 20-36% között mozog, szemben a FISH negatív esetek 2,5-11%-ával. Az EGFR immunhisztokémia prediktív értéke az elõzõekhez képest meglehetõsen szerény; az immunpozitív esetekben a terápiás válaszarány 11-21% között változik, míg az immunhisztokémiailag negatív tumoroknál csak 4-5%. Az EGFR-TKI kezeléssel kapcsolatban egy másik mutációnak is döntõ szerepe lehet. K-ras mutáció jelenléte esetén az EGFR-TKI kezelés eredménytelennek bizonyul. A K-ras mutációk gyakorisága ADC-ban 25-30% között változik, míg ez az arány nem-mucinózus BAC esetében 15% körül mozog, mucinózus BAC-nál pedig elérheti a 75%-ot is. A K-ras mutáció pozi-
MOTESZ
tív tumorok szinte sohasem hordoznak EGFR mutációt, ami – különös tekintettel arra, hogy a K-ras mutáció a dohányosok bronchus hámjában a karcinogenezisnek már a kezdeti lépéseinél kimutatható – a dohányzók és nemdohányzók tüdõrákjának kialakulásbeli különbözõségeire utalhat. A K-ras mutáció EGFR-TKI kezelésre vonatkozó negatív prediktív értékét számos vizsgálat igazolta. Mára már nyilvánvalóvá vált, hogy a nem-kissejtes tüdõrák, de még a tüdõ adenocarcinoma is rendkívül heterogén daganatcsoportot jelent. A közeljövõben egy rendkívül izgalmas vizsgálatra fog sor kerülni az NCI (National Cancer Institute, USA) irányításával (The NCI Director’s Challenge: Validation Study of Lung Adenocarcinomas). Affymetrix 133A oligonucleotide array-k segítségével többezer gén expresszióját tervezik vizsgálni kb. 500 tüdõ ADC-n, többek között számos BAC mintán is. A kutatók azt remélik, hogy az eredmények elõsegítik az egyes ADC altípusok molekuláris jellemzõinek jobb megismerését, elõsegítve ezáltal a daganatok koraibb felfedezését és megteremtve a lehetõségét új terápiás beavatkozásoknak. A tüdõ ADC-k esetében a karcinogenezis egyes lépései kevésbé ismertek, mint a laphámráknál. Az AAH (atípusos adenomatosus hyperplasia) véletlenül került felfedezésre, amikor invazív ADC miatt reszekált tüdõterületeket alapos szövettani feldolgozásnak vetettek alá. A nem ritka együttes megjelenés alapján feltételezték, hogy az AAH a perifériás ADC prekurzora lenne, azonban ez a teória mindezidáig nem nyert teljes megerõsítést. Ez az elváltozás 5 mm, vagy annál kisebb, és nemcsak ADC közelében észlelhetõ, hanem megfigyelték olyan idõs egyénekben is, akik nem szenvedtek tüdõrákban. Az elváltozás méretébõl adódóan a felfedezése nehéz, ugyanakkor tüdõrák miatt eltávolított tüdõszövetek 5-20%-ában mikroszkóposan fellelhetõ. Perifériás ADC-k esetén az AAH és a nem-mucinózus BAC együttes elõfordulása relatíve gya-
3
MOTESZ
magazin
kori. Az AAH-ban, hasonlóan az ADC-hez és a BAC-hoz, gyakran kimutatható heterozigótaság vesztése egyes – tumor szuppresszor géneket tartalmazó – kromoszóma helyeken (3p – 20%, 9p (p16INK4α) – 10%, 9q – 50%, 17p – 5%), ciklin D1 overexpresszió (70%), p53 overexpresszió (10-60% között változóan), survivin overexpresszió (50%), valamint kromoszómális kiegyensúlyozatlanság (chromosomal imbalance). A molekuláris biológiai vizsgálatok eredményei ugyanakkor azt sugallják, hogy az AAH minden bizonnyal csak a nem-mucinózus BAC prekurzora. A transzmembrán mucin MUC1 expresszió vizsgálatakor a kutatók úgy találták, hogy annak mértéke csökken az AAH–BAC, valamint a BAC–ADC irányban, ami a sejt-sejt és a sejt-matrix kapcsolat gyengülésére utal, és ami lehetõvé teszi ezzel a daganatsejtek invázióját és terjedését. A BAC-ban észlelhetõ aerogen daganat-terjedés a gazdaszervezet sajátságos válaszreakcióját váltja ki (4). Megfigyelték a tumort infiltráló makrofágok számának növekedését az AAH–BAC invázió irányában, ami alapján feltételezhetõ, hogy ezeknek a sejteknek szerepük van a tumor fejlõdésében. Az alveoláris makrofágok azután, vélhetõen a környezõ daganatsejtek által stimulálva, interleukin-8, GM-CSF és G-CSF termelést indukálnak. A neutrofil alveolitis a proinflammorikus mediátorok (pl. cikokinek, proteázok) tartós kiáramlása révén DNS károsodáshoz, és onkogén aktivációhoz vezet. A BAC progressziójában különösen fontos szerepet tulajdonítanak a neutrofilek által kibocsátott hepatocita növekedési faktornak. Az alveoláris makrofágok, az endotélsejtek és a fibroblasztok jelentõs tumor nekrózis faktor-termelésük révén fokozzák a BAC sejtek kemotaktikus- és antiapoptotikus faktor expresszióját. Hasonlóképpen szerepet tulajdonítanak a BAC kialakulásában és fejlõdésében a hízósejteknek is, amelyek angiogén faktorok termelésével és a matrix metalloproteiná-
4
zok aktiválásával járulhatnak hozzá a daganatos progresszióhoz. AAH-ban igen ritka az EGFR aktiváló mutációja (<5%), ami alapján feltételezhetõ, hogy az AAH léziók nem játszanak szerepet az EGFR mutáció pozitív tüdõ ADC-k kialakulásában. Ezzel szemben a K-ras mutáció aránya az AAH és az ADC között nem változik (40%), ami ennek a mutációnak a karcinogenezis igen korai szakában való megjelenésére utal.
A BAC epidemiológiája A betegek közel ¾-énél felfedezéskor nincsenek tünetek vagy panaszok. A tünetek fõként akkor lépnek fel, ha a betegség pneumóniatípusú vagy diffúz BAC formájában jelentkezik. A leggyakoribb panasz a köhögés (25-70%), majd ezt követi a vércsíkos köpet, a fogyás és a gyengeség. A súlyos hypoxiával társuló dyspnoe nem feltétlenül jelent kiterjedt, elõrehaladott vagy végstádiumú betegséget, mivel ez a tünet származhat az egy egész lebenyt, vagy egy egész tüdõt érintõ BAC okozta jobb-bal shunt-bõl is. Esetenként másodlagos pneumónia miatti láz jelentkezik. Az elváltozás kiterjedtsége miatt irreszekábilis daganatok kb. kétharmadánál panaszolnak a betegek fokozott köpetürítést. A bronchorrhea (extrém mennyiségû köpet ürítése) nagyon jellegzetes BAC-ra, de ez átlagban csak a betegek 5%-nál, míg pneumóniás BAC-nál 30%-ban lép fel. Az ilyen tünet mind a mucinózus, mind pedig a nem-mucinózus formánál elõfordulhat. Az esetek mintegy 40%-ában a tünetek 1 éve is fennállhatnak, de a betegek 10%ánál akár 4 év is eltelhet, míg a betegség felismerésre kerül. Ennek kapcsán is fontos kihangsúlyozni, hogy a BAC-ok jelentõs része lassú progressziót mutat. A többi tüdõrák típussal szemben felfedezéskor relatíve ritka a távoli hematogén áttét (6-32%). Ha mégis elõfordul, akkor leggyakrabban a csontokat érinti (428%), kevésbé a mellékveséket (16%), míg alig fordul elõ az agyban (0-8%) és a májban (0-4%). Az I.
stádiumban felfedezett betegeknél négyszer kevésbé valószínû az extratorakális recidíva megjelenése, mint a nem-kissejtes tüdõrák egyéb típusainál. Recidíva általában 3 éven belül lép fel és leggyakrabban az azonos oldali, vagy az ellenoldali tüdõt érinti. Az intratorakális nyirokcsomó recidíva ritka. Az I. stádiumban megoperált betegek körében kb. 25% a veszélye második primer tüdõrák kialakulásának, ami nem ritkán csak 8-12 év után következik be. Ami a BAC természetes lefolyását illeti, leírtak már a diagnózis elõtt 12 éven át megfigyelt körülírt elváltozást is, ugyanakkor egyes diffúz formák, különösen a mucinózus típusok, igen gyors progressziót mutathatnak. Noguchi 1995-ben mutatta be a nevével fémjelzett klasszifikációt (8). 236 sebészileg eltávolított, 2 cm-nél kisebb perifériás ADC klinikai és hisztológiai adatainak feldolgozása alapján 6 kategóriát határozott meg. A Noguchi „A” típus tisztán BAC volt vékony stromával. A „B” típusnál megfigyelhetõk voltak alveoláris kollapszusból származó gócok. A „C” csoportra, amelybe a vizsgált tumorok legtöbbje került (n=141), aktív fibroblaszt proliferációból származó gócok voltak jellemzõk. A „D” típus rosszul differenciált ADC volt, az „E” tubuláris ADC, míg az „F” típusú ADC kompresszív és expanzív növekedést mutató daganat volt. Noguchi „A” és „B” típusú daganat esetében nem volt detektálható nyirokcsomó metasztázis és a betegek 5 éves túlélése 100% volt. Ezt a klasszifikációt késõbb számos kutató alkalmazta az egyes klinikai, hisztológiai és radiológiai jegyek közötti kapcsolat vizsgálatára.
A BAC radiológiája A BAC komponensû tumorok radiológiai megjelenésére 3 fõ forma a jellemzõ: 1. a kerekárnyék vagy körülírt folt, 2. a pneumóniás vagy infiltratív forma, valamint 3. a diffúz disszemináció. Mindhárom megjelenés lehet kétoldali, és vala-
magazin mennyi elõfordulhat kombináltan is. A CT – habár specificitása a BAC diagnosztizálásában eléri a 90%-ot – nem elég szenzitív valamennyi tumor felfedezésére. BAC miatt sebészileg eltávolított tüdõrészek vizsgálata azt igazolta, hogy a patológiailag felfedezett elváltozások 1/3-át a CT nem mutatta ki. Ezek döntõ része AAH, vagy 1-2 mm-es nem-mucinózus BAC volt. A jól körülírt árnyék formájában megjelenõ daganat nem ritkán felsõ lebenyi lokalizációjú, és valamivel gyakrabban körülírt folt, mint valódi kerekárnyék. Az elváltozások azon részét, ahol a tüdõparenchyma nincs teljesen elfedve, GGO-nak (ground glass opacity), tejüveg-homálynak nevezzük. A tisztán BAC tumorok egy része GGO formájában jelentkezik, míg másoknál az alveolusok kollapszusa következtében létrejövõ tömörebb rész kevert jelleget kölcsönöz az árnyéknak. A tömörülés hátterében kötõszöveti proliferáció és kicsiny invazív daganatfókuszok is állhatnak, így a radiológiai kép alapján nem lehet a pontos szövettani összetételre következtetni. A szoliter BAC leggyakoribb megjelenési formájára leginkább ez a kettõsség (centrális szolid képlet GGO holdudvarral) jellemzõ. A BAC elemeket is tartalmazó ADC-knél emelkedik a szolid komponensek aránya a GGO-val szemben. Daganatos progresszió esetén a limfatikus terjedés következtében spikulumok jelenhetnek meg. Bár a tisztán GGO elváltozások még nem biztos, hogy AAH-k, vagy Noguchi „A” vagy „B” BAC-ok, a 8 mm-nél kisebb GGO esetében nagy a valószínûsége az AAH, vagy Noguchi „A” BAC diagnózisnak. Ezzel szemben az 1,5 cm-nél nagyobb GGO-k minden bizonnyal ADC-k. Bár az éveken át változatlan nagyságú, kicsiny perifériás kerekárnyékok gyakran benignus tumorok, egyes BAC-ok akár éveken át is változatlan nagyságúak maradhatnak. A nem-kissejtes tüdõrákokra vonatkozó átlagos volumen kettõzõdési idõ (VDT=volumen doubling time) 100-300 nap, azonban egyes ritka esetekben a VDT
akár több mint 400 nap is lehet. Ha belegondolunk, hogy 400 napos VDT esetén egy 3 mm-es daganatnak 7,7 évre volna szüksége ahhoz, hogy elérje a 1,5 cm-es átmérõt, akkor könnyen belátható, hogy tisztán BAC-ok esetén a túldiagnosztizálás reális veszélyként léphet fel. A szoliter lézió körül megjelenõ spikulumok invázióra utalnak és korrelálnak a fibrózissal, míg az elváltozás lobulálttá válása Noguchi „B” és „C” tumorra utalhat. Az egyenetlen szegély, a levegõ-bronchogram, a pleura-behúzottság, a szerpentin-, vagy buborékszerû transzparencia fokozódás, a holdudvar jel és a nyitott bronchiolusokból és apró légtartalmú területekbõl adódó pszeudokavitáció – bár elõfordulhat tisztán BAC-nál is – leginkább BAC-tartalmú ADC-re jellemzõ. A BAC pneumóniaszerû megjelenése kevésbé gyakori és a konszolidáció lehet szegmentális, lobáris, bilaterális (58%), vagy akár multiplex megjelenésû. Gyakori jelenség a levegõ-bronchogram. A konszolidált területen a primer tumor sokszor nehezen különíthetõ el. A pneumóniától való differenciálást segítheti a szatellita (mikro)nodulusok jelenléte, a perifériás konszolidáció, a tumor által körülvett intakt érrendszerbõl adódó CT angiogram jel, valamint a cisztikus levegõûrök felismerése. A diffúz BAC radiológiai megjelenésére az 1-3 mm-es gócokból álló disszemináció jellemzõ, ami társulhat GGO-val és/vagy konszolidációval. Az esetek felében az aerogén terjedés következtében perifériás disztribúció észlelhetõ. A lymphangiosis carcinomatosa ebben a stádiumban már gyakori. A CT eltérések egyes esetekben utalhatnak az elváltozás mucinózus vagy nem-mucinózus voltára. Így pl. a mucinózus daganatok inkább többgócúak vagy lobáris megjelenésûek, emellett jellemzõ rájuk a levegõ bronchogram, a cisztikus levegõûrök, illetve a CT angiogram jel. A szoliter nodulus formájában megjelenõ tumor leginkább nemmucinózus BAC.
MOTESZ
Bár a PET (pozitron emissziós tomográfia) igen hatékonynak bizonyul a tüdõrák korai felismerésében, illetõleg az invazív mintavételre kevéssé alkalmas intrapulmonális elváltozások dignitásának meghatározásában, BAC esetében szerepe csak korlátozott mértékû. A PET a tisztán BAC tumorok fokális típusának csak az 1/3-ában pozitív, vélhetõen az ilyen tumorok alacsony proliferációs szintje és jól differenciált volta miatt. A találati arányt rontja a daganatok jelentõs mucin tartalma is.
A BAC terápiája A nem-kissejtes tüdõrákok kezelési elveihez hasonlóan reszekábilis BAC esetén a daganat lobectomiával történõ sebészi eltávolítása javasolt. Tekintettel azonban a BAC sajátságos klinikai viselkedésére és nemritkán multiplex megjelenésére, speciális esetben a szegment szintû reszekció is mérlegelendõ. Az elmúlt néhány évben japán szerzõk közöltek adatokat igen korai (I/A) stádiumú, fõként 15 mm-nél kisebb és fõként Noguchi „A” és „B” típusú BAC, vagy BAC komponensû ADC-k ék-, és szegment-reszekciójával kapcsolatban. Bár a kezdeti eredmények reményt keltõek, mivel 24,5–50 hónap között változó medián túlélés mellett sem észleltek recidívát, további tapasztalatok és hosszabb betegkövetés szükségesek az eredmények pontos kiértékeléséhez és a terápiás javaslatok esetleges módosításához. Mindaddig azonban, amíg erre sor kerül, általános elvként elmondható, hogy lobectomiánál kisebb mûtét, még T1 tumorok esetében is csak speciális körülmények között – pl. klinikai vizsgálat keretében, csökkent tüdõfunkciónál, vagy primer multifokális BAC esetén – javasolható. Hazai szerzõk, akik 101 operált BAC esetbõl 13-ban észleltek multiplex daganatot, kiemelik, hogy multifokális BAC-nál a fõ tumor lobectomiával történõ ellátását követõen a szatellita tumorok ékreszekcióval eltávolíthatók voltak, akkor pedig különösen könnyen,
5
MOTESZ
magazin
ha azonos oldalon helyezkedtek el (3). Az ily módon kezelt betegek túlélése erõsen megközelítette az átlagos értéket. A BAC komponensû ADC-k pneumóniás típusánál még a sebészileg kezelt esetekben is meglehetõsen rossz a prognózis. Tekintettel az ilyen betegségek gyakori „csak tüdõbeni” terjedésére, a tüdõ transzplantáció, mint terápiás alternatíva lehetõsége is felmerül. A közelmúltban számoltak be 29 transzplantált beteg sorsáról, akiknél elõrehaladott, multifokális BAC miatt történt a szervátültetés (2). Az 5 éves túlélés 51% volt, és 13 esetben fejlõdött ki BAC a transzplantált tüdõben. A transzplantáció tehát egy terápiás lehetõség marad szelektált betegek esetében, azonban pontos szerepét még további vizsgálatoknak kell tisztázniuk. A BAC kemoterápiájával kapcsolatos retrospektív vizsgálatok nem mutattak érdemi eltérést az egyéb nem-kissejtes tüdõrákokban tapasztalt terápiás válaszarány, vagy medián túlélés tekintetében. A fõ vonalat itt is a platina-bázisú kemoterápia jelentette. Nemrégiben két prospektív, fázis II vizsgálat elemezte a paclitaxel elsõvonalbeli kezelésként történõ alkalmazását BAC-ban. A kezelést 3 órán át vagy 96 órán át alkalmazták, és 3 hetente ismételték. A terápiás válaszarány 14%, illetve 11% volt, míg a medián túlélés 8.6 hónap, illetve 12 hónap volt. A multifokális BAC miatt végzett mûtétek esetében az adjuváns céllal alkalmazandó kemoterápia, vagy EGFR-TKI kezelés szerepe még nem tisztázott. A BAC molekuláris biológiájának tárgyalásánál már részletesen szóltunk az EGFR-TKI kezelésrõl. Mivel az aktiváló EGFR mutációk a BAC-ok kb. egynegyedében kimutathatók – elõrevetítve ezzel az EGFR-TKI-k terápiás hatékonyságát –, ez a betegségcsoport különösen fontos helyet foglal el a tüdõrákok molekuláris célzott terápiájának vizsgálatában. Az erlotinib jelenleg mint másodvonalbeli terápia van törzskönyvezve nem-kissejtes tüdõrákban, és ily módon történõ
6
adása fõként a BAC diffúz pneumóniás formájában ajánlott. Tekintettel azonban a BAC-ban tapasztalt kiemelkedõen gyakori eredményes kezelésre, elsõvonalban történõ alkalmazásának intenzív mérlegelése folyamatban van, különösen aktiváló EGFR mutációt hordozó daganatoknál. A gefitinibnek a citosztatikus hatás mellett még egy fontos támadáspontja lehet a BAC kezelése során, mivel a mucin termelés gátlása révén csökkenti a bronchorrheát. A BAC terápiájában – tekintettel a daganat alveolaris terjedésére – egyéb, talán kissé szokatlan kezelési módszerek is szóba jöhetnek. Ilyenek a már fázis I vizsgálat tárgyát képezõ, adenovírus vektorral történõ p53 géntranszfer bronchoalveolaris lavage segítségével, valamint a már II vizsgálati fázisban lévõ, inhalációs úton, aerosol formájában bevitt interferon-α, doxorubicin, cisplatin, vagy indometacin kezelés.
Összefoglalás A BAC a sajátos szövettani jellemzõi és a tüdõrák molekuláris terápiájában betöltött úttörõ szerepe miatt a közelmúltban ismét a figyelem középpontjába került. Várhatóan szaporodni fognak a kizárólag ezzel a daganattípussal foglalkozó klinikai, patológiai és molekuláris biológiai tanulmányok. Az eredmények összehasonlíthatóságát az új WHO klasszifikáció nagymértékben elõ fogja segíteni. Az ismeretek bõvülésével egyre inkább várható a „nem-kissejtes tüdõrák”, mint gyûjtõfogalom elhalványulása, majd idõvel eltûnése, hiszen láthattuk, hogy még a BAC-on belül is fellelhetõk olyan különbségek, amelyeknek akár terápiás konzekvenciája is lehet. Az egyénre szabott terápia bevezetése, a megfelelõ betegszelekciós módszerek kidolgozása és alkalmazása, a molekuláris célzott kezelés indikálása mára már a hétköznapi klinikai gyakorlat részévé vált, és igen szép, izgalmas feladatot jelent tüdõrákos betegeket kezelõ pulmonológusnak és onkológusnak egyaránt.
Irodalom 1. Arenberg D. Bronchioloalveolar Lung Cancer: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidlines (2nd Edition) Chest 2007; 132:306-313. 2. de Perrot M., Chernenko S, Waddell TK és mtsai. Role of lung transplantation in the treatment of bronchogenic carcinomas for patients with end-stage pulmonary disease. J. Clin. Oncol. 2004;22:4351-4356. 3. Furák J., Troján I., Szõke T. és mtsai. Bronchioloalveolaris tüdõrák elõfordulása klinikai anyagunkban. Magyar Onkológia 2003;47:349-353. 4. Garfield D.H., Cadranel J.L., Wisler M. és mtsai. The Bronchioloalveolar Carcinoma and Peripheral Adenocarcinoma Spectrum of Diseases. J. Thorac. Oncol. 2006; 1: 344-359. 5. Hirsch F.R., Johnson D.H., Miller V.A. BAC Symposium: New York, November 4-6, 2004. J. Thorac. Oncol. 2006 1(9) Supplement S1-S36. 6. Mallassez L. Histologic examination of a case of cancer of the lung (epithelioma). Arch. Physiol. Norn. Pathol 1876; 3:353–372. 7. Marchetti A., Martella C., Felicioni L., et al: EGFR mutations in non-smallcell lung cancer: analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for diagnostic screening with potential implications on pharmacologic treatment. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 857-865. 8. Noguchi M., Morikawa A., Kawasaki M és mtsai. Small adenocarcinoma of the lung. Histologic characteristics and prognosis. Cancer. 1995 Jun 15;75(12):2844-2852. 9. Schwab R., Pinter F., Oreskovich K. és mtsai. Amplification and mutation of the epidermal growth factor receptor in metastatic lung cancer with remission from Gefitinib. J. Clin. Oncol. 2005; 23(30):7736-7738. 10. Volpino P, D’Andrea N., Cangemi R. és mtsai. Bronchioloalveolar carcinoma: clinical, radiographic, and pathological findings. Surgical results. J. Cardiovasc. Surg. 2001; 42: 261-267.
Levelezési cím: Dr. Moldvay Judit egyetemi docens Semmelweis Egyetem, Pulmonológiai Klinika, 1125 Budapest, Diósárok 1/c Telefon: 06-1-355-9733, e-mail:
[email protected]
